ES2271498T3 - Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II): en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (III), de configuración (R): en la cual G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, en presencia de una base, para conducir al compuesto de fórmula (IV): en la cual R y G son como se han definido anteriormente, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (V): para conducir, después de desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula (I).
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de perindopril y
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de perindopril de fórmula (I):
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y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), permitiendo por
una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I
en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él mediante un
procedimiento de síntesis de alto rendimiento, fácilmente
trasladable a escala industrial, que condujese al perindopril con
un buen rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias
primas de buen precio.
La patente EP 0 308 341 describe la síntesis de
perindopril por acoplamiento de bencil éster de ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de desprotección del grupo carboxílico del heterociclo por
hidrogenación catalítica.
Ahora bien, el éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
no es comercial y su preparación necesita varias etapas de síntesis
(de las cuales una etapa es de resolución) a partir de ácido
indol-2-carboxílico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de perindopril a partir de materias
primas fácilmente accesibles.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis de perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace
reaccionar el compuesto de fórmula (II):
- en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
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- en la cual G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
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- en la cual R y G son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (V):
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para conducir, después de
desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula
(I).
Entre las bases a utilizar en la reacción entre
los compuestos de fórmulas (II) y (III) se pueden citar, a título
no limitativo, aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina o
diisopropiletilamina, y bases minerales como NaOH, KOH,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un átomo de cloro o de
bromo, o un grupo p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi, la reacción entre los compuestos de
fórmulas (IV) y (V) se realiza preferentemente en presencia de una
base, en particular de una amina orgánica tal como trietilamina,
piridina o diisopropiletilamina o de una base inorgánica tal como
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} ó KHCO_{3}.
Cuando G representa un grupo hidroxilo, la
reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza
preferentemente en presencia de un reactivo de activación tal como
yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
o hexametilfosforotriamida junto con perclorato de amonio, o,
cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, mediante la
reacción de Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula (IV) en los cuales G
representa un átomo de cloro o un grupo p-toluensulfoniloxi
o metanosulfoniloxi son productos nuevos, útiles como intermedios de
síntesis en la industria química o farmacéutica, particularmente en
la síntesis de perindopril, y a este respecto forman parte
integrante de la presente invención.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Ejemplo
1
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g
(2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego la mezcla de reacción se
llevó una temperatura de 0ºC y se añadieron 201 ml de
diisopropiletilamina y después 132 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo. A
continuación la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, la mezcla se lavó con agua y
luego con una disolución diluida de ácido acético. La solución de
(2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionil]octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utilizó tal cual en la etapa
siguiente.
Fase
B
En un reactor se cargaron 123 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 160
ml de trietilamina y 160 ml de acetonitrilo, a continuación se
llevó la mezcla a 60ºC, se le añadió lentamente la solución obtenida
en la Fase A y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de vuelta
a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y con una
disolución diluida de ácido acético, después se evaporaron los
disolventes, para conducir a
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo.
Fase
C
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, luego 5 g de Pd/C al 10%. Se hidrogenó a una presión de 0,5
bar entre 15 y 30ºC hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración, luego
se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó, la torta y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 85% y una pureza enantiomérica del 99%.
Fase
D
El precipitado obtenido en la fase precedente
(200 g) se colocó en solución en 2,8 l de acetato de etilo y luego
se añadieron 40 g de terc-butilamina y 0,4 l de
acetato de etilo.
La suspensión obtenida se llevó seguidamente a
reflujo hasta disolución total, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se enfrió bajo agitación hasta una temperatura
de 15-20ºC.
El precipitado obtenido se filtró entonces, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
Ejemplo
2
Fase
A
En un reactor se cargaron 200 g de ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico,
75 ml de agua y 150 ml de tolueno, luego se llevó la mezcla a entre
0 y 5ºC y se añadieron 250 ml de hidróxido sódico 5M, a continuación
una solución de 202 g de cloruro de
(2R)-2-bromopropionilo en tolueno,
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC y el pH del medio en
10 aportando hidróxido sódico 5M. Después de 1 h más de agitación a
10ºC, se añadió ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH de
la mezcla a 6.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se separó la fase toluénica y luego se añadió a
la fase acuosa ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a
2.
El precipitado formado se filtró entonces y se
secó para conducir al ácido
(2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionil]octahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Fase
B
En un reactor se cargaron 105 g de
(2S)-2-aminopentanoato de etilo, 135
ml de trietilamina y 135 ml de acetonitrilo y se llevó la mezcla a
60ºC, se añadió lentamente una solución de 200 g del compuesto
obtenido en la Fase A en 1,3 l de diclorometano, a continuación se
calentó a reflujo durante 4 h. Después de vuelta a temperatura
ambiente, se lavó la mezcla con agua y con una disolución diluida de
ácido acético, se evaporaron los disolventes, para conducir al
ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoxicarbonil)butilamino]propionil}octahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Fase
C
Ejemplo
3
Fase
A
En un reactor, se cargaron 200 g de
(2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo, 1,5 l de diclorometano, luego la temperatura de la
mezcla de reacción se llevó a 0ºC y se añadieron 201 ml de
diisopropiletilamina, a continuación 202 g de
(1R)-2-cloro-1-metil-2-oxoetil-p-toluensulfonato.
Seguidamente la mezcla se llevó a temperatura ambiente. Después de
1 h de agitación a esta temperatura, la mezcla se lavó con agua. La
solución de
(2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-toluensulfoniloxi}propionil]octahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo así obtenida se utilizó tal cual en la etapa
siguiente.
Fases B a
D
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis del compuesto de
fórmula (I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables,
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula (II):
- en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
con un compuesto de fórmula (III), de
configuración (R):
- en la cual G representa un átomo de cloro o de bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi,
en presencia de una base,
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R y G son como se han definido anteriormente,
\newpage
que se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (V):
para conducir, después de
desprotección si es el caso, al compuesto de fórmula
(I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la base utilizada para
la reacción entre los compuestos de fórmulas (II) y (III) es una
amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina y
diisopropiletilamina, o una base inorgánica seleccionada entre NaOH,
KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y
KHCO_{3}.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un átomo
de cloro o de bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi,
metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.
4. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 3, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza en presencia de una
amina orgánica seleccionada entre trietilamina, piridina y
diisopropiletilamina, o de una base inorgánica seleccionada entre
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} y KHCO_{3}.
5. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque G representa un grupo
hidroxilo.
6. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 5, caracterizado porque la reacción entre los
compuestos de fórmulas (IV) y (V) se realiza en presencia de un
reactivo de activación seleccionado entre yoduro de
N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio
y hexametilfosforotriamida junto con perclorato de amonio, o,
cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, mediante la reacción
de Mitsunobu.
7. Compuesto de fórmula (IV):
- en la cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y G representa un átomo de cloro o un grupo p-toluensulfoniloxi o metanosulfoniloxi.
8. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de perindopril en su
forma de sal de terc-butilamina.
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