ES2272297T3 - Medicamento destinado al tratamiento de neuropatias. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 = C1-6-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, R2 = hidrógeno, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno, R3 = C2-4-alquilo, opcionalmente sustituido con halógeno, R4 = SO2NR5R6, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, CN, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, C2-4-alquenilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, SONR5R6, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, C2-4-alcanoilo, opcionalmente sustituido con NR5R6, SONR5R6, CONR5R6, CO2R7 o halógeno, R5 y R6 indican, independientemente entre sí, hidrógeno o C1-4-alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo pirrolidino, piperidino, morfolino, 4-(NR8)-1-piperazinilo o 1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos C1-4-alquilo, R7 = hidrógeno, C1-4-alquilo, opcionalmente sustituido con flúor, y R8 = hidrógeno, C1-3-alquilo o hidroxialquilo con entre 1 y 4 átomos de C, o una sal farmacéuticamente aceptable deun compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de neuropatías, a excepción de las neuropatías ópticas.
Description
Medicamento destinado al tratamiento de
neuropatías.
La presente invención se refiere a la
utilización de compuestos con la siguiente fórmula (I) para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
neuropatías, como por ejemplo polineuropatías o gastroparesis
diabéticas periféricas, así como, en general, otras formas de
neuropatía degenerativas, tóxicas, metabólicas, isquémicas y otras
formas autónomas en sentido restringido, concretamente en sentido
neurológico.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula (I), conocidos por ejemplo por el documento
WO 93/07149 y utilizados como medicamentos para afecciones
cardiovasculares,
en los
que
R^{1} =
C_{1-6}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno,
R^{2} = hidrógeno,
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno,
R^{3} =
C_{2-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno,
R^{4} = SO_{2}NR^{5}R^{6},
C_{1-4}-alquilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6},
CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alquenilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alcanoilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
R^{5} y R^{6} indican, independientemente
uno de otro, hidrógeno o
C_{1-4}-alquilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino,
4-(NR^{8})-1-piperazinilo o
1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos C_{1-4}-alquilo,
R^{7} = hidrógeno,
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con flúor, y
R^{8} = hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o hidroxialquilo
con entre 1 y 4 átomos de C, así como las sales farmacéuticamente
aceptable de estos compuestos (I), son adecuados para el tratamiento
quimioterapéutico de neuropatías de los tipos mencionados
anteriormente.
En las definiciones anteriores, halógeno se
refiere a flúor, cloro o bromo, siendo preferente el flúor.
Los compuestos correspondientes o análogos a
esta fórmula, incluyendo sus sales, y los procedimientos para la
preparación de estos compuestos y sales, se conocen por ejemplo por
el documento EP 0 463 756, en el que se proponen para el
tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades
cardiovasculares. La actividad cardiovascular de los compuestos de
fórmula (I) se basa en el hecho de que estos compuestos son
inhibidores activos y selectivos para la
3',5'-monofosfato-fosfodiesterasa
(cGMP PDE) cíclica.
No se conoce el hecho, y en base a lo que se
conoce no parece probable, de que esta acción inhibidora juegue un
papel importante en las neuropatías del tipo mencionado. De hecho,
la actividad de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de
neuropatías tampoco se ha derivado en base a consideraciones
teóricas, sino por vías experimentales, y no era de esperar ni de
prever.
En el documento no publicado previamente EP 1
074 258 se describe la utilización de compuestos de fórmula (I)
para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al
tratamiento de enfermedades de los ojos, particularmente de la
neuropatía óptica. Como sustancia particularmente preferente se
menciona el sildenafilo. En el presente documento se excluye esta
utilización.
En consecuencia, el objetivo de la presente
invención es la utilización de compuestos de fórmula (I) y/o de sus
sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento terapéutico de neuropatías del
tipo descrito anteriormente, a excepción de las neuropatías
ópticas.
Las formas preferidas de la utilización según la
invención se definen en las reivindicaciones 2 y 3.
También se conocen ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos y de otros procedimientos
de síntesis a partir de los documentos mencionados anteriormente EP
0 463 756 y WO 93/07149, así como a partir de los documentos WO
93/06104 y WO 94/05661.
Para la preparación de los medicamentos según la
invención, las sustancias activas de fórmula I pueden confeccionarse
de modo conocido con los adyuvantes y portadores habituales, en
forma de sustancias sólidas o líquidas.
