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ES2271266T3 - Sistema de inhalacion de polvo seco para administracion transpulmonar, metodo de elaboracion de una preparacion en polvo seco y utilizacion de una composicion liofilizada. - Google Patents

Sistema de inhalacion de polvo seco para administracion transpulmonar, metodo de elaboracion de una preparacion en polvo seco y utilizacion de una composicion liofilizada. Download PDF

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ES2271266T3
ES2271266T3 ES02736105T ES02736105T ES2271266T3 ES 2271266 T3 ES2271266 T3 ES 2271266T3 ES 02736105 T ES02736105 T ES 02736105T ES 02736105 T ES02736105 T ES 02736105T ES 2271266 T3 ES2271266 T3 ES 2271266T3
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ES
Spain
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air
fine particles
container
dry powder
lyophilized composition
Prior art date
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ES02736105T
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English (en)
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Chikamasa Yamashita
Shigeru Ibaragi
Yuichiro Fukunaga
Akitsuna Akagi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar, que utiliza una combinación de: (1) un recipiente que aloja una composición liofilizada que contiene una sola dosis de un ingrediente activo, y presenta: (i) una forma similar a una torta de no polvo, (ii) un índice de disgregación de 0, 015 o más, y (iii) una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 µm o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s; y (2) un dispositivo que comprende unos medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente, y unos medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas, midiéndose el índice de disgregación mediante la instalación de manera suave de 1, 0 ml de n-hexano por debajo de la pared de un recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada), la realización la agitación durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 r.p.m. para obtener una mezcla, la colocación de la mezcla en una celda UV de longitud de paso óptico de 1 mm y de anchura de paso óptico de 10 mm, la medición de manera inmediata de la turbidez de la mezcla a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro, la división de turbidez obtenida por el peso total de la formulación y la consideración del valor obtenido como índice de disgregación.

Description

Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar, método de elaboración de una preparación en polvo seco y utilización de una composición liofilizada.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo sistema de inhalación de polvo seco adecuado para la administración transpulmonar. Más específicamente, la presente invención se refiere a un sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el cual una composición liofilizada alojada en un recipiente puede prepararse en una forma adecuada para la administración transpulmonar convirtiéndose en partículas finas en el momento de su utilización y administrarse por inhalación tal cual.
Aparte del sistema de inhalación de polvo seco, la presente invención comprende además un método de elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar y la utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco destinada a la administración transpulmonar.
En adelante, en la presente memoria, la expresión "partículas finas" incluye polvo pulverizado (polvo en partículas).
Antecedentes de la técnica
En general, con respecto a la administración transpulmonar, se sabe que el ingrediente activo contenido en una medicina puede administrarse en los pulmones eficazmente haciendo que el diámetro de partícula medio del ingrediente activo sea de 10 micras (\mum) o menos, preferentemente 5 micras o menos. La situación actual con las inhalaciones convencionales para la administración transpulmonar es por lo tanto que, para hacer que la medicina tenga un diámetro de partícula adecuado para administración transpulmonar previamente, las partículas finas se preparan por un método de secado por pulverización, un método de molienda a chorro o similares, y posiblemente se realiza tratamiento adicional, y a continuación las partículas finas se rellenan en un inhalador de polvo seco. Particularmente, la publicación de la patente japonesa no examinada nº 1999-171760 da a conocer tres tipos de inhalación en polvo, a saber (1) una preparación que comprende una composición en forma de polvo que comprende solamente partículas finas medicinales rellenadas en un recipiente adecuado, (2) una preparación que comprende una composición en forma de polvo en la que las partículas finas medicinales se han granulado suavemente para formar un diámetro de partícula relativamente grande rellenado en un recipiente adecuado, y (3) una preparación que comprende una composición en forma de polvo que comprende las partículas mezcladas en la que las partículas finas medicinales y las partículas del vehículo (lactosa, etc.) con un diámetro de partícula mayor que el de las partículas finas medicinales se mezclan uniformemente rellenadas en un recipiente adecuado. Además, se da a conocer que si estas inhalaciones en polvo se administran al aparato respiratorio, entonces el comportamiento mostrado es que con (1) las partículas finas medicinales en la composición alcanzan el aparato respiratorio inferior, por ejemplo la tráquea y los bronquios, y se depositan allí, con (2) la medicina granulada se separa en partículas finas en el vuelo en el aparato respiratorio, y las partículas finas medicinales producidas alcanzan el aparato respiratorio inferior, por ejemplo la tráquea y los bronquios, y se depositan allí, y con (3) el vehículo se deposita en la cavidad oral, en la faringe o en la laringe, y las partículas finas medicinales solamente alcanzan el aparato respiratorio inferior, por ejemplo la tráquea y los bronquios, y se depositan allí.
De esta manera, con una inhalación en polvo convencional para administración transpulmonar, el ingrediente que debe inhalarse se convierte en partículas finas deseables previamente, y a continuación estas partículas finas, o estas partículas finas más procesadas por algún método, se rellenan en un inhalador de polvo seco y se realiza la administración transpulmonar utilizando éstas.
Para preparar un fármaco de peso molecular bajo en partículas finas, se utiliza habitualmente un método de secado por pulverización (por ejemplo, un método dado a conocer en la publicación de patente japonesa no examinada nº 1999-171760), un método de molienda a chorro (por ejemplo, un método dado a conocer en la publicación de patente japonesa no examinada nº 2001-151673) o similares. El método de molienda a chorro comprende la aplicación de un impacto con aire con un caudal de aire de por lo menos 1.000 l/min y una velocidad del aire no inferior a la de la velocidad del sonido para preparar un fármaco de peso molecular con pocas partículas finas. No se conoce ningún método que prepare el fármaco en partículas finas mediante un impacto con poco aire.
Para un fármaco de peso molecular bajo tal como un péptido o una proteína, por otra parte, se conocen por ejemplo un método en el que una solución de atomización de un líquido madre medicinal que contiene aditivos se somete a secado por atomización, haciendo de este modo que el líquido madre en partículas finas tenga un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos en una etapa, y a continuación estas partículas finas se rellenan en un inhalador de polvo seco (método de secado por pulverización: documento WO 95/31479), y un método en el que un péptido o proteína se liofiliza junto con los aditivos, y a continuación la composición liofilizada se prepara en partículas finas por molienda a chorro o similares, y estas partículas finas se rellenan en un inhalador de polvo seco (método de molienda a chorro con liofilización; documento WO 91/16038).
Sin embargo, las inhalaciones en polvo convencionales para la administración transpulmonar preparadas por el método de secado por atomización mencionado anteriormente o por el método de molienda a chorro con secado por pulverización no son necesariamente preparaciones ideales para los fármacos de peso molecular elevado tales como péptidos y proteínas en particular. Por ejemplo, como se demuestra por lo dado a conocer en el documento WO 95/31479, que la desactivación de aproximadamente 25% de interferón tiene lugar durante el proceso de secado por pulverización, se prevé que si se utiliza el método de secado por pulverización, las proteínas y similares se desactivarán en el proceso de preparación y disminuirá la actividad del fármaco.
No se conoce ningún método que prepare fármaco de peso molecular elevado en partículas finas por un impacto con poco aire, lo mismo que para un fármaco de peso molecular bajo.
Además, tanto con el método de secado por pulverización como con el método de molienda a chorro con secado por pulverización, se requiere una operación en la que el polvo fino preparado se recoge del aparato de secado por pulverización o del aparato de molienda a chorro y se subdivide y se rellena en recipientes. Por lo tanto es inevitable que, acompañando a esta operación, surjan problemas tales como que el rendimiento de la preparación disminuya debido a la recogida o pérdidas por relleno y que el coste aumente correspondientemente y se contamine la preparación con impurezas. Además, en general es difícil subdividir y rellenar el polvo en pequeñas cantidades con buena precisión. Si se utiliza el método de secado por atomización o el método de molienda a chorro con secado por congelación, para el que es esencial dicha subdivisión y relleno de pequeñas cantidades en forma de polvo, entonces por esta razón es necesario crear un método de llenado con pequeñas cantidades y buena precisión del polvo. En la realidad, en la patente US nº 5.826.633 se dan a conocer los detalles de un sistema, del aparato y del método de llenado con polvo fino.
El documento EP-A-0 407 276 describe un dispositivo para expeler y pulverizar un producto farmacéutico divisible, para la administración, p. ej., a la garganta o la nariz. En una forma de realización, el producto dirigible es un liofilizado en forma aglomerada, que se pulveriza mediante aire comprimido generado por el dispositivo cuando se utiliza.
El documento US-A-4.064.878 se refiere a un dispositivo de inhalación que comprende una aguja para perforar una cápsula rellena con el fármaco.
Exposición de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en resolver varios problemas de las inhalaciones en polvo convencionales mencionadas anteriormente para administración transpulmonar. Específicamente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo sistema de preparación y sistema de administración que permita que una composición liofilizada que se ha alojado en recipientes subdivididos previamente en dosis individuales de ingrediente activo se convierta en partículas finas inferiores a un diámetro de partícula adecuado para la administración pulmonar por inhalación en el recipiente en el momento de su utilización, y a continuación se utilice tal cual para administración transpulmonar.
Los presentes inventores realizaron frecuentes estudios para conseguir el objetivo anterior, y como resultado descubrieron que si una sustancia farmacológicamente activa se rellena en forma de líquido en recipientes subdivididos en cantidades requeridas y se liofiliza a continuación, entonces la composición liofilizada no en forma de polvo preparada de este modo puede inesperadamente convertirse en finas partículas mediante un impacto de aire relativamente bajo mientras que todavía está alojada en el recipiente. Basándose en este conocimiento, los presentes inventores realizaron estudios adicionales, y como resultado descubrieron que utilizando una composición liofilizada, una dosis individual de la que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente, combinada con un dispositivo que comprende unos medios para introducir aire a una velocidad y a un caudal recomendados en el recipiente para que sea capaz de aplicar un impacto de aire recomendado a la composición, y unos medios para descargar del recipiente la composición en polvo que se ha convertido en finas partículas, entonces la preparación liofilizada puede prepararse en una forma en polvo de partículas finas adecuada para la administración transpulmonar fácilmente por el usuario en el momento de la utilización (específicamente, en el momento de la inhalación) y el polvo en partículas finas puede administrarse tal cual por inhalación. Además, se comprobó que, según este sistema de administración transpulmonar, pueden resolverse todos los problemas mencionados anteriormente de las inhalaciones convencionales en polvo para administración transpulmonar. Esto es, según el sistema de administración transpulmonar mencionado anteriormente de la presente invención, no es necesario recoger la preparación farmacéutica en forma de polvo y a continuación rellenar en recipientes, sino que más bien la preparación se realiza rellenando con precisión cada recipiente con líquido y a continuación realizando la liofilización, y por consiguiente el sistema de administración transpulmonar puede utilizarse para la administración transpulmonar con precisión sumamente elevada y gran rendimiento de preparación, y sin el problema de la contaminación. Además, según el sistema de administración mencionado anteriormente los péptidos no se exponen a temperatura elevada en el proceso de preparación como es el caso con el método de secado por pulverización y similares, y por consiguiente no existe el problema de la disminución de la actividad farmacológica debido a la exposición a alta temperatura. Por consiguiente, el sistema de administración de la presente invención es un sistema sumamente útil en particular con sustancias farmacológicamente activas tales como péptidos y proteínas que son fármacos costosos, ya que el coste de la preparación puede reducirse.
Además, según el sistema de inhalación de polvo seco de la presente invención, se obtiene una fracción de partículas sumamente muy finas (la cantidad del fármaco que alcanza los pulmones: fracción de partículas finas, fracción respirable) y por consiguiente el fármaco puede administrarse en los pulmones de forma eficaz. El sistema de inhalación de polvo seco de la invención se caracteriza utilizando una composición liofilizada en una forma semejante a una torta de no polvo como preparación para la elaboración de una preparación en polvo destinada a la administración transpulmonar. El sistema de inhalación de polvo seco de la invención en el que la composición liofilizada en una forma semejante a una torta se aplica a un inhalador de polvo seco es capaz de conseguir una fracción de partículas finas significativamente mayor comparada con el caso en el que se genera una preparación en polvo de partículas finas con unas dimensiones adecuadas para la administración transpulmonar utilizando un método empleado para inhaladores en polvo en lo sucesivo conocidos, tal como método de molienda a chorro o un método de secado por atomización, se aplica a un inhalador en polvo seco de la invención.
Por tales razones, el sistema de inhalación de polvo seco de la presente invención puede clasificarse como un sistema de administración transpulmonar de alto rendimiento.
La presente invención se desarrolló basándose en este conocimiento.
Para resolver el objetivo anterior, la presente invención proporciona un sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 1.
Dicho sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar comprende una combinación de una composición liofilizada que existe en una forma de no polvo en un recipiente y es capaz de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos en el interior del recipiente tras aplicar un impacto de aire recomendado a la composición liofilizada en el recipiente, un dispositivo capaz de aplicar el impacto de aire mencionado anteriormente a la composición liofilizada en el recipiente y un dispositivo capaz de descargar las partículas finas obtenidas de este modo.
Además, la presente invención proporciona un método de elaboración de una preparación en polvo para su administración transpulmonar según la reivindicación 11.
Por último, la presente invención proporciona también la utilización de una composición liofilizada según la reivindicación 20.
Las propiedades opcionales preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes respectivas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una vista en sección que presenta un inhalador de polvo seco (de chorro tipo 1) de la presente invención dado a conocer como Forma de realización 1. Obsérvese que, en el dibujo, las flechas indican el caudal de aire externo (lo mismo en las Figs. 2 y 3 a continuación).
Además, los significados de varios números de referencia son los siguientes:
1. recipiente, 1a. tapón, 2. composición liofilizada, 3. vía de flujo del chorro de aire, 4. descarga de la vía de flujo, 5. pieza de aguja, 6. boca de inhalación, 7. elemento de entrada de aire, 8. tapa tubular de seguridad, 9. medios de alimentación con aire a presión, 10. cuerpo del fuelle, 11. válvula de entrada, 12. boca de entrada, 13. válvula de descarga, 14. boca de descarga, 15. boca de conexión (asimismo en las Figs. 2 a 11 a continuación).
La Fig. 2 es una vista en sección que presenta un inhalador de polvo seco (autoinhalación de tipo 1) de la presente invención descrito como Forma de realización 2. Además, los significados de varios números de referencia son los siguientes: 16. vía del flujo de aspiración, 17. vía del flujo de introducción de aire, 18. boca de inhalación, 19. elemento de entrada de aire (asimismo en la Fig. 3 a continuación).
La Fig. 3 es una vista en sección que presenta un inhalador de polvo seco (autoinhalación de tipo 2) de la presente invención descrito como Forma de realización 3.
La Fig. 4 es una vista en perspectiva que presenta un inhalador de polvo seco (autoinhalación de tipo 3) de la presente invención descrita como Forma de realización 4. Además, los significados de los números de referencia son los siguientes: 21. alojamiento, 22. pieza de soporte, 27. tapa, 28. ventana, 32. boquilla, 32a. tapa de la boquilla, 39. conector (asimismo en las Figs. 5 a 13 a continuación).
La Fig. 5 es una vista en sección del inhalador de polvo seco mencionado anteriormente (autoinhalación de tipo 3). Además, los significados de los números de referencia son los siguientes: 20. cámara de alojamiento, 21A. bisagra, 23. pieza de guiado, 24. pieza para funcionamiento del soporte, 26. cuerpo principal del alojamiento, 29. boca de introducción, 30. válvula de retención, 31. boca de aspiración, 33. pieza del compartimento, 35. removedor, 36. palanca, 37. pieza del mecanismo, 39. conector, 40. bisagra, 41. bisagra (igualmente en las Figs. 6 a 13 a continuación).
La Fig. 6 (a) es una vista en sección de parte del inhalador de polvo seco mencionado anteriormente (autoinhalación tipo 3). (b) es una vista lateral de la pieza de aguja de este inhalador de polvo seco. Además, los significados de los números de referencia son los siguientes: 16a. abertura de la boquilla de la vía de flujo de aspiración 16, 17a. abertura de la boquilla de la vía de flujo de introducción de aire 17, 34. pared periférica, 42. segunda vía de introducción, 42a. estría de introducción en el compartimento 33, 42b. estría de introducción en la pared periférica 34, 43. cavidad, 44. un extremo de la segunda vía de introducción 42, 45. otro extremo de la segunda vía de introducción 42, 46. orificio de venteo, 47. pared, (igualmente en las Figs. 7 a 13 a continuación).
Las Figs. 7 a 10 son vistas en sección para explicar la operación del inhalador de polvo seco mencionado anteriormente (autoinhalación de tipo 3). El número de referencia 25 indica una boca de extracción/inserción.
La Fig. 11 es una vista en perspectiva de un inhalador de polvo seco (autoinhalación de tipo 4), que es otra forma de realización de la presente invención. El número de referencia 48 indica un operador.
Las Figs. 12 y 13 son vistas en perspectiva de un inhalador de polvo seco (autoinhalación de tipo 5) de otra forma de realización de la presente invención. El número de referencia 49 indica un operador.
La Fig. 14 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 1.
La Fig. 15 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 2.
La Fig. 16 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 3.
La Fig. 17 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 4.
La Fig. 18 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 5.
La Fig. 19 es un gráfico que presenta la distribución de tamaños de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco en el Ejemplo 6.
Mejor modo de poner en práctica la invención (1) Inhalador de polvo seco
El inhalador de polvo seco utilizado en la presente invención es un dispositivo utilizado para descomponer una preparación liofilizada (composición liofilizada) que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en el interior de las partículas finas en el recipiente, y que permite a un usuario inhalar la preparación en polvo seco.
