ES2272955T3

ES2272955T3 - Forma medicamentosa y procedimiento para su produccion.

Info

Publication number: ES2272955T3
Application number: ES03711870T
Authority: ES
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Thomas Sufke; Christian Meier; Michael Schnabel; Ingrid Blesing; Stefan Grimm
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-01-30
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2023-01-30
Also published as: DE10208335A1; JP2005526546A; WO2003072087A1; US7833546B2; US20050079216A1; AU2003218641A1; JP4653399B2; KR100784657B1; EP1478352B1; IL162271A; IL162271A0; KR20040098007A; ATE336232T1; CA2476972A1; EP1478352A1; MXPA04008344A; BR0308006A; DE50304658D1; PL370425A1

Abstract

Un método para aleatorizar polinucleótidos en sitios definidos sin necesidad de una determinación relativa a secuencia de los sitios que difieren, que comprende las etapas siguientes: (a) proporcionar al menos un polinucleótido que tiene al menos un sitio que difiere, por lo que estos sitios que difieren definen los sitios que se han de aleatorizar; (b) generar al menos un heterodúplex a partir de al menos un polinucleótido de la etapa (a); (c) reconocer el sitio o los sitios con emparejamiento incorrecto resultantes; (d) aleatorizar selectivamente los polinucleótidos en estos sitios que difieren o en su proximidad.

Description

Forma medicamentosa y procedimiento para su producción.

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de formas medicamentosas, a las formas medicamentosas propiamente dichas, al copolímero contenido en ella, así como a su utilización para la producción de la forma medicamentosa.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP 0.704.208 A2 describe agentes de revestimiento y aglutinantes para envolturas de medicamentos, solubles en los jugos intestinales. Se trata en este caso de copolímeros a base de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, de 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La memoria descriptiva menciona, junto a revestimientos de una sola capa, también sistemas de revestimiento de múltiples capas. Estos pueden consistir en un núcleo, que contiene p.ej. una sustancia activa de carácter básico o una sustancia activa sensible al agua, tienen una capa aislante a base de otro material de revestimiento, tal como un éter de celulosa, un éster de celulosa o un poli(metacrilato) catiónico, p.ej. del tipo de EUDRAGIT®, entre otros también EUDRAGIT® RS y RL, y luego son provistos adicionalmente de la envoltura soluble en los jugos intestinales, que antes de ha mencionado.

El documento EP 0.704.207 A2 describe materiales sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles en los jugos intestinales. Se trata en este caso de copolímeros a base de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o ácido metacrílico. La temperatura mínima de formación de películas (MFT de Minimal Film Temperatura, según la norma DIN 53778) está situada en el intervalo entre 0 y 25ºC, por lo que es posible el tratamiento a la temperatura ambiente sin ninguna adición de plastificantes. El alargamiento hasta la rotura de las películas, medido de acuerdo con la norma DIN 53455, está situada en el caso de un contenido de a lo sumo 10% en peso de citrato de trietilo, por regla general en 50% o más.

Problema y solución del mismo

Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2 describen copolímeros para la producción de formas medicamentosas sobre la base de monómeros de (met)acrilato, que forman unas películas comparativamente flexibles y que en el intervalo de valores de pH más altos, a partir de aproximadamente 6,0, tienen unos perfiles de liberación que son apropiados para muchos medicamentos.

El desarrollo de formas medicamentosas, que permanentemente está en primer plano, exige crecientemente agentes de revestimiento y aglutinantes cada vez mejores. Se desarrollan agentes de revestimiento y aglutinantes que parcialmente, en unión con otros sustancias aditivas, hacen posibles siempre características más especiales de liberación, ajustadas a medida de los necesidades a la respectiva sustancia activa.

El desarrollo va sin embargo, por otro lado, también en el sentido de reducir lo más que sea posible en general la proporción de sustancias aditivas con respecto a la sustancia activa propiamente dicha. En el caso de formas medicamentosas revestidas funcionalmente, se pretende, por lo tanto, reducir el grosor de la capa de revestimiento. Esto tiene sus límites, por una parte, en la pretendida característica de liberación para el medicamento propiamente dicho y, por otra parte, en la capacidad de aguante mecánico de los revestimientos. En el caso de revestimientos muy delgados, existe siempre el peligro del deterioro mecánico durante la producción o el almacenamiento.

Además, se ponen a disposición hoy en día ya muchas sustancias activas en formas medicamentosas multipartículas. Mediante la cantidad de las partículas contenidas en una forma medicamentosa, se consigue estrechar las fluctuaciones en la dosificación, condicionado por unos grosores de revestimientos fluctuantes de las capas de revestimiento funcionales. Puesto que la producción de formas medicamentosas multipartículas se efectúa por compresión de gránulos (en inglés pellets) revestidos que contienen sustancias activas, juntamente con sustancias coadyuvantes, bajo unas presiones en parte altas, no entran en cuestión muchos agentes de revestimiento poliméricos que por lo demás son muy apropiados para esta forma medicamentosa, puesto que ellos no resisten las cargas mecánicas, no las resisten de manera suficientemente segura o las resisten solamente cuando los revestimientos se aplican con un grosor
excesivo.

Los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2 describen unos copolímeros para la producción de formas medicamentosas sobre la base de monómeros de (met)acrilatos, que forman unas películas comparativamente flexibles, y que en el intervalo de elevados valores del pH, a partir de aproximadamente 6,0, presentan unos perfiles de liberación que son apropiados para muchas sustancias medicamentosas. Tal como se mostró, los copolímeros descritos concretamente en el documento EP 0.704.207 A2 son capaces de resistir solamente poco por lo menos frente a cargas mecánicas elevadas. Los polímeros descritos en el documento EP 0.704.208 A2 se disuelven sin embargo tan sólo por encima de un pH de 6,5, es decir en segmentos más profundos de los intestinos. Por lo tanto, no son apropiados para sustancias activas, cuya resorción se efectúa preferiblemente en las zonas superiores de los intestinos.

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Se consideró como problema el de poner a disposición formas medicamentosas solubles en los jugos intestinales, que liberen la sustancia activa tan sólo a partir de un pH de aproximadamente 5,8 hasta alrededor de 6,0, y que, sin una adición excesiva de plastificantes, formen al mismo tiempo unas películas no pegajosas mecánicamente estables. En particular, se deberían poner a disposición unas formulaciones que satisfagan los elevados requisitos mecánicos en la producción de formas medicamentosas multipartículas.

