[go: up one dir, main page]

ES2272800T3 - Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. - Google Patents

Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. Download PDF

Info

Publication number
ES2272800T3
ES2272800T3 ES02791436T ES02791436T ES2272800T3 ES 2272800 T3 ES2272800 T3 ES 2272800T3 ES 02791436 T ES02791436 T ES 02791436T ES 02791436 T ES02791436 T ES 02791436T ES 2272800 T3 ES2272800 T3 ES 2272800T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dicarboxylic
hydroxyamide
carbon atoms
acid
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02791436T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Leser-Reiff
Tim Dr. Sattelkau
Gerd Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2272800T3 publication Critical patent/ES2272800T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de **fórmula**, en donde significa un anillo de tiofeno, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes indepen- dientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo, y R1 y R2 son los mismos o diferentes entre sí, y son un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono ramificado o sin ramificar, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un átomo de halógeno, y los grupos hidroxilo, nitro, amino, o un grupo carbocíclico o un grupo hetero- cíclico, y en donde en una longitud de cadena mayor de 2 átomos de carbono, uno o varios átomos no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde 2 átomos pueden estar unidos entre sí por un doble o triple enlace y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados aromáticos de ácido hidroxamico útiles como inhibidores de HDAC.
La invención se refiere a derivados aromáticos de ácidos dicarboxílicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad de antiproliferación celular tal como actividad anti-cáncer, y en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de ácidos dicarboxílicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su empleo en la fabricación de medicamentos de empleo en la producción de un efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre caliente como el hombre.
Antecedentes de la invención
La regulación transcripcional es un acontecimiento principal en la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. La activación transcripcional de un conjunto de genes determina el destino celular y por esta razón la transcripción está estrechamente regulada por diferentes factores. Uno de los mecanismos de regulación implicados en el proceso es una alteración de la estructura terciaria del ADN, la cual afecta a la transcripción mediante la modulación de la accesabilidad de los factores de transcripción a sus segmentos diana de ADN. La integridad nucleosómica se regula mediante el estatus de acetilación de las histonas del núcleo. En estado hipoacetilado, los nucleosomas están fuertemente compactados por cuyo motivo no permiten la transcripción. Por otra parte, los nucleosomas se relajan mediante la acetilación de las histonas del núcleo, con el resultado de que no obstaculizan la transcripción. El estatus de acetilación de las histonas está regulado por el balance de las actividades de la histona acetil transferasa (HAT) y la histona desacetilasa (HDAC). Recientemente, se ha descubierto que los inhibidores de la HDAC interrumpen el crecimiento y la apoptosis en varios tipos de células cancerosas, incluyendo el cáncer de colon, el linfoma de células T, y las células eritroleucémicas. Dado que la apoptosis es un factor crucial para la progresión del cáncer, los inhibidores de la HDAC son reactivos esperanzadores para la terapia del cáncer como inductores efectivos de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495).
Han sido identificadas varias clases estructurales de inhibidores de la HDAC, y están resumidas en Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216. Más específicamente, las patentes WO 98/55449 y US 5.369.108 dan cuenta de la actividad inhibidora de los alcanoil hidroxamatos con HDAC, y la WO 01/38322 se refiere a los ácidos hidroxámicos como inhibidores de la actividad de la enzima HDAC.
Se ha descubierto ahora que ciertos derivados aromáticos de ácidos dicarboxílicos poseen propiedades de antiproliferación celular, más potentes que las de las referencias antes citadas. Además, estos compuestos tienen actividad inhibidora de la HDAC.
Descripción de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona un derivado aromático de un ácido aromático de fórmula 1
1
en donde
\code{A}
significa un anillo de tiofeno, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquil-amino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo,
y R1 y R2 son iguales o son diferentes entre sí, y son
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono ramificado o sin ramificar, el cual
puede estar sin substituir o substituido con 1 ó varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un halógeno, hidroxilo, nitro, amino, carbocíclico o un grupo heterocíclico,
y en donde en una longitud de cadena mayor de 2 átomos de carbono, uno o varios átomos de C adyacentes pueden ser reemplazados por un correspondiente número de heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre,
y en donde 2 átomos de carbono pueden unirse entre sí mediante un doble o triple enlace;
un grupo carbocíclico;
o un grupo heterocíclico;
ó R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede ser anillado por un grupo carbocíclico o mediante un grupo heterocíclico y el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
Un grupo alquilo puede ser p. ej., pentilo, hexilo ó 3-metil-butilo.
Un grupo alquilo substituido puede ser p. ej., bencilo, fenetilo, tetrahidro-furan-2-il-metilo ó 2-ciclohex-1-enil-etilo. Un grupo alquilo en donde uno o varios grupos de átomos no adyacentes, pueden ser reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, puede ser p. ej., 3-isopropoxi-propilo ó 2-metilsulfanil-etilo.
Un grupo alquilo en donde 2 átomos pueden unirse entre sí mediante un doble o triple enlace puede ser p. ej., 1-hexinilo ó 2-heptenilo.
Un grupo carbocíclico puede ser
un sistema anular no aromático con 3-7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno o ciclopropano, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1,2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoil-amino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenil-acetilo y el cual puede estar anillado con un arilo o un grupo hetarilo para formar p. ej., un indano o una tetralina,
o puede ser un grupo arilo.
Un grupo arilo es un sistema carbocíclico anular conjugado, por ejemplo fenilo, naftilo, de preferencia fenilo, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes, independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carboxialquilo o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
Un grupo heterocíclico puede ser
un sistema anular no aromático con 3-7 miembros y uno o dos heteroátomos independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo piperidino, morfolino, pirrolidino, piperazino, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo y el cual puede anillarse con un grupo arilo o hetarilo, para formar p. ej., una tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina o un dihidroindol,
o puede ser un grupo hetarilo.
Un grupo hetarilo es o bien un sistema anular cíclico conjugado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo piridinilo, tiofenilo, furilo o pirrolilo, o bien un sistema anular conjugado bicíclico anillado, como p. ej., indolilo, quinolilo o isoquinolilo, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
Cuando R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 3 a 6 miembros el cual puede contener adicionalmente heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, puede ser p. ej., piperidina, piperazina o morfolina.