Al comprimir (1) medios capaces de aplicar un impacto aéreo a la composición liofilizada en forma de no polvo en un grado tal que la composición liofilizada puede pulverizarse en finas partículas, y (2) unos medios capaces de administrar a un usuario por inhalación la composición liofilizada en forma de polvo que se ha preparado en partículas finas, el dispositivo puede realizar tanto la descomposición de la composición liofilizada en finas partículas como la administración de la composición en polvo a un usuario por inhalación. Obsérvese que los medios (1) pueden apreciarse también como medios para introducir aire con el impacto de aire mencionado anteriormente en el interior del recipiente que aloja la composición liofilizada. Además, los medios (2) pueden asimismo apreciarse como medios para descargar del recipiente la preparación en polvo que se ha preparado en el interior de las partículas finas en el recipiente. En un sistema de inhalación de polvo seco de la presente invención, con tal que el dispositivo comprenda estos medios, puede también utilizarse ya sea únicamente un dispositivo convencional conocido o un dispositivo que se desarrolle en el futuro.
Específicamente, los medios (1) pueden realizarse introduciendo aire capaz de aplicar un impacto de aire como anteriormente en el interior del recipiente que aloja la composición liofilizada. Obsérvese que los medios (1) pueden alterarse en medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente.
Utilizando los medios (2) o mediante estos medios, la preparación en polvo seco, que se ha preparado en una forma adecuada para administración transpulmonar, puede administrarse por inhalación al usuario tal como un paciente. Obsérvese que, por ejemplo en el medio (2) puede proporcionarse además una cámara o una vía de flujo de modo que la composición se convierta o se disperse en finas partículas.
El dispositivo en cuestión comprende inhaladores de polvo seco a chorro como en (a) a continuación e inhaladores de polvo seco de tipo autoinhalación como en (b) a continuación.
(a) Inhalador de polvo seco a chorro: inhalador de polvo activo
(a-1) Un inhalador de polvo seco utilizado en la transformación en partículas finas e inhalación de una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de chorro de aire, una aguja con una vía de flujo de descarga, unos medios de alimentación con aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de la pieza de aguja, y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga,
y estando constituido de modo que un tapón que sella el recipiente es perforado por las piezas de aguja, comunicando de este modo la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior del recipiente, y el aire se lanza al interior del recipiente desde la vía de flujo de chorro de aire utilizando los medios de alimentación con aire a presión, descomponiendo de este modo la composición liofilizada en partículas finas por el impacto del aire lanzado en chorro, y descargando las partículas finas obtenidas desde la boca de inhalación a través de la vía de flujo de descarga.
(a-2) El inhalador de polvo seco descrito en (a-1) anteriormente, está constituido de manera que el medio de alimentación con aire a presión se opera manualmente y comprende un fuelle que tiene una boca de entrada provista de una válvula de entrada y una boca de descarga provista de una válvula de descarga, y contrayendo el cuerpo del fuelle y abriendo de este modo la válvula de descarga en un estado en que la válvula de entrada se cierra, el aire en el cuerpo del fuelle es alimentado a presión en el interior del recipiente a través de la vía de flujo de chorro de aire de la pieza de aguja que comunica con la boca de descarga, y expandiendo el cuerpo del fuelle mediante una fuerza de recuperación elástica en un estado en el que la válvula de descarga se cierra y la válvula de entrada se abre, el aire se introduce en el fuelle.
(a-3) El inhalador de polvo seco descrito en (a-1) o (a-2) anteriormente, en el que la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga se forman en una pieza de aguja única.
(b) Inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación: inhalador de polvo pasivo
(b-1) Un inhalador de polvo seco utilizado para inhalar partículas finas obtenidas por descomposición de una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente,
que comprende una pieza aguja que presenta una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja con una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de aspiración,
y estando constituido de modo que, en un estado en el que un tapón que sella el recipiente ha sido perforado por las piezas de aguja, mediante la presión de inhalación de un usuario, se inhala aire en el recipiente desde la boca de inhalación, y al mismo tiempo fluye aire del exterior en el interior del recipiente, que está ahora a presión negativa, a través de la vía de flujo de introducción de aire y como resultado la composición liofilizada se descompone en partículas finas por el impacto del aire que circula en el interior, y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de la vía de flujo de aspiración.
(b-2) El inhalador de polvo seco descrito en (b-1) anteriormente, que está constituido de modo que la mayor parte de la composición liofilizada se convierte en partículas finas y se descarga desde la boca de inhalación a través de una inhalación del usuario.
(b-3) El inhalador de polvo seco descrito en (b-1) o (b-2) anteriormente, en el que la vía de flujo de aspiración y la vía de flujo de introducción de aire se forman en una pieza de aguja única.
Los medios para introducir aire en el interior de un recipiente (medios (1) mencionados anteriormente) puede ser los medios para introducir aire desde el exterior a presión normal. No es necesario utilizar aire comprimido desde un molino de chorro o similares. No existen limitaciones en los medios para introducir aire desde el exterior. Por ejemplo, en el caso en que se utilice el inhalador de polvo seco a chorro (inhalador de polvo activo) descrito anteriormente, pueden emplearse medios para introducir artificialmente aire externo en el recipiente lanzando el chorro. En el caso en que se utilice el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación (inhalador de polvo pasivo), pueden emplearse medios para introducir de forma natural aire del exterior en el interior del recipiente por aspiración mediante la presión negativa formada en el recipiente cuando el usuario inhala. Además, en el caso anterior, es decir en el inhalador de polvo seco a chorro (inhalador de polvo activo), el método de introducción de aire externo en el recipiente lanzando artificialmente puede ser manual o puede ser un método que se realice automáticamente utilizando una máquina.
El inhalador de polvo seco de la invención, independientemente del tipo de inhalador, ya sea un inhalador de polvo activo o un inhalador de polvo pasivo, es capaz de descomponer la composición liofilizada que se ha almacenado en forma de no polvo en el recipiente en partículas finas que utilizan un impacto (presión del chorro) del aire externo introducido dentro (fluyendo en el interior) del recipiente por los medios de introducción de aire.
Por ejemplo, un recipiente, utilizado para la liofilización puede utilizarse en la presente invención, sin limitaciones en el material, forma, etc. Como material, pueden ponerse como ejemplos un plástico que incluye principalmente una poliolefina tal como polietileno, polipropileno o poliestireno, vidrio, aluminio y similares. Además, como forma, pueden ponerse como ejemplos un cilindro circular, una forma de taza, y un prisma poligonal (pirámide poligonal) tal como un prisma triangular (pirámide triangular), un prisma cuadrado (pirámide cuadrada), un prisma hexagonal (pirámide hexagonal) o un prima octagonal (pirámide octagonal).
Para obtener los efectos de manera eficaz, el volumen del recipiente que aloja la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,2 y 50 ml, preferentemente entre 0,2 y 25 ml y más preferentemente entre 1 y 15 ml. Además, es deseable que se utilice el diámetro principal del recipiente que es de 2 a 100 mm, preferentemente de 2 a 75 mm, más preferentemente de 2 a 50 mm.
Además, la cantidad de composición liofilizada alojada en el recipiente es preferentemente una cantidad que contiene una dosis unitaria (dosis individual) o varias dosis, específicamente 2 a 3 dosis, del ingrediente activo. Más preferentemente, es una cantidad que contiene una dosis unitaria (dosis individual) del ingrediente activo. Además, la cantidad específica de la composición liofilizada variará según el tipo y el contenido del ingrediente activo contenido en la composición liofilizada, y se selecciona de forma apropiada de entre las cantidades que pueden inhalarse, no existiendo ninguna limitación concreta. No obstante, la cantidad es generalmente 30 mg o menos, preferentemente 20 mg o menos, más preferentemente 10 mg o menos, en particular preferentemente 5 mg o menos.
Además, el impacto del aire generado por el aire exterior introducido en el recipiente está especificado por el caudal de aire al cual fluye el aire en el recipiente a través de por lo menos una o varias inhalaciones de una persona o la velocidad del aire generada de este modo. No existe ninguna limitación particular en la introducción del aire externo con un caudal de aire o una velocidad del aire mayor que ésta, excepto desde luego que la obturación del recipiente sea una limitación. Generalmente el caudal de aire para una inhalación de una persona es de 5 a 300 l/min, más específicamente de 10 a 200 l/min. Además, en el caso de un inhalador de polvo seco, puede utilizarse un dispositivo tal que la cantidad de aire lanzada en chorro cada vez sea de 5 a 100 ml, preferentemente de 10 a 50 ml. Preferentemente, puede realizarse el ajuste de modo que un impacto de aire generado por una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s se aplica a la superficie de la composición liofilizada rellenada en el recipiente. Un impacto de aire más preferible es un impacto generado por una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s, un chorro más preferible es un impacto generado por una velocidad del aire de por lo menos 5 m/s y todavía más preferido es el impacto generado por una velocidad del aire de por lo menos 10 m/s. En la presente memoria, no existe limitación particular en el límite superior del impacto del aire, pero puede ponerse como ejemplo un impacto generado por una velocidad del aire de 300 m/s. El límite superior es preferentemente un impacto generado por una velocidad del aire de 250 m/s, más preferentemente un impacto generado por una velocidad del aire de 200 m/s, aún más preferentemente un impacto generado por una velocidad del aire de 150 m/s.
No existe limitación concreta sobre el impacto del aire con la condición de que se genere por el aire que tiene una velocidad del aire arbitrariamente seleccionada desde el intervalo que se extiende desde un límite inferior a un límite superior. Ejemplos específicos son los impactos generados por una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s, 1 y 250 m/s, 2 y 250 m/s, 5 y 250 m/s, 5 y 200 m/s, 10 y 200 m/s o 10 y 150 m/s.
La velocidad del aire aplicada a la composición liofilizada puede medirse de la forma siguiente. Esto es, con el inhalador de polvo seco a chorro mostrado más adelante como Forma de realización 1, se adopta un mecanismo en el que el aire almacenado en un fuelle 10 se introduce de manera forzada en la composición liofilizada (composición liofilizada semejante a una torta: en lo sucesivo denominado también "torta liofilizada") que se ha rellenado en el recipiente desde una vía de flujo de chorro de aire 3, aplicando de este modo un impacto de aire, y descargando las partículas finas resultantes desde una vía de flujo de descarga 4. En este caso, el caudal del aire que circula a través de la vía de flujo de chorro de aire 3 puede calcularse dividiendo la cantidad de aire almacenada en el fuelle 10 por el tiempo durante el que el aire se alimenta al recipiente. A continuación, dividiendo este caudal de aire por el área de la sección transversal de una vía para introducir el aire en el recipiente tal como la vía de flujo de chorro de aire 3, puede calcularse la velocidad del aire a la que se aplica el impacto a la composición liofilizada (torta
liofilizada).
Velocidad de aire (cm/s) = caudal de aire (ml=cm^{3}/s)+área de la sección transversal de la vía del flujo de introducción de aire (cm^{2})
Específicamente, en el caso por ejemplo de un inhalador de polvo seco a chorro diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire 3 es 1,2 mm, el orificio de la vía de flujo de descarga es 1,8 mm y la cantidad de aire almacenado en el fuelle 10 sea aproximadamente 20 ml, en el caso de que la cantidad de aire de aproximadamente 20 ml almacenada en el fuelle 10 se introduzca de manera forzada en la composición liofilizada en el recipiente desde la vía de flujo de chorro de aire 3 en aproximadamente 0,5 segundos, el caudal de aire llega a ser aproximadamente 40 ml/s. Dividiendo este valor por el área de la sección transversal de la vía de flujo de introducción de aire (vía de flujo del chorro de aire) (0,06 \times 0,06 \times 3,14 = 0,0113 cm^{2}), da 3.540 cm/s. La velocidad del aire es por lo tanto aproximadamente 35 m/s.
Además, con los inhaladores de polvo seco de polvo de tipo autoinhalación mostrados a continuación como Formas de realización 2, 3 y 4, se adopta un mecanismo en el que el aire que fluye desde una vía de flujo de introducción de aire 17 aplica un impacto a la torta liofilizada, y entonces las partículas finas resultantes se descargan desde una vía de flujo de aspiración 16; los orificios de la vía de flujo de introducción de aire 17 y la vía de flujo de aspiración de flujo 16 por lo tanto especifican el caudal del aire que fluye a través de las vías. La velocidad del aire aplicada a la composición liofilizada en el recipiente puede calcularse por lo tanto midiendo el caudal del aire que fluye a través de la vía de flujo de introducción de flujo 17 y dividiendo éste por el área de la sección transversal de la vía de flujo de introducción de aire 17.
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Velocidad de aire (cm/s) = caudal de aire (ml=cm^{3}/s)+área de la sección transversal de la vía del flujo de introducción de aire (cm^{2})
Específicamente, el caudal del aire que fluye a través de la vía de flujo de introducción de aire 17 puede medirse instalando el inhalador de polvo seco que incluye el recipiente en la pieza de la ranura del aparato A (un impactor doble: fabricado por Copley, UK) tal como se menciona en la Farmacopea Europea (suplemento de la tercera edición 2001, págs. 113-115) y utilizando un caudalímetro (KOFLOC DPM-3).
Por ejemplo, con un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 sea 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración sea 1,99 mm, en caso de que el caudal de aire que circula a través de la vía de circulación de introducción del aire 17 medida utilizando el caudalímetro (KOFLOC DPM-3) sea 17,7 l/min, es decir 295 ml/s, la velocidad del aire puede obtenerse dividiendo este valor por el área de la sección transversal de la vía de flujo de introducción de aire 17 (0,0995 \times 0,0995 \times 3,14 = 0,0311 cm^{2}) (9.486 cm/s, es decir 95 m/s).
Además, por lo menos 17 ml/s pueden ponerse como ejemplo del caudal de aire aplicado a la composición liofilizada rellenada en el recipiente. El caudal de aire es preferentemente por lo menos 20 ml/s, más preferentemente por lo menos 25 ml/s. En la presente memoria no existe ninguna limitación particular sobre el límite superior del caudal de aire, pero puede ponerse un ejemplo de 900 l/min. Este límite superior es preferentemente 15 l/s, más preferentemente 10 l/s, aún más preferentemente 5 l/s, todavía más preferentemente 4 l/s, en particularmente preferentemente 3 l/s. Específicamente, el caudal debería estar comprendido en un intervalo constituido a partir de un límite inferior y un límite superior seleccionados de forma apropiada a partir de lo anterior, no existiendo ninguna limitación particular; no obstante, pueden ponerse como ejemplos de intervalo de 17 ml/s a 15 l/s, de 20 ml/s a 10 l/s, de 20 ml/s a 5 l/s, de 20 ml/s a 4 l/s, de 20 ml/s a 3 l/s y de 25 ml/s a 3 l/s.
Además, como medios para aumentar la presión de impacto del aire introducido desde el exterior, el inhalador de polvo seco utilizado en la presente invención puede poseer medios para descargar el aire desde la boca de descarga, como se explica con detalle a continuación, preferentemente con un pequeño orificio, de una vía de flujo próxima a la composición liofilizada alojada en el fondo del recipiente, por ejemplo una aguja con una vía de flujo de introducción de aire o una vía de flujo de chorro de aire como se describe a continuación en las formas de realización. Con respecto al orificio de la boca de descarga de la vía de flujo, el intervalo preferido está comprendido según las dimensiones del recipiente y otros, no existiendo ninguna limitación particular; no obstante el orificio puede estar comprendido en el intervalo entre 0,3 y 10 mm, preferentemente entre 0,5 y 5 mm, más preferentemente entre 0,8 y 5 mm, mucho más preferentemente entre 1 y 4 mm.
La composición liofilizada alojada en una forma de no polvo en el recipiente puede convertirse en partículas finas introduciendo aire en el recipiente. En la presente memoria, el alcance de la transformación en partículas finas debería ser tal que el diámetro de partícula sea adecuado para la administración transpulmonar; puede ponerse como ejemplo un diámetro de partícula de 10 \mum o menos, preferentemente de 5 \mum o menos.
Tal como se utiliza en la presente memoria el diámetro medio de partícula de las partículas finas indica un diámetro medio de partícula normalmente adoptado en la industria en relación con los inhaladores. Específicamente el diámetro medio de partícula no es un diámetro de partícula geométrico, sino un diámetro medio de partícula aerodinámico (diámetro aerodinámico medio en la masa, mmAD). El diámetro medio de partícula aerodinámico puede medirse por un método convencional.
Por ejemplo, el diámetro aerodinámico medio másico puede medirse utilizando un medidor de distribución de tamaño de partícula seca con un aerorrespirador, que es un modelo de pulmón artificial (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA), un impactor doble (G. W. Hallworth y D. G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol., 39, 966-972 (1987), patente US nº 6.145.224), un impactor de líquido multietapa, un impactor Marple-Miller, un impactor en cascada Andersen o similares. Además, B. Olsson et al. han descrito que la administración de las partículas en los pulmones aumenta en la proporción de las partículas que poseen un diámetro aerodinámico medio másico de 5 \mum o menos (B. Olsson et al.: Respiratory Drug Delivery V, 273-281 (1996)). La fracción de partículas finas, la dosis de partículas finas o similares medida por un impactor doble, un impactor de líquido multietapa, un impactor Marple-Miller, un impactor de cascada Andersen o similares actúa como un método de estimación de la cantidad que puede administrarse en los pulmones. En la invención, la proporción de partículas eficaces (fracción de partículas finas) es por lo menos del 10%, preferentemente por lo menos del 20%, más preferentemente del 25%, todavía más preferentemente por lo menos del 30%, en particular preferentemente por lo menos del 35%.
El inhalador de polvo seco para su utilización en la invención comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 100 a 111 siguientes:
100. Un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas mediante un impacto de aire, y que administra las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación.
101. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 100, que consiste en un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas y que administra las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación
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que comprende una pieza de aguja con una vía de flujo de chorro de aire, una pieza de aguja que posee una vía de flujo de descarga, medios de alimentación con aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de dicha pieza de aguja, y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga de dicha pieza de aguja,
y que se caracteriza porque está constituido de modo que el tapón que sella dicho recipiente está perforado por dichas piezas de aguja, comunicando de este modo la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior de dicho recipiente, y el aire se lanza en el interior de dicho recipiente a través de dicha vía de flujo de chorro de aire utilizando dichos medios de alimentación con aire a presión, pulverizando de este modo dicha composición liofilizada en partículas finas mediante el impacto del aire lanzado en chorro, y descargando las partículas finas obtenidas desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de descarga.
102. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 100, que consiste en un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas y que administra las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación
que comprende una pieza de aguja con una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja que posee una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con dicha vía de flujo de aspiración,
y que se caracteriza porque está constituido de modo que, en un estado en el que un tapón que sella dicho recipiente ha sido perforado por dichas piezas de aguja, mediante la presión de inhalación del usuario, el aire en dicho recipiente se inhala desde dicha boca de inhalación y al mismo tiempo el aire del exterior circula en el interior de dicho recipiente, a presión negativa mediante a introducción de dicho aire, y como resultado dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas mediante el impacto del aire circulante, y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de aspiración.
103. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 101, caracterizado porque está constituido de modo que dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas y se descarga desde dicha boca de inhalación lanzando aire una vez en el interior de dicho recipiente.
104. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 101, caracterizado porque está constituido de modo que dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas, de modo que el diámetro medio de las partículas es de 10 micras o inferior o la fracción de partículas finas es el 10% o más y se descarga desde dicha boca de inhalación lanzando aire en el interior de dicho recipiente.
105. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 101, en el que dicha vía de flujo de chorro de aire y dicha vía de flujo de descarga se forman en una pieza de aguja única.
106. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 102, caracterizado porque está constituido de modo que dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas y se descarga de dicha boca de inhalación mediante una inhalación del usuario.
107. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 102, caracterizado porque está constituido de modo que dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas, de modo que el diámetro medio de las partículas es de 10 micras o inferior o la fracción de partículas finas es el 10% o más y se descarga desde dicha boca de inhalación mediante inhalación del usuario.
108. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 102, en el que dicha vía de aspiración y dicha vía de flujo de introducción de aire se forman en una pieza de aguja única.
109. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 108 que comprende:
una pieza de soporte para soportar un recipiente que está sellado con un tapón y aloja una composición liofilizada en una forma semejante a una torta de no polvo que se convertirá en partículas finas al recibir un impacto de aire,
unos medios para aplicar un impacto de aire a dicha composición liofilizada en dicho recipiente, y aspirando dicha composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en finas partículas por el impacto del aire fuera de dicho recipiente,
una pieza de aguja que posee una vía de flujo de aspiración para aspirar dicha composición liofilizada fuera de dicho recipiente, y una vía de flujo de introducción del aire para introducir aire del exterior en dicho recipiente,
una boca de aspiración que comunica con dicha vía de flujo de aspiración de dicha pieza de aguja,
una guía para guiar dicha pieza del soporte en la dirección axial de dicha pieza de aguja,
una pieza para accionar el soporte que presenta un mecanismo para, cuando dicho recipiente es mantenido por dicho soporte, avanzar el recipiente hacia un punta de la aguja de dicha pieza de aguja para perforar el tapón del recipiente con dicha punta de la aguja, y retirar el recipiente de dicha punta de la aguja para separar el tapón del recipiente de dicha punta de la aguja, y un operador que opere la pieza del mecanismo, y que está constituido de modo que dicho elemento de operación puede operarse con una fuerza más pequeña que la fuerza necesaria para la pieza del mecanismo que perfora el tapón del recipiente con dicha pieza de aguja,
y un alojamiento que soporta dicha pieza de aguja y es para proporcionar dicha boca de aspiración, dicha guía y dicha pieza de accionamiento del soporte,
y constituida de modo que, en un estado en el que dicho tapón ha sido perforado por dicha pieza de aguja para comunicar la vía de flujo de aspiración y la vía de flujo de introducción de aire de dicha pieza de aguja con el interior de dicho recipiente y la posición de la boquilla de la vía de flujo de introducción de aire en dicha composición liofilizada, mediante la presión de inhalación de un usuario, el aire de dicho recipiente es inhalado desde dicha boca de aspiración, y al aire se le hace circular en el interior de dicho recipiente mediante la vía de flujo de introducción de aire, aplicando de este modo un impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente.
110. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 109, se caracteriza porque dicho alojamiento se forma en forma tubular, dicha boca de aspiración se forma en una pieza de la boquilla del alojamiento, una cámara de alojamiento para alojar dicho recipiente mediante dicho soporte se forma en dicho alojamiento, dicha pieza de aguja está dispuesta en dicho alojamiento de modo que dichos puntos de la punta de la aguja hacia dicha cámara del alojamiento y una boca de introducción para introducir el aire del exterior que comunica con la vía de flujo de introducción del aire de dicha pieza de aguja esta provista en una pared de dicho alojamiento,
y el inhalador de polvo seco está constituido de modo que dicha pieza del soporte avanza y se retira en la dirección axial de dicho alojamiento en dicha cámara de alojamiento utilizando dicha pieza para funcionamiento del soporte.
111. El inhalador de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 110, se caracteriza porque dicho alojamiento está formado en un cuerpo principal del alojamiento con una boca de extracción/introducción para dicho recipiente formado en éste en una posición en la que se retira dicha pieza del soporte, y una tapa para dicha boca de extracción/introducción que está conectada a dicho cuerpo principal del alojamiento por una bisagra,
y el inhalador de polvo seco está constituido de modo que dicha pieza para la operación del soporte posee dicha pieza del mecanismo que avanza dicha pieza del soporte hacia la punta de la aguja cuando se baja dicha tapa para cerrar dicha boca de extracción/introducción, y se retira dicha pieza de soporte lejos de dicha punta de la aguja cuando se levanta dicha tapa para abrir dicha boca de extracción/introducción y se utiliza dicha tapa como elemento para operar dicha pieza del mecanismo.
(2) Composición liofilizada
La composición liofilizada de la presente invención es una composición que se prepara en una forma anhidra de no polvo rellenando la solución que contiene una dosis eficaz individual o diversas dosis eficaces de un fármaco en un recipiente y a continuación se liofiliza tal cual. Preferentemente es una composición liofilizada que contiene una dosis eficaz individual del fármaco. La composición liofilizada en forma de no polvo puede prepararse por el mismo método de preparación convencional utilizado para una preparación liofilizada (composición liofilizada) como por ejemplo una inyección que se disuelve en el momento de su utilización, en la que se rellena el líquido en cantidades subdivididas en los recipientes; seleccionando una composición adecuada (tipos y cantidades de ingrediente activo y vehículo utilizado junto con el ingrediente activo) de modo que el índice de disgregación de la composición liofilizada preparada es 0,015 o más, la composición liofilizada puede prepararse en partículas finas por debajo de un diámetro de partícula adecuado para la administración transpulmonar en un instante recibiendo un impacto de aire externo (impacto de aire, presión del chorro) introducido en (circulando en) el recipiente.
Obsérvese que el índice de disgregación en la presente invención es un valor característico de la composición liofilizada que puede obtenerse por medición siguiendo el método mencionado a continuación.
"Índice de disgregación"
0,2 a 0,5 ml de una mezcla que contiene los componentes objetivo que constituirán la composición liofilizada se rellenan en un recipiente con un diámetro principal de 18 mm o 23 mm, y se realiza la liofilización. A continuación, se instila suavemente 1,0 ml de n-hexano bajo la pared del recipiente en la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida. La agitación se realiza durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 rpm, y a continuación la mezcla se coloca en una célula UV de longitud de vía óptica de 1 mm y anchura de vía óptica de 10 mm y se mide la turbidez inmediatamente a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro. La turbidez obtenida se divide por la cantidad total (peso) de los componentes que constituyen la composición liofilizada, y el valor obtenido se define como índice de disgregación.
Un ejemplo del límite inferior del índice de disgregación de la composición liofilizada de la invención puede proporcionarse como 0,015 mencionado anteriormente, preferentemente 0,02, más preferentemente 0,03, aún más preferentemente 0,04, todavía más preferentemente 0,05. Especialmente, es preferido 0,1. Además, no existe ninguna limitación concreta en el límite superior del índice de disgregación de la composición liofilizada de la invención, pero puede proporcionarse un ejemplo como 1,5, preferentemente 1, más preferentemente 0,9, aún más preferentemente 0,8, todavía más preferentemente 0,7. La composición liofilizada de la presente invención preferentemente presenta un índice de disgregación comprendido en un intervalo constituido entre un límite inferior y un límite superior seleccionado de forma apropiada entre el anterior, con la condición de que el índice de disgregación sea por lo menos 0,015. Ejemplos específicos del intervalo del índice de disgregación son de 0,015 a 1,5, de 0,02 a 1,0, de 0,03 a 0,9, de 0,04 a 0,8, de 0,05 a 0,7 y de 0,1 a 0,7.
Además, es preferido preparar la composición liofilizada de la presente invención en una forma semejante a una torta de no polvo por liofilización. En la presente invención, "composición liofilizada en forma de no polvo" significa un sólido seco obtenido liofilizando una solución, y generalmente se denomina "torta liofilizada". Sin embargo, incluso si aparecen grietas en la torta, la torta se disgrega en multitud de grandes terrones, o parte de la torta se disgrega en un polvo durante el proceso de liofilización o durante la manipulación posterior, esta torta está todavía incluida como una composición liofilizada en forma de no polvo que es el objeto de la presente invención, con la condición de que no se desvirtúen los efectos de la presente invención.
Como se describió anteriormente, la composición liofilizada de la presente invención presenta un índice de disgregación de 0,015 o más y una forma semejante a una torta de no polvo y se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
Una composición liofilizada preferida es tal que, al recibir el impacto de aire anterior, el diámetro medio de la partícula llega a ser de 10 micras o menos y preferentemente de 5 micras o menos o una fracción de partículas finas del 10% o más, preferentemente del 20% o más, más preferentemente del 25% o más, todavía más preferentemente del 30% o más y especialmente más preferentemente del 35% o más.
Como se describió anteriormente, el impacto de aire aplicado a una composición liofilizada no está limitado, siempre que sea generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
Ejemplos específicos de un impacto de aire comprenden un impacto generado por aire con una velocidad de 1 m/s o más, preferentemente 2 m/s o más, más preferentemente 5 m/s o más y todavía más preferentemente 10 m/s o más. No existe ninguna limitación en el límite superior de la velocidad del aire, pero generalmente es de 300 m/s, preferentemente 250 m/s, más preferentemente 200 m/s y aún más preferentemente 150 m/s. La velocidad del aire no está limitada siempre que se seleccione de manera arbitraria en el intervalo que comprende desde un límite inferior a un límite superior; sin embargo, pueden ponerse como ejemplos los intervalos de 1 a 300 m/s, 1 a 250 m/s, 2 a 250 m/s, 5 a 250 m/s, 5 a 200 m/s, 10 a 200 m/s o 10 a 150 m/s.
Ejemplos del impacto de aire comprenden los generados por aire con un caudal de aire de generalmente 17 ml/s o más, preferentemente 20 ml/s o más y más preferentemente 25 ml/s o más. No existe limitación en el limite superior del caudal de aire; sin embargo, el caudal de aire es generalmente de 900 l/min, preferentemente 15 l/s, más preferentemente 5 l/s, aún más preferentemente 4 l/s. Especialmente, es muy preferible 3 l/s. Más específicamente el caudal de aire no está limitado a condición de que se seleccione entre el intervalo que se extiende entre un límite inferior y un límite superior; sin embargo, ejemplos de dicho intervalo comprenden 17 ml/s a 15 l/s, 20 ml/s a 10 l/s, 20 ml/s a 5 l/s, 20 ml/s a 4 l/s, 20 ml/s a 3 l/s y 25 ml/s a 3 l/s.
En principio, no existe ninguna limitación particular sobre el fármaco utilizado en la presente invención, siempre que sea un fármaco que puede utilizarse como una inhalación en polvo (inhalación en polvo para administración transpulmonar); no obstante, los fármacos de bajo peso molecular sintéticos y los fármacos de alto peso molecular pueden administrarse como ejemplos específicos. Los fármacos de alto peso molecular comprenden las sustancias fisiológicamente activas tales como proteínas, péptidos o polipéptidos, anticuerpos, genes, ácidos nucleicos, enzimas, hormonas y similares.
Además, con relación a la enfermedad a la que se destina el fármaco, puede contemplarse tanto el tratamiento integral del cuerpo como el tratamiento local, dependiendo del caso.
Ejemplos de fármacos sintéticos de bajo peso molecular comprenden, por ejemplo, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, fluticasona, mometasona, budesonida, salbutamol, salmeterol, procaterol, hidrocloruro de buprenorfina, apomorfina, taxol y antibióticos tal como tobramicina.
Ejemplos de biofármacos (sustancias fisiolócamente activas) tales como proteínas, péptidos o polipéptidos, anticuerpos, genes, ácidos nucleicos, enzimas y hormonas comprenden, por ejemplo, interferones (\alpha, \beta, \gamma), interleucinas (por ejemplo, interleucina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 etc.), anticuerpo antiinterleucina-1\alpha, receptor de interleucina-1, antagonista del receptor de interleucina, receptor de interleucina-4, anticuerpo antiinterleucina-2, anticuerpo del receptor de antiinterleucina-6, antagonista de interleucina-4, antagonista de interleucina-6, anticuerpo antiinterleucina-8, antagonista del receptor de quimiocina, receptor de antiinterleucina-7, anticuerpo antiinterleucina-7, anticuerpo antiinterleucina-5, receptor de interleucina-5, anticuerpo antiinterleucina-9, receptor de interleucina-9, anticuerpo antiinterleucina-10, receptor de interleucina-10, anticuerpo antiinterleucina-14, receptor de interleucina-14, anticuerpo antiinterleucina-15, receptor de interleucina-15, receptor de interleucina-18, anticuerpo antiinterleucina-18, eritropoyetina (EPO), derivados de eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), calcitonina, insulina, derivados de insulina (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304, etc.), insulintropina, factor de crecimiento insulinoide, glucagón, somatostatina y análogos de la misma, vasopresina y análogos de la misma, amilina, hormona de crecimiento humana, hormona de liberación de la hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, factor de liberación de la hormona de crecimiento, hormona del paratiroides, factor de crecimiento de células endoteliales, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar, factor de necrosis tumoral (TNF), receptor del TNF, inhibidor del TNF, factor de crecimiento transformante (TGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de nervios (NGF), factor de crecimiento de células madre sanguíneas, factor estimulante del crecimiento de plaquetas, péptido natriurético, factor de coagulación de la sangre, factor de crecimiento de hepatocitos sanguíneos (S-CSF), ligando FLT3, anticuerpo monoclonal inhibidor de la agregación de antiplaquetas, activador del plasminógeno tisular y derivados de los mismos, superóxido dismutasa, fármacos con cadena complementaria, agentes de inmunosupresión (por ejemplo, ciclosporina, hidrato de tacrólimo, etc.), gen p53 represor del cáncer, gen regulador de la conductancia de la transmembrana en la fibrosis cística (CFTR), antitripsina \alpha-1, trombopoyetina (TPO), metastatina, desorribonucleasa (ADNasa), prolactina, oxitocina, hormona de liberación de tirotropina (TRH), proteína que aumenta la permeabilidad bactericida (BPI) y preparaciones de vacuna, por ejemplo vacunas contra la gripe, vacunas contra el SIDA, vacunas contra rotavirus, vacunas contra el paludismo y vacunas contra la tuberculosis tales como Mtb72f.
Uno de estos ingredientes activos puede utilizarse solo, o pueden utilizarse dos o más en combinación. Obsérvese que varios péptidos anteriores comprenden polipéptidos naturales, polipéptidos recombinantes del gen, polipéptidos sintetizados químicamente y otros.
La composición liofilizada de la presente invención puede comprender el ingrediente activo solo, siempre que los productos finales satisfagan el índice de disgregación mencionado anteriormente, o puede mezclarse un vehículo adecuado. En el caso de utilizar un vehículo además del ingrediente activo, no existen limitaciones particulares sobre el tipo y cantidad del vehículo utilizado, con la condición de que la composición liofilizada final preparada mezclando con el ingrediente activo satisfaga el índice de disgregación mencionado anteriormente, y se consigan los efectos de la presente invención (transformación en partículas finas).
Ejemplos específicos del vehículo incluyen los aminoácidos hidrófobos tales como valina, leucina, isoleucina y fenilalanina, y sales y amidas de los mismos; aminoácidos hidrófilos tales como glicina, prolina, alanina, arginina y ácido glutámico, y sales y amidas de los mismos; derivados de aminoácidos; y dipéptidos, tripéptidos o similares con dos o más de los mismos o diferentes de los aminoácidos mencionados anteriormente, y sales y amidas de los mismos. Uno de estos puede utilizarse solo, o pueden utilizarse dos o más en combinación. Ejemplos de sales del aminoácido o péptido incluyen las sales con un metal alcalino tal como sodio o potasio o un metal alcalinotérreo tal como calcio, y sales de adición con un ácido orgánico tal como ácido fosfórico o ácido clorhídrico o un ácido orgánico tal como ácido sulfónico, mientras que los ejemplos de amidas comprenden el hidrocloruro de la amida de L-leucina.
Además, puede utilizarse como vehículo otro aminoácido aparte de un \alpha-aminoácido. Ejemplos de dichos aminoácidos comprenden \beta-alanina, ácido \gamma-aminobutírico, homoserina y taurina. Otros ejemplos de vehículos comprenden monosacáridos tales como glucosa; disacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactosa y trehalosa; alcoholes de azúcar tales como manitol; oligosacáridos tales como ciclodextrina; polisacáridos tales como dextrano 40 y pullulán; alcoholes polihídricos tales como polietilenglicol y sales sódicas de ácidos grasos tal como caprato sódico. Uno de estos vehículos puede utilizarse solo o pueden utilizarse dos o más en combinación.