El problema se resuelve por medio de un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa como una tableta, de una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, tratando el copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, de una manera conocida de por sí, por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, colada, inmersión, extensión, aplicación por atomización o compresión para formar tabletas, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia activa,

caracterizado porque se emplea un copolímero, que se compone de

20 a 34% en peso de ácido metacrílico

20 a 69% en peso de acrilato de metilo y

0 a 40% en peso de acrilato de etilo, y eventualmente

0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, ha de ser a lo sumo de 60ºC.

El invento se refiere además a la forma medicamentosa propiamente dicha, así como al copolímero y a su utilización para la producción de la forma medicamentosa.

Realización del invento

El invento se refiere a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, en el que el copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las sustancias aditivas farmacéuticamente usuales se tratan de una manera conocida de por sí por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, colada, extensión, aplicación por atomización o prensado para formar tabletas o gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia activa.

Copolímero

Es esencial para el invento la utilización de un copolímero que se compone de

20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico

20 a 69% en peso de acrilato de metilo y

0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o eventualmente

0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero de acuerdo con la norma ISO 11357-2 (3.3.3, temperatura de punto medio T_{mg}) ha de ser a lo sumo de 60ºC.

El copolímero se compone en particular de unidades polimerizadas por radicales de

20 a 34, de manera preferida 25 a 33, de manera especialmente preferida de 28 a 32% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, se prefiere el ácido metacrílico,

20 a 69, de manera preferida 35 a 65, de manera especialmente preferida de 35 a 55% en peso de acrilato de metilo, y eventualmente

0 a 40, de manera preferida 5 a 35, de manera especialmente preferida 15 a 35% en peso de acrilato de etilo, con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero (medición sin adición de plastificantes con un contenido de monómeros restantes (REMO) de menos que 100 ppm, una velocidad de calentamiento de 10ºC/min, en una atmósfera de nitrógeno) según la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3 (T_{mg}) ha de ser de a lo sumo 60, de manera preferida de 40 a 60, de manera especialmente preferida de 45 a 55ºC.

El copolímero se compone preferiblemente, desde en lo esencial hasta exclusivamente, de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de etilo, en las proporciones cuantitativas que arriban se señalan.

Sin embargo, pueden estar contenidas adicionalmente, sin que esto conduzca a un perjuicio de las propiedades esenciales, unas pequeñas cantidades situadas en el intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a 5% en peso, de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, tales como p.ej. metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo.

Preparación del copolímero

La preparación del copolímero puede efectuarse de una manera conocida de por sí mediante una polimerización por radicales de los monómeros (véanse p.ej. los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2). El copolímero conforme al invento se puede preparar de una manera conocida de por sí mediante una polimerización en emulsión por radicales en fase acuosa, en presencia de emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de patente alemana DE-C 2.135.073.

El copolímero se puede preparar de acuerdo con procedimientos corrientes de la polimerización por radicales, de un modo continuo o discontinuo (procedimiento por tandas (en inglés batch)) en presencia de agentes iniciadores que forman radicales y eventualmente de agentes reguladores para el ajuste del peso molecular, en sustancia, en solución, mediante polimerización de perlas o en emulsión. El peso molecular medio Mw (media ponderada, determinada p.ej. mediante medición de la viscosidad de una solución) puede estar situado p.ej. en el intervalo de 80.000 a 1.000.000 (g/mol). Se prefiere la polimerización en emulsión en fase acuosa, en presencia de agentes iniciadores solubles en agua y de emulsionantes (preferiblemente aniónicos).

En el caso de la polimerización en sustancia (también denominada en masa) el copolímero se puede obtener en forma sólida por trituración, extrusión, granulación y desprendimiento en caliente.

Solución orgánica

El copolímero se puede poner a disposición en forma de una solución orgánica, p.ej. en una concentración de 10 a 30% en peso. Como disolventes se pueden utilizar p.ej. acetona, isopropanol o etanol, o una mezcla de éstos, que eventualmente pueden contener unas proporciones de agua hasta de aproximadamente 10% en peso. Se prefieren, sin embargo, dispersiones acuosas.

Dispersiones

El polímero en emulsión se produce y utiliza preferiblemente en forma de una dispersión acuosa al 10 hasta 50 por ciento en peso, en particular al 20 hasta 40 por ciento en peso. Como forma comercial se prefiere un contenido de materiales sólidos de 30% en peso. Para el tratamiento se puede prescindir de una neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico; sin embargo, ésta es posible en una extensión hasta de 5 ó 10% en moles, cuando debiera desearse una estabilización o un espesamiento de la dispersión del agente de revestimiento. El valor de la media ponderada del tamaño de partículas de látex es por regla general de 40 a 100 nm, de manera preferida de 50 a 70 nm, lo cual garantiza una viscosidad favorable para la técnica de tratamiento situada por debajo de 1.000 mPa \cdot s.

En el caso de unos grados de neutralización más elevados, p.ej. de 10 a 50% en moles, o de una neutralización total, es posible transformar el copolímero a un estado disuelto.

Con el fin de preparar una solución del copolímero aniónico, por regla general se necesita una neutralización parcial o total de los grupos de ácidos. El copolímero aniónico se puede introducir con agitación en agua, de manera gradual, en una concentración final de 1 a 40% en peso y en este caso se puede neutralizar, parcial o totalmente, por adición de una sustancia de carácter básico tal como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas tales como p.ej. trietanol-amina. También es posible emplear un polvo del copolímero, al que ya durante su preparación, con el fin de efectuar la neutralización (parcial), se le había añadido una base, p.ej. NaOH, de manera tal que el polvo es un polímero ya neutralizado (parcialmente). El valor del pH de la solución está situado por regla general por encima de 4, p.ej. en el intervalo de 4 a aproximadamente 7.

La dispersión se puede p.ej. secar por atomización o secar por congelación (liofilización) también de una manera conocida de por sí y se puede poner a disposición en forma de un polvo redispersable (véase p.ej. el documento EP-A 0.262.326). Procedimientos alternativos son la liofilización o coagulación y la separación del agua exprimiendo en un extrusor con una subsiguiente granulación (véase p.ej. el documento EP-A 0.683.028).

De modo sorprendente se encontró que las dispersiones de copolímeros a base de polvos secados por atomización o liofilización y redispersados, presentan una elevada estabilidad frente a la cizalladura. Esto es ventajoso especialmente en el caso de la aplicación por atomización. Esta ventaja se resalta de una manera particularmente aumentada cuando el copolímero contenido en la dispersión se presenta en un 2 hasta 10% en moles en forma parcialmente neutralizada (referida a los grupos de ácidos que están contenidos en el copolímero). Se prefiere para esta finalidad la neutralización parcial mediante adición de NaOH. Preferiblemente está contenido un emulsionante aniónico en una proporción de 0,1 a 2% en peso. Se prefiere el lauril-sulfato de sodio como emulsionante.