Un valor adecuado para un substituyente cuando es un átomo de halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo; cuando es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo; cuando es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo o butoxilo; cuando es alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono es por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilamino; cuando es alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono es por ejemplo, formilamido, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono es por ejemplo, metilendioxilo, etilendioxilo o propilendioxilo; y cuando es acilo, es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
En una versión preferida, R1 es hidrógeno y R2 tiene uno de los valores anteriores. En una versión más preferida, R2 es un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono. Con la mayor preferencia, R2 es un radical arilalquilo, por ejemplo el radical bencilo o radicales bencilo substituidos.
Son preferidos los compuestos en donde A significa un anillo de tiofeno. Todavía, más preferidos son los compuestos en donde este anillo de tiofeno está sin substituir. Los más preferidos son los compuestos en donde dos grupos carboxílicos están unidos en las posiciones 2 y 5 de otro anillo de tiofeno no substituido. Enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de derivados de ácidos dicarboxílicos aromáticos de fórmula I son también parte de la invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en asociación con un diluyente o carga farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera que se emplean excipientes convencionales. El derivado del ácido dicarboxílico aromático será normalmente administrado a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria dentro del margen 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, con lo cual se proporciona una dosis terapéuticamente efectiva normalmente. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula contendrá habitualmente por ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. De preferencia, se emplea una dosis diaria en el margen de 1-100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente en función del anfitrión tratado, la ruta particular de administración, y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosificación óptima puede determinarse por el médico que está tratando cualquier paciente particular.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, como se ha definido anteriormente para emplear en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante una terapia. Se ha descubierto ahora que los compuestos de la presente invención poseen propiedades de antiproliferación celular, que se cree se originan a partir de su actividad inhibidora de la histona desacetilasa. De acuerdo con los compuestos de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de la proliferación de células malignas. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para el tratamiento del cáncer proporcionando un efecto antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Se espera además, que un derivado de la presente invención poseerá actividad contra una serie de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñón, próstata y páncreas.
Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona el empleo de un derivado aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, ó una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la presente, en la elaboración de un medicamento para utilizar en la producción de un efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
El tratamiento de antiproliferación celular definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del derivado aromático de ácido dicarboxílico de la invención, una o más distintas substancias anti-tumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre inhibidores mitóticos, por ejemplo la vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo el cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; inhibidores del conjunto de microtúbulos, como el paclitaxel u otros taxanos; antimetabolitos, por ejemplo el 5-fluoruracilo, capecitabina, citosina arabinósido e hidroxiurea, o, por ejemplo, antibióticos intercalantes, por ejemplo la adriamicina y bleomicina; inmunoestimulantes, por ejemplo el trastuzumab; inhibidores de la síntesis del ADN, p. ej., la gemcitabina; enzimas, por ejemplo la asparaginasa; inhibidores de la topoisomerasa, por ejemplo el etopósido; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, el interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como el tamoxifeno o, por ejemplo, antiandrógenos tales como el (4'-ciano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(tri-fluormetil)-propionanilida, u otros agentes terapéuticos y principios como está descrito en, por ejemplo, Cancer: Principles & Practice of Oncology "Cáncer: Principios y práctica de la Oncología", Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ª edición, Lippincott-Raven editores, 1997. Este tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado aromático de ácido dicarboxílico de fórmula I, como se ha definido anteriormente y una substancia adicional antitumoral como se ha definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer.
Otro objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de uno o más compuestos de fórmula I en mezcla con excipientes y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de compuestos de fórmula I, son sales con bases fisiológicamente aceptables. Estas sales pueden ser, entre otras, sales alcalinas, alcalinotérreas, de amonio y alquilamonio, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, y tetra-metil-amonio.
La separación de compuestos racémicos en sus enantiómeros puede efectuarse por cromatografía a una escala analítica, semipreparativa o preparativa empleando fases estacionarias ópticamente activas adecuadas con eluyentes adecuados. Fases estacionarias ópticamente activas adecuadas, incluyen pero no están limitadas a, sílice (p. ej., ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), ésteres de celulosa o carbamatos (p. ej., Chiracel OB/OY, Baker) u otros (p. ej., Crownpak, Daicel o Chiracel OJ-R, Baker). Pueden aplicarse también otros métodos para la separación de enantiómeros, como la formación de compuestos diastereoméricos a partir de compuestos de fórmula I juntamente con otros compuestos ópticamente activos, p. ej., ácido canfosulfónico o brucina y separación de estos compuestos diastereoméricos, seguido por la liberación del agente ópticamente activo. Compuestos enantioméricamente enriquecidos o compuestos puros de fórmula I pueden también obtenerse empleando materiales de partida ópticamente activos.
Preparación de los compuestos de la invención
Puede prepararse un derivado aromático de ácidos dicarboxílicos de fórmula I, ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante cualquier procedimiento conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Estos procedimientos, cuando se emplean para preparar un derivado aromático de ácidos dicarboxílicos de fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como otra característica de la invención y están ilustrados por los siguientes ejemplos representativos en los cuales, a no ser que se diga otra cosa, A, R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La prepación de dichos materiales de partida está descrita dentro de los ejemplos no limitativos que se acompañan. Alternativamente a los materiales de partida necesarios, pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la técnica ordinaria de un químico orgánico.
(a) Un método preferido para la producción de compuestos de fórmula I implica la reacción de compuestos de fórmula II
2
en donde A, R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia un grupo metilo o etilo, con hidroxilamina en presencia de una base adecuada. La reacción se efectúa en un disolvente o diluyente inerte tal como el metanol o etanol a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, de preferencia a temperatura ambiente o próxima a la misma, y a un pH entre 10 y 12. Una base adecuada es, por ejemplo, un alcoholato, por ejemplo, metilato de sodio.
Los compuestos de fórmula II se preparan a partir de compuestos de fórmula III en donde A y R3 tienen el significado definido anteriormente.
3
Esta reacción implica típicamente un procedimiento de dos pasos con un solo recipiente. En el primer paso, se activa el carboxilato de fórmula II. Esta reacción se efectúa en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo, un anhídrido mixto por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato como el cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol como el pentafluor-fenol; un éster activo formado por la reacción del ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como el dietilfosforil cianuro; o el producto de la reacción de un ácido y una carbodiimida tal como la diciclohexil-carbodiimida, o el producto de la reacción de un ácido y el cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo. La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, convenientemente a 0ºC ó debajo de 0ºC. En el segundo paso, una amina de fórmula HNR1R2 en la cual R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente, se añade a la solución a la temperatura empleada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Una base secuestrante adecuada como p. ej., trietilamina o diisopropiletilamina puede añadirse a la mezcla de reacción. Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amidas empleados en la química de los péptidos como se describe en p. ej., "Methoden der Organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica") (Houben-Weyl), vol XV/1 y XV/2, son también aplicables.