De los vehículos anteriores, ejemplos específicos de vehículos que son preferibles para liberar el ingrediente activo de forma eficaz en los pulmones incluyen los aminoácidos hidrófobos tales como isoleucina, valina, leucina y fenilalanina, y sales y amidas de los mismos; dipéptidos hidrófobos tal como leucil-valina, leucil-fenilalanina y fenilalanila-isoleucina; y tripéptidos hidrófobos tales como leucil-leucil-leucina y leucil-leucil-valina. De nuevo, uno de éstos puede utilizarse solo, o pueden utilizarse dos o más en combinación.
No existe ninguna limitación concreta sobre la proporción del o de los ingrediente(s) activo(s) (farmacéutico(s)) mezclado en la composición liofilizada; no obstante, ejemplos del contenido son 20 mg o menos, preferentemente 10 mg o menos, más preferentemente 5 mg o menos, aún más preferentemente 2 mg o menos, en particular preferentemente 1 mg o menos.
Además, no existen limitaciones particulares sobre la proporción de mezcla del o de los vehículo(s), siempre que la composición liofilizada final satisfaga el índice de disgregación mencionado anteriormente; no obstante, como norma para el 100% en peso de la composición liofilizada, el intervalo está comprendido generalmente entre 0,1 y menos del 100% en peso, preferentemente entre el 1 y menos del 100% en peso, más preferentemente entre el 10 y menos del 100% en peso, en particular preferentemente entre el 20 y menos del 100% en peso.
Obsérvese que, además de los componentes mencionados anteriormente, la composición liofilizada que es objeto de la presente invención puede tener mezclados en ella varios aditivos, por ejemplo para estabilizar el o los ingrediente(s) activo(s) en solución antes del secado, para estabilizar el o los ingrediente(s) activo(s) después del secado o para impedir que el o los ingrediente(s) activo(s) se adhiera al recipiente, con la condición de que se satisfaga el índice de disgregación mencionado anteriormente y no desvirtúen los efectos de la presente invención. Por ejemplo, la composición liofilizada puede contener albúmina de suero humano, sales inorgánicas, tensioactivos, agentes tamponantes y otros. Puede utilizarse un amplio intervalo de tensioactivos, independientemente de que sean tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos o tensioactivos no iónicos, con la condición de que sean tensioactivos que se utilizan generalmente en medicinas. Ejemplos preferibles son los tensioactivos no iónicos tales como el trioleato de sorbitán y los ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán (por ejemplo los tensioactivos de tipo Tween).
La composición liofilizada para su utilización en la invención comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 201 a 220 siguientes:
201. Una composición liofilizada para administración transpulmonar que presenta las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) se convierten en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
202. Composición liofilizada según el apartado 201, en la que el índice de disgregación es de 0,02 o más.
203. Composición liofilizada según el apartado 201, en la que el índice de disgregación es de 0,015 a 1,5.
204. Composición liofilizada según el apartado 201, que se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
205. Composición liofilizada según el apartado 201, que se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
206. Composición liofilizada según el apartado 201, que se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
207. Composición liofilizada según el apartado 201, que se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
208. Composición liofilizada según el apartado 201, que se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 20% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire.
209. Composición liofilizada según el apartado 201, que contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
210. Composición liofilizada según el apartado 201, que contiene un fármaco sintético de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
211. Composición liofilizada según el apartado 209, que contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
212. Composición liofilizada según el apartado 210, que contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
213. Composición liofilizada según el apartado 211, que contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos, tripéptidos hidrófobos y sacáridos como vehículo.
214. Composición liofilizada según el apartado 212, que contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos, tripéptidos hidrófobos y sacáridos como vehículo.
215. Composición liofilizada según el apartado 201, que es una composición soluble en agua.
216. Composición liofilizada según el apartado 201, que contiene una dosis individual de un ingrediente activo.
217. Composición liofilizada según el apartado 201, que es una composición liofilizada para administración transpulmonar que presenta las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) se convierten en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
218. Composición liofilizada según el apartado 217, en la que el índice de disgregación está comprendido entre 0,02 y 1,0.
219. Composición liofilizada según el apartado 217, en la que la velocidad del aire está comprendida entre 1 a 250 m/s.
220. Composición liofilizada según el apartado 217, en la que el caudal de aire está comprendido entre 20 ml/s y 10 l/s.
(3) Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar
El sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de la presente invención es un sistema que combina una composición liofilizada que presenta una composición tal que, aplicando un impacto de aire a la composición liofilizada que existe en una forma de no polvo que ha sido liofilizada en un recipiente y no está sometida a tratamiento tal como pulverización, la composición liofilizada puede convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el recipiente, y un dispositivo de inhalación que comprende los medios prescritos. Según este sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar, un(a) usuario/a puede prepararse la composición liofilizada que ha sido proporcionada en una forma de no polvo en una preparación en polvo que comprende partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más, que es una preparación adecuada para administración transpulmonar, en el momento de su uso (tiempo de inhalación) y administrar (tomar) la preparación en polvo.
Para obtener los efectos del sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de forma eficaz, es importante seleccionar la composición de entre la composición liofilizada, el dispositivo de inhalación, el recipiente y otros de forma apropiada. Como dispositivo de inhalación, es preferible adoptar un dispositivo que comprenda (1) unos medios para aplicar un impacto de aire (o medios para introducir el aire) y (2) unos medios para descargar las partículas finas (o medios para administrar por inhalación), en los que, mediante los medios para introducir el aire (medios (1)) se introduce el aire en el interior (entrada) de un recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo y la composición liofilizada se pulveriza en partículas finas utilizando el impacto (presión del chorro) del aire que se ha introducido en el interior (circulado dentro) del recipiente, y a continuación, utilizando los medios (2) para descargar las partículas finas, la composición liofilizada generada en partículas finas por los medios (1) se descarga en el recipiente. A continuación, las partículas finas se administran directamente a un usuario.
Un ejemplo de dicho dispositivo es el inhalador en polvo seco de la invención mencionado anteriormente. Además, la composición liofilizada mencionada anteriormente es un ejemplo adecuado de una composición liofilizada que puede convertirse fácilmente en partículas finas mediante un impacto de aire (presión del chorro) del aire externo introducido en el interior del recipiente (circulando dentro) por los medios para aplicar un impacto de aire (medios para introducir aire) del dispositivo mencionado anteriormente.
El sistema de inhalación de polvo seco adecuado para la administración transpulmonar según la invención comprende un recipiente que aloja la composición liofilizada de la invención y un inhalador de polvo seco de la invención utilizado en combinación en el momento de la inhalación. En otras palabras, el sistema de inhalación de polvo seco de la invención, por lo menos cuando se utiliza para la inhalación, comprende el recipiente que aloja la composición liofilizada de la invención y el inhalador de polvo seco de la invención.
Según el sistema de la invención, al introducir aire en el recipiente que utiliza el inhalador de polvo seco para aplicar un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s de la composición liofilizada en el recipiente, puede obtenerse una preparación en polvo seco que presenta un tamaño de partícula adecuado para la administración transpulmonar. Además, el sistema permite la administración transpulmonar de la preparación en polvo seco obtenida directamente por inhalación para un usuario. Por consiguiente, el sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de la invención es un sistema para producir una preparación en polvo seco adecuada para la administración transpulmonar y, al mismo tiempo, un sistema para administrar por vía transpulmonar al usuario la preparación en polvo seco.
El sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de la invención comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 301 a 322 siguientes:
301. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar, que utiliza una combinación de:
(1) un recipiente que aloja una composición liofilizada que contiene una dosis individual de un ingrediente activo, y presenta:
(i) una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s; y
(2) un dispositivo que comprende unos medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente, y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas.
302. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el recipiente y el dispositivo se utilizan en combinación en el momento de la inhalación.
303. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
304. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5.
305. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
306. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire comprendido en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
307. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
308. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
309. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que la composición liofilizada presenta una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partículas de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 20% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire.
310. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
311. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
312. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 310, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
313. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 311, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
314. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 312, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
315. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 313, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
316. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que la composición liofilizada es una composición soluble en agua.
317. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 301, en el que el dispositivo es:
i) un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar, que consiste en un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja con una vía de flujo de chorro de aire, una pieza de aguja con una vía de flujo de descarga, medios de alimentación con aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de dicha pieza de aguja, y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga de dicha pieza de
aguja,
y que se caracteriza por estar constituido de tal modo que un tapón que sella dicho recipiente es perforado por dichas piezas de aguja, comunicando de este modo la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior de dicho recipiente, y el aire se lanza en el interior de dicho recipiente a través de dicha vía de flujo de chorro de aire utilizando dichos medios de alimentación con aire a presión, pulverizando de este modo dicha composición liofilizada en finas partículas por el impacto del aire lanzado en chorro, y descargando las partículas finas obtenidas procedentes de la boca de inhalación por dicha vía de flujo de descarga, o
ii) un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar, que es un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas, y administrando las partículas finas resultantes al usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja con una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja con una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con dicha vía de flujo de aspiración,
y que se caracteriza por estar constituido de modo que, en un estado en el que un tapón que sella dicho recipiente ha sido perforado por dichas piezas de la aguja, mediante la presión de inhalación del usuario, el aire en dicho recipiente se inhala desde dicha boca de inhalación, y al mismo tiempo fuera circula el aire en el interior de dicho recipiente, a una presión negativa, a través de dicha vía de flujo de introducción del aire, y como resultado dicha composición liofilizada se pulveriza en finas partículas por el impacto del flujo de aire y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de aspiración.
318. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 317, como dispositivo, que utiliza el inhalador de polvo seco que comprende:
una pieza de soporte para soportar un recipiente que está sellado con un tapón y aloja una composición liofilizada en una forma semejante a una torta de no polvo que se convertirá en partículas finas en el momento de la recepción de un impacto de aire,
unos medios para aplicar un impacto de aire a dicha composición liofilizada en dicho recipiente, y aspirar dicha composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas por el impacto del aire procedente de dicho recipiente,
una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de aspiración para aspirar dicha composición liofilizada de dicho recipiente, y una vía de flujo de introducción del aire para introducir aire del exterior en dicho recipiente,
una boca de aspiración que comunica con dicha vía de flujo de aspiración de dicha pieza de aguja,
una guía para guiar dicha pieza del soporte en la dirección axial de dicha aguja,
una pieza para la operación del soporte que posee una pieza del mecanismo para, cuando dicho recipiente es mantenido por dicha pieza del soporte, que avanza el recipiente hacia una punta de la aguja de dicha pieza de aguja a fin de perforar el tapón del recipiente con dicha punta de la aguja y se retira el recipiente de dicha punta de la aguja para separar el tapón del recipiente de dicha punta de la aguja, y un operador que opera la pieza del mecanismo, y está constituido de modo que dicho elemento de operación puede accionarse con una fuerza más pequeña que la fuerza necesaria para la pieza del mecanismo que perfora el tapón del recipiente con dicha pieza de aguja,
y un alojamiento que soporta dicha pieza de aguja y es para proporcionar dicha boca de aspiración, dicha pieza de la vía y dicha pieza para funcionamiento del soporte,
y que está constituido de modo que en un estado en el que dicho tapón ha sido perforado por dicha pieza de aguja para comunicar la vía de flujo de aspiración y la vía de flujo de introducción del aire de dicha pieza de aguja con el interior de dicho recipiente y la posición de la punta de la vía de flujo de introducción del aire a dicha composición liofilizada, mediante la presión de inhalación de un usuario, el aire en dicho recipiente se inhala desde dicha boca de aspiración, y se hace que el aire circule en dicho recipiente a través de la vía de flujo de introducción del aire aplicando de este modo un impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente.
319. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según el apartado 301, que utiliza una combinación de:
(1) un recipiente que aloja una composición liofilizada que contiene una dosis individual de un ingrediente activo, y presenta:
(i) una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s; y
(2) un dispositivo que comprende medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente, y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas.
320. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 319, en el que el índice de disgregación está comprendido entre 0,02 y 1,0.
321. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 319, en el que la velocidad de aire está comprendida en el intervalo entre 1 y 250 m/s.
322. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 319, en el que el caudal de aire está comprendido en el intervalo entre 20 ml/s y 10 l/s.
(4) Método de elaboración de una preparación de polvo seco
Además, la presente invención se refiere a un método de elaboración de una preparación de polvo seco que comprende partículas finas con un diámetro de partícula adecuado para la administración transpulmonar (preparación de polvo seco para administración transpulmonar) por inhalación, generando una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas. El método de preparación puede llevarse a cabo en el recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo aplicando un impacto de aire predeterminado. Específicamente, el método de elaboración de la preparación del polvo seco de la invención puede realizarse aplicando un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en una forma de no polvo mencionada anteriormente de la invención. Por este motivo, la composición liofilizada en una forma de no polvo puede elaborarse en una preparación de polvo seco con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos, preferentemente 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más, preferentemente del 20% o más, más preferentemente del 25% o más y todavía más preferentemente del 30% o más. El método de aplicación del impacto de aire a la composición liofilizada no está limitado; sin embargo, se utiliza preferentemente el inhalador de polvo seco de la invención mencionado anterior-
mente.
Es preferible que el método de preparación se lleve a cabo introduciendo aire capaz de aplicar el impacto de aire descrito anteriormente a una composición liofilizada en el recipiente que aloja una composición liofilizada no en polvo. El método de elaboración de la preparación de polvo seco de la invención se caracteriza por que un(a) paciente que administra la preparación en polvo seco puede elaborarse la preparación en el momento de la utilización (inhalación) preparando la composición liofilizada alojada en un recipiente en partículas finas con un diámetro de partícula adecuado para la administración transpulmonar.
El método de elaboración de una preparación en polvo seco de la invención comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 401 a 424 siguientes:
401. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar, que comprende:
introducir aire en un recipiente para aplicar a una composición liofilizada un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s utilizando un dispositivo capaz de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente,
convirtiendo de este modo dicha composición liofilizada en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más;
conteniendo la composición liofilizada una dosis individual de un ingrediente activo y que posee las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma similar a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) se transforma en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción del impacto de aire.
402. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que las partículas finas preparadas presentan un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 20% o más.
403. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
404. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5.
405. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
406. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
407. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 405, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
408. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 406, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
409. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 407, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
410. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 408, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
411. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, en el que la composición liofilizada es una composición soluble en agua.
412. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, que consiste en un método de preparación de la composición liofilizada en partículas finas en un recipiente que presenta un volumen comprendido entre 0,2 y 50 ml.
413. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, realizado utilizando un dispositivo que posee medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que tiene el impacto de aire en el recipiente que aloja la composición liofilizada.
414. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, realizado utilizando un dispositivo que posee medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que tiene el impacto de aire en el recipiente que aloja la composición liofilizada.
415. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, realizado utilizando un dispositivo que posee medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que tiene el impacto de aire en el recipiente que aloja la composición liofilizada.
416. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, realizado utilizando un dispositivo que posee medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que tiene el impacto de aire en el recipiente que aloja la composición liofilizada.
417. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, caracterizado por convertir la composición liofilizada en partículas finas utilizando el inhalador de polvo seco del apartado 101 o 102 mostrado en el apartado de (1) inhalador de polvo seco como dispositivo.
418. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 417, caracterizado por convertir la composición liofilizada en partículas finas utilizando el inhalador de polvo seco según el apartado 109 mostrado en el apartado de (1) inhalador de polvo seco como dispositivo.
419. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 417, que consiste en un método de elaboración de una preparación en polvo seco y en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas utilizando el inhalador de polvo seco según el apartado 101 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco, en el que la cantidad de aire lanzada en chorro al interior de dicho recipiente cada vez que utiliza el inhalador de polvo seco está comprendida entre 5 y 100 ml.
420. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 417, que consiste en un método de elaboración de una preparación en polvo seco y en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas utilizando el inhalador de polvo seco según el apartado 102 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco, en el que el caudal de aire de inhalación procedente de la boca de inhalación que utiliza el inhalador de polvo seco está comprendida entre 5 y 300 l/min.
421. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 401, que comprende:
introducir aire en un recipiente para aplicar a una composición liofilizada un impacto de aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s utilizando un dispositivo capaz de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente,
convirtiendo de este modo dicha composición liofilizada en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más;
conteniendo la composición liofilizada una dosis individual de un ingrediente activo y que posee las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma similar a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) se transforma en partículas finas que presenta un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción del impacto de aire.
422. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 421, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido entre 0,02 y 1,0.
423. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 421, en el que la velocidad de aire está comprendida en el intervalo entre 1 y 250 m/s.
424. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 421, en el que el caudal de aire está comprendida en el intervalo entre 20 ml/s y 10 l/s.
(5) Método de administración transpulmonar
La presente invención proporciona además un método de administración transpulmonar que comprende la preparación de una composición liofilizada en una forma de no polvo en partículas finas adecuadas para la administración transpulmonar en el momento de la utilización (administración), y la administración de la preparación resultante en forma de polvo con partículas finas por inhalación. El método de administración transpulmonar puede realizarse utilizando el sistema de inhalación de polvo seco descrito anteriormente para administración transpulmonar de la invención que comprende el recipiente que aloja la composición liofilizada de la invención y el inhalador de polvo seco de la invención.
El método de administración transpulmonar de la invención comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 501 a 522 siguientes:
501. Método de administración transpulmonar que comprende:
convertir una composición liofilizada en partículas finas que presentan un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más; aplicando un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en el momento de su utilización, y
administrar el polvo de partículas finas resultantes a un usuario por inhalación;
conteniendo la composición liofilizada una dosis individual de un ingrediente activo y presentando las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma similar a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) se transforma en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción del impacto de aire.