Estado presto para el uso

El copolímero puede presentarse en forma de un polvo en mezcla con sustancias aditivas farmacéuticas usuales en una forma fácilmente redispersable. Si se parte de un polvo de un copolímero, p.ej. de un polvo ya neutralizado parcialmente, éste se puede formular y respectivamente mezclar y/o moler en seco con sustancias aditivas farmacéuticas usuales, tales como p.ej. talco, colorantes solubles, pigmentos de colorantes o estabilizadores. Se habla de una formulación presta para el uso (en inglés "ready to use"), que después de la adición de agua y de un período de tiempo comparativamente corto de redispersión, se puede utilizar directamente como agente de revestimiento o aglutinante acabado o por lo menos ampliamente completo.

Propiedades mecánicas

En el intervalo de la composición de los copolímeros, que se ha seleccionado conforme al invento, se comprueba un brusco aumento de la capacidad de aguante mecánico. En este caso, el aguante mecánico del copolímero se mejora manifiestamente, ya sin ningún plastificante, con respecto a unos copolímeros que no son conformes al invento, de composición similar pero con temperaturas de transición vítrea más alta. Los copolímeros que no son conformes al invento, que tienen una composición similar y unas temperaturas de transición vítrea por debajo de 60ºC, además de esto ya no presentan el deseado perfil de liberación.

Las diferencias se resaltan de una manera especialmente manifiesta mediando adición de un plastificante. A partir de un contenido de 1% en peso de un plastificante, ya se pueden medir unas diferencias en el comportamiento del alargamiento a la rotura (según la norma DIN 53455). El copolímero puede contener de 0 a 40% en peso de un plastificante. Son favorables por regla general de 6 a 30, de manera preferida de 15 a 25% en peso de un plastificante. El copolímero que contiene un plastificante puede presentar unos valores de alargamiento a la rotura de por lo menos 250, por lo menos 300, por lo menos 400, por lo menos 500 o por lo menos 600%.

Mezclas de polímeros

Para la regulación de la entrega de sustancia activa puede ser ventajoso en algún caso individual añadir al copolímero otros polímeros. La proporción de otros polímeros en la mezcla puede variar dentro de amplios intervalos y está situada entre 1 y 99%, de manera preferida entre 10 y 90% en peso, de manera especialmente preferida entre 25 y 85% en peso, referido a la mezcla de polímeros.

Ejemplos de tales otros polímeros son:

poli(vinil-pirrolidonas), poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de (met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolímeros de (met)acrilatos aniónicos a base de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido acrílico del estado de la técnica (véase p.ej. los documentos EP-A 0.704.207 o EP-A 0.704.208), sales de carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa (HPMC), copolímeros de (met)acrilatos neutros a base de metacrilato de metilo y acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o copolímeros de (met)acrilatos con grupos de amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RL y respectivamente EUDRAGIT® RS).

Formas medicamentosas de múltiples capas

Para la regulación de la entrega de sustancia activa puede ser ventajoso en algún caso individual proveer a la forma medicamentosa de otras capas de polímeros o copolímeros, que pueden estar dispuestas dentro o fuera de una capa que contiene el copolímero conforme al invento. Por ejemplo, se puede haber añadido una capa externa retardadora u otra capa externa resistente a los jugos gástricos y/o una capa aislante del sabor. Un ejemplo adicional de esto sería la aplicación de una capa polimérica coloreada exterior, p.ej. a base de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC) y colorantes.

Ejemplos de tales otros polímeros son:

Forma medicamentosa

La forma medicamentosa conforme al invento se presenta como una tableta, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales. Las tabletas contienen usualmente núcleos revestidos con un copolímero, los gránulos consisten en la mayor parte de los casos en núcleos revestidos o también en cristales revestidos de sustancias activas. En una matriz con un contenido de sustancia activa, el copolímero actúa como agente aglutinante para la sustancia activa.

En el caso del concepto de "forma medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa" deben estar contenidos convenientemente todos los tipos corrientes de formas medicamentosas, que sean conocidas para un experto en la especialidad. En particular se trata de tabletas, de tabletas con desintegración retardada o acelerada, de gránulos, también en el sentido de granulados, micropartículas o microtabletas, de tabletas comprimidas a partir de gránulos (forma medicamentosa multipartículas), gránulos cargados dentro de cápsulas. Los sistemas terapéuticos transdérmicos, p.ej. en forma de un parche o de una capa extendida, son ejemplos de matrices con un contenido de sustancia activa. Además, se puede tratar de cápsulas, partes de cápsulas o demás formas medicamentosas, saquitos, zumos secos, supositorios, artículos vaginales o implantes.

De acuerdo con el procedimiento conforme al invento, el copolímero se puede tratar eventualmente en combinación con sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, p.ej. plastificantes, agentes de desmoldeo y/o colorantes, también en primer lugar para formar cuerpos moldeados, y a continuación se puede encerrar en ellos una sustancia activa farmacéutica con o sin un núcleo. Esta tratamiento se puede efectuar preferiblemente por inmersión, moldeo por inyección o extrusión. El cuerpo moldeado puede ser una cápsula, la parte de una cápsula o una lámina soldable.

Producción de la forma medicamentosa

La forma medicamentosa se produce tratando el copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o los sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, de una manera conocida de por sí, con o sin adición de agua, mediante fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, moldeo por colada, extensión, aplicación por atomización o compresión para formar tabletas o formas medicamentosas que contienen gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia activa.

Otras utilizaciones

Aparte de para formas medicamentosas, el copolímero conforme al invento se puede utilizar también como componente o ingrediente de cosméticos o sustancias de complemento de alimentos. En el sector de los cosméticos, el copolímero se puede introducir preferiblemente en forma disuelta, p.ej. en pomadas y cremas o como parte componente de parches cosméticos. En el caso de las sustancias de complemento de alimentos el copolímero se puede utilizar p.ej. para el aislamiento del sabor, como una envoltura para la protección de vitaminas o sustancias minerales, así como para el aislamiento de componentes incompatibles.

Sustancias activas

Las sustancias activas empleadas en el sentido del invento están destinadas a encontrar aplicación junto a o dentro del cuerpo humano o animal con el fin de

1. curar, aliviar, prevenir o reconocer enfermedades, dolores, daños corporales o trastornos enfermizos.

2. permitir reconocer la constitución, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.

3. reemplazar sustancias activas o líquidos corporales que se han generado por el cuerpo humano o animal.