Hay muy pocos componentes de fórmula III descritos en la literatura. Por ejemplo, el monometiléster tereftálico prototípico como está descrito en p. ej., Holba, V., et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448. También puede adquirirse comercialmente. El éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico está descrito en p. ej., la patente US 2.680.731. Estos monoésteres se preparan habitualmente mediante saponificación selectiva del diéster, pero también puede emplearse otro método, y son bien conocidos por los expertos en la técnica.
(b) Otro método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I es la desprotección de compuestos de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es un grupo de protección adecuado, y A, R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV son nuevos y están incluidos en la presente invención.
Grupos de protección adecuados pueden ser los grupos bencilo, p-metoxibencilo, terc.butiloxicarbonilo, tritilo o sililo, tales como el trimetilsililo o el grupo dimetil-terc.butilsililo. Las reacciones efectuadas dependen del tipo de grupo protector. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo o un p-metoxibencilo, la reacción efectuada es una hidrogenolisis en un disolvente inerte tal como un alcohol como el metanol o etanol, en presencia de un catalizador metal noble tal como el paladio sobre un soporte adecuado como el carbón, sulfato de bario o carbonato de bario, a temperatura y presión ambiente. Cuando el grupo protector es el terc.butiloxicarbonilo, tritilo o un grupo sililo tal como el trimetilsililo o el grupo dimetil-terc.butilsililo, la reacción se efectúa en presencia de ácidos a temperatura entre -20ºC y 60ºC, de preferencia entre 0ºC y temperatura ambiente. El ácido puede ser una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como el éter dietílico o dioxano, o ácido trifluoracético en diclorometano. Cuando el grupo protector es un grupo sililo tal como el trimetilsililo o grupo dimetil-terc.butilsililo, la reacción puede efectuarse también en presencia de una fuente de fluoruro tal como el fluoruro de sodio o fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte tal como el diclorometano. No necesariamente todos los grupos de protección Y son compatibles con todos los grupos R1 ó R2. En casos en donde las características de estos grupos no permiten el empleo de un cierto grupo protector, es necesario aplicar otros grupos protectores Y u otros métodos de preparación.
Los compuestos de fórmula IV se obtienen a partir de la reacción de compuestos de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
con un compuesto de fórmula VI
6
en donde Y es un grupo de protección adecuado como se ha descrito más arriba. Esta reacción implica típicamente un procedimiento de dos pasos y un solo recipiente. En el primer paso, se activa el carboxilato de fórmula V. Esta reacción se efectúa en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo, un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como el cloroformiato de iso-butilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como el pentafluorfenol; un éster activo formado por la reacción del ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como la diciclo-hexilcarbodiimida, o el producto de la reacción del ácido y el cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo. La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, de preferencia a 0ºC o debajo de 0ºC. En el segundo paso, el compuesto VI se añade a la solución, a la temperatura empleada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Estos métodos son ya bien conocidos por los expertos en la técnica. En principio, todos los métodos para la síntesis de amidas empleados en la química de los péptidos como se describe p. ej., en "Methoden der organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica") (Houben-Weyl)'' vol. XV/1 y XV/2, pueden también aplicarse.
Los compuestos de la fórmula V se preparan a partir de compuestos de fórmula II por hidrólisis. Las condiciones en las que se efectúa la hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R3. Cuando R3 es un grupo metilo o etilo, la reacción se efectúa en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en metanol o etanol. Cuando R3 es el grupo terc.butilo, la reacción se efectúa en presencia de un ácido, por ejemplo, una solución de ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal como el éter dietílico o dioxano, o ácido tricloroacético en dicloro-metano. Cuando R3 es el grupo bencilo, la reacción se efectúa por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de metal noble tal como el paladio o el platino sobre un soporte adecuado, tal como el carbón. No necesariamente todos los métodos de hidrólisis son compatibles con todos los grupos R1 ó R2. En casos en donde las características de estos grupos no permiten el empleo de un cierto método de hidrólisis, es necesario aplicar otros métodos de preparación.
(c) Otro método preferido para la preparación de compuestos de fórmula I es la reacción de un compuesto de fórmula V con hidroxilamina. Esta reacción implica típicamente un procedimiento de dos pasos y un solo recipiente. En el primer paso se activa el carboxilato de fórmula V. Esta reacción se efectúa en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo, en diclorometano, dioxano o tetrahidrofurano, en presencia de un agente activador. Un derivado reactivo adecuado de un ácido es, por ejemplo, un haluro de acilo por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato como el cloro-formiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol como el pentafluorfenol; un éster activo formado por la reacción del ácido y el N-hidroxibenzotriazol; una acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como la difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como el cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como la diciclohexilcarbodiimida, o el producto de la reacción del ácido y el cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo. La reacción se efectúa entre -30ºC y 60ºC, de preferencia a 0ºC o debajo de 0ºC. En el segundo paso, se añade hidroxilamina a la solución, a la temperatura empleada para la activación, y la temperatura se ajusta lentamente a la temperatura ambiente. Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. En principio, son también aplicables todos los métodos para la síntesis de amidas empleados en la química de los péptidos como se describe en p. ej., "Methoden der Organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica") (Houben-Weyl),
vol. XV/1 y XV/2.
(d) Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también con métodos de síntesis soportados en fase sólida. El ácido tereftálico o el ácido 2,5-tiofendicarboxílico se hace reaccionar con un grupo hidroxilamina (-O-NH_{2}) unido a una resina, p. ej., resina Wang (la resina Wang O-NH_{2} fue suministrada por EMC microcollections, Tübingen) para formar un ácido hidroxámico unido a la resina. El segundo grupo ácido carbónico se hace reaccionar con una amina mediante métodos estándar de formación de amidas como está descrito en "Methoden der organischen Chemie" ("Métodos de Química Orgánica") (Houben-Weyl)'' vol. XV/1 y XV/2. A continuación, el ácido hidroxámico es liberado del soporte sólido. Esto puede hacerse por ejemplo con TFA. El producto crudo puede purificarse mediante CL-EM, si es necesario.