502. Método de administración transpulmonar según el apartado 501, en el que la composición liofilizada se aloja en un recipiente, y el polvo de partículas finas se genera utilizando un dispositivo que comprende medios capaces de aplicar el impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo de partículas finas resultante fuera del recipiente.
503. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
504. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5.
505. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
506. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
507. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
508. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que el impacto de aire de (iii) es generado por aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
509. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
510. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
511. Método de administración transpulmonar según el apartado 509, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
512. Método de administración transpulmonar según el apartado 510, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
513. Método de administración transpulmonar según el apartado 511, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
514. Método de administración transpulmonar según el apartado 512, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
515. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que la composición liofilizada es una composición soluble en agua.
516. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, que consiste en un método de transformación en partículas finas y de administración de modo que las partículas finas presentan un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas de 20% o más.
517. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 101 o 102 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
518. Método de administración transpulmonar según el apartado 517, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 109 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
519. Método de administración transpulmonar según el apartado 502, en el que la composición liofilizada presenta las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s,
y las partículas finas se preparan utilizando un inhalador de polvo seco que comprende unos medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente, y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo de partículas finas resultante fuera del recipiente.
520. Método de administración transpulmonar según el apartado 519, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido entre 0,02 y 1,0.
521. Método de administración transpulmonar según el apartado 519, en el que la velocidad de aire está comprendida entre 1 y 250 m/s.
522. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 519, en el que el caudal de aire está comprendido entre 20 ml/s y 10 l/s.
(6) Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar por inhalación
La presente invención también proporciona la utilización de una composición liofilizada en una forma de no polvo para la administración transpulmonar por inhalación. La utilización comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 601 a 622 siguientes:
601. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar por inhalación,
conteniendo la composición liofilizada una dosis individual de un ingrediente activo y presentando las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma similar a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) se transforma en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción del impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s,
y utilizándose para convertirse en partículas finas que presentan dicho diámetro medio de partícula o dicha fracción de partículas finas.
602. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 601, en la que la composición liofilizada se aloja en un recipiente, y el polvo de partículas finas se genera utilizando un dispositivo que comprende unos medios capaces de aplicar el impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo de partículas finas resultante fuera del recipiente.
603. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
604. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5.
605. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
606. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
607. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
608. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
609. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 20% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire.
610. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
611. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
612. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 610, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
613. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 611, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
614. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 612, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
615. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 613, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
616. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en el que la composición liofilizada es una composición soluble en agua.
617. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 101 ó 102 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
618. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 617, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 109 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
619. Utilización de una composición liofilizada para administración transpulmonar según el apartado 602, en la que la composición liofilizada presenta las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s,
y las partículas finas se preparan utilizando un inhalador de polvo seco que comprende medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en el recipiente, y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo de partículas finas resultante fuera del recipiente.
620. Utilización de una composición liofilizada en la administración transpulmonar según el apartado 619, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido entre 0,02 y 1,0.
621. Utilización de una composición liofilizada en la administración transpulmonar según el apartado 619, en la que la velocidad de aire está comprendida entre 1 y 250 m/s.
622. Utilización de una composición liofilizada en la administración transpulmonar según el apartado 619, en el que el caudal de aire está comprendido entre 20 ml/s y 10 l/s.
(7) Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco destinada a la administración transpulmonar por inhalación
Además, la presente invención proporciona la utilización de una composición liofilizada en una forma de no polvo para la elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar por inhalación. La utilización comprende las formas de realización específicas definidas en los apartados 701 a 723 siguientes:
701. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar por inhalación,
presentando la composición liofilizada las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma similar a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii) se transforma en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción del impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s,
y utilizándose para convertirse en partículas finas que presentan dicho diámetro medio de partícula o dicha fracción de partículas finas en el momento de la utilización.
702. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
703. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5.
704. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
705. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción un impacto de aire con una velocidad del aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
706. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
707. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y 15 l/s.
708. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 5 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 20% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire.
709. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
710. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo.
711. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 709, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
712. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 710, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos y sacáridos como vehículo.
713. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 711, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
714. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 712,
en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular tal como una proteína, un péptido o similares como ingrediente activo y por lo menos uno seleccionado de entre el grupo constituido por aminoácidos hidrófobos, dipéptidos hidrófobos y tripéptidos hidrófobos como vehículo.
715. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en el que la composición liofilizada es una composición soluble en agua.
716. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, en la que el diámetro medio de partícula de las partículas finas de la preparación en polvo para administración transpulmonar es de 5 micras o menos o la fracción de partículas finas de las partículas finas es 20% o más.
717. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, se aloja en un recipiente, y las partículas finas se preparan utilizando un dispositivo que comprende medios para aplicar un impacto de aire recomendado a la composición liofilizada alojada en el recipiente y medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo de partículas finas resultante fuera del recipiente.
718. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 717, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 101 ó 102 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
719. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 718, que utiliza el inhalador de polvo seco del apartado 109 mostrado en el apartado de (1) Inhalador de polvo seco como dispositivo.
720. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 701, que utiliza la composición liofilizada que presenta las propiedades siguientes:
(i) presenta una forma semejante a una torta de no polvo,
(ii) presenta un índice de disgregación comprendido en el intervalo entre 0,015 y 1,5, y
(iii) se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 micras o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más en el momento de la recepción de un impacto de aire con una velocidad de aire comprendida en el intervalo entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire comprendido en el intervalo entre 17 ml/s y
15 l/s.
721. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 720, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada está comprendido entre 0,02 y 1,0.
722. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 720, en la que la velocidad de aire está comprendida entre 1 y
250 m/s.
723. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según el apartado 720, en la que el caudal de aire está comprendido entre 20 ml/s y
10 l/s.
Ejemplos
A continuación se proporciona una descripción detallada de la presente invención, citando ejemplos.
En los ejemplos siguientes, el índice de disgregación de la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada) de la presente invención y la fracción de partículas finas (%), que es un indicador para evaluar la administración en los pulmones de la preparación en polvo seco producida, se calcularon según los métodos siguientes.
"Cálculo del índice de disgregación"
Se instila suavemente 1,0 ml de n-hexano en la pared del recipiente en la composición liofilizada en una forma de no polvo preparada (torta liofilizada), y se realiza la agitación durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 rpm utilizando un Lab-Mixer NS-8 automático (fabricado por Pasolina). La mezcla obtenida se coloca en una celda UV (fabricada por Shimadzu GLC Center) de longitud de paso óptico de 1 mm y anchura de paso óptico de 10 mm, y a continuación se mide la turbidez de la mezcla inmediatamente a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro (UV-240, fabricado por Shimadzu Corporation). El valor obtenido dividiendo la turbidez obtenida por la cantidad de formulación total (cantidad total (peso) del ingrediente activo y del vehículo) se considera el índice de disgregación.
"Cálculo de la fracción de partículas finas"
Un recipiente relleno con la composición liofilizada en una forma de no polvo preparada se instala en el inhalador de polvo seco, y utilizando el dispositivo de impacto de aire prescrito se aplica a la composición, y la preparación en polvo fino producida de este modo se descarga directamente en el aparato A (impactor doble: fabricado por Copley, UK) como se menciona en la Farmacopea Europea (suplemento de la tercera edición 2001, pág. 113-115). A continuación, se recogen los disolventes en la etapa 1 y en la etapa 2 del aparato respectivamente, y el ingrediente activo contenido en cada disolvente en la etapa 1 o etapa 2 se analiza utilizando un método apropiado según el tipo de ingrediente activo en la composición liofilizada, por ejemplo un método de bioanálisis o HPLC (véase el informe de Lucas et al., (Pharm. Res., 15 (4), 562-569 (1998)) y el informe de Iida et al. (Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)). La fracción que puede esperarse que se administre en los pulmones es la de la etapa 2 (el diámetro aerodinámico de las partículas recuperado en esta fracción es de 6,4 \mum o menos); la proporción de ingrediente activo que alcanza la etapa 2 y se recupera entonces se denomina generalmente la fracción de partículas (cantidad que puede esperarse que alcance los pulmones), y se considera un criterio para evaluar la idoneidad como inhalación para la administración transpulmonar.
En los Ejemplos y Ejemplos Comparativos proporcionados a continuación, se cuantificaron los ingredientes activos contenidos en la etapa 1 y etapa 2, y la cantidad en peso del ingrediente activo en la etapa 2 se dividió por la cantidad en peso total de los ingredientes activos lanzados (la cantidad en peso total de ingredientes activos contenidos en la etapa 1 y etapa 2: en lo sucesivo denominada también "Etapa 1+Etapa 2") para calcular la fracción de partículas finas. Además, como norma en la Farmacopea Europea, cuando se utiliza el impactor doble (fabricado por Copley, UK), se especifica que la aspiración se realiza en un caudal deaspiración de aire de 60 l/min, es decir 1 l/s, y por consiguiente en los ejemplos y ejemplos comparativos se siguió éste a continuación.
Forma de realización 1
Inhalador de polvo seco (tipo 1 a chorro)
Una descripción de una forma de realización del inhalador de polvo seco de tipo a chorro utilizado en la presente invención se proporcionará a continuación utilizando la Fig. 1. El inhalador de polvo seco es un aparato de tipo a chorro de aire para la descomposición en partículas finas y la administración en el interior de los pulmones de una unidad o varias dosis de una composición 2 liofilizada en una forma de no polvo alojada en el fondo de un recipiente 1, y comprende una aguja 5 que presenta una vía de flujo de chorro de aire 3 y una vía de flujo de descarga 4, un elemento de entrada de aire 7 que posee una boca de inhalación 6 y está acoplado a un extremo de la base de la pieza de aguja 5, una tapa de seguridad tubular 8 que rodea la pieza de aguja 5 y también soporta el recipiente 1, y unos medios de alimentación con aire a presión 9.
Los medios de alimentación con aire a presión 9 se accionan manualmente y comprenden un fuelle tubular 10. Una boca de entrada 12 provista de una válvula de entrada 11 y una boca de descarga 14 equipada con una válvula de descarga 13 están provistos en el fuelle 10. La boca de descarga 14 está acoplada a una boca de conexión 15 formada en el extremo de la base de la vía de flujo de chorro de aire 3 de la pieza de aguja 5, y comunica con la vía de flujo de chorro de aire 3. Aplicando una fuerza compresiva al fuelle 10 y contrayendo de este modo el fuelle 10 en un estado en el que está cerrada la válvula de entrada 11, se abre la válvula de descarga 13, y se descarga el aire en el fuelle 10 en el interior del recipiente 1 desde la boca de descarga 14 a través de la vía de flujo de chorro de aire 3. Cuando se libera la fuerza de compresión, por otra parte, el fuelle 10 se expande debido a la fuerza elástica de recuperación del fuelle 10, y en un estado en el que está cerrada la válvula de descarga 13, se abre la válvula de entrada 11, y se introduce el aire en el fuelle 10.
Cuando se utiliza el inhalador de polvo seco, como se muestra en la Fig. 1, el recipiente 1 se inserta en la tapa de seguridad tubular 8, y un tapón 1a del recipiente 1 es perforado por la pieza de aguja 5, comunicando de este modo la vía de flujo de chorro de aire 3 y la vía de flujo de descarga 4 con el interior del recipiente 1. En este estado, si se contrae el fuelle 10 del medio de alimentación con aire a presión 9 para descargar el aire de la boca de descarga 14, entonces este aire pasa a través de la vía de flujo de chorro de aire 3 y es lanzado en chorro desde la punta de la pieza de aguja 5 hacia la composición liofilizada 2 en el recipiente, y debido al impacto del aire resultante la composición liofilizada 2 se convierte en partículas finas, que pasan entonces a través de la vía de flujo de descarga 4 de la pieza de aguja 5 y se descargan desde la boca de inhalación 6 del elemento de entrada de aire 7. El usuario (paciente) inhala estas partículas finas procedentes de la boca de inhalación 6 del elemento de entrada de aire, con lo cual las partículas finas de la composición 2 liofilizada se liberan en los pulmones del usuario (paciente). El material del tapón de recipiente para su utilización en la invención no está limitado, y puede seleccionarse de entre los materiales utilizados normalmente para un tapón de un recipiente destinado a mantener un fármaco o compuesto, tal como goma, plástico, aluminio o similares.
En este inhalador de polvo seco de tipo a chorro, la cantidad de chorro de aire se ajusta para que sea aproximadamente 20 ml, el volumen del recipiente aproximadamente 5 ml, el orificio (diámetro) de la vía de flujo de chorro de aire 3 aproximadamente 1,2 mm y el orificio (diámetro) de la vía de flujo de descarga 4 aproximadamente
1,8 mm.
Obsérvese, sin embargo, que no existe ninguna limitación a éste. El intervalo preferido para los orificios de la vía de flujo de chorro de aire 3 y de la vía de flujo de descarga 4 varía según el tamaño del recipiente y otros. Estos orificios pueden seleccionarse según proceda entre un intervalo comprendido entre 0,3 y 10 mm, preferentemente entre 0,3 y 7 mm, más preferentemente entre 0,5 y 5 mm.
Además, con respecto los medios 9 de alimentación con aire a presión, la cantidad de descarga de partículas finas requerida para la administración por inhalación puede ajustarse ajustando la velocidad de compresión del fuelle 10. El ajuste puede realizarse también mediante el chorro de aire de modo que la mayor parte de la composición liofilizada 2 se descomponga en partículas finas.
Forma de realización 2
Inhalador de polvo seco (tipo 1 de autoinhalación)
Una descripción de una forma de realización (primera forma de realización) del inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación utilizado en la presente invención se proporcionará a continuación utilizando la Fig. 2. El inhalador de polvo seco mostrado en la Fig. 2 comprende una pieza de aguja 5 con una vía de flujo de aspiración 16 y una vía de flujo de introducción de aire 17, una tapa de seguridad tubular 8 y un elemento de entrada de aire 19 que tiene una boca de inhalación 18 y comunica con la vía de aspiración de flujo 16. El elemento de entrada de aire 19 está conectado al extremo de la base de la vía de flujo de aspiración 16 de la pieza de aguja 5.
Cuando se utiliza el inhalador de polvo seco, como se muestra en la Fig. 2, el recipiente 1 se inserta en la tapa de seguridad tubular 8, y un tapón 1a del recipiente 1 es perforado por la pieza de aguja 5, comunicando de este modo la vía de flujo de aspiración 16 y la vía de flujo de introducción de aire 17 con el interior del recipiente 1. En este estado, mediante la presión de inhalación del usuario (paciente), el aire en el recipiente 1 es aspirado desde la boca de inhalación 18 a través de la vía de flujo de aspiración 16, y al mismo tiempo el aire del exterior se introduce en el recipiente 1 que está ahora a una presión negativa, procedente de la introducción del aire de la vía de flujo 17. En este momento, la composición 2 liofilizada se convierte en partículas finas por el impacto de aire que actúa sobre la composición 2 liofilizada, y las partículas finas producidas se liberan en el interior de los pulmones del usuario (del paciente) procedentes de la boca de inhalación 18 a través de la vía de flujo de aspiración 16.
Además, con este inhalador de polvo seco, se realiza el ajuste de modo que la mayoría de la composición 2 liofilizada se convierta en partículas finas y se descargue desde la boca de inhalación 18 mediante una inhalación del usuario (paciente). Se considera que el caudal de aire de una inhalación del usuario (paciente) está comprendido entre 5 y 300 l/min, preferentemente entre 10 y 200 l/min, más preferentemente entre 10 y 100 l/min., pero el diseño del inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación de la presente invención se modifica según proceda de acuerdo con la capacidad respiratoria del usuario (paciente) que utiliza el dispositivo. Con el inhalador de polvo seco mostrado en la Fig. 2, según la capacidad respiratoria del usuario (paciente) en cuestión, el volumen del recipiente se ha fijado en aproximadamente 10 ml, y los orificios de la vía de flujo de introducción de aire 17 y de la vía de flujo de aspiración 16 en aproximadamente 1,5 mm. Como resultado, los ajustes son tales que la composición 2 liofilizada se convierte en partículas finas y se descarga desde la boca de inhalación 18 prácticamente sin dejar ninguna detrás mediante una inhalación del usuario (paciente).
Forma de realización 3
Inhalador de polvo seco (tipo 2 de autoinhalación)
Una descripción de una forma de realización (segunda forma de realización) del inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación utilizado en la presente invención se proporcionará a continuación utilizando la Fig. 3. El inhalador de polvo seco mostrado en la Fig. 3 es el mismo que el inhalador de polvo seco de tipo a chorro mostrado en la Fig. 1 con el cuerpo del fuelle 10 utilizado para el aire de alimentación a presión eliminado de la boca de conexión 15. La vía de flujo de descarga 4 del inhalador de polvo seco de tipo a chorro de la Fig. 1 corresponde a una vía de aspiración de flujo 16, la vía de flujo de chorro de aire 3 a una vía de flujo de introducción del aire 17, y el elemento de entrada de aire 7 que tiene la boca de inhalación 6 a un elemento 19 de entrada de aire que tiene una boca de inhalación
18.
Al utilizar el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación en cuestión, los puntos principales son los mismos que con el inhalador de polvo seco mostrado en la Fig. 2. Mediante la presión de inhalación del usuario (paciente), el aire en el recipiente 1 es aspirado desde la boca de inhalación 18 a través de la vía de flujo de aspiración 16, y al mismo tiempo el aire del exterior se introduce en el recipiente 1 que está entonces a una presión negativa, procedente de la introducción del aire de la vía de flujo 17. La composición liofilizada 2 es convertida en partículas finas por el impacto de aire producido que acompaña a esta entrada de aire. Las partículas finas producidas se liberan a continuación en el interior de los pulmones del usuario (del paciente) procedentes de la boca de inhalación 18. Como se mencionó anteriormente, el caudal de aire para una inhalación del usuario (paciente) está comprendido generalmente en un intervalo entre 5 y 300 l/min; sin embargo, con el inhalador de polvo seco mostrado en la Fig. 3, según la capacidad respiratoria del usuario (paciente) en cuestión, el volumen del recipiente se fijó en aproximadamente 5 ml, los orificios (diámetro) de la vía de flujo de introducción de aire 17 en aproximadamente 1,2 mm y el orificio (diámetro) de la vía de flujo de aspiración 16 en aproximadamente 1,8 mm. Como resultado, los ajustes son tales que la mayor parte de la composición 2 liofilizada se convierte en partículas finas y se descarga desde la boca de inhalación 18 mediante una inhalación del usuario (paciente).