4. rechazar, eliminar o hacer inocuos a agentes patógenos de enfermedades, parásitos o sustancias ajenas del cuerpo o

5. influir sobre la constitución, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.

Los medicamentos habituales se pueden tomar de obras de consulta, tales como p.ej. las obras Roten Liste o Merck Index. Conforme al invento se pueden emplear todas las sustancias activas que cumplan con el deseado efecto terapéutico en el sentido de la anterior definición y posean una estabilidad térmica suficiente.

La formulación conforme al invento es apropiada para la administración fundamentalmente de cualesquiera sustancias activas farmacéuticas, que se deben poner en libertad preferiblemente en el intestino y/o en el colon, y en particular las que se pueden administrar ventajosamente en una forma retardada.

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En particular, hay que mencionar una sustancia activa tomada entre las siguientes clases de sustancias activas: laxantes, analgésicos, antibióticos, antirreumáticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos, betabloqueadores de receptores, bloqueadores de canales de calcio, agentes quimioterápicos, enzimas, extractos, sustancias inhibidoras del sistema de renina y angiotensina, agentes colinérgicos broncolíticos/antiasmáticos, diuréticos, agentes fomentadores de la circulación sanguínea, agentes antigotosos, antigripales, agentes para la coronaria, agentes contra la osteoporosis (bifosfonatos), hipolipidémicos, agentes gastrointestinales, péptidos, proteínas, bloqueadores de bombas de protones, psicofármacos, inhibidores de la agregación de trombocitos, urológicos, agentes terapéuticos para el sistema venoso, vitaminas y minerales.

La forma medicamentosa conforme al invento puede contener p.ej. las siguientes sustancias activas: puede estar caracterizada porque como sustancia activa contiene paroxetina, reboxetina, morfina y sus derivados, tramadol, bisacodilo, fluoruro de sodio, acamprosato de Ca, digitoxina, dimeticona, colibacterias, ácido lipónico, metenamina, budenosida, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, flurbiprofeno, indometacina, lonazolac, hidrocortisona, ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, propifenazona, naproxeno, paracetamol, flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina, metoprolol, propranolol, oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramida, verapamil, diltiazem, gallopamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, amiodipina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroxol, aminofilina, carbamazepina, alendronato, etidronato, clodronato, pamidronato, ibandronato, teofilinato de colina, piridostigmina, piretanida, furosemida, pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedil, nicotinato de xantinol, benciclano, alopurinol, norefedrina, clorfenamina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol, molsidomina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, ácido 5-amino-salicílico, sulfasalazina, budenosida, natamicina, preglumetacina, sulfasalacina, nitrofurantiona, xantinol, metoclopramida, amitriptilina, dibenzepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol, nitrofurantoína, rutósido, ajo, escina, bromelaína, pancreatina o tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatin, intrón A, calcitonina, cromalín, un interferón, una calcitonina, un factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), una interleucina, una cinina, hormonas paratiroides, glucagón, pindolol, pro-somastostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se había obtenido a partir de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba bermuda, cola de caballo, arce, olmos, encinas, plátanos, chopos, cedros, equisetos, cardos, IgG, vacunas específicas o anticuerpos monoclonales, un extracto seco vegetal, ácido ascórbico, ácido aspartámico, ácido valproico-zinc, y potasio, sodio, litio y sus sales utilizadas farmacéuticamente.

Las sustancias activas se pueden utilizar en caso deseado también en forma de sus sales o derivados aceptables farmacéuticamente, y en el caso de sustancias activas quirales se pueden emplear tanto los isómeros ópticamente activos como también los racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las composiciones conformes al invento pueden contener también dos o más sustancias activas farmacéuticas.

Sustancias aditivas farmacéuticamente usuales a) Plastificantes

Las sustancias apropiadas como plastificantes tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos hidroxilo, de éster o amino. Son apropiados los citratos, ftalatos, sebacatos y aceite de ricino. Ejemplos de apropiados plastificantes son ésteres alquílicos de ácido cítrico, ésteres de glicerol, ésteres de ácido ftálico, ésteres alquílicos de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán y poli(etilen-glicoles) de 4.000 a 20.000. Plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. De manera preferida se añaden al copolímero de 6 a 30, en particular de 15 a 25% en peso de un plastificante, referido al peso en seco del copolímero.

b) Otras sustancias aditivas farmacéuticamente usuales

Aquí hay que mencionar p.ej. estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos, agentes de brillo, etc. Ellos sirven sobre todo como agentes coadyuvantes de tratamiento y deben poder garantizar un procedimiento de producción seguro y reproducible así como una buena estabilidad en almacenamiento a largo plazo. Las sustancias activas farmacéuticamente usuales pueden presentarse en unas proporciones de 0,001% en peso a 300% en peso, de manera preferida de 0,1 a 100% en peso, referidas al copolímero.

Ejemplos de agentes de ajuste de la sequedad son: óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico (Aerosiles), sulfato de bario, negro de carbono y celulosa.

Al contrario que los agentes de ajuste de la sequedad, los agentes de desmoldeo tienen la propiedad de reducir la fuerza adhesiva entre las piezas moldeadas y la superficie de la herramienta, en la que se produce la pieza moldeada. De esta manera es posible producir piezas moldeadas que no se rompen y no se deformen geométricamente. Los agentes de desmoldeo son en la mayor parte de los casos parcialmente compatibles o incompatibles con los polímeros, en los que ellos son especialmente eficaces. Mediante la incompatibilidad parcial y respectivamente total al inyectar la masa fundida dentro del espacio hueco del molde aparece una migración en la interfase de la transición entre la pared de la herramienta y la pieza moldeada. Para que los agentes de desmoldeo puedan migrar de una manera especialmente ventajosa, el punto de fusión del agente de desmoldeo debe encontrarse en 20ºC hasta 100ºC por debajo de la temperatura de tratamiento del polímero.

Ejemplos de agentes de separación (agentes de desmoldeo) son: ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así como sus ésteres, ceras montánicas o parafínicas y jabones metálicos, en particular se han de mencionar monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, ésteres de glicerol con ácido behénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc.

Producción de formas medicamentosas multipartículas

En invento es apropiado en particular para la producción de formas medicamentosas multipartículas, puesto que el copolímero conforme al invento resiste las altas presiones al comprimir los gránulos con el material de carga.

La producción de formas medicamentosas multipartículas por compresión de un agente aglutinante farmacéuticamente usual con partículas que tienen un contenido de sustancia activa. se describe detalladamente p.ej. en la cita de Beckert y colaboradores (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets" ["Compresión de gránulos revestidos entéricamente para dar tabletas desintegrables"], International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13-23 y en el documento de solicitud de patente internacional WO 96/01624.