La invención se ilustra a continuación en los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales sino se indica otra cosa:
(i) las evaporaciones se han efectuado mediante evaporación rotativa al vacío, y las operaciones de acabado se han efectuado después de eliminar por filtración los sólidos residuales tales como los agentes de secado;
(ii) las operaciones se han efectuado a temperatura ambiente, es decir, en el margen de 18-25ºC y en atmósfera de un gas inerte tal como el argón o el nitrógeno;
(iii) Se han efectuado cromatografías de columna (por el procedimiento flash) y cromatografía líquida de alta presión (HPLC) sobre sílice Merck Kieselgel o sílice de fase invertida Merck Lichroprep RP-18, adquirida en E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv) los rendimientos se facilitan solamente para ilustración y no son necesariamente el máximo que puede obtenerse;
(v) los puntos de fusión fueron determinados empleando un aparato automático de puntos de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato Kofler de placa caliente.
(vi) las estructuras de los productos finales de fórmula I fueron confirmadas por resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (RMN) y técnicas de espectrometría de masas (máquina Micromass Platform II empleando APCI, o Micromass Platform ZMD empleando electrospray);
(vii) los productos intermedios no se caracterizaron en general completamente, y la pureza se dictaminó mediante cromatografía en capa fina;
(viii) se han empleado las siguientes abreviaturas:
DMF, N,N-dimetilformamida;
DMSO, sulfóxido de dimetilo;
THF, tetrahidrofurano;
MeOH, metanol;
HCl, ácido clorhídrico;
NaH, hidruro de sodio;
CH_{2}Cl_{2}, diclorometano;
H_{2}SO_{4}, ácido sulfúrico;
sat., saturado
sol., solución
rt, temperatura ambiente
eq, equivalente
Ejemplo 1 2-hidroxiamida 5-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (1a)
1,9 g de éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico y 1,2 ml de N-metilmorfolina, se disuelven en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a -10ºC. A esta solución se añaden 1,5 ml de cloro-formiato de isobutilo. Después de 10 minutos de agitación, se añaden 1,7 ml de 1-(aminometil)-naftaleno en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se añaden 10 ml de agua y 10 ml de HCl 2N. Se separan las fases y la fase orgánica se lava con agua. Después de la evaporación del disolvente se obtienen 4,4 g de éster metílico del ácido 5-[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico (ib) el cual se purifica por recristalización con acetato de etilo, éter de petróleo, obteniéndose un rendimiento del 58%, p.f. 125ºC.
A una solución de 550 mg de hidrocloruro de hidroxil-amina en 8 ml de MeOH, se añaden 2/3 de una solución de 275 mg de sodio en 8 ml de MeOH. A esto, se añade una solución de 1,30 g de éster metílico del ácido 5-[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico (1b) en 30 ml de MeOH, seguido del resto de solución de metilato de sodio. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se evapora el disolvente. Se añaden 20 ml de agua, se acidifica con 4 ml de ácido acético al 50%, y el precipitado se recoge por filtración. Después de la trituración con THF se obtienen 0,76 g de 2-hidroxamida 5-[(naftalen-1-ilmetil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (1a) en forma de un polvo de color blanco, p.f. 170ºC.
Ejemplo 2 2-hidroxiamida 5-(4-trifluorometil-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (2a)
Se prepara el 2a a partir del éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico de manera análoga a la descrita para la preparación de1 compuesto 1a del ejemplo 1. El último paso suministra el 40% de 2-hidroxiamida 5-(4-tri-fluormetil-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (2a), p.f. 172-174ºC.
Ejemplo 4 2-(3-cloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (4a)
Se calientan a reflujo, 9,0 g de éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico en 30 ml de cloruro de tionilo hasta que cesa el desprendimiento de gas. La mezcla se evapora y el residuo se añade lentamente a una solución de 10,3 g de 3-clorobencilamina y 20 g de trietilamina en 180 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 15 minutos se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente. Después de 2 horas se interrumpe con agua, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4} y se evaporan proporcionando un producto crudo. Este se purifica mediante recristalización con éter dietílico/heptano, obteniéndose 13,9 g (93%) de éster metílico del ácido 5-[(3-clorobencil)-carbamoil]-tiofen-2-carboxílico crudo (4b), p.f. 91-93ºC. A una solución de 2,9 g de hidrocloruro de hidroxilamina en 45 ml de MeOH, se añaden 25 ml de una solución de 1,4 g de sodio en 40 ml de MeOH. Se añade a la misma, una solución de 6,4 g del éster 4b en 30 ml de MeOH, seguido por los restantes 15 ml de solución de metilato de sodio. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se acidifica la solución con HCl 1N y se añade un poco de acetato de etilo. Precipita la 2-(3-cloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (4a) en forma de un sólido de color blanco; 4,7 g, 73%, p.f. 183ºC.
Ejemplo 5 2-(3,5-dimetil-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (5a)
Se prepara el compuesto 5a a partir del éster mono-metílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 4a del ejemplo 4. EM (APCI): 305,3 (M+1)
Ejemplo 6 2 hexilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (6a)
Se prepara el compuesto 6a a partir del éster monometílico del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 4a del ejemplo 4. p.f. 171-173ºC.
Ejemplo 7 2-(3,5-dimetil-bencilamida) 4-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (7a)
Se agitan 0,5 g de éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico (Janda, M., et al., Org. prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297) y 0,67 g de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida x HCl, en 50 ml de DCM durante 15 minutos. A continuación, se añaden 0,338 g de 3,5-dimetilbencilamina, y la mezcla se agita durante toda la noche. La solución se extrae con HCl 2N y agua, y a continuación se evapora. El residuo se tritura con isohexano, y los cristales resultantes se filtran y se secan al aire, obteniéndose 0,58 g (73%) del éster etílico del ácido 5-(3,5-dimetil-bencilcarbamoil)-tiofen-3-carboxílicocrudo (7b). Este éster se convierte en el compuesto del título por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina de manera similar a la descrita para la conversión de 4b en 4a en el ejemplo 4. Después de la cromatografía (sílice, acetato de etilo), se obtuvo la 2-(3,5-dimetil-bencilamida) 4-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (7a), en forma de cristales; 44 mg, 9%, p.f.: 181ºC (descomposición).