Si el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación se construye de esta manera, instalando a continuación de forma desmontable el medio de alimentación de aire a presión 9 como por ejemplo el cuerpo de fuelle 10 en el interior de la boca de conexión 15, el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación puede cambiarse por un tipo a chorro. Un inhalador de polvo seco individual de este modo puede utilizarse como un tipo de autoinhalación o un tipo a chorro según proceda.
Cada uno de los inhaladores de polvo seco anteriores de la presente invención, independientemente de si es de tipo autoinhalación o de tipo a chorro, puede construirse de modo que sea posible seleccionar y fijar el tamaño del impacto de aire de modo que la composición liofilizada se convierta en partículas finas de diámetro medio de partícula de 10 micras o menos, preferentemente de 5 micras o menos, y vuele sin dejar casi ninguna atrás.
\newpage
Forma de realización 4
Inhalador de polvo seco (tipo 3 de autoinhalación)
Una descripción de una forma de realización (tercera forma de realización) del inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación utilizado en la presente invención se proporcionará a continuación utilizando las Figs. 4 a 10. La Fig. 4 es una vista en perspectiva que muestra el inhalador de polvo seco, y la Fig. 5 es una vista en sección que muestra el inhalador de polvo seco. Además, la Fig. 6(a) es una vista parcial en sección que muestra una pieza de aguja 5 y una boca de aspiración 31 del inhalador de polvo seco, y (b) es una vista lateral de la pieza de aguja 5. Además, las Figs. 7 a 10 son vistas en sección para explicar la operación del inhalador de polvo seco.
El inhalador de polvo seco comprende una pieza de aguja 5 en la que se forman una vía de flujo de aspiración 16 y una vía de flujo de introducción de aire 17, un soporte 22 para soportar un recipiente 1, una cámara de alojamiento 20 para alojar el recipiente 1 mediante el soporte 22, una guía 23 proporcionada en la cámara de alojamiento 20 para guiar el soporte 22 en la dirección axial de la aguja 5, y una pieza para accionar el soporte 24 para avanzar y retirar el soporte 22 a lo largo de la guía 23; éstas están alojadas todas en el alojamiento tubular 21. Además, una pieza de boca 32 que tiene una boca de aspiración 31 y comunica con la vía de flujo de aspiración 16 de la pieza de aguja 5 esta provista en una punta del alojamiento 21.
Tal como se muestra con detalle en la Fig. 7, el alojamiento 21 está formado en un cuerpo principal de alojamiento 26 en el que se forma una boca de extracción/introducción 25 en una posición en la que se retira el soporte 22, y una tapa 27 que abre y cierra la boca de extracción/introducción 25. La tapa 27 está conectada al cuerpo principal del alojamiento 26 mediante una bisagra 21A, y en la tapa 27 está provista una ventana 28 para comprobar si el recipiente 1 se ha cargado.
En una pared del alojamiento 21 está prevista una boca de introducción 29 para introducir aire del exterior, y en la boca de introducción 29 se instala una válvula de retención 30. Además, la pieza de la boca 32 está provista en el extremo del alojamiento 21. La boca de aspiración 31 de la pieza de la boca 32 está cubierta por la capa 32a cuando el inhalador de polvo seco no se está utilizando.
Una pieza de división en forma de brida 33 se forma en el extremo de la base de la pieza de aguja 5, y un extremo de la vía de flujo de introducción de aire 17 pasa a través de la pieza de división 33 y se abre en una dirección periférica externa de la pieza de división 33. Además, una pieza 34 de la pared periférica se extiende desde una pieza del borde externo de la pieza de división 33 hacia la boca de aspiración 31 de la pieza de la boca 32. La pieza de aguja 5 se instala dentro del alojamiento 21 ajustando la pieza de división 33 en el interior de la pieza de la punta del alojamiento 21. Mediante esta instalación, la dirección axial del alojamiento 21 y la dirección axial de la pieza de aguja 5 se alinean una con otras.
Una pieza móvil 35 para subir el recipiente 1 desde la base de la pieza soporte 22 y mover el recipiente 1 está unida al soporte 22, y una palanca 36 para elevar el recipiente 1 se forma en la pieza móvil 35.
La pieza 24 que acciona el soporte comprende una pieza de mecanismo 37 para desplazar la pieza soporte 22 atrás y adelante a lo largo de la dirección axial del alojamiento 21, y una palanca de operación para accionar la pieza del mecanismo 37. La pieza del mecanismo 37 comprende un conector 39. Un extremo del conector 39 está conectado a la pieza soporte 22 mediante una bisagra 40, y el otro extremo del conector 39 está conectado a la tapa 27 mediante una bisagra 41. La tapa 27 se utiliza también como la palanca de operación mencionada anteriormente. Abriendo y cerrando la tapa 27, la pieza soporte 23 se avanza y se retira a lo largo de la pieza guía
23.
El punto de actuación de la fuerza para bajar la tapa 27 se muestra mediante la flecha C en la Fig. 7. Es decir, la distancia desde la bisagra 21A hasta el punto de actuación se prepara para que sea mayor que la distancia desde la bisagra 21A a la bisagra 41. Como resultado por el principio de la palanca, la tapa (palanca de operación) 27 puede ser accionada mediante una fuerza más pequeña que la fuerza necesaria para perforar el tapón 1a del recipiente 1 con la pieza de aguja 5.
Además, como se muestra en la Fig. 6, las segundas vías de introducción 42 para la introducción complementaria del aire se forman en el inhalador de polvo seco. Al aspirar la composición liofilizada que se ha convertido en polvo procedente de la boca 32, el aire exterior pasa a través de esta segunda vía de introducción 42 y fluye a la boca de aspiración 31 de la boca 32. Como resultado, el inhalador de polvo seco puede utilizarse sin imponer una carga incluso para un usuario (paciente) con capacidad pulmonar reducida o un paciente infantil. Obsérvese que pueden omitirse las segundas vías de introducción 42.
Las ranuras de introducción 42a están provistas en la pieza de división 33 de la aguja 5 y las ranuras de introducción 42b están provistas en la pieza de la pared periférica 34. Al fijar la boca 32 en el interior de la pieza de la pared periférica 34 de la pieza de aguja 5, se forman las segundas vías de introducción 42 de este modo en la boca 32 y las ranuras de introducción 42a y 42b.
Una ligera cavidad 43 se forma entre la boca 32 y el alojamiento 21, y un extremo 44 de las segundas vías de introducción 42 se abre al exterior a través de la cavidad 43, mientras que el otro extremo 45 de las segundas vías de introducción 42 se abre al interior de la boca de aspiración 31 de la boca 32.
Además, como se muestra en la Fig. 6, en la boca de aspiración 31 está provista una pared 47 con orificios de venteo 46. Por consiguiente, incluso en el caso en que sea pequeño el impacto de aire aplicado a la composición 2 liofilizada debido a la falta de fuerza de aspiración o similar, y parte de la composición 2 liofilizada no se convierta en pol-
vo, la pieza no en polvo puede convertirse en polvo cuando pase a través de los orificios de venteo 46 de la pared 47.
Además, como se muestra en la Fig. 6(a), se realiza una abertura de la boquilla 17a de la vía de flujo de introducción de aire 17 de la pieza de aguja 5 para que esté más próxima a la composición 2 liofilizada que una abertura de la boquilla 16a de la vía de flujo de aspiración 16. Como resultado, la disminución del caudal de aire que circula en el recipiente 1 desde la abertura de la boquilla 17a de la vía de flujo de introducción de aire 17 puede suprimirse tanto como sea posible, y por consiguiente un impacto de aire eficaz puede aplicarse a la composición 2 liofilizada. Además, debido a que la apertura de la boquilla 16a de la vía de flujo de aspiración 16 de la pieza de aguja 5 está más distante de la composición de liofilización 2 que la abertura de la boquilla 17a de la vía de flujo de introducción de aire 17, lo que hace que la composición 2 liofilizada pueda convertirse en un polvo fino en el recipiente 1 tanto como sea posible antes de ser aspirada dentro de la vía de flujo de introducción de aire 16 de la pieza de aguja 5.
El inhalador de polvo seco se utiliza de la manera siguiente. En primer lugar, se levanta la tapa 27 para abrir la boca de extracción/introducción 25 del alojamiento 21 como en la Fig. 7, por lo cual el soporte 22 es impulsado hacia atrás para alcanzar la boca de extracción/introducción 25 del alojamiento 21. A continuación, se instala el recipiente 1 en el soporte 22 con el tapón 1a hacia delante. A continuación, la tapa 27 se baja para cerrar la boca de extracción/introducción 25 del alojamiento 21 como en la Fig. 8, por lo cual el soporte 22 es impulsado hacia la pieza de aguja 5 por el conector 39, y el tapón 1a del recipiente 1 es perforado por la punta de la pieza de aguja 5, comunicando de este modo la vía de flujo de aspiración 16 y la vía de flujo de introducción de aire 17 de la pieza de aguja 5 con el interior del recipiente 1. A continuación, el aire en el recipiente 1 es impulsado desde la boca de aspiración 31 de la boca 32 a través de la vía de flujo de aspiración 16 de la pieza de aguja 5 mediante la presión de inhalación del usuario (paciente). En este momento, el interior del recipiente 1 se pone a presión negativa y abre la válvula de retención 30, y el aire externo se introduce en el recipiente 1 a través de la vía de flujo de introducción de aire 17 de la pieza de aguja 5. Como resultado, se genera un impacto de aire en el recipiente 1 y la composición 2 liofilizada se descompone en partículas finas, y las partículas finas preparadas se liberan en los pulmones del usuario (del paciente) desde la boca de aspiración 31 a través de la vía de flujo de aspiración 16. Después de la utilización, la tapa 27 se levanta para impulsar el dorso de la pieza soporte 22 hasta la boca de extracción/inserción 25 del alojamiento 21,
y a continuación la pieza móvil 35 se levanta mediante la palanca 36 y se retira el recipiente 1 de la pieza soporte 22.
Incluso si el aire es soplado en sentido inverso al interior del recipiente 1 desde la boca de aspiración 31 de la boca 32, se impide la descarga a la parte externa de la composición 2 liofilizada convertida en partículas finas mediante la válvula de retención 30.
Como se mencionó anteriormente, el caudal de aire de una inhalación del usuario (paciente), está comprendido generalmente en el intervalo comprendido entre 5 y 300 l/min, pero con el inhalador de polvo seco mostrado en las Figs. 4 a 10, según la capacidad respiratoria del usuario (paciente), el volumen del recipiente 1 se ha ajustado a aproximadamente 5 ml, el orificio (diámetro) de la vía de flujo de introducción de aire 17 a aproximadamente 2,5 mm y el orificio (diámetro) de la vía de flujo de aspiración 16 a aproximadamente 2,5 mm. Como resultado, los ajustes se hacen de tal modo que la mayor parte de la composición 2 liofilizada se convierte en partículas finas y se descarga desde la boca de aspiración 31 mediante una inhalación del usuario (paciente).
Otras formas de realización del inhalador de polvo seco (tipo de autoinhalación), se presentan en las Figs. 11 a 13.
Con el inhalador de polvo seco (tipo 4 de autoinhalación) mostrado en la Fig. 11, un elemento de accionamiento 48 esta provisto de modo que pueda girar libremente en la dirección circular del alojamiento 21 como se muestra mediante la flecha. La pieza del mecanismo de la pieza para accionar el soporte, que no se muestra en el dibujo, comprende una ranura espiral y un casquillo que engarza en la misma; cuando se gira el elemento de operación 48, esta rotación se convierte en un movimiento lineal de la pieza soporte 22 en la dirección axial de la aguja 5. Obsérvese que el ángulo de rotación del operador 48 es aproximadamente 180º.
Con el inhalador de polvo seco (tipo 5 de autoinhalación) mostrado en la Fig. 12 y en la Fig. 13, se instala un elemento 49 de operación anular de modo que pueda girar libremente en el alojamiento 21. La pieza del mecanismo de la pieza de operación del soporte, que no se muestra en el dibujo, comprende un tornillo de alimentación; cuando se gira el elemento de operación 49, esta rotación se convierte en movimiento lineal del soporte 22 en la dirección axial de la pieza de aguja 5. El soporte 22 puede retirarse del dorso del alojamiento 21.
Ejemplos 1 a 13
Ejemplos comparativos 1 a 4
Se desaló un líquido madre del interferón-\alpha (IFN-\alpha) (potencia: 2\times10^{7} UI/ml) utilizando una membrana de ultrafiltro (Ultrafree 15, fabricada por Millipore). 0,25 ml del líquido madre de IFN-\alpha desalado obtenido y 2 mg de alguno de los diversos vehículos mostrados en la Tabla 1 se rellenaron en recipientes (diámetro principal 18 mm), preparándose con agua destilada de inyección (agua destilada de inyectables) de modo que el volumen fue de 0,5 ml por recipiente, y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, constituido por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) de la forma de no polvo (similar a torta) obtenida. A continuación, se instaló un recipiente que contenía la composición liofilizada en forma de no polvo (torta liofilizada) obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle 10 capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml; Fig. 1) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo del chorro de aire 3 fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga 4 fuese de 1,8 mm.
Se comprobó que al introducir una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml desde el inhalador de polvo seco al interior del recipiente (que proporciona un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s), la torta liofilizada en una forma de no polvo en el recipiente se convirtiera en partículas finas, y las partículas finas se lanzaron a chorro desde el recipiente a través de la vía de flujo de descarga 4 en un instante. Se recogieron las partículas finas utilizando un medidor de distribución de tamaño de partícula (Aerosizer: fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)) equipado con un aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)), que es un modelo de pulmón artificial capaz de medir directamente la distribución del tamaño de partícula de las partículas lanzadas en chorro desde el recipiente (condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/min, volumen de respiración: 1 l, aceleración: 19); la distribución del tamaño de partícula de las partículas finas que se han generado se midió de este modo, y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) se calculó a partir de la distribución del tamaño de partícula. El índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador se presentan en la Tabla 1 para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 1
1
Para todos los ejemplos y los ejemplos comparativos, la composición liofilizada que contiene IFN-\alpha y el vehículo mostrado en la Tabla 1 era una masa similar a una torta en una forma de no polvo (torta liofilizada) en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 1, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo que presentan un índice de disgregación de 0,002 o menos (Ejemplos Comparativos 1 a 4) no se disgregaron tras el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, y por consiguiente no fue posible convertirlas en partículas finas. Por otra parte, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo que presentan un índice de disgregación de 0,077 o más (Ejemplos 1 a 13) se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de un diámetro aerodinámico medio másico inferior a 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo en forma de partículas finas adecuada para administración transpulmonar.
Para los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, las distribuciones del tamaño de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco se presentan en las Figs. 14, 15, 16, 17, 18 y 19, respectivamente.
Ejemplos 14 a 26
Ejemplos comparativos 5 a 8
5 \mul de un líquido madre de interleucina-1\alpha (IL-1\alpha) (potencia: 1\times10^{8} U/ml) y 2 mg de cualquiera de los varios vehículos mostrados en la Tabla 2 se rellenaron en recipientes (diámetro principal 18 mm), preparándose con agua destilada de inyección de modo que el volumen fue de 0,5 ml por recipiente, y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) en una forma de no polvo (similar a una torta) obtenida. A continuación, un recipiente lleno con la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada) obtenida se instaló en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle 10 capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml; Fig. 1) de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire 3 era 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga 4 era 1,8 mm.
Como en los Ejemplos 1 a 13, este inhalador estaba acoplado a un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) provisto de un aerorrespirador, que es un modelo de pulmón artificial, y una cantidad de aire a aproximadamente 20 ml se introdujo en el recipiente desde el inhalador, aplicando de este modo un impacto de aire mediante una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada. Como resultado, se introdujo aire procedente de la vía 3 de flujo del chorro de aire del inhalador de polvo seco de tipo a chorro en el recipiente 1, y se observó que la composición liofilizada en una forma de no polvo en el recipiente se convertía en partículas finas por el impacto del aire. Se midió la distribución del tamaño de partícula de las partículas finas utilizando el Aerosizer equipado con un aerorrespirador (condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/min, volumen de respiración: 1 l, aceleración: 19). Se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) a partir de la distribución del tamaño de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador. El índice de disgregación, y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) se presentan en la Tabla 2 para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 2
2
Cada una de las composiciones liofilizadas que contienen la IL-1\alpha y el vehículo mostrado en la Tabla 2 era una masa semejante a una torta en una forma de no polvo (torta liofilizada) en el momento de la liofilización. Como puede observarse en la Tabla 2, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo que presentan un índice de disgregación de 0,02 o menos (Ejemplos Comparativos 5 a 8) no se disgregaron en el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, y por consiguiente no fue posible generar partículas finas. Por otra parte, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo que presentan un índice de disgregación de 0,097 o más (Ejemplos 14 a 26) se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad del aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiendo las partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menores de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo en forma de partículas finas adecuada para la administración transpulmonar.