Los gránulos con un contenido de sustancia activa se pueden producir aplicando una sustancia activa mediante un proceso de estratificación (en inglés layering). Para esto, la sustancia activa se homogeneiza en común con otras sustancias coadyuvantes (agentes de separación, eventualmente plastificantes) y se disuelven o suspenden en un agente aglutinante. Mediante un procedimiento de capa turbulenta (fluidizada) el líquido se puede aplicar sobre gránulos de un placebo u otros materiales de vehículo apropiados, con lo que se evapora el agente disolvente o suspendedor (bibliografía: International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13-23). Después del proceso de producción puede seguir una etapa de desecación. La sustancia activa se puede aplicar en varias capas.

Algunas sustancias activas, p.ej. el ácido acetil-salicílico, son usuales en el comercio en forma de cristales de sustancias activas y en esta forma se pueden emplear en vez de gránulos con un contenido de sustancia activa.

Los revestimientos en forma de películas sobre gránulos con un contenido de sustancia activa se aplican usualmente en aparatos de capa turbulenta. Ejemplos de recetas se mencionan en esta solicitud. Agentes formadores de películas se mezclan usualmente con plastificantes y agentes de separación, de acuerdo con un apropiado procedimiento. En este caso los agentes formadores de películas pueden presentarse como una solución o suspensión. Las sustancias coadyuvantes para la formación de películas pueden asimismo estar disueltas o suspendidas. Se pueden utilizar agentes disolventes o dispersantes orgánicos o acuosos. Para la estabilización de la dispersión se pueden utilizar adicionalmente estabilizadores (Ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes y respectivamente estabilizadores apropiados).

Ejemplos de agentes de separación son monoestearato de glicerol u otros apropiados derivados de ácidos grasos, derivados de ácido silícico o talco. Ejemplos de plastificantes son propilenglicol, ftalatos, poli-(etilenglicoles), sebacatos o citratos, así como otras sustancias mencionadas en la bibliografía.

Entre la capa de copolímero que contiene una sustancia activa y es soluble en los intestinos puede estar aplicada una capa separadora, que sirve para la separación de la sustancia activa y del material de revestimiento con el fin de evitar interacciones. Esta capa puede consistir en agentes inertes formadores de películas (p.ej. HPMC, HPC o copolímeros de ácido (met)acrílico) o p.ej. talco u otras apropiadas sustancias farmacéuticas. Asimismo se pueden utilizar combinaciones de agentes formadores de películas y talco o sustancias similares.

También es posible aplicar una capa de separación a base de dispersiones de copolímeros parcial o bien totalmente neutralizadas.

Las mezclas para la producción de tabletas a partir de partículas revestidas se preparan por mezcladura de los gránulos con agentes aglutinantes apropiados para la formación de tabletas, en caso necesario la adición de sustancias favorecedoras de la desintegración y en caso necesario la adición de agentes lubricantes. La mezcladura puede tener lugar en máquinas apropiadas. Son inapropiados los mezcladores que conducen a daños para las partículas revestidas, p.ej. los mezcladores de reja de arado. Para la consecución de apropiados y cortos períodos de tiempo de desintegración puede ser necesaria un orden de sucesión especial al realizar la adición de las sustancias coadyuvantes a las partículas revestidas. Mediante mezcladura previa con las partículas revestidas con el agente lubricante o de desmoldeo estearato de magnesio, la superficie de éste puede estar hidrofugada y por consiguiente se evitan pegamientos.

Las mezclas apropiadas para la formación de tabletas contienen usualmente de 3 a 15% en peso de un agente coadyuvante de desintegración, p.ej. Kollidon CL y p.ej. de 0,1 a 1% en peso de un agente lubricante y de desmoldeo tal como estearato de magnesio. La proporción del agente aglutinante se determina según la proporción exigida de partículas revestidas.

Típicos agentes aglutinantes son p.ej. Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros azúcares apropiados, sulfatos de calcio o derivados de almidones. Se prefieren sustancias con una pequeña densidad a granel.

Típicos agentes coadyuvantes de la desintegración (agentes disgregantes) son derivados reticulados de almidones o celulosas así como una poli(vinil-pirrolidona) reticulada. Asimismo son apropiados ciertos derivados de celulosas. Mediante elección de un agente aglutinante apropiado se puede suprimir la utilización de agentes coadyuvantes de la desintegración.

Típicos agentes lubricantes y de desmoldeo son estearatos de magnesio u otras sales apropiadas de ácidos grasos o sustancias reseñadas en la bibliografía para esta finalidad (p.ej. ácido láurico, estearato de calcio, talco, etc.). En el caso de utilizarse máquinas apropiadas (p.ej. prensas para tabletas con lubricación externa) o de apropiadas formulaciones, se puede suprimir la utilización de un agente lubricante y de desmoldeo en la mezcla.

A la mezcla se le puede haber añadido eventualmente un agente coadyuvante para mejorar la fluidez (p.ej. derivados muy dispersos de ácido silícico, talco, etc.).

La formación de tabletas puede efectuarse en las usuales prensas para tabletas, prensas para tabletas con excéntrica o rotatorias, en el caso de unas fuerzas de compresión situadas en el intervalo de 5 a 40 kN, de manera preferida de 10-20 kN. Las prensas para tabletas pueden estar provistas de sistemas para la lubricación externa. Eventualmente, pasan a emplearse sistemas especiales para el llenado de matrices, que evitan el llenado de las matrices mediante paletas de agitación.

Otros procedimientos de producción para la forma medicamentosa conforme al invento

El proceso de aplicación se efectúa mediante aplicación por atomización a partir de una solución orgánica o preferiblemente a partir de dispersiones acuosas mediante masas fundidas o mediante aplicación directa de polvos. Para la realización es decisivo en este caso que resulten revestimientos uniformes, exentos de poros.

Para procedimientos de aplicación según el estado de la técnica véase p.ej. la cita de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen" ["Formas medicamentosas revestidas"] Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, páginas 165-196.

Para la aplicación se enumeran en las farmacopeas propiedades relevantes, ensayos exigidos y especificaciones.

Se pueden tomar detalles de los habituales libros de texto, p.ej.:

- Voigt, R.(1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; editorial Chemie Weinheim-Beerfield Beach/
Florida-Basilea.

- Sucker, H., Fuchs, P. Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, editorial Georg Thieme Stuttgart (1991), en particular capítulos 15 y 16, páginas 626-642.

- Gennaro, A.,R. (coordinador de edición), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), Chapter 88, páginas 1.567–1.573.

- List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

Efectos ventajosos del invento

Una rápida liberación de la sustancia activa con un simultáneo aislamiento de la sustancia activa, una protección del sabor y/o del olor, se puede conseguir p.ej. en formas medicamentosas o en cosméticos o sustancias de complemento de alimentos, que se han envuelto con una delgada capa. En este caso los grosores de capas está situados p.ej. en el intervalo de 1 a 15 \mum.

Una entrega ligeramente retardada de la sustancia activa en el estómago y en los intestinos se puede conseguir p.ej. en formas medicamentosas o cosméticos o sustancias de complemento de los alimentos, en estado envuelto. En este caso, los grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 15 a 40 \mum.

La resistencia a los jugos gástricos y eventualmente el aumento de la biodisponibilidad se pueden conseguir p.ej. en formas medicamentosas o en cosméticos o sustancias de complemento de alimentos, en estado envuelto. En este caso, los grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 40 a 60 \mum.

La liberación de sustancias activas en segmentos profundos de los intestinos y eventualmente un aumento de la biodisponibilidad se pueden conseguir p.ej. en formas medicamentosas o en cosméticos o sustancias de complemento de alimentos, en estado envuelto. En este caso los grosores de capa están situados p.ej. en el intervalo de 70 a
100 \mum.

Una liberación acelerada con un simultáneo aumento de la biodisponibilidad se pueden conseguir a partir de sistemas de matriz en los cuales la proporción de copolímero en% en peso es mayor que la proporción de sustancia activa.

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Ejemplo

Preparación de los copolímeros 1. Preparación de las dispersiones

En un recipiente de reacción se disponen previamente 31,8 kg de agua y 44 g de lauril-sulfato de sodio, y se calientan a 75ºC. En un recipiente con sistema de agitación se emulsionan, paralelamente a esto, 24 kg de agua, 40 g de lauril-sufato de sodio, 280 g de Polysorbat 80, 40 g de un agente iniciador (p.ej. persulfato de sodio), 62,4 g de un agente regulador (p.ej. tioglicolato de 2-etil-hexilo) y 24 kg de monómeros de acuerdo con las relaciones, en% en peso, que se indican más adelante. Al comienzo de la reacción se añaden al recipiente de reacción otros 16 g de un agente iniciador (p.ej. persulfato de sodio) disueltos en 600 ml de agua y se añade dosificadamente la preemulsión en el transcurso de 4 h a 75ºC. Después del final de la afluencia, la dispersión resultante se agita todavía durante 2 h a 75ºC, a continuación se enfría y se filtra.

El alargamiento a la rotura de los copolímeros en [%] se determinó en películas de muestra de acuerdo con la norma DIN 53 455.

La temperatura de transición vítrea T_{mg} en [ºC] se determinó en cuerpos de probeta de un modo correspondiente a la norma ISO 11357-2 (La medición se llevó a cabo con una velocidad de calentamiento (Thermal cycle rate, 9.2.4) de 10ºC/min; con el fin de evitar los efectos de relajación se hizo uso para la determinación del segundo proceso de calentamiento; la medición se realiza bajo una atmósfera de nitrógeno).

Ejemplos 1 a 5

Ejemplos 1 y 2 (Ejemplos comparativos), Ejemplos 3 a 5 (conformes al invento).

Las composiciones de copolímeros y los valores de medición determinados están recopilados en la Tabla situada más abajo.

1

Resultado

El copolímero según el Ejemplo 1 tiene una proporción demasiado alta de ácido metacrílico (35% en peso) lo cual da lugar a una temperatura de transición vítrea demasiado alta, de 64ºC. El alargamiento a la rotura está situado en un valor manifiestamente más bajo que en los Ejemplos 3 a 5 conformes al invento. El copolímero según el Ejemplo 2 está situado ciertamente en el reivindicado intervalo de T_{mg}, pero el alargamiento a la rotura, manifiestamente a causa de una proporción demasiado alta de acrilato de metilo (70% en peso), es menor que en el Ejemplo comparativo 1 y manifiestamente menor que en los Ejemplos 3 a 5 conformes al invento.

Ejemplos 6 y 7

Los valores del alargamiento a la rotura a partir de películas de los copolímeros según el Ejemplo 1 (Ejemplo comparativo) y del Ejemplo 3 (conforme al invento), se midieron sin y con diferentes cantidades de adiciones de plastificantes.

2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 * =  \begin{minipage}[t]{145mm} El valor del alargamiento a la
rotura 0 [%] reproduce un alargamiento a la rotura muy bajo, que ya
no determinable con exactitud. En el ensayo manual se señala que la
película de copolímero según el Ejemplo 7 ya sin ningún
plastificante es más capaz de resistir mecánicamente que la película
de copolímero comparable según el Ejemplo
6.\end{minipage} \cr}

Ejemplo 8

Un polímero en emulsión con un contenido de materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de manera tal que están neutralizados un 4% de los grupos carboxilo presentes. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas transparentes, que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial.

Ejemplo 9

Un polímero en emulsión con un contenido de materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de manera tal que están neutralizados un 8% de los grupos carboxilo presentes. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas transparentes que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial.

Ejemplo 10

Un polímero en emulsión con un contenido de materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio de manera tal que están neutralizados un 20% de los grupos carboxilo presentes. Se obtiene un líquido turbio, muy viscoso, que ya permite reconocer una disolución incipiente del polímero. Éste forma unas películas transparentes después de una desecación a la temperatura ambiente.

Ejemplo 11

En un polímero en emulsión con un contenido de materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se disuelve mediando ligera agitación a la temperatura ambiente 0,85% de lauril-sulfato de sodio (referido al polímero). Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial.

Ejemplo 12

Un polímero en emulsión con un contenido de materiales sólidos de 30% según el Ejemplo 3 se mezcla mediando ligera agitación con una solución 1 N de hidróxido de sodio, de manera tal que están neutralizados un 5% de los grupos carboxilo presentes. Adicionalmente se disuelve mediando ligera agitación a la temperatura ambiente 0,5% de lauril-sulfato de sodio (referido al polímero). Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial.

Ejemplo 13

Un polímero en emulsión modificado según el Ejemplo 12 se congela en un matraz a aproximadamente -78ºC y a continuación se liofiliza a la temperatura ambiente. Se obtiene un polvo fino de color blanco con una densidad a granel de 208 g/l. El valor puede estar situado manifiestamente más alto en el caso de unas condiciones modificadas del procedimiento, similares a las de producción.