Ejemplo 8 2-(3-cloro-bencilamida) 4-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (8a)
Se prepara el compuesto 8a a partir del éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a del ejemplo 7; 163 mg, 34%, p.f. 90ºC (descomposición).
Ejemplo 9 4-hidroxiamida 2-(4-trifluorometil-bencilamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (9a)
Se prepara el compuesto 9a a partir del éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a del ejemplo 7; 56 mg, 10%, p.f. 174-177ºC.
Ejemplo 10 2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida] 4-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (10a)
Se prepara el compuesto 10a a partir del éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a del ejemplo 7; 16 mg, 3%, p.f. 182ºC (descomposición).
Ejemplo 11 2-hexilamida 4-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (11a)
Se prepara el compuesto 11a a partir del éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico, de manera análoga a la descrita para la preparación del compuesto 7a del ejemplo 7; 92 mg, 20%, p.f. 150ºC (descomposición).
Ejemplo 12 4-(3,5-dimetil-bencilamida) 2-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (12a)
Se disuelven 5,0 g del éster etílico del ácido 2-carboxi-tiofen-4-carboxílico (Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295), en 50 ml de THF y se añaden 4,5 g de cloruro de tionilo. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, se evapora la mezcla. El cloruro de ácido crudo se añade a una solución de 3,1 g de O-bencilhidroxilamina y 3,06 g de trietilamina en 80 ml de DCM. Después de agitar durante 4 horas la solución se lava con HCl 2N y agua, se seca y se evapora. Después de triturar el residuo con isohexano/éter dietílico, se obtienen cristales brillantes del éster etílico del ácido 5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico (12b), los cuales se filtran y se secan al aire; 3,5 g, 46%. Se disuelven 0,46 g de NaOH en 45 ml de etanol y 5 ml de agua. Se añade el éster 12b y la solución se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el etanol se evapora y la fase acuosa se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con HCl 2N y el precipitado formado se recoge por filtración, obteniéndose 2,8 g (88%) de ácido 5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico (12 c) en forma de un sólido.
Se disuelven 0,4 g de ácido 5-benciloxicarbamoil-tiofen-3-carboxílico (12 c), en 50 ml de DCM, y se añaden 0,387 g de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl. Después de agitar durante 15 minutos, se añaden 0,195 g de 3,5-dimetilbencilamina, y la mezcla se agita durante toda la noche.
Se extrae la solución con HCl 2N y agua y a continuación se evapora. El residuo se tritura con éter/isohexano, y los cristales resultantes se filtran y se secan al aire, obteniéndose 0,44 g (77%) de 2-(benciloxi-amida) 4-(3,5-dimetil-bencilamida) del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico (12 d). Esta se hidrogena en una mezcla 1:1 de THF y MeOH empleando Pd/CaSO_{4}/C y se purifica mediante HPLC/EM preparativa, obteniéndose el compuesto 12a: EM (APCI): 303,1 (M-1).
Ejemplo 13
De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 12, se preparan los siguientes compuestos:
1. 4-(3-cloro-bencilamida) 2-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico
2. 4-hexilamida 2-hidroxiamida del ácido tiofen-2,4-dicarboxílico
Ejemplo 14 Ester metílico del ácido 4-{[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12, pero empleando el éster metílico del ácido 2-carboxi-tiofen-5-carboxílico, y 4-(aminometil)-benzoato de metilo como material de partida, se prepara el éster metílico del ácido 4-{[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-metil}-benzoico, p.f.: 156-166ºC.
Ejemplo 15
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, y empleando métodos conocidos como los descritos en la literatura (p. ej., en trabajos estándar como Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie ("Métodos de la Química Orgánica"), Georg Thieme Verlag", Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), se han preparado los siguientes compuestos los cuales se han caracterizado mediante EM (APCI):
1. hidroxiamida del ácido 5-(4-benzhidril-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
2. 2-bencilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
3. 2-hidroxiamida 5-[(3-metil-butil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
4. 2-hidroxiamida 5-(fenetil-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
5. 2-hidroxiamida 5-{[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
6. 2-(4-fluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
7. 2-hidroxiamida 5[(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
8. 2-(2-etoxi-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
9. 2-(2,4-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
10. 2-hidroxiamida 5-indan-1-ilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
11. 2-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
12. hidroxiamida del ácido 5-(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
13. 2-hidroxiamida 5-[(3-isopropoxi-propil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
14. hidroxiamida del ácido 5-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
15. 2-dibutilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
16. hidroxiamida del ácido 5-(4-bencil-piperidin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
17. 2-hidroxamida 5-[(piridin-3-ilmetil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
18. 2-ciclohexilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
19. 2-ciclopropilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
20. 2-hidroxiamida 5-{[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
21. 2-hidroxiamida 5-(2-metoxi-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
22. 2-[(ciclohex-1-enil-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
23. 2-hidroxiamida 5-[(2-morfolin-4-il-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
24. 2-hidroxiamida 5-[(2-metilsulfanil-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
25. 2-hidroxiamida 5-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
26. 2-hidroxiamida 5-fenilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
27. hidroxiamida del ácido 5-(morfolin-4-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
28. 2-hidroxiamida 5-[(4-metoxi-fenil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
29. hidroxiamida del ácido 5-(pirrolidin-1-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
30. 2-[(4-benciloxi-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
31. 2-[(4-cloro-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
32. 2-hidroxiamida 5-[(4-yodo-fenil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
33. 2-[(3-etil-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
34. 2-[(4-etil-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico.
35. 2-[(3-cloro-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
36. 2-hidroxiamida 5-[(3-yodo-fenil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
37. hidroxiamida del ácido 5-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
38. 2-hidroxiamida 5-[(3-morfolin-4-ilpropil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
39. 2-hidroxiamida 5-pentilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
40. 2-[(2-dietilamino-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
41. 2-heptilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
42. 2-hidroxiamida 5-(isobutil-amida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
43. 2-hidroxiamida 5-nonilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
44. 2-hidroxiamida 5-[(1-fenil-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
45. 2-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
46. 2-hidroxiamida 5-[2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etil]-amida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
47. 2-hidroxiamida 5-(3-metil-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
48. 2-hidroxiamida 5-[(2-p-tolil-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
49. 2-hidroxiamida 5-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)propil]-amida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
50. 2-hidroxiamida 5-[(2-piperidin-1-il-etil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
51. 2-ciclobutilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
52. 2-(2-fluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
53. 2-hidroxiamida 5-[(2-fenil-propil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
54. 2-(2,3-dimetoxi-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
55. 2-[(1-bencil-piperidin-4-il)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
56. éster etílico del ácido 4-[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-piperidin-l-carboxílico
57. 2-[(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
58. 2-[(3-etoxi-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
59. 2-[(3-dimetilamino-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
60. 2-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
61. 2-hidroxiamida 5-(2-trifluormetilbencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
62. 2-hidroxiamida 5-(3-trifluormetilbencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
63. 2-(2,5-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
64. 2-(2,6-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
65. 2-(3,4-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
66. 2-hidroxiamida 5-[(3-imidazol-1-il-propil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
67. 2-[(1-ciclohexil-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
68. 2-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
69. 2-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
70. 2- [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
71. 2-ciclopropilmetil-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
72. 2-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
73. 2-[(4-dietilamino-l-metil-butil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
74. 2-hidroxiamida 5-[(2-piridin-2-il-etil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
75. 2-hidroxiamida 5-[(2-pirrolidin-1-il-etil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
76. 2-hidroxiamida 5-[(1-metil-hexil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
77. 2-cicloheptilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
78. 2-ciclopentilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
79. 2-(2,4-dicloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
80. 2-[(3-dietilamino-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
81. 2-[(1,5-dimetil-hexil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
82. 2-[(2,2-difenil-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
83. éster etílico del ácido 3-[(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-amino]-butírico
84. 2-[(2-etil-hexil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
85. 2-hidroxiamida 5-(4-metoxi-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
86. 2-hidroxiamida 5-(4-metil-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
87. 2-hidroxiamida 5-[(3-fenil-propil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
88. 2-[(2-diisopropilamino-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
89. 2-hidroxiamida 5-[2-(4-nitro-fenil)-etil]amida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
90. 2-[(3,3-difenil-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
91. 2-(2-amino-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
92. 2-(4-bromo-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
93. 2-(3,5-bis-trifluormetil-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
94. 2-(3-bromo-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
95. 2-(3-fluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
96. 2-hidroxiamida 5-(3-metoxi-bencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
97. 2-(2-cloro-6-fluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
98. 2-(4-tert-butil-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
99. 2-hidroxiamida 5-{[2-(4-sulfamoil-fenil)etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
100. 2-[(2-bencilsulfanil-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
101. 2-hidroxiamida 5-{[2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
102. 2-{[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
103. 2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]amida} 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
104. 2-hidroxiamida 5[(2-fenoxi-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
105. 2-hidroxiamida 5[(4-fenil-butil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
106. 2-[(3,4-dimetil-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
107. hidroxiamida del ácido 5-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
108. 2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
109. 2-[(4-tert-butil-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
110. 2-hidroxiamida 5-[(4-metoxi-2-metilfenil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
111. 2-[(4-dimetilamino-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
112. 2-hidroxiamida 5-[(4-fenoxi-fenil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
113. 2-hidroxiamida 5-p-tolilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
114. 2-hidroxiamida 5-[(4-piperidin-1-ilfenil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
115. éster metílico del ácido 1-(5-hidroxicarbamoil-tiofen-2-carbonil)-piperidin-4-carboxílico
116. 2-hidroxiamida 5-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
117. 2-hidroxiamida 5-{metil-[2-(4-nitrofenil)-etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
118. 2-(butil-metil-amida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
119. 2-dietilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
120. 2-[(4-ciclohexil-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
121. 2-hidroxiamida 5-[metil-(2-metilamino-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
122. 2-[etil-(3-etilamino-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
123. hidroxiamida del ácido 5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-l-carbonil]-tiofen-2-carboxílico
124. hidroxiamida del ácido 5-(4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-l-carbonil)-tiofen-2-carboxílico
125. hidroxiamida del ácido 5-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-piperazin-l-carbonil]-tiofen-2-carboxílico
126. 2-hidroxiamida 5-(3-trifluormetoxibencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
127. 2-hidroxiamida 5-(3-fenoxibencilamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
128. 2-hidroxiamida 5-[(1-metil-3-fenilpropil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
129. 2-hidroxiamida 5-[(3-metoxi-propil)amida]del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
130. 2-(4-cloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
131. 2-[(2-acetilamino-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
132. 2-hidroxiamida 5-[(1-metil-heptil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
133. 2-hidroxiamida 5-[(1-metil-butil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
134. 2-allilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
135. 2-[(1,3-dimetil-butil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
136. 2-hidroxiamida 5-propilamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
137. 2-sec-butilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
138. 2-butilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
139. 2-(3,4-dicloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
140. 2-(2,3-dicloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
141. 2-(2,3-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
142. 2-(2-cloro-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
143. 2-(3,4-dimetoxi-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
144. 2-(3,5-difluor-bencilamida) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
145. 2-[(2-amino-fenil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
146. 2-[4-(2-amino-fenilcarbamoil)bencilamida] 5-(benciloxiamida) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
147. 2-hidroxiamida 5-[metil-(4-trifluormetil-bencil)-amida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
Ejemplo 17 Evaluación de efectos en una línea celular de carcinoma de colon humano, de los compuestos de la invención
El MTT es ampliamente usado para la determinación cuantitativa de los efectos citotóxicos o la quimiosensibilidad in vitro de células tumorales. El ensayo se basa en la escisión de la sal amarillo de tetrazolio MTT en cristales púrpura de formazán mediante células activas metabólicas. Para detalles, ver Rubinstein, L.V. et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118.
Se efectuó el siguiente ensayo: se cultivaron células HT-29 (línea celular de células de carcinoma de colon humano) en RPMI 1649, 2,5% de FCS, 2 mM de glutamina, 100 u/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina. Para el ensayo las células se sembraron en placas de 384 pocillos, 900 células por pocillo, en el mismo medio. Al día siguiente, se añadieron compuestos (10 mM disueltos en DMSO) a diferentes concentraciones que oscilaban de 30 uM a 1,5 nM. Después de 5 días se efectuó el ensayo MTT principalmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit de proliferación celular I, MTT, de Roche Molecular Biochemicals). Brevemente: el reactivo de marcado MTT se añadió a una concentración final de 0,5 mg/ml, se incubó durante 4 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Durante el tiempo de esta incubación se forman cristales de formazán de color púrpura. Después de la adición de la solución de solubilización (20% de SDS en HCl 0,02 M) las placas fueron incubadas durante la noche a 37ºC, 5% de CO_{2}. Después de mezclar cuidadosamente, se midieron las placas en el aparato Victor 2 (espectrofotómetro de escaneado de placas de múltiples pocillos, Wallac) a 550 nm.
Una disminución en el número de células vivientes da como resultado una disminución de la actividad metabólica total de la muestra. La disminución correlaciona directamente con la cantidad de color púrpura resultante de la solubilización de los cristales de formazán púrpura. La determinación del IC50 se efectuó empleando un ajuste XL.
TABLA 1
Compuestos de acuerdo con esta invención IC50 HT29 384 [\muM]
Ejemplo 15, nº 128 0,02
Ejemplo 15, nº 81 0,03
Ejemplo 15, nº 104 0,04
Ejemplo 5 0,05
Ejemplo 15, nº 93 0,05
Ejemplo 15, nº 94 0,07
Ejemplo 15, nº 98 0,07
Ejemplo 2 0,11
Ejemplo 4 0,14
Ejemplo 15, nº 90 0,14
Ejemplo 15, nº 139 0,17
Ejemplo 18 Formulación para comprimidos
Item Ingredientes \hskip0.3cm mg/comprimido
1 Compuesto 2a 25 100
2 Lactosa anhidra 73 35
3 Croscarmellosa sódica 6 8
4 Povidona K30 5 6
5 Estearato de magnesio 1 1
Peso total 110 150
El compuesto 2a está descrito en el ejemplo 2.
Procedimiento
1. Mezclar los compuestos 1,2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos.
2. Granular el polvo mezclado del paso 1 con solución al 20% de povidona K30 (compuesto 4)
3. Secar el granulado del paso 2 a 50ºC.
4. Pasar el granulado del paso 3 a través de un equipo adecuado de molienda.
5. Añadir el compuesto 5 al granulado molido del paso 4 y mezclar durante 3 minutos
6. Comprimir el granulado del paso 5 en una prensa adecuada.
Lista de referencias
Cancer. Principles & Practice of Oncology ("Cáncer: Principios y Práctica de la Oncología"), Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5ª edición, Lippincott-Raven editores 1997
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie ("Métodos de Química Orgánica"), editorial Georg Thieme", Stuttgart; Organic Reactions ("Reacciones Orgánicas"), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ("Métodos de Química Orgánica"), vol. XV/1 y XV/2
Koyama, Y., et al., Blood ("Sangre") 96 (2000) 1490-1495
Marks, P.M., et al., J. Natl. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216
Janda, M., et al., Org. Prep. and Proced. Int. 3 (6) (1971) 295-297
Rubinstein, L.V., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118
US 2.680.731
US 5.369.108
WO 98/55449
Holba, V., et al., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981) 445-448

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula I
7
en donde
\code{A}
significa un anillo de tiofeno, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o un alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo acilo, y
R1 y R2 son los mismos o diferentes entre sí, y son
un átomo de hidrógeno;
un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono ramificado o sin ramificar, el cual
puede estar sin substituir o substituido con 1 ó varios substituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por un átomo de halógeno, y los grupos hidroxilo, nitro, amino, o un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico,
y en donde en una longitud de cadena mayor de 2 átomos de carbono, uno o varios átomos no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre,
y en donde 2 átomos pueden estar unidos entre sí por un doble o triple enlace;
un sistema anular carbocíclico no aromático de 3-7 átomos de carbono, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1,2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, aril-alquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono ó un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo y el cual puede estar asociado mediante un grupo arilo o hetarilo;
un grupo arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes, independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, carboxi-alquilo o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo;
un sistema anular no aromático heterocíclico con 3-7 miembros y uno o dos heteroátomos independientemente escogidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilen-dioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo y el cual puede estar asociado con un grupo arilo o hetarilo;
o un sistema anular conjugado cíclico de 5 ó 6 miembros o un sistema anular conjugado bicíclico asociado, con uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilalquiloxilo, ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o con un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo.
o bien R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo de 3-6 miembros que puede contener adicionalmente heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual puede estar anillado con un grupo carbocíclico o con un grupo heterocíclico y el cual puede estar sin substituir o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, hetarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo ariloxilo, alquilendioxilo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono o con un grupo acilo seleccionado entre formilo, acetilo, propionilo, benzoilo o fenilacetilo;
sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
\code{A}
es tiofeno, y R1 es hidrógeno y R2 tiene el significado dado más arriba.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R2 es bencilo o bencilo substituido.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
\code{A}
es tiofeno, y R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno de un anillo de piperazina o piperidina el cual puede estar substituido con acetilo, benzhidrilo o fenilo en donde los grupos fenilo pueden estar substituidos.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados del grupo formado por:
2-hidroxiamida 5-[(naftalen-1-ilmetil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-(4-trifluormetil-bencilamina del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-cloro-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-dimetil-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hexilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(1,5-dimetil-hexil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(2-fenoxi-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-dimetil-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,5-bis-trifluormetil-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-bromo-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(4-terc-butil-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-(4-trifluormetil-bencilamina) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-cloro-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(3,3-difenil-propil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3,4-dicloro-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(1-fenil-etil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-(3-trifluormetil-bencilamina) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(1-metil-hexil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-heptilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(4-fenil-butil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-bencilamina 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hexilamida 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(3-fluor-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,4-difluor-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-[(2-bencilsulfanil-etil)-amida] 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(4-bromo-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-{[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida} del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-(4-metoxi-bencilamina) del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,3-dicloro-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(3-fenil-propil)-amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,5-difluor-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2-fluor-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-[(naftalen-1-il-metil)amida] del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-hidroxiamida 5-(3-metil-bencilamina)del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico
2-(2,6-difluor-bencilamina) 5-hidroxiamida del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, mediante la reacción de un compuesto de fórmula III
8
en donde A tiene el significado definido anteriormente y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
con una amina de fórmula HNR1R2 en presencia de un agente de activación, en donde R1 y R2 tienen el significado definido anteriormente para dar un compuesto de fórmula II
9
el cual se hace reaccionar con hidroxilamina en presencia de una base adecuada,
a continuación los compuestos obtenidos de fórmula I se convierten en sus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o sales fisiológicamente aceptables.
7. Medicamentos que contienen como ingredientes activos un compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, mezclado con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. Empleo de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para la elaboración de un medicamento como inhibidor de la proliferación celular.
ES02791436T 2001-06-15 2002-06-13 Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. Expired - Lifetime ES2272800T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01114496 2001-06-15
EP01114496 2001-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2272800T3 true ES2272800T3 (es) 2007-05-01

Family

ID=8177731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02791436T Expired - Lifetime ES2272800T3 (es) 2001-06-15 2002-06-13 Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6784173B2 (es)
EP (1) EP1401824B1 (es)
JP (1) JP4195377B2 (es)
KR (2) KR20090059172A (es)
CN (1) CN1271066C (es)
AR (1) AR036055A1 (es)
AT (1) ATE343569T1 (es)
AU (1) AU2002355626B2 (es)
BG (1) BG108450A (es)
BR (1) BR0210424A (es)
CA (1) CA2449804A1 (es)
CO (1) CO5540280A2 (es)
CZ (1) CZ200425A3 (es)
DE (1) DE60215652T2 (es)
EC (1) ECSP034896A (es)
ES (1) ES2272800T3 (es)
GT (1) GT200200121A (es)
HR (1) HRP20031019A2 (es)
HU (1) HUP0401233A3 (es)
IL (1) IL159097A0 (es)
MA (1) MA27041A1 (es)
MX (1) MXPA03011501A (es)
NO (1) NO20035555D0 (es)
NZ (1) NZ529874A (es)
PA (1) PA8548001A1 (es)
PE (1) PE20030086A1 (es)
PL (1) PL366729A1 (es)
RS (1) RS98203A (es)
RU (1) RU2289580C2 (es)
SK (1) SK172004A3 (es)
WO (1) WO2003011851A2 (es)
ZA (1) ZA200309260B (es)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
ES2347544T3 (es) * 2002-03-13 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona-desacetilasas.
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4606027B2 (ja) * 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
TW200424174A (en) * 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
US7208491B2 (en) 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
US7381825B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
CA2542096A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Aton Pharma, Inc. Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7217723B2 (en) 2004-02-02 2007-05-15 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic compound having oxime group
WO2005081960A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
AR047894A1 (es) * 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
CA2566515A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
EP1758880A1 (en) * 2004-06-14 2007-03-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamates, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566525A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
KR100620488B1 (ko) 2004-08-13 2006-09-08 연세대학교 산학협력단 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법
WO2006066133A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
AU2006240248A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
EP1896436A2 (en) * 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ZA200800901B (en) * 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US8088804B2 (en) * 2005-12-15 2012-01-03 Pfizer Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
GB0603041D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
US20100216796A1 (en) * 2007-10-04 2010-08-26 Solomon Kattar N-hydroxy-naphthalene dicarboxamide and n-hydroxy-biphenyl-dicarboxamide compounds as histone deacetylase inhibitors
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP6250403B2 (ja) 2011-02-28 2017-12-20 バイオマリン ファーマシューティカル インク ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
BR112015023399A8 (pt) 2013-03-15 2019-12-03 Biomarin Pharm Inc inibidores de hdac, seu uso e composição farmacêutica
EP2826769A1 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof
KR101536050B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-13 충북대학교 산학협력단 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
WO2015058106A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
NZ724030A (en) 2014-03-12 2017-09-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2019185413A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Basf Se Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives
WO2024123700A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 The General Hospital Corporation Histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825554A (en) * 1969-06-13 1974-07-23 Atlantic Richfield Co Method for preparing cyclic nitrile carbonates
JPS54148743A (en) * 1978-05-12 1979-11-21 Asahi Chem Ind Co Ltd Production of methoclopramide
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
DK1233958T3 (da) 1999-11-23 2011-10-17 Methylgene Inc Hæmmere af histondeacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
ATE343569T1 (de) 2006-11-15
HUP0401233A3 (en) 2007-05-29
US20030013757A1 (en) 2003-01-16
HUP0401233A2 (hu) 2004-10-28
NZ529874A (en) 2004-12-24
DE60215652D1 (de) 2006-12-07
RU2003137578A (ru) 2005-05-20
CZ200425A3 (cs) 2004-04-14
MXPA03011501A (es) 2004-03-09
CN1271066C (zh) 2006-08-23
KR20090059172A (ko) 2009-06-10
DE60215652T2 (de) 2007-08-23
BG108450A (en) 2005-01-31
RS98203A (sr) 2007-02-05
NO20035555D0 (no) 2003-12-12
US6784173B2 (en) 2004-08-31
IL159097A0 (en) 2004-05-12
WO2003011851A3 (en) 2003-09-18
MA27041A1 (fr) 2004-12-20
CN1516697A (zh) 2004-07-28
HK1065787A1 (en) 2005-03-04
BR0210424A (pt) 2004-08-17
HRP20031019A2 (en) 2005-08-31
KR100910958B1 (ko) 2009-08-05
ECSP034896A (es) 2004-01-28
SK172004A3 (en) 2004-07-07
US20040214862A1 (en) 2004-10-28
WO2003011851A2 (en) 2003-02-13
PA8548001A1 (es) 2003-01-24
PL366729A1 (en) 2005-02-07
JP4195377B2 (ja) 2008-12-10
AU2002355626B2 (en) 2008-09-25
ZA200309260B (en) 2005-02-28
EP1401824A2 (en) 2004-03-31
JP2005502641A (ja) 2005-01-27
CO5540280A2 (es) 2005-07-29
AR036055A1 (es) 2004-08-04
PE20030086A1 (es) 2003-02-08
GT200200121A (es) 2003-06-19
KR20040018270A (ko) 2004-03-02
RU2289580C2 (ru) 2006-12-20
EP1401824B1 (en) 2006-10-25
CA2449804A1 (en) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2272800T3 (es) Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac.
ES2249572T3 (es) Alquilhidroxamatos triciclicos, su preparacion y su empleo como inhibidores de la proliferacion celular.
RU2288220C2 (ru) Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе
EP1358168B1 (en) Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
AU2002355626A1 (en) Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors
KR100836545B1 (ko) 테트라히드로피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 세포증식억제제로서의 그의 용도
US7098241B2 (en) Thiophene hydroxamic acid derivatives
CN117024357A (zh) 一种针对brca突变的选择性抑制剂及其用途
MXPA05005978A (es) Enantiomeros de derivados de acido tiofenhidroxamico y su uso como inhibidores de histona desacetilasa.