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Ejemplos 27 a 37
Se desaló un líquido madre del interferón-\gamma (IFN-\gamma) (potencia: 1\times10^{7} UI/ml) utilizando una membrana de ultrafiltro (Ultrafree 15, fabricada por Millipore). 0,01 ml del líquido madre de IFN-\gamma desalado obtenido y alguno de los diversos vehículos mostrados en la Tabla 3 se rellenaron en recipientes (diámetro principal 18 mm), se preparó el volumen con agua destilada de inyección hasta 0,5 ml por recipiente, y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, constituido por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) de la forma de no polvo (similar a torta) obtenida. A continuación, se instaló un recipiente que contenía la composición liofilizada en forma de no polvo (torta liofilizada) obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle 10 capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml; Fig. 1) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo del chorro de aire 3 fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga 4 fuese de 1,8 mm.
Como en los Ejemplos 1 a 13, este inhalador estaba acoplado a un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) provisto de un aerorrespirador, que es un modelo de pulmón artificial, y se introdujo una cantidad de aire a aproximadamente 20 ml en el recipiente desde el inhalador, aplicando de este modo un impacto de aire mediante una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada. Como resultado, se introdujo aire procedente de la vía 3 de flujo del chorro de aire del inhalador de polvo seco de tipo a chorro en el recipiente 1, y se observó que la composición liofilizada en una forma de no polvo en el recipiente se convertía en partículas finas por el impacto del aire. Se midió la distribución del tamaño de partícula de las partículas finas utilizando el Aerosizer equipado con un aerorrespirador (condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/min, volumen de respiración: 1 l, aceleración: 19). Se calculó a continuación el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) a partir de la distribución del tamaño de partícula de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador.
Además, para calcular la fracción (%) de partículas finas de cada composición liofilizada y evaluar de este modo la eficacia de administración en los pulmones, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada rellenada en un recipiente que utiliza el inhalador de polvo seco, y la composición liofilizada en forma de partículas finas en polvo resultante se descargó directamente en un impactor doble (fabricado por Copley, UK). Después de esto, se recogieron los disolventes en las etapas 1 y 2, se analizó el IFN-\gamma en los disolventes de las etapas 1 y 2 utilizando un método de bioanálisis. El valor obtenido dividiendo la cantidad (peso) del IFN-\gamma obtenido en la etapa 2 por la cantidad total (peso) de IFN-\gamma lanzado en chorro (etapa 1+etapa 2) se calculó a continuación como fracción de partículas finas (%). En la Tabla 3 se presentan el índice de disgregación, el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el dispositivo y la fracción de partículas finas (%) para cada una de las composiciones
liofilizadas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
3
Cada una de las composiciones liofilizadas que contienen la IFN-\gamma y el vehículo mostrado en la Tabla 3 era una masa semejante a una torta en una forma de no polvo (torta liofilizada) en el momento de la liofilización. Como puede observarse en la Tabla 3, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo que presentan un índice de disgregación de 0,159 o menos (Ejemplos Comparativos 27 a 37) no se disgregaron en el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en finas partículas de diámetro aerodinámico medio másico inferior a 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo en forma de partículas finas adecuada para la administración transpulmonar. Además, se obtuvo una fracción buena de partículas finas para todas las composiciones (IFN-\gamma+vehículo).
Ejemplos 38 a 48
Ejemplos comparativos 9 a 10
5 \mug de hidrocloruro de procaterol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y 1,5 mg de cualquiera de los varios vehículos mostrados en la Tabla 4 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) de la forma de no polvo (similar a torta) obtenida. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la torta liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 fuese de 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración 16 fuese de 1,99 mm.
Para evaluar la administración en el interior de los pulmones de la composición liofilizada obtenida, el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación mencionado anteriormente se acopló a un impactor doble (fabricado por Copley, UK) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s a la torta liofilizada), los disolventes en la etapa 1 y etapa 2 se recogieron respectivamente, y cada hidrocloruro de procaterol contenido en el disolvente de las etapas 1 ó 2 se analizó por un método HPLC. El valor obtenido dividiendo la cantidad de hidrocloruro de procaterol en la etapa 2 por la cantidad total de hidrocloruro de procaterol lanzado (etapa 1+etapa 2) se calculó a continuación como fracción de partículas finas (%, proporción que puede esperarse que alcance los pulmones).
En la Tabla 4 se presentan el índice de disgregación y la fracción de partículas finas (%) para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 4
4 
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Como se muestra en la Tabla 4, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas) con un índice de disgregación de 0,003 o menos (Ejemplos Comparativos 9 y 10) no fueron disgregadas por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s, mientras que las composiciones liofilizadas (tortas liofilizadas) en una forma de no polvo con un índice de disgregación de 0,048 o más se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire mencionado anteriormente, siendo posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
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Ejemplos 48 a 58
Ejemplos comparativos 11 a 14
5 \mug de hidrocloruro de procaterol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y cualquiera de los varios vehículos mostrados en la Tabla 5 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada similar a torta de la forma de no polvo obtenida.
A continuación, como en los Ejemplos 38 a 48, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 fuese de 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración 16 fuese de 1,99 mm. Utilizando ésta, se calculó la fracción de partículas finas (%) con un impactor doble (fabricado por Copley, UK) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s a la torta liofilizada). En la Tabla 5 se presentan el índice de disgregación y la fracción de partículas finas (%) para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 5
5
Como se muestra en la Tabla 5, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas) con un índice de disgregación de 0,0013 o menos (Ejemplos Comparativos 11 a 14) no fueron disgregadas por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s, mientras que las composiciones liofilizadas (tortas liofilizadas) en una forma de no polvo con un índice de disgregación de 0,018 o más (Ejemplos 49 a 58) se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire mencionado anteriormente, siendo posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 59 a 64
5 \mug de hidrocloruro de procaterol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y cualquiera de los varios vehículos mostrados en la Tabla 6 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta de la forma de no polvo obtenida. A continuación, como en los Ejemplos 38 a 48, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 fuese de 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración 16 fuese de 1,99 mm. Utilizando ésta, se calculó la fracción de partículas finas (%) con un impactor doble (fabricado por Copley, UK) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s a la torta liofilizada). En la Tabla 6 se presentan el índice de disgregación y la fracción de partículas finas (%) para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 6
6
Como se muestra en la Tabla 6, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas) que presentaban un índice de disgregación de 0,039 o más se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s, siendo posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplo 65
5 \mug de hidrocloruro de procaterol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y 1,0 mg de valina se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 23 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta de la forma de no polvo obtenida. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 23 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 fuese de 4,01 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración 16 fuese de 4,01 mm. Se lanzó ésta a chorro directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 1 l/min, volumen de respiración: 0,1 l), que es un modelo de pulmón artificial capaz de medir directamente la distribución del tamaño de partículas de las partículas lanzadas en chorro (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 1 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 17 ml/s a la torta liofilizada) y se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro. Se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas a partir de la distribución del tamaño de partícula. En la Tabla 7 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 7
7
Como se muestra en la Tabla 7, la composición liofilizada (torta liofilizada) en una forma de no polvo, que presentaba un índice de disgregación de 0,273, se convirtió fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire mencionado anteriormente, y además el diámetro medio de partícula fue inferior a 5 micras, y por consiguiente fue posible producir una preparación adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 66 a 70
Insulina (insulina humana recombinante cristalina, fabricada por Biobras, Brasil; actividad relativa: 26,4 U/mg) (1 mg, 2 mg) o insulina y cualquiera de los varios vehículos mostrados en la Tabla 8 que fue(ron) añadida(s) hasta 0,2 ml por disolución en agua destilada de inyección se llenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta de la forma de no polvo obtenida, como en los Ejemplos 38 a 48, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire 17 fuese de 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración 16 fuese de 1,99 mm. Utilizando ésta, se calculó la fracción de partículas finas (%) con un impactor doble (fabricado por Copley, UK) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s a la torta liofilizada). En la Tabla 8 se presentan el índice de disgregación y la fracción de partículas finas (%) para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 8
8
Como puede apreciarse en la Tabla 8, independientemente de si el vehículo está o no presente, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas) que presentaban un índice de disgregación de 0,110 o más se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire mencionado anteriormente, siendo posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 71 a 75
1 mg de insulina (insulina humana recombinante cristalina, fabricada por Biobras, Brasil; actividad relativa: 26,4 U/mg) y cualquiera de los varios vehículos (1,5 mg) mostrados en la Tabla 9 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada). A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml, diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm) y como en los Ejemplos 1 a 37 se lanzó ésta a chorro directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/min, volumen de respiración: 1 l) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada) se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD).
Además, como en los Ejemplos 38 a 48, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de introducción de aire fuese de 1,99 mm y el orificio de la vía de flujo de aspiración fuese de 1,99 mm. Utilizando ésta, se calculó la fracción de partículas finas (%) con un impactor doble (fabricado por Copley, UK) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 295 ml/s a la torta liofilizada).
En la Tabla 9 se presentan el índice de disgregación, el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de polvo seco de tipo chorro y la fracción de partículas finas (%) obtenidas mediante el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 9
9
Como se muestra en la Tabla 9, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas), que presentaban un índice de disgregación de 0,124 o más, se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s o el impacto de aire que surge a una velocidad del aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de 295 m/s. Además, el diámetro medio de partículas de las partículas finas formadas por el impacto del aire que surge a una velocidad del aire de aproximadamente 95 m/s y un caudal de aire de 295 ml/s fue inferior a 5 micras, y por consiguiente fue posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplo 76
500.000 UI de interferón-\gamma (IFN- \gamma) (fabricado por Hayashibara Biochemical Laboratoties, Inc., Japón, actividad relativa: 10.000.000 UI/mg) y el vehículo mostrado en la Tabla 10 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada).
A continuación, como en los Ejemplos 1 a 37, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml, diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm), el lanzamiento a chorro se realizó directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/min, volumen de respiración: 1 l) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada) se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 10 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 10
10
Como puede apreciarse en la Tabla 10, la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada), que presentaban un índice de disgregación de 0,336, se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, y además el diámetro medio de las partículas fue menor de 5 micras, y por consiguiente fue posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 77 y 78
10.000.000 UI o 2.500.000 UI de interferón-\gamma (IFN- \gamma) (fabricado por Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japón, actividad relativa: 10.000.000 UI/mg) se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) en forma de no polvo. A continuación, como en los Ejemplos 1 a 37, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, el lanzamiento a chorro se realizó directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/m, volumen de respiración: 1 l) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada) se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 11 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador para cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 11
11
Como muestra en la Tabla 11, a pesar de que no contiene un vehículo, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas), que presentaban un índice de disgregación de 0,160 o más, se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire mencionado anteriormente, y además el diámetro medio de las partículas fue menor de 5 micras, y por consiguiente fue posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 79 a 83
28 \mug de ADN del pUC19 (2.686 bp, fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., en adelante denominado "ADN del pUC19"), que es un ADN del plásmido, y 2,0 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 12 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) en forma de no polvo. A continuación, como en los Ejemplos 71 a 78, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 50 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, el lanzamiento a chorro se realizó directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/m, volumen de respiración: 1 l) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 89 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 100 ml/s a la torta liofilizada) se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 12 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 12
12
Como muestra en la Tabla 12, las composiciones liofilizadas en una forma de no polvo (tortas liofilizadas), que presentaban un índice de disgregación de 0,096 o más, se convirtieron fácilmente en partículas finas en el recipiente mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 89 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 100 ml/s, y además el diámetro medio de las partículas fue inferior a 5 micras, y por consiguiente fue posible producir una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 84 a 87
100 \mug de un anticuerpo antiinterleucina-1\beta (anticuerpo anti-IL-1\beta) (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japón) y 2,0 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 13 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm y el lanzamiento a chorro se realizó directamente dentro de un Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA) equipado con un Aerorrespirador (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., USA; condiciones de medición: caudal de respiración: 60 l/m, volumen de respiración: 1 l) (aplicando un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada) se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas lanzadas en chorro y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 13 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 13
13
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenida era una masa similar a una torta en una forma de no polvo (torta liofilizada) en el momento de la liofilización como se puede apreciar en la Tabla 13, las tortas liofilizadas en una forma de no polvo, que presentan un índice de disgregación de 0,195 o más, se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad del aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 88 a 91
100 \mug de un anticuerpo antiinterleucina-1\alpha (anticuerpo anti-IL-1\alpha) (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japón) y 2,0 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 14 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 14 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 14
14
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 14, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,204 o más, se disgregaron mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 92 a 95
10 \mug de calcitonina (fabricado por Sigma, USA) y 2,0 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 15 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 15 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 15
15
Cada una de la composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 15, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,150 o más, se disgregaron mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico inferior a 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 96 a 100
12 \mug de eritropoyetina (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) y 2,0 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 16 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 16 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico
(\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 16
16
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 16, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,155 o más, se disgregaron mediante el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplo 101
20 \mug de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (fabricado por Evermore Bio, China) y 2,5 mg de D-manitol se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta disolución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 17 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de la composición liofilizada.
TABLA 17
17
La composición liofilizada obtenida era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 17, la torta liofilizada en forma de no polvo, que presentaba un índice de disgregación de 0,049, se disgregó por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 102 a 104
100 \mug de hormona de crecimiento (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) y alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 18 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta solución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 18 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de las composiciones liofilizadas.
TABLA 18
18
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 18, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,250 o más, se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 105 a 107
1 mg de desoxirribonucleasa (ADNasa) (fabricada por Sigma, USA) y 2 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 19 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta solución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 19 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 19
19
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 19, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,078 o más, se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico inferior a 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplos 108 y 109
1 mg de hormona paratiroidea (PTH) (fabricada por Sigma, USA) y 2 mg de alguno de los varios vehículos mostrados en la Tabla 20 se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta solución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 20 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de cada una de las composiciones liofilizadas.
TABLA 20
20
Cada una de las composiciones liofilizadas obtenidas era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 20, las tortas liofilizadas en forma de no polvo, que presentaban un índice de disgregación de 0,234 o más, se disgregaron por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Ejemplo 110
100 \mug de leuprorelina (fabricada por Sigma, USA) y 2 mg de fenilalanina se completaron hasta 0,5 ml disolviendo en agua destilada de inyección, esta solución se rellenó en recipientes (diámetro principal 18 mm), y se realizó la liofilización utilizando un liofilizador automático (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). Se calculó el índice de disgregación de la composición liofilizada (torta liofilizada) similar a torta obtenida en forma de no polvo. A continuación, se instaló un recipiente (diámetro principal 18 mm) relleno con la composición liofilizada en forma de no polvo obtenida en un inhalador de polvo seco de tipo a chorro (con un fuelle capaz de suministrar una cantidad de aire de aproximadamente 20 ml) diseñado de modo que el orificio de la vía de flujo de chorro de aire fuese de 1,2 mm y el orificio de la vía de flujo de descarga fuese de 1,8 mm, y como en los Ejemplos 84 a 87, se aplicó un impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s a la torta liofilizada en el recipiente, se midió la distribución del tamaño de partículas de las partículas finas producidas y se calculó el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD). En la Tabla 21 se presentan el índice de disgregación y el diámetro aerodinámico medio másico (\mum\pmSD) de las partículas finas lanzadas en chorro desde el inhalador de la composición liofilizada.
TABLA 21
21 
\newpage
La composición liofilizada obtenida era una masa similar a una torta (torta liofilizada) en forma de no polvo en el momento de la liofilización. Como puede apreciarse en la Tabla 21, la torta liofilizada en forma de no polvo, que presentaba un índice de disgregación de 0,358, se disgregó por el impacto de aire que surge a una velocidad de aire de aproximadamente 35 m/s y un caudal de aire de aproximadamente 40 ml/s, convirtiéndose en partículas finas de diámetro aerodinámico medio másico menor de 5 micras, es decir convirtiéndose en una preparación en polvo adecuada para administración transpulmonar.
Aplicabilidad industrial
Según el sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de la presente invención, una composición liofilizada puede convertirse en partículas finas en un tamaño necesario para la administración en el interior de los pulmones, y además la administración de las partículas finas en el interior de los pulmones es posible por inhalación. Es decir, según el sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar de la presente invención, una composición liofilizada que ha sido preparada en una forma de no polvo puede convertirse en partículas finas en el momento de su utilización, (momento de la administración) y administrarse por inhalación al mismo tiempo, y por consiguiente se hace innecesaria una operación especial para convertir la preparación en partículas finas. Por consiguiente, según el sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar (sistema de preparación) de la presente invención, no existe ningún riesgo de pérdida durante el proceso de preparación (desactivación del fármaco o recogida de las pérdidas durante la operación de llenado) o pérdida durante el almacenamiento (por ejemplo desactivación del fármaco debido a que se almacena en forma de partículas finas) o contaminación con impurezas durante el proceso de fabricación; o puede administrarse de este modo una cantidad fija deseada de forma estable. Esto es útil en particular en las preparaciones que tienen como ingrediente activo una sustancia farmacológicamente activa generalmente costosa tal como una proteína o un péptido.
La proporción de partículas eficaces (fracción de partículas finas) obtenida mediante el sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar de la invención es por lo menos del 10%, y puede aumentarse hasta por lo menos el 20%, por lo menos el 25%, por lo menos el 30% o por lo menos el 35%. La patente US nº 6.153.224 indica que, con muchos de los inhaladores de polvo seco de la técnica anterior, la proporción de ingrediente activo (partículas) a adherirse a las partes inferiores de los pulmones es solamente de aproximadamente el 10% de la cantidad de ingrediente activo inhalado. Además, la publicación de patente japonesa no examinada nº 2001-151.673 pone de manifiesto que la cantidad de una preparación de polvo de inhalación que alcanza los pulmones (proporción que alcanza los pulmones) es generalmente de aproximadamente el 10% del fármaco descargado procedente de la preparación. Por consiguiente, el sistema de inhalación de polvo seco de la invención es apreciable porque es capaz de conseguir una proporción mayor de partículas eficaces (fracción de partículas finas) que las preparaciones de inhalación en polvo de la técnica anterior.
Según la composición liofilizada y el inhalador de polvo seco del tipo de chorro de la presente invención, la composición liofilizada puede convertirse en partículas finas meramente lanzando en chorro aire en el interior del recipiente en la vía de flujo de chorro de aire que utiliza los medios de alimentación de aire a presión y aplicando de este modo un impacto ligero de aire a la composición liofilizada. La transformación en partículas finas puede realizarse de este modo en el momento de su utilización con un inhalador de polvo seco que presenta una estructura sencilla y además de fácil manipulación. Además, debido a que el inhalador de polvo seco presenta una estructura sencilla, puede prepararse con un coste bajo de fabricación, y por consiguiente la distribución de la masa es posible.
Además, según el inhalador de polvo seco de tipo a chorro, ajustando la velocidad de compresión del medio de alimentación de aire a presión tal como un fuelle, la cantidad aspirada de aerosol (preparación en polvo) puede ajustarse según la capacidad respiratoria del usuario. Además, utilizando una aguja integrada individual, se facilita la operación de perforación del tapón del recipiente con la pieza de aguja.
Además, según el inhalador de polvo seco de tipo autoinhalación, la composición liofilizada puede convertirse en un aerosol (convertirse en partículas finas) mediante un impacto de aire que se genera por la presión de inhalación del usuario, y por consiguiente la transformación en partículas finas y la administración en el interior de los pulmones de la composición liofilizada puede realizarse al mismo tiempo que la inhalación del usuario, y de este modo puede esperarse que el fármaco se administre en una cantidad estable sin pérdidas. Además, una operación especial independiente para la preparación en un aerosol (transformación en partículas finas) es innecesaria, y por consiguiente la manipulación es fácil. Además, como en el tipo a chorro, utilizando una aguja integrada individual, se facilita la operación de perforación del tapón elástico de la boca del recipiente con la pieza de aguja.
Según el inhalador de polvo seco de la presente invención, al perforar el tapón del recipiente con la punta de la pieza de aguja que presenta una vía de flujo de aspiración y la vía de flujo de introducción de aire, y aire en el recipiente después de ser aspirado de la boca de aspiración por la presión de inhalación del usuario (paciente), puede hacerse que el aire fluya en el interior del recipiente desde la vía de flujo de introducción del aire de la pieza de aguja, aplicando de este modo un impacto de aire a la composición liofilizada, y la composición liofilizada que se ha convertido en polvo puede ser aspirada del recipiente.
Además, en el caso del inhalador de polvo seco de la presente invención descrito en particular como Forma de realización 4, se presentan los efectos siguientes.
Cuando se trata de aplicar un impacto de aire eficaz a la composición liofilizada y aspirar la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas procedentes del recipiente, las áreas de la sección transversal de la vía de flujo de aspiración y la vía de flujo de introducción de aire deben construirse grandes, y por consiguiente el diámetro de la pieza de aguja debe construirse grande.
Sin embargo, en caso de la perforación de una pieza de aguja con un diámetro grande a través del tapón, se hace necesario mantener el recipiente con seguridad, y en este estado desplazar el recipiente hacia la punta de la pieza de aguja sin desviarlo lejos de los ejes de la aguja, y empujar el tapón contra la punta de la aguja con una gran fuerza.
Como se describió anteriormente, el inhalador de polvo seco de la presente invención por lo tanto presenta un soporte que soporta el recipiente, una guía del soporte y una pieza para funcionamiento del soporte con un mecanismo y un elemento de operación que acciona el mecanismo. Por consiguiente, sosteniendo el recipiente con el soporte, desplazando el recipiente a lo largo del eje de la aguja que sigue a la guía hacia la aguja, y operando el elemento de operación, es posible de este modo perforar la aguja a través del tapón del recipiente utilizando una fuerza relativamente baja.
De esta manera, según el inhalador de polvo seco de la presente invención, el tapón del recipiente puede perforarse mediante la aguja de forma fácil y segura.
Además, si se adopta una constitución en la que el alojamiento se construye en forma tubular, la boca de aspiración se forma en una punta del alojamiento, una cámara de alojamiento para el recipiente se forma en el alojamiento, la pieza de aguja se dispone en el alojamiento de modo que la punta de la aguja apunta hacia la cámara de alojamiento, una boca de introducción para introducir el aire exterior que comunica con la vía de flujo de introducción de aire de la pieza de aguja esta provista en una pared del alojamiento, y el soporte se avanza y se retira en la dirección del eje del alojamiento en la cámara del alojamiento que utiliza la pieza para la operación del soporte, entonces puede convertirse un inhalador de polvo seco en forma de lápiz, que es fácil de utilizar y convenientemente portátil.
Además, si la constitución se construye de modo que el alojamiento se forme a partir de un cuerpo principal del alojamiento con una boca de extracción/introducción para el recipiente en una posición en la que el soporte se retira, y una tapa para la boca de extracción/introducción que está conectada al cuerpo principal del alojamiento mediante una bisagra, la pieza para el accionamiento del soporte tiene un mecanismo que desplaza el soporte hacia delante cuando se baja la tapa y la boca de extracción/introducción se cierra y desplaza el soporte hacia atrás cuando se sube la tapa y la boca de extracción/introducción se abre y la tapa se utiliza como elemento de operación del mecanismo, entonces el mecanismo de la pieza para la operación del soporte puede simplificarse así como en el coste de fabricación. Además, la boca de extracción/introducción del recipiente puede cerrarse al mismo tiempo que se perfora el tapón del recipiente con la punta de la aguja y por consiguiente se simplifica la utilización.

Claims (30)

1. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar, que utiliza una combinación de:
(1)
un recipiente que aloja una composición liofilizada que contiene una sola dosis de un ingrediente activo, y presenta:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s; y
(2)
un dispositivo que comprende unos medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente, y unos medios para descargar la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas,
midiéndose el índice de disgregación mediante la instalación de manera suave de 1,0 ml de n-hexano por debajo de la pared de un recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada),
la realización la agitación durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 r.p.m. para obtener una mezcla,
la colocación de la mezcla en una celda UV de longitud de paso óptico de 1 mm y de anchura de paso óptico de 10 mm,
la medición de manera inmediata de la turbidez de la mezcla a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro,
la división de turbidez obtenida por el peso total de la formulación y
la consideración del valor obtenido como índice de disgregación.
2. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que el recipiente y el dispositivo se utilizan en combinación en el momento de la inhalación.
3. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
4. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que el impacto del aire de (iii) es generado por el aire que tiene una velocidad del aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
5. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que el impacto del aire de (iii) es generado por el aire que tiene una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
6. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que la composición liofilizada presenta una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 5 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 20% o más al recibir la recepción de un impacto de aire.
7. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
8. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular como ingrediente activo.
9. Sistema de inhalación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 1, en el que el dispositivo es:
i)
un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar, que es un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de chorro de aire, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de descarga, unos medios de alimentación con aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de dicha pieza de aguja y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga de dicha pieza de aguja,
y caracterizado porque está constituido de manera que un tapón que sella dicho recipiente es perforado por dichas piezas de aguja, comunicando de esta manera la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior de dicho recipiente, y se lanza en chorro aire al interior de dicho recipiente a través de dicha vía de flujo de chorro de aire utilizando dichos medios de alimentación de aire a presión, pulverizando de esta manera dicha composición liofilizada en partículas finas mediante el impacto del aire lanzado en chorro y descargando las partículas finas obtenidas desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de descarga; o
ii)
un inhalador de polvo seco para la administración transpulmonar, que consiste en un dispositivo utilizado para preparar una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con dicha vía de flujo de aspira-
ción,
y caracterizado porque está constituido de manera que, en un estado en el que un tapón que sella dicho recipiente ha sido perforado por dichas piezas de aguja, mediante la presión de inhalación del usuario, se inhala aire en dicho recipiente procedente de dicha boca de inhalación, y al mismo tiempo fluye aire del exterior en dicho recipiente, a una presión negativa, a través de dicha vía de flujo de introducción de aire, y como resultado dicha composición liofilizada se pulveriza en partículas finas por el impacto del aire que fluye en el interior, y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de aspiración.
10. Sistema de inhalación de polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 1, que utiliza una combinación de:
(1)
un recipiente que aloja una composición liofilizada que contiene una sola dosis de un ingrediente activo, y presenta:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación en el intervalo comprendido entre 0,015 y 1,5, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas fina de 10% o más al recibir un impacto de aire con una velocidad del aire en el intervalo comprendido entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire en el intervalo comprendido entre 17 ml/s y 15 l/s; y
(2)
un dispositivo que comprende unos medios capaces de aplicar dicho impacto de aire a la composición liofilizada en dicho recipiente, y unos medios de descarga de la composición liofilizada en forma de polvo que se ha convertido en partículas finas.
11. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar, realizándose dicho método utilizando un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar capaz de aplicar un impacto de aire a una composición liofilizada que se aloja en una forma de no polvo en un recipiente,
comprendiendo el método la etapa de introducción de aire al interior del recipiente para aplicar a la composición liofilizada un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s utilizando un dispositivo capaz de aplicar dicho impacto de aire a una composición liofilizada en el recipiente, convirtiéndose de esta manera dicha composición liofilizada en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más;
conteniendo la composición liofilizada una sola dosis de un ingrediente activo y que presenta:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro de partícula medio de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir el impacto de aire,
midiéndose el índice de disgregación
mediante la instalación de manera suave de 1,0 ml de n-hexano por debajo de la pared de un recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada),
la realización de la agitación durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 r.p.m. para obtener una mezcla,
la colocación de la mezcla en una celda UV de longitud de paso óptico de 1 mm y de anchura de paso óptico de 10 mm,
la medición de manera inmediata de la turbidez de la mezcla a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro,
la división de la turbidez obtenida por el peso total de la formulación, y
la consideración del valor obtenido como índice de disgregación.
12. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, en el que las partículas finas preparadas presentan un diámetro medio de partícula de 5 \mum o menos o una fracción de partículas finas de 20% o más.
13. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, en el que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
14. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
15. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, en el que la composición liofilizada contiene un fármaco de bajo alto molecular como ingrediente activo.
16. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 11, realizado utilizando un dispositivo que presenta unos medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que presenta el impacto de aire en el interior del recipiente que aloja la composición liofilizada.
17. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 11, realizado utilizando un dispositivo que presenta unos medios capaces de aplicar un impacto de aire con una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s a la composición liofilizada en el recipiente, e introduciendo aire que presenta el impacto de aire en el interior del recipiente que aloja la composición liofilizada.
18. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, caracterizado porque convierte la composición liofilizada en partículas finas utilizando un inhalador de polvo seco de (A) o (B) como dispositivo:
(A)
un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar utilizado para convertir una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas mediante un impacto de aire, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de chorro de aire, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de descarga, unos medios de alimentación del aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de dicha pieza de aguja y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga de dicha pieza de aguja,
y estando constituido de manera que un tapón que sella dicho recipiente es perforado por dichas piezas de aguja, comunicando de esta manera la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior de dicho recipiente, y el aire se lanza en chorro al interior de dicho recipiente a través de dicha vía de flujo de chorro de aire utilizando dichos medios de alimentación de aire a presión, convirtiendo de esta manera dicha composición liofilizada en partículas finas mediante el impacto del aire lanzado en chorro, y descargando las partículas finas desde la boca de inhalación por dicha vía de flujo de descarga, o
(B)
un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar utilizado para convertir una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas mediante un impacto de aire, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con dicha vía de flujo de aspira-
ción,
y estando constituido de manera que, en un estado en el que un tapón que sella dicho recipiente ha sido perforado por dichas piezas de aguja, el aire en dicho recipiente se inhala por la presión de inhalación del usuario desde dicha boca de inhalación, y al mismo tiempo el aire exterior fluye en el interior de dicho recipiente, que está entonces a una presión negativa, a través de dicha vía de flujo de introducción de aire, y como resultado dicha composición liofilizada es pulverizada en partículas finas por el impacto del aire que fluye en el interior, y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de aspiración.
19. Método de elaboración de una preparación en polvo seco para administración transpulmonar según la reivindicación 11, que comprende la etapa de introducción de aire en el interior del recipiente para aplicar a una composición liofilizada un impacto de aire con una velocidad del aire en el intervalo comprendido entre 1 m/s y 300 m/s y un caudal de aire en el intervalo comprendido entre 17 ml/s y 15 l/s utilizando un dispositivo capaz de aplicar dicho impacto de aire a una composición liofilizada en el recipiente, convirtiéndose así dicha composición liofilizada en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más;
conteniendo la composición liofilizada una sola dosis de un ingrediente activo y que presenta:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación en el intervalo comprendido entre 0,015 y 1,5, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro de partícula medio de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más al recibir el impacto.
20. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco destinada a la administración transpulmonar por inhalación
presentando la composición liofilizada:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación de 0,015 o más, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir un impacto de aire con una velocidad del aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s,
y utilizándose para conformar partículas finas que presentan dicho diámetro medio de partícula o dicha fracción de partículas finas en el momento de la administración,
midiéndose el índice de disgregación mediante
la instalación de manera suave de 1,0 ml de n-hexano por debajo de la pared de un recipiente que aloja la composición liofilizada en una forma de no polvo (torta liofilizada),
la realización de la agitación durante aproximadamente 10 segundos a 3.000 r.p.m. para obtener una mezcla,
la colocación de la mezcla en una celda UV de longitud de paso óptico de 1 mm y de anchura de paso óptico de 10 mm,
la medición de manera inmediata de la turbidez de la mezcla a una longitud de onda de medición de 500 nm utilizando un espectrofotómetro, la división de la turbidez obtenida por el peso total de la formulación y
la consideración del valor obtenido como índice de disgregación.
21. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco destinada a la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que el índice de disgregación de la composición liofilizada es 0,02 o más.
22. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco destinada a la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas del 10% o más al recibir un impacto de aire que presenta una velocidad de aire de por lo menos 2 m/s y un caudal de aire de por lo menos 17 ml/s.
23. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco destinada a la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir un un impacto de aire que presenta una velocidad de aire de por lo menos 1 m/s y un caudal de aire de por lo menos 20 ml/s.
24. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco destinada a la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada se convierte en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 5 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 20% o más al recibir un impacto de aire.
25. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco sintético de bajo peso molecular como ingrediente activo.
26. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada contiene un fármaco de alto peso molecular como ingrediente activo.
27. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación de polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 20, en la que la composición liofilizada se aloja en un recipiente, y las partículas finas se preparan utilizando un dispositivo que comprende unos medios para aplicar un impacto de aire recomendado a la composición liofilizada alojada en el recipiente y unos medios para descargar las partículas finas resultantes y unos medios para descargar fuera del recipiente la composición liofilizada resultante en forma de polvo de partículas finas.
28. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco destinada a la administración transpulmonar según la reivindicación 27, que utiliza un inhalador de polvo seco de (A) o (B) como dispositivo:
(A)
un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar utilizado para convertir una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas mediante un impacto de aire, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de chorro de aire, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de descarga, medios de alimentación del aire a presión para alimentar aire en la vía de flujo de chorro de aire de dicha pieza de aguja y una boca de inhalación que comunica con la vía de flujo de descarga de dicha pieza de aguja,
y estando constituido de manera que un tapón que sella dicho recipiente es perforado por dichas piezas de aguja, comunicando de esta manera la vía de flujo de chorro de aire y la vía de flujo de descarga con el interior de dicho recipiente, y el aire se lanza en chorro al interior de dicho recipiente a través de dicha vía de flujo de chorro de aire utilizando dichos medios de alimentación de aire a presión, convirtiendo de esta manera dicha composición liofilizada en partículas finas mediante el impacto del aire lanzado en chorro, y descargando las partículas finas desde la boca de inhalación por dicha vía de flujo de descarga, o
(B)
un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar utilizado para convertir una composición liofilizada que se ha alojado en una forma de no polvo en un recipiente en partículas finas mediante un impacto de aire, y administrar las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación,
que comprende una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de aspiración, una pieza de aguja que presenta una vía de flujo de introducción de aire y una boca de inhalación que comunica con dicha vía de flujo de aspira-
ción,
y estando constituido de manera que, en un estado en el que un tapón que sella dicho recipiente ha sido perforado por dichas piezas de aguja, el aire en dicho recipiente se inhala por la presión de inhalación del usuario desde dicha boca de inhalación, y al mismo tiempo el aire exterior fluye en el interior de dicho recipiente, que está entonces a una presión negativa, a través de dicha vía de flujo de introducción de aire, y como resultado dicha composición liofilizada es pulverizada en partículas finas por el impacto del aire que fluye en el interior, y las partículas finas obtenidas se descargan desde la boca de inhalación a través de dicha vía de flujo de aspiración.
29. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar según la reivindicación 20, que utiliza la composición liofilizada que presenta:
(i)
una forma similar a una torta de no polvo,
(ii)
un índice de disgregación en el intervalo comprendido entre 0,015 y 1,5, y
(iii)
una propiedad de convertirse en partículas finas con un diámetro medio de partícula de 10 \mum o menos o en una fracción de partículas finas de 10% o más al recibir un impacto de aire con una velocidad del aire en el intervalo comprendido entre 1 y 300 m/s y un caudal de aire en el intervalo comprendido entre 17 ml/s y 15 l/s.
\newpage
30. Utilización de una composición liofilizada para la elaboración de una preparación en polvo seco para la administración transpulmonar por inhalación según la reivindicación 20, en la que la preparación en polvo seco destinada a la administración transpulmonar se prepara utilizando un inhalador de polvo seco para administración transpulmonar capaz de aplicar un impacto de aire a una composición liofilizada que se aloja en una forma de no polvo en un recipiente, convirtiendo de esta manera la composición liofilizada en partículas finas mediante el impacto del aire, y administrando las partículas finas resultantes a un usuario por inhalación.
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