Ejemplo 14

Un polímero en emulsión modificado según el Ejemplo 12 se seca por atomización en una torre de atomización a través de un disco (con un número de revoluciones de 25.000/min). La aportación de la dispersión se efectuó mediante una bomba peristáltica. La temperatura de entrada del aire para desecación estaba situada en 100ºC, y la temperatura del aire saliente en 50ºC. Se obtiene un polvo fino de color blanco con una densidad a granel de 358 g/l.

Ejemplo 15

20 g del polvo liofilizado según el Ejemplo 13 se introducen mediando ligera agitación a la temperatura ambiente en 80 g de agua purificada, y se agitan durante 2 horas. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas transparentes que se disuelven en un jugo intestinal artificial a un pH de 6,8. En un ensayo de esfuerzos (en inglés stress) mediante circulación por bombeo por medio de una bomba peristáltica (diámetro interno de la manguera 2 mm) a lo largo de 24 horas, esta dispersión se manifestó como especialmente estable en almacenamiento.

Ejemplo 16

20 g del polvo secado por atomización según el Ejemplo 14 se introduce mediando ligera agitación a la temperatura ambiente en 80 g de agua purificada y se agita durante 2 horas. Se obtiene un líquido lechoso, de baja viscosidad, que después de una desecación a la temperatura ambiente forma unas películas transparentes, que se disuelven a un pH de 6,8 en un jugo intestinal artificial. En un ensayo de esfuerzos mediante circulación por bombeo por medio de una bomba peristáltica (diámetro interno de la manguera 2 mm) durante 24 horas, esta dispersión se manifestó como especialmente estable frente a la cizalladura.

Ejemplo 17 Determinación de la velocidad de disolución

En un recipiente para gragear se revistieron perlas de vidrio mediante aplicación por atomización mediando desecación simultánea con aire caliente con un polímero en emulsión según el Ejemplo 3. A continuación, la velocidad de disolución del polímero a diferentes valores de pH se determina en un aparato automático de valoración (autovalorador) a 37ºC mediante valoración con una solución de hidróxido de sodio. Se obtienen los siguientes valores aproximados:

3

Ejemplo 18 Revestimientos sobre tabletas

A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 3	460 g
Monoestearato de glicerol (GMS)	7 g
Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%)	9 g
Agua, purificada	264 g

se prepara una suspensión para atomización, emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua, e introduciendo esta emulsión con agitación en el polímero en emulsión.

En un recipiente para gragear de 35 cm AR 400 (de la entidad ERWEKA, Heusenstamm) con una pistola atomizadora Bingo (de la entidad Walther) se revisten 2,5 kg de tabletas con un placebo (diámetro 10 mm, peso 303 mg, resistencia a la rotura 11 N) en las siguientes condiciones:

Diámetro de la boquilla	1,2 mm
Número de revoluciones	40/min
Temperatura del aire de entrada	50-60ºC
Temperatura del producto	28-32ºC
Presión de atomización	1,0 bar
Velocidad de atomización aproximadamente	2,5 g/min
Desecación posterior	16 h, a la temperatura ambiente
	sobre estantes

La proporción aplicada del polímero fue de 6 mg de polímero/cm^{2}.

Las tabletas revestidas no mostraron ninguna desintegración en el ensayo de desintegración de acuerdo con la Farmacopea Europea después de 120 min. En una solución tamponadora de pH 6,8, sin embargo, todas las tabletas se habían desintegrado después de 5-8 min.

Ejemplo 19 Revestimiento sobre cristales

A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 3	500 g
Monoestearato de glicerol (GMS)	8 g
Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%)	9 g
Agua, purificada	288 g

se produce una suspensión para atomización, emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua, e introduciendo esta emulsión con agitación en el polímero en emulsión.

En un aparato de capa turbulenta GPCG 1 con elemento inserto de atomización superior (de la entidad GLATT, Binzen) se reviste 1 kg de cristales de ácido acetil-salicílico en las siguientes condiciones:

Diámetro de la boquilla	1,2 mm
Temperatura del aire de entrada	40-50ºC
Cantidad del aire de entrada	66-70 m^{3}/hora
Temperatura del producto	28-30ºC
Presión de atomización	1,0 bar
Velocidad de atomización	aproximadamente 7 g/min
Desecación posterior	2 h, a 40ºC sobre estantes

La proporción aplicada del polímero fue de 15%.

Los cristales revestidos mostraron en el ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea Europea, los siguientes valores:

Tiempo [min]	pH	Liberación [%]
15	1,2	0,3
30	1,2	0,9
60	1,2	2,5
90	1,2	4,2
120	1,2	5,9
130	6,8	35,9
140	6,8	65,1
150	6,8	83,2
160	6,8	92,4
170	6,8	96,6
180	6,8	98,1

Ejemplo 20 Revestimiento sobre tabletas

A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 14	141 g
Monoestearato de glicerol (GMS)	7 g
Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%)	9 g
Agua, purificada	598 g

se prepara una suspensión para atomización, emulsionando el GMS y el Polysorbat 80 a 65ºC en el agua y enfriando a la temperatura ambiente. En esta emulsión previa se introduce el polvo de polímero y se dispersa durante 2 horas mediando sencilla agitación.

En un recipiente para gragear (con un diámetro de 35 cm) con un sistema de propulsión AR 400 (de la entidad Erweka, Hauselstamm) se reviste una mezcla de 2.300 g de núcleos de un placebo (con un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg) y 200 g de tabletas de sulfato de quinidina (con un contenido de sustancia activa de 5%, un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg), en las siguientes condiciones:

Diámetro de la boquilla	1,2 mm
Número de revoluciones del recipiente	40/min
Temperatura del aire de entrada	40-55ºC
Temperatura del producto	28-30ºC
Presión de atomización	1,0 bar
Velocidad de atomización	aproximadamente 2,9 g/min
Desecación posterior	2 h, 40ºC sobre estantes

La proporción aplicada del polímero fue de 6%.

Las tabletas revestidas de sulfato de quinidina mostraron en el ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea Europea los siguientes valores:

Tiempo [min]	pH	Liberación [%]
10	1,2	<1,0
60	1,2	<1,0
120	1,2	<1,0
140	6,8	93,1
160	6,8	98,7
180	6,8	99,5

Ejemplo 21 Revestimiento sobre tabletas

A partir de un polímero en emulsión según el Ejemplo 14	141 g
Monoestearato de glicerol (GMS)	4 g
Polysorbat 80 (solución acuosa al 33%)	5 g
Amarillo de quinolina	35 g
Dióxido de titanio	35 g
Agua, purificada	865 g

se prepara una suspensión para atomización de la siguiente manera:

En 577 g de agua y Polysorbat 80 se emulsiona el GMS a 65ºC y se enfría a la temperatura ambiente mediando agitación. En esta emulsión previa se introduce el polvo de polímero y se dispersa durante 2 horas mediante sencilla agitación. En 288 g de agua, los pigmentos amarillo de quinolina y dióxido de titanio se dispersan durante 5 min mediante un homogeneizador (Ultra Turrax), Esta suspensión se añade mediando ligera agitación a la dispersión de polímero.

En un recipiente para gragear (con un diámetro de 35 cm) con un sistema de propulsión AR 400 (de la entidad Erweka, Hauselstamm) se revisten 2.300 g de núcleos de un placebo (con un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg) y 200 g de tabletas de sulfato de quinidina (con un contenido de sustancia activa de 5%, un diámetro de 10 mm y un peso de 300 mg), en las siguientes condiciones:

La proporción aplicada del polímero fue de 6%.

Tiempo [min]	pH	Liberación [%]
10	1,2	<1,0
60	1,2	<1,0
120	1,2	<1,0
140	6,8	47,2
160	6,8	95,2
180	6,8	99,2

Claims

1. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa como una tableta, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o en forma de una matriz con un contenido de sustancia activa, realizándose que las tabletas, los gránulos y/o la matriz con un contenido de sustancia activa contienen una sustancia activa farmacéutica y un copolímero como agente de revestimiento y/o aglutinante, así como eventualmente un núcleo y sustancias aditivas farmacéuticamente usuales,

en el que el copolímero, la sustancia activa farmacéutica, el núcleo eventualmente presente y/o las sustancias aditivas farmacéuticamente usuales, se tratan de manera en sí conocida por fusión, moldeo por inyección, extrusión, granulación en húmedo, moldeo por colada, inmersión, extensión, aplicación por atomización o prensado para formar tabletas, una forma medicamentosa que contiene gránulos y/o una matriz con un contenido de sustancia activa,

caracterizado porque se emplea un copolímero que se compone de

20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico

20 a 69% en peso de acrilato de metilo y

0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o eventualmente

0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque al agente de revestimiento y aglutinante se le añade de 6 a 30% en peso de un plastificante.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque para la producción de la forma medicamentosa, el copolímero se utiliza en forma de una dispersión.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la dispersión se había obtenido por redispersamiento de un polvo del copolímero secado por congelación (liofilizado) o secado por atomización.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque el copolímero contenido en la dispersión se presenta en 2 a 10% en peso en una forma parcialmente neutralizada.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la neutralización parcial se había producido mediante adición de NaOH.

7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque un emulsionante aniónico está contenido en una proporción de 0,1 a 2% en peso.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque como emulsionante está contenido lauril-sulfato de sodio.

9. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se trata el copolímero eventualmente en combinación con sustancias aditivas usuales farmacéuticamente para formar cuerpos moldeados y se encierra en ellos una sustancia activa farmacéutica.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el cuerpo moldeado es una cápsula, la parte de una cápsula o una lámina soldable.

11. Medicamento, que se puede preparar de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque se trata de tabletas, de tabletas con desintegración retardada o acelerada, gránulos, tabletas prensadas a partir de gránulos, gránulos cargados dentro de cápsulas, un sistema terapéutico transdérmico, p.ej. en forma de un parche o de una capa extendida, cápsulas, partes de cápsulas u otras formas medicamentosas, saquitos, zumos secos, supositorios, artículos vaginales o implantes.

13. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque está contenida una sustancia activa tomada entre la clase de sustancias activas que consisten en laxantes, analgésicos, antibióticos, antirreumáticos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antiepilépticos, beta-bloqueadores de receptores, bloqueadores de canales de calcio, agentes quimioterápicos, enzimas, extractos, sustancias inhibidoras del sistema de renina y angiotensina, agentes colinérgicos broncolíticos/antiasmáticos, diuréticos, agentes fomentadores de la circulación sanguínea, agentes antigotosos, antigripales, agentes para la coronaria, agentes contra la osteoporosis (bifosfonatos), hipolipidémicos, agentes gastro-intestinales, péptidos, proteínas, bloqueadores de bombas de protones, psicofármacos, inhibidores de la agregación de trombocitos, urológicos, agentes terapéuticos para el sistema venoso, vitaminas y minerales.

14. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque como sustancia activa están contenidas paroxetina, reboxetina, morfina y sus derivados, tramadol, bisacodilo, fluoruro de sodio, acamprosato de Ca, digitoxina, dimeticona, colibacterias, ácido lipónico, metenamina, budenosida, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, flurbiprofeno, indometacina, lonazolac, hidrocortisona, ibuprofeno, ketoprofeno, prednisolona, propifenazona, naproxeno, paracetamol, flurbiprofeno, dimetindeno, quinidina, metoprolol, propranolol, oxprenolol, pindolol, atenolol, metoprolol, disopiramida, verapamil, diltiazem, gallopamil, nifedipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, amiodipina, teofilina, salbutamol, terbutalina, ambroxol, aminofilina, carbamazepina, alendronato, etidronato, clodronato, pamidronato, ibandronato, teofilinato de colina, piridostigmina, piretanida, furosemida, pentoxifilina, naftidrofurilo, buflomedil, nicotinato de xantinol, benciclano, alopurinol, norefedrina, clorfenamina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol, molsidomina, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, cerivastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, ácido 5-amino-salicílico, sulfasalazina, budenosida, natamicina, preglumetacina, sulfasalacina, nitrofurantiona, xantinol, metoclopramida, amitriptilina, dibenzepina, venlafaxina, tioridazina, oxazepam, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol, nitrofurantoína, rutósido, ajo, escina, bromelaína, pancreatina o tripsina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatin, intrón A, calcitonina, cromalín, un interferón, una calcitonina, un factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), una interleucina, una cinina, hormonas paratiroides, glucagón, pindolol, pro-somastostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolida o un antígeno, que se había obtenido a partir de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba bermuda, cola de caballo, arce, olmos, encinas, plátanos, chopos, cedros, equisetos, cardos, IgG, vacunas específicas o anticuerpos monoclonales, un extracto seco vegetal, ácido ascórbico, ácido aspartámico, ácido valproico-zinc, y potasio, sodio, litio y sus sales utilizadas farmacéuticamente.

15. Copolímero apropiado para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 14.

16. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque se presenta en forma de un polvo parcialmente neutralizado.

17. Copolímero de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque se presenta en una forma de polvo en mezcla con sustancias aditivas farmacéuticas usuales en una forma fácilmente redispersable.

18. Utilización del copolímero de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 15 a 17 en un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10.

19. Utilización del copolímero de acuerdo las reivindicaciones 15 a 17 como componente o ingrediente de cosméticos o sustancias de complemento de alimentos.