En un grupo preferido de compuestos (I), R^{4}
indica un grupo de fórmula (II)
particularmente cuando R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{9} indican respectivamente grupos alquilo
con entre 1 y 4 átomos de C, particularmente metilo o etilo, que
opcionalmente pueden estar sustituidos o reemplazados por
halógenos, particularmente
flúor.
Este tipo de compuestos corresponden a la
fórmula Ia
en la que los grupos R^{1} a
R^{3} y R^{9} tienen el significado indicado
anteriormente.
Un compuesto específico preferente para la
utilización según la invención se corresponde con la fórmula III
y consiste en el compuesto conocido
bajo el nombre no registrado de sildenafilo para el tratamiento de
trastornos de la
erección.
Los compuestos de fórmula (III) y sus sales
farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse de modo
conocido, por ejemplo a partir de los procedimientos descritos en el
documento EP 0 463 756.
Es previsible que las dosis activas para el
tratamiento de neuropatías generalmente estén dentro de un intervalo
análogo o menor que, por ejemplo, en las indicaciones médicas
conocidas de los compuestos (1) o (3), es decir, típicamente en un
intervalo de 1 a 100 mg/día, particularmente de 5 a 50 mg/día, y
típicamente de 25 a 50 mg/semana.
La invención se describe con mayor detalle a
partir de ejemplos no limitativos.
Un paciente masculino (66 años) sufría desde
hacía 9 años de diabetes mellitus de tipo 2. Para niveles de azúcar
en sangre buenos y estables (HbAlc entre 6 y 7%), se detectaban
síntomas de una polineuropatía diabética, concretamente
sensibilidad de vibración 2/8, falta de sensibilidad con filamento y
diferenciación reducida de calor/frío. Debido a la aparición
simultánea de una disfunción eréctil, este paciente se trató con
sildenafilo en la preparación comercialmente disponible
(comprimidos) con administración única de 50 mg/semana.
Doce meses tras el inicio de la terapia, se
detectó una situación neurológica mayoritariamente normal, con
sensación de vibración 5/8 y una sensibilidad con filamento y
diferenciación de calor/frío intactas. Subjetivamente, el paciente
notó la desaparición de la falta de sensibilidad a la
temperatura.
Una paciente de 61 años sufría diabetes mellitus
de tipo 1 desde hacía aproximadamente 35 años. Como complicaciones
surgieron una retinopatía y una neuropatía dolorosa. Tras la terapia
intensiva con insulina, el nivel de azúcar en sangre no se
encontraba dentro de un intervalo óptimo (HbAlc de aproximadamente
8%). Por ello, la paciente sufrió una neuropatía dolorosa y se
trató sin éxito con diferentes medicamentos habituales.
Tras la medicación con sildenafilo (50
mg/semana), mediante la administración única de toda la dosis
semanal, en los siguientes tres meses se produjo una mejora
permanente de la sintomatología dolorosa. Los resultados
objetivables también mejoraron.
Claims (3)
1. Utilización de un compuesto de
fórmula (I)
en la
que
R^{1} =
C_{1-6}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno,
R^{2} = hidrógeno,
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno o reemplazado por halógeno,
R^{3} =
C_{2-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con halógeno,
R^{4} = SO_{2}NR^{5}R^{6},
C_{1-4}-alquilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6},
CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alquenilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
C_{2-4}-alcanoilo,
opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{6}, SONR^{5}R^{6},
CONR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7} o halógeno,
R^{5} y R^{6} indican, independientemente
entre sí, hidrógeno o
C_{1-4}-alquilo o, junto con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados, indican un anillo
pirrolidino, piperidino, morfolino,
4-(NR^{8})-1-piperazinilo o
1-imidazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o
dos grupos C_{1-4}-alquilo,
R^{7} = hidrógeno,
C_{1-4}-alquilo, opcionalmente
sustituido con flúor, y
R^{8} = hidrógeno,
C_{1-3}-alquilo o hidroxialquilo
con entre 1 y 4 átomos de C, o una sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de neuropatías, a excepción de las
neuropatías ópticas.
2. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque el compuesto corresponde a la fórmula
Ia
en la que los grupos R^{1} a
R^{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y
R^{9} es un grupo alquilo con entre 1 y 4 átomos de C,
opcionalmente sustituido o reemplazado por halógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este
tipo.
\newpage
3. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque el compuesto (I) corresponde a la
fórmula (III)
o es una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de este tipo.
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