ES2270948T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes, asi como las condiciones autoinmunes o inflamatorias. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes, asi como las condiciones autoinmunes o inflamatorias. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270948T3 ES2270948T3 ES01131018T ES01131018T ES2270948T3 ES 2270948 T3 ES2270948 T3 ES 2270948T3 ES 01131018 T ES01131018 T ES 01131018T ES 01131018 T ES01131018 T ES 01131018T ES 2270948 T3 ES2270948 T3 ES 2270948T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rapamycin
- hydroxyethyl
- transcription
- inhibitor
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
El uso de un inhibidor de la transcripción de la IL-2 en la fabricación de un medicamento para la co-administración en cantidades efectivas sinérgicamente con 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, con la condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la transcripción de la IL-2 se excluya.
Description
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento
del rechazo de trasplantes, así como las condiciones autoinmunes o
inflamatorias.
Esta invención se relaciona con ciertas
composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un rapamicina,
por ejemplo,
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
y un inhibidor de la transcripción de la IL-2, en
particular FK-506, y para las combinaciones
sinergéticas de un inhibidor de la transcripción de la
IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
con la condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya.
La
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
tiene la siguiente estructura:
Este compuesto adicionalmente se describe en WO
94/09010, ejemplo 8. La
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
es un derivado semisintético de la rapamicina. La estructura de la
rapamicina se da en Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chim.
Acta; 76: 117, y se conocen numerosos derivados inmunosupresivos y
análogos de la rapamicina. La rapamicina es un inmunosupresivo, pero
aunque primero se descubrió sobre hace veinte años, todavía tiene
que alcanzar un mercado. La rapamicina es difícil de formular,
siendo pobremente soluble y tiene pobre biodisponibilidad oral. El
derivado de la rapamicina
40-O-(2-hidroxietil) ha mejorado la
formulación y las propiedades farmacocinéticas. Sin embargo, la
rapamicina y la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
muestran efectos secundarios sobre la administración in vivo
en dosificaciones más altas.
La Ciclosporina A (también conocida como
Ciclosporin o Ciclosporina) es un inmunosupresivo, de undecapéptidos
cíclicos. Su estructura se revela, por ejemplo, en The Merck Index,
11th Edition; Merck & Co., Inc.; Rahway, New Jersey, USA (1989)
bajo el listado 2759. Las formulaciones de la ciclosporina A están
disponibles comercialmente bajo la marca comercial SANDIMMUN o
SANDIMMUNE, y una formulación del preconcentrado de microemulsión de
la ciclosporina A se vende bajo la marca comercial NEORAL u OPTORAL.
La ciclosporina A es ampliamente utilizada como un inmunosupresivo,
por ejemplo, en la prevención y el tratamiento de rechazo del
injerto siguiente a un trasplante de órgano y del injerto frente a
una enfermedad huésped, por ejemplo, siguiendo al trasplante de
médula espinal. A dosificaciones más altas, sin embargo, puede
afectar la función del riñón y del hígado. Por otra parte, la
ciclosporina A es difícil de formular, como es esencialmente
insoluble en la mayoría de los solventes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo sistemas farmacéuticos acuosos, y su
biodisponibilidad oral en la mayoría de las formulaciones es
variable. Finalmente, a pesar de que la ciclosporina A es altamente
efectiva en la prevención y el tratamiento de episodios de rechazo
agudo en pacientes de trasplante y por lo tanto contribuye a la
supervivencia el injerto de largo plazo, rechazo crónico, manifiesto
como arteriostenosis debido a la proliferación del músculo liso
vascular en el injerto (injerto-enfermedad de los
vasos), permanece un problema serio para algunos pacientes después
del trasplante, por ejemplo receptores de trasplante de corazón. La
Ciclosporin A, que inhibe en primer lugar las células T, tampoco es
efectiva particularmente para prevenir el rechazo mediado por el
anticuerpo como se ve en el siguiente xenotrasplante.
FK506 es un macrólido inmunosupresivo producible
por el Streptomyces tsukubaensis No 9993. La estructura de
FK506 se da en el apéndice del Merck Index, supra, como
artículo A5. FK506 también se utiliza como un inmunosupresor. A
pesar de que es estructuralmente muy diferente de la ciclosporina A,
esta tiene un mecanismo de acción similar, i.e., inhibición de
células T vía supresión de citoquina, en particular supresión de
IL-2. Esta es un poco más potente que la
ciclosporina A, pero también más toxica, y es también difícil de
formular, teniendo baja solubilidad y biodisponibilidad y
metabolismo variable.
Los compuestos inmunosupresores cuya actividad
inmunosupresiva deriva principalmente o en parte significante de su
inhibición directa o indirecta de la transcripción del gen de la
IL-2 (por ejemplo, corticosteroides, ascomicinas, y
ciclosporinas; en particular ciclosporina A, FK506, y sus diversos
derivados y análogos inmunosupresores; especialmente compuestos que
son por lo menos tan activos como la ciclosporina A en un análisis
del gen informador de la IL-2) se refieren más abajo
como "inhibidores de la transcripción de la
IL-2".
Actualmente de modo sorprendente se descubre que
los inhibidores de transcripción de la IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
actúan sinérgicamente, así que la inmunosupresión efectiva se
observa bajo la co-administración en una
dosificación que estaría bien debajo de la dosificación efectiva
individualmente. Por otra parte, esta combinación sinergética es
útil para tratar, por ejemplo mejorar, o prevenir no solo el rechazo
agudo, sino también el rechazo crónico y el xenorechazo del
injerto. La co-administración de los dos compuestos
en cantidades efectivas sinérgicamente permite a una dosificación
significativamente inferior de cada compuesto en la inmunosupresión,
de tal modo que reduce los efectos secundarios, y previene el
rechazo crónico y xenorechazo del injerto, incrementa la utilidad
farmacéutica del tratamiento.
La sinergia se calcula según lo descrito en
Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. (1977) 28: 1, utilizando un periodo
de interacción para corregir las diferencias en el mecanismo entre
los dos fármacos, según lo descrito en Chou, et al. Transpl.
Proc. (1994) 26: 3043. El índice de sinergia se calcula como
\frac{Dosis \
de \ A}{A_{E}} + \frac{Dosis \ de \ B}{B_{E}} + \frac{(Dosis \ de \
A) \ x \ (Dosis \ de \ B)}{A_{E} \ x \
B_{E}}
en la cual las dosis de los
compuestos A y B representan aquellos utilizados en una combinación
particular, y A_{E} y B_{E} son las dosis individuales de A y B
respectivamente dando el mismo efecto. Si el resultado es menor de
1, hay sinergia; si el resultado es 1, el efecto es aditivo; si el
resultado es mayor de 1, A y B son antagonistas. Como se describe
abajo, la ciclosporina A y la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
muestran un índice de sinergia desde aproximadamente 0.3 a
aproximadamente 0.7 in vivo, y aproximadamente 0.8 in
vitro. Registrando un isobolograma de la dosis de A/A_{E} vs.
dosis de B/B_{E}, se puede determinar la combinación de máxima
sinergia. La relación sinergética expresada en términos de la
relación en peso de las dos composiciones en cantidades sinergéticas
a lo largo de este isobolograma, especialmente a o cerca del punto
de máxima sinergia, luego puede ser utilizada para determinar las
formulaciones que contienen óptimamente una relación sinergética de
los dos
compuestos.
Notablemente, los inhibidores de transcripción
de la IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
exhiben sinergia en los dos niveles. En un nivel mecánico por
ejemplo, como se vio en los resultados
in-vitro, la actividad inmunosupresiva
intrínseca de los dos compuestos se mejora sinérgicamente en la
co-administración. Por otra parte, en un nivel
farmacocinético, los niveles en sangre observados de ambos
compuestos en la co-administración
significativamente se mejoran sobre los niveles en sangre logrados
mediante la administración de cualquier compuesto individual y
respectivamente, la sinergia observada in vivo es mayor
incluso que se pronostique basándose en los resultados in
vitro. La sinergia mecánica en combinación con la sinergia
farmacocinética de la interacción es extremadamente sorprendente, y
de hecho, esta combinación de fármacos se considera por ser el
primer reporte en donde la sinergia significante existe en el nivel
mecánico y el nivel farmacocinético. El efecto práctico de esto
desde la perspectiva de los pacientes es que ambos fármacos son más
efectivos, a una dosificación inferior, con pocos efectos
secundarios, y mejorando la biodisponibilidad. Sorprendentemente, es
factible que los fármacos se puedan formular en una combinación
fija, que en gran medida incrementa la conveniencia del
paciente.
Las indicaciones para las cuales esta
combinación es de interés incluyen en particular condiciones
autoinmunes e inflamatorias y las condiciones asociadas a o causales
del rechazo del trasplante, por ejemplo, el tratamiento (incluyendo
mejora, reducción, eliminación o cura de la etiología o síntomas) o
prevención (incluyendo limitación sustancial o completa, profilaxis
o evitación) de lo siguiente:
a) El rechazo agudo del trasplante de órgano o
tejido, por ejemplo el tratamiento de receptores de por ejemplo
corazón, pulmón, combinado de corazón-pulmón,
hígado, riñón, pancreático, piel, intestino, o trasplantes de
córnea, especialmente prevención y/o el tratamiento del rechazo
mediado por célula T, así como enfermedad del injerto frente al
huésped, tal como siguiendo al trasplante de médula espinal.
b) El rechazo crónico de un órgano
transplantado, en particular, prevención de la enfermedad de los
vasos injertos, por ejemplo, caracterizado por la estenosis de las
arterias del injerto como una resultado de engrosamiento de la
intima debido a la proliferación celular del músculo liso y los
efectos asociados.
c) El xenorechazo del injerto, que incluye el
rechazo agudo, hiperagudo o crónico de un órgano que ocurre cuando
el órgano donante es de unas especies diferentes del receptor, más
especialmente rechazo mediada por las células B o mediado por el
rechazo del anticuerpo.
d) Enfermedad autoinmune y condiciones
inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una
etiología que incluye un componente inmunológico o autoinmune tal
como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica
progrediente y artritis deformans) y otras enfermedades reumáticas.
Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales la
combinación sinergética de la invención puede ser empleada incluyen,
desórdenes hematológicos autoinmunes (que incluyen por ejemplo
anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulo rojo puro y
trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico,
policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis,
psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, enfermedad
celíaca idiopática, (autoinmune) enfermedad inflamatoria del
intestino (que incluye por ejemplo colitis ulcerativa y enfermedad
de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves,
sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes
infantil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior),
queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral,
fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica,
glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo
incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio
mínimo) y dermatomiositis juvenil. También se considera que las
condiciones inflamatorias y autoinmunes de la piel son sensibles al
tratamiento y prevención utilizando la combinación sinergética de la
invención, por ejemplo, psoriasis, dermatitis por contacto,
dermatitis atópica, alopecia areata, eritema polimorfo, dermatitis
herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiitis alérgica, urticaria,
penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa
adquirida, y otras condiciones de la piel inflamatorias o alérgicas,
como son condiciones inflamatorias de los pulmones y las vías
respiratorias que incluyen asma, alergias, y neumoconiosis.
De este modo la invención provee los productos
para la co-administración de un inhibidor de la
transcripción de la IL-2 (por ejemplo, FK506) y de
la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
en una dosificación efectiva sinérgicamente, por ejemplo,
1. El uso de un inhibidor de la transcripción de
la IL-2 (por ejemplo FK506) en la fabricación de un
medicamento para una co-administración en cantidades
efectivas sinérgicamente con la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
por ejemplo para utilizar en el tratamiento o la prevención de una
condición según se describe anteriormente, por ejemplo, una
condición autoinmune o inflamatoria o el rechazo del trasplante,
especialmente rechazo crónico o xenorechazo del injerto, con la
condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya.
2. El uso de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en la fabricación de un medicamento para la
co-administración en cantidades efectivas
sinérgicamente con un inhibidor de la transcripción de la
IL-2 (por ejemplo, FK506), por ejemplo para utilizar
en el tratamiento o prevención de una condición según se describe
anteriormente, por ejemplo, una condición autoinmune o inflamatoria,
o rechazo del trasplante, especialmente rechazo crónico o
xenorechazo del injerto, con la condición de que la ciclosporina A
como el inhibidor de la transcripción de la IL-2 se
excluya.
3. Un kit de partes que comprende un inhibidor
de la transcripción de la IL-2 (por ejemplo FK506),
y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en formas de dosificación por unidad separadas, preferiblemente en
donde dichas formas de dosificación por unidad son apropiadas para
la administración de los dos compuestos en cantidades efectivas
sinérgicamente, junto con las instrucciones para utilizarlo, por
ejemplo en el tratamiento o prevención de una condición según se
describe anteriormente, por ejemplo, una condición autoinmune o
inflamatoria, o rechazo del trasplante, especialmente rechazo
crónico o xenorechazo del injerto, con la condición de que la
ciclosporina A como el inhibidor de la transcripción de
IL-2 se excluya. El kit además puede contener los
medios para facilitar la conformidad con la administración de los
compuestos, por ejemplo una etiqueta o ilustraciones.
4. El uso de un inhibidor de la transcripción de
la IL-2 (por ejemplo FK506) en la fabricación de un
kit farmacéutico el cual debe ser utilizado para facilitar la
co-administración con
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
con la condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya.
5. El uso de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en la fabricación de un kit farmacéutico el cual debe ser utilizado
para facilitar la co-administración con un inhibidor
de la transcripción de la IL-2 (por ejemplo FK506),
con la condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de IL-2 se excluya.
6. Un inhibidor de la transcripción de la
IL-2 (por ejemplo FK506) y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
como una preparación farmacéutica combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial, preferiblemente en cantidades efectivas
sinérgicamente, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de una
condición según se describe anteriormente, por ejemplo, una
condición autoinmune o inflamatoria, o el rechazo del trasplante,
especialmente rechazo crónico o xenorechazo del injerto, con la
condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya
7. Una composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de la transcripción de la IL-2 (por
ejemplo FK506) y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
por ejemplo, en cantidades efectivas sinérgicamente, en combinación
o asociación con un diluente o excipiente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo para utilizar en el tratamiento o la
prevención de una condición según se describe anteriormente, por
ejemplo, el tratamiento o la prevención de una condición autoinmune
o inflamatoria, o el rechazo del trasplante, especialmente rechazo
crónico o xenorechazo del injerto, con la condición de que la
ciclosporina A como el inhibidor de la transcripción de
IL-2 se excluya.
Por "cantidades efectivas sinérgicamente"
se entiende una cantidad del inhibidor de la transcripción de la
IL-2 y una cantidad de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
que están individualmente debajo de su dosificación efectiva
respectiva para la indicación relevante, pero que son
farmacéuticamente activos en la co-administración,
por ejemplo, en una relación sinergética, por ejemplo como se
calcula arriba. Adicionalmente, "cantidades efectivas
sinérgicamente" pueden significar como una cantidad del inhibidor
de la transcripción de la IL-2 y una cantidad de
la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
que son individualmente iguales a su dosificación efectiva
respectiva para la indicación relevante, y que dan lugar a un efecto
más que aditivo. La cantidad molar de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
presente es significativamente menor, preferiblemente una mitad o
menos, que la cantidad del inhibidor de la transcripción de la
IL-2. Las relaciones sinergéticas de la ciclosporina
A y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en peso son de esta manera apropiadamente de 2:1 a 180:1,
preferiblemente de 5:1 a 50:1, más preferiblemente de 10:1 a 20:1,
por ejemplo aproximadamente 16:1. Las relaciones sinergéticas de la
ciclosporina A y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en peso son por ejemplo 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1,
13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20: 1, 21:1, 22:1, 23:1,
24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1,
35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41: 1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1,
46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1 o mayores de 50:1, por ejemplo 60:
1.
La dosificación absoluta de los compuestos
variará dependiendo del individuo, la ruta de administración y la
naturaleza y severidad de la condición a ser tratada. Por ejemplo,
en la prevención y el tratamiento de rechazo del trasplante, una
dosificación inicial de aproximadamente 2-3 veces
la dosificación de mantenimiento apropiadamente se administra
4-12 horas previo al trasplante, seguido por una
dosificación diaria de aproximadamente 2-3 veces la
dosificación de mantenimiento por un periodo de 1-2
semanas, y posteriormente la dosis gradualmente disminuye a un
índice de aproximadamente 5% por semana para alcanzar la
dosificación de mantenimiento. En general, las cantidades efectivas
sinérgicamente de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y ciclosporina A en una administración oral para utilizar en la
prevención y el tratamiento de rechazo del trasplante en animales
grandes, por ejemplo, el hombre, son cantidades de ciclosporina A de
hasta 5 mg/kg/día, por ejemplo, de 0.5 mg/kg/día a 3 mg/kg/día,
preferiblemente cerca de 1.5 mg/kg/día, en combinación o
co-administración con cantidades de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
de hasta 2.5 mg/kg/día, por ejemplo, desde 0.01 mg/kg/día a 1
mg/kg/día, preferiblemente cerca de 0.1 mg/kg/día, en una relación
sinergética, según lo descrito. De esta manera, las formas de
dosificación por unidad apropiadas para
co-administración oral de estos compuestos pueden
contener del orden de 0.1 a 70 mg, preferiblemente 1.0 a 10.0 mg, de
la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y desde 1 a 200 mg, preferiblemente 10 a 100 mg de la ciclosporina
A. La dosificación diaria para la administración oral
preferiblemente se toma en una sola dosis, pero se puede separar en
dos, tres o cuatro dosificaciones por día. Para administración i.v.,
la dosificación efectiva es inferior de aquella requerida para la
administración oral, por ejemplo aproximadamente un tercio de la
dosificación oral. Debido a la biodisponibilidad de la ciclosporina
A y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
se somete a cierta degradación de variabilidad individual, puede ser
aconsejable medir los niveles en sangre de la ciclosporina y/o la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
preferiblemente utilizando ensayos basados en anticuerpos
monoclonales como se conocen en el oficio para la ciclosporina A y
la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
especialmente durante los primeros meses, con el fin de establecer
una dosificación de mantenimiento óptima para un paciente
individual.
Por "co-administración" se
entiende la administración de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y del inhibidor de la transcripción de la IL-2, por
ejemplo, ciclosporina A, junto o sustancialmente al mismo tiempo
(por ejemplo, dentro de los quince minutos o menos), tanto en el
mismo vehículo o en vehículos separados, así que bajo una
administración oral, por ejemplo, ambos compuestos están presentes
simultáneamente en el estómago. Preferiblemente, los compues-
tos se administran como una combinación fija, por ejemplo, una formulación farmacéutica de acuerdo con 4 arriba.
tos se administran como una combinación fija, por ejemplo, una formulación farmacéutica de acuerdo con 4 arriba.
Las composiciones farmacéuticas bajo 5 arriba
incluyen composiciones apropiadas para la administración por
cualquier ruta convencional, en particular composiciones apropiadas
para administración vía enteral, por ejemplo vía oral, por ejemplo
en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o vía
parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables o
suspensiones. Normalmente para administración sistémica son
preferidas las formas de dosificación oral, a pesar de que para
algunas condiciones, por ejemplo para la prevención de rechazo de
trasplantes de hígado, es deseable una forma inyectable vía
intravenosa. Las composiciones farmacéuticas de 5 arriba también
incluyen composiciones apropiadas para administración tópica por
ejemplo, en la forma de una crema dérmica, ungüento, gel o
preparación similar, especialmente en combinación o asociación con
agentes de mejoramiento de penetración, por ejemplo, en el
tratamiento de condiciones autoinmunes o inflamatorias de la piel,
así como una composición en la forma de una crema ocular, gel o
preparación de gotas para ojos, por ejemplo para los propósitos de
aplicación al ojo, y composiciones inhalables, por ejemplo, para
usar en el tratamiento de condiciones autoinmunes o inflamatorias de
los pulmones y las vías respiratorias.
Las composiciones farmacéuticas de 5 arriba, por
ejemplo, para la administración oral, son apropiadamente emulsiones,
microemulsiones, preconcentrados de emulsión o preconcentrados de
microemulsión, o dispersiones sólidas, especialmente preconcentrados
de microemulsión agua-en-aceite o
microemulsiones aceite-en-agua, que
contienen el inhibidor de la transcripción de la
IL-2 (por ejemplo FK506) y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en una relación sinergética.
Un preconcentrado de la emulsión es una
formulación que forma una emulsión en un medio acuoso, por ejemplo,
agua o jugo gástrico. Una emulsión es una dispersión coloidal opaca
o sustancialmente opaca que se forma cuando sus componentes se ponen
en contacto, por ejemplo, una composición que contiene partículas
dispersas de un tamaño mayor de aproximadamente 2000 A (200 nm) de
diámetro, por ejemplo según lo descrito en GB 2 270 842. Un
preconcentrado de microemulsión es una formulación que forma
espontáneamente una microemulsión en un medio acuoso, por ejemplo,
agua o jugo gástrico. Una microemulsión es una dispersión coloidal
transparente o ligeramente opalescente que se forma espontáneamente
o sustancialmente espontáneamente cuando sus componentes se ponen en
contacto, por ejemplo, una composición estable termodinámicamente
que contienen gotitas dispersas de un tamaño menor de
aproximadamente 2000 A (200nm) de diámetro, generalmente menor de
1500 A (150 nm), típicamente desde 30 a 1000 A (3 a 100nm), por
ejemplo según lo descrito en GB 2 222 770 A.
Las composiciones preferidas son como aquellas
que tienen ciclosporina A y
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en una relación efectiva sinérgicamente en una microemulsión
aceite-en-agua o en una
preconcentrado de microemulsión
agua-en-aceite capaz de formar una
microemulsión, que comprende una fase hidrofílica, una fase
lipofílica, y un surfactante, por ejemplo en donde la fase
hidrofílica, fase lipofílica, y surfactante son según lo descrito
en GB 2 222 770, GB 2 257 359 o en WO 96113273. La fase hidrofílica
puede comprender 5 a 50% en peso de la composición, por ejemplo 10 a
50%; preferiblemente 15 a 40% en peso. La fase lipofílica puede
comprender 5 a 85% en peso de la composición, por ejemplo 10 a 85%;
preferiblemente 15 a 70% en peso. El surfactante puede comprender 5
a 80% en peso de la composición; preferiblemente 10 a 70% en
peso.
Los componentes apropiados para la fase
hidrofílica incluyen los componentes descritos en GB 2 222 770, por
ejemplo un alquilo C_{1-5} o tetrahidrofurfuril
di- o éter-parcial o un mono-o
polioxi-alcanodiol de bajo peso molecular
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo dietilenglicol monoetil
éter disponible comercialmente bajo el nombre comercial Transcutol,
o tetrahidrofurfuril alcohol polietilenglicol éter disponible
comercialmente bajo el nombre comercial Glycofurol; o
(especialmente) 1,2-propilenglicol; o
dimetilisosorbide, y además opcionalmente puede incluir alcanoles
inferiores, por ejemplo, etanol.
Apropiados componentes para la fase lipofílica
incluyen triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, mono-, di-,
y tri-glicéridos mixtos, y aceites vegetales
etoxilados transesterificados, especialmente mono-, di-,
tri-glicéridos purificados a partir de aceite de
maíz interesterificado glicerolizado por ejemplo, componentes de
ácidos grasos libres o sustancialmente libres de glicerol y
saturados, por ejemplo como se describe y reivindica en GB 2 284 615
B.
En una modalidad la fase lipofílica comprende un
producto de transesterificación de aceite de maíz y glicerol que
tiene un contenido de ácido graso saturado de mono-, di-, y
tri-glicéridos, y que tiene un contenido de glicerol
menor del 10% en peso, por ejemplo menor del 5% tal como el 2% o
menor. El producto de transesterificación comprende
i) desde aproximadamente 25% a aproximadamente
50% en peso, por ejemplo 30% a 40%, de
mono-glicéridos; desde aproximadamente 30% a
aproximadamente 60%, por ejemplo aproximadamente 45% a
aproximadamente 55%, en peso de di-glicéridos; y al
menos 5% en peso de tri-glicéridos, por ejemplo
aproximadamente 7.5 a aproximadamente 15%;
ii) un contenido de ácido linoléico, ácido
oleico y ácido linolénico mono-, di- y tri-glicérido
de al menos 85% en peso; y el contenido de ácido graso saturado
total de mono-, di-, y tri-glicéridos es menor del
10% en peso. En una modalidad preferida el producto de
transesterificación tiene un contenido de ácido palmítico y ácido
esteárico total de mono-, di- y tri-glicéridos menor
del 10% en peso.
Los surfactantes apropiados incluyen productos
de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y
etilenglicol, por ejemplo, aceites de castor polietoxilados
disponibles por ejemplo bajo la marca comercial CREMOPHOR (H.P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete, Vol. 1, 3rd edition, 1989) por ejemplo
CREMOPHOR RH 40 o EL; ésteres de ácido graso
polioxietilen-glicerol, por ejemplo disponibles bajo
la marca comercial TAGAT, por ejemplo TAGAT TO; y ésteres de ácido
graso polioxietilen sorbitan, por ejemplo ésteres de mono-, di- y
tri-lauril, palmitil, estearil y oleico del tipo
conocido y disponible bajo la marca comercial TWEEN, por
ejemplo TWEEN 40 o TWEEN 80. Estos y otros surfactantes también se describen en GB 2 222 770 y GB 2 257 359.
ejemplo TWEEN 40 o TWEEN 80. Estos y otros surfactantes también se describen en GB 2 222 770 y GB 2 257 359.
Las composiciones adicionalmente pueden
comprender agentes saborizantes y/o antioxidantes por ejemplo
\alpha-tocoferol típicamente en una cantidad desde
0.05% a aproximadamente 5% en peso, preferiblemente desde
aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1% en peso basado en el peso
de la composición. Las composiciones pueden comprender agentes
estabilizantes ácidos, por ejemplo ácido malónico, ácido oxálico,
ácido cítrico o ácido láctico por ejemplo en una cantidad desde
0.05% a aproximadamente 5% en peso, preferiblemente desde
aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1% en peso basado en el peso
de la composición.
Las composiciones farmacéuticas preferiblemente
se componen de una forma de dosificación en unidad, por ejemplo por
el relleno dentro de una cubierta de cápsula administrable vía oral.
Las cubiertas de las cápsulas pueden ser cubiertas de cápsulas de
gelatina dura o blanda. Las cápsulas de gelatina blanda de esta
invención se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en GB
2 282 586. Si se desea, sin embargo, las composiciones farmacéuticas
pueden ser en forma de solución de bebida y pueden incluir agua o
cualquier otro sistema acuoso, para proveer sistemas de emulsión o
microemulsión apropiados para beber.
Dependiendo del material soporte utilizado, una
dispersión sólida en la forma de una mezcla eutéctica simple, una
solución sólida o solución micelar sólida, una suspensión cristalina
o solución cristalina de la asociación del complejo/agente activo
puede formarse conteniendo el inhibidor de la transcripción de la
IL-2 con
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
establecida en una forma dispersa molecularmente. De tal manera en
una modalidad, una dispersión sólida se forma, que es un
co-precipitado del inhibidor de la transcripción de
la IL-2, con
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y un medio portador por ejemplo según lo descrito en WO 97/03654. En
la dispersión sólida, el inhibidor de la transcripción de la
IL-2 y
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
están en forma amorfa o sustancialmente amorfa, y están físicamente
unidos al medio portador. El medio portador, típicamente presente en
una cantidad entre 10 y 99.5% en peso basado en el peso total de la
composición, puede comprender un polímero soluble en agua por
ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa o sus derivados; un polietilenglicol, por
ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical
Excipients); un glicérido poliglicolisado saturado, disponible por
ejemplo bajo la marca comercial Gelucir, por ejemplo Gelucir 44/14,
53/10, 50/13, 42/12, o 35/10; o una ciclodextrina, por ejemplo una
\beta-ciclodextrina o una
\alpha-ciclodextrina.
El medio portador además puede comprender un
surfactante, por ejemplo según se describe anteriormente, o un
co-polímero de polioxietilenpolioxipropileneo o
co-polímero en bloque conocido, por ejemplo, bajo
los nombres comerciales Pluronic o Poloxamer, por ejemplo Poloxamer
188; una colesterina etoxilada por ejemplo Solulan C24; un derivado
de vitamina, por ejemplo succinato de tocoferol polietilenglicol;
dodecilsulfato de sodio o laurilsulfato de sodio; un ácido biliar o
su sal, por ejemplo ácido cólico, ácido glicólico o una sal, por
ejemplo colato de sodio; o lecitina. Si se presenta en la dispersión
sólida, el surfactante generalmente está en una cantidad hasta 20%
en peso basado en el peso total de la composición, por ejemplo 1 a
15% en peso. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo según se describe anteriormente, se pueden incluir en la
dispersión sólida según se desee. Cuando se formulan como una
dispersión sólida, las composiciones de esta invención se pueden
administrar, por ejemplo, en forma de tableta, cápsula, gránulo o
polvo, por ejemplo en un sobre.
En un aspecto adicional la invención provee una
composición farmacéutica en la forma de una microemulsión o un
preconcentrado de microemulsión, o una dispersión sólida, por
ejemplo como se describe en esta, que comprende
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
y un inhibidor de la transcripción de la IL-2, por
ejemplo FK 506, en una relación sinergética, por ejemplo según se
describe anteriormente, para usar en el tratamiento o la prevención
de una condición según se describe anteriormente, por ejemplo, el
tratamiento o la prevención de una condición autoinmune o
inflamatoria, o el rechazo del trasplante, especialmente rechazo
crónico o xenorechazo del injerto, con la condición de que la
ciclosporina A como el inhibidor de la transcripción de la
IL-2 se excluya, por ejemplo, como una composición
farmacéutica que tiene ciclosporina A y rapamicina en una relación
sinérgicamente efectiva en una microemulsión
aceite-en-agua o en un
preconcentrado de microemulsión
agua-en-aceite capaz de formar una
microemulsión, que comprende una fase hidrofílica, una fase
lipofílica, y un surfactante, por ejemplo en donde la fase
hidrofílica, fase lipofílica, y el surfactante son según lo descrito
en GB 2 222 770, GB 2 257 359 o en WO 96/13273, por ejemplo, en
donde la fase hidrofílica puede comprender de 5 a 50% en peso de la
composición, por ejemplo 10 a 50%, preferiblemente 15 a 40% en peso;
la fase lipofílica puede comprender del 5 al 85% en peso de la
composición, por ejemplo 10 al 85%, preferiblemente 15 a 70% en
peso; y el surfactante puede comprender del 5 al 80% en peso de la
composición, preferiblemente 10 a 70% en peso; o como una
composición farmacéutica que tiene ciclosporina A y rapamicina en
una relación sinérgicamente efectiva en la forma de una dispersión
sólida, por ejemplo, un co-precipitado de
ciclosporina A con rapamicina y un medio portador por ejemplo según
se describe anteriormente y en WO 97/03654, y además opcionalmente
que comprende un surfactante, por ejemplo según se describe
anteriormente, por ejemplo, en una cantidad hasta 20% en peso basado
en el peso total de la composición, por ejemplo 1 a 15% en peso.
La sinergia se muestra entre la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y ciclosporina A en la reacción de dos-vías
linfocito mezclado de ratón. Las células del bazo de ratones BALB/c
y CBA (1 x 10^{5} de cada cepa) se cultivan por duplicado en
placas de microtitulación de 96-pozos de fondo plano
en la ausencia o presencia del compuesto diluido en serie en un
medio libre de suero. Después de cuatro días, se le adiciona
^{3}H-timidina. Dieciséis horas después, las
células se cosechan y la incorporación de
^{3}H-timidina se mide mediante conteo del
centelleo líquido. La proliferación celular se evalúan en la
ausencia de los compuestos (100% valor) o en la presencia de los
compuestos diluidos en serie o combinaciones de los compuestos. La
incorporación máxima de ^{3}H timidina (100% valor) está alrededor
de 240 x 10^{3} cpm, y la incorporación fondo de
^{3}H-timidina en células no estimuladas está
alrededor de 5 x 10^{3} cpm. Las concentraciones del fármaco a las
cuales la respuesta proliferativa máxima se inhibe por 70%
(IC_{70}) se calculan utilizando una función logística de
cuatro-parámetros. La IC_{70} es 21 nM para la
ciclosporina A y 0.3 nM para la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
En combinaciones, la proliferación del linfocito se determina en la
presencia de 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, y 0.8 nM
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
junto con 2.5, 5.0, 10, 15, 20, o 25 nM ciclosporina A. Para cada
combinación del fármaco, se calcula la IC_{70} respectiva de cada
compuesto individual. Estos valores de IC_{70} se convierten en
unidades relativas con estimación al valor de IC_{70} del
respectivo fármaco del tratamiento solo. Estas unidades de IC_{70}
relativas se presentan gráficamente en un isobolograma en la Fig.
1. La naturaleza cóncava de este isobolograma indica una acción
sinergética entre los dos compuestos. El índice de sinergia a la
mayor combinación sinergética se calcula en un valor de 0.8, por
ejemplo, un valor de A/AE de 0.19 para la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
\hbox{y 0.52 para la ciclosporina A.}
La sinergia in vivo se muestra utilizando
modelos de alotrasplante de riñón ortóptico y de corazón
heterotópico en ratas Lewis macho (haplotipo RT1^{l}) utilizando
órganos donantes de ratas DA macho (haplotipo RT1^{a}).
El trasplante de riñón se sigue por la
nefrectomía contralateral 7 días después: En la nefrectomía, el
injerto se examina macroscópicamente, y si el rechazo es evidente
macroscópicamente, el experimento se termina. Los animales
supervivientes se monitorean diariamente por señales clínicas de la
disfunción renal.
Los aloinjertos del corazón se transplantan en
el abdomen, con anastomosis entre la aorta donante y la aorta
abdominal infrarenal receptor y entre la arteria pulmonar derecha
donante y la vena cava inferior receptor. El abdomen luego se palpa
diariamente para determinar si el injerto aún esta latiendo; en el
caso de cesación del latido del corazón, el experimento se
termina.
En los experimentos de aloinjertos de riñón y de
corazón, el punto de terminación en sobrevivientes a largo plazo es
de 100 días. En todos los casos, el injerto se retira en la
autopsia, se fija en formalina regulada, y se incrusta en parafina.
Cuatro secciones gruesas de micrón con hematoxilina y eosina se leen
para señales de rechazo y se anotan como "no rechazo", o
"marginal", "leve", "moderado", o rechazo celular
"severo" basado en el grado de infiltración celular mononuclear
y el daño al parénquima (túbulos en el riñón, miocitos en el
corazón).
Las ratas Lewis se dejaron sin tratar después
del rechazo del trasplante de un aloinjerto de riñón dentro de 7
días, con una histología de rechazo celular severo; el aloinjerto de
corazón heterotópico en receptores no tratados detiene el latido
entre el día 7 y 10 pos-trasplante, con una
histología similar de rechazo celular severo.
La Ciclosporina A (NEORAL®) y/o la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
se dan diariamente vía oral en un vehículo de preconcentrado de
microemulsión. Los datos del aloinjerto y de la histología se
presentan en la Tabla 1. La dosis efectiva mínima de ciclosporina A
que da supervivencia a largo plazo del aloinjerto es de 5.0 mg/kg
del peso corporal, con un leve rechazo en histología del injerto.
Para la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
una dosis de 5.0 mg/kg debe dar supervivencia a largo plazo de un
aloinjerto de riñón; esta dosis no es completamente eficaz para el
aloinjerto de corazón.
En combinación el tratamiento, una dosis de 1.0
o 2.0 mg/kg de ciclosporina A se combina con dosificación de 0.5,
1.0 o 2.0 mg/kg de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
La supervivencia a largo plazo del aloinjerto de riñón se ve a la
dosificación más baja de ambos compuestos; la supervivencia a largo
plazo del aloinjerto de corazón a 1.0 mg/kg de cada compuesto. Por
otra parte, la histología de la supervivencia a largo plazo de los
aloinjertos se mejora. De acuerdo con la dosis efectiva mínima que
da supervivencia a largo plazo en el tratamiento de un solo
compuesto (5.0 mg/kg para ciclosporina A, >5.0 mg/kg para
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina),
el índice de sinergia para el modelo de trasplante de riñón es
aproximadamente 0.3 (1.0 mg/kg de ciclosporina A) a 0.5 (2.0 mg/kg
ciclosporina A), y para el trasplante de corazón, <0.5 (1.0 mg/kg
ciclosporina A) y <0.7 (2.0 mg/kg ciclosporina A). Así la
sinergia in vivo de los compuestos es incluso mayor que sería
predicha de los resultados in vitro.
La
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
^{3}H-marcada se d.C. a ratas macho junto con La
Ciclosporin A ^{14}C-marcada, ya sea como un bolo
intravenoso (1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente) o vía oral en
microemulsión (1.5 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente). Las
concentraciones de la sangre completa de ambos compuestos se
determinan por cromatografía líquida - dilución isotópica reversa
(LC-RID). La interacción entre
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
y la Ciclosporin A se investiga comparando las farmacocinéticas
después de la coadministración con ellos obtenidos después de la
administración de cada compuesto de prueba solo, con los resultados
según lo descrito en las Tablas
2 y 3.
2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosis: 1 mg/kg de [^{3}H]
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
3 mg/kg de [^{14}C] Ciclosporin
(los valores son promedio \pm SE)
(los valores son promedio \pm SE)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dosis: 1.5 mg/kg de [^{3}H], 3
mg/kg de [^{14}C] Ciclosporin (los valores son promedios \pm
SE)
La distancia y el volumen de distribución de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
se disminuyen (dos-veces) por coadministración con
Ciclosporina A; por otra parte, la disposición de la Ciclosporina A
no se influye por
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.
El incremento de los niveles en sangre de
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
(dos-veces) observado después de la coadministración
oral con Ciclosporina puede ser atribuida a al disminución en la
distancia y el volumen de distribución, mientras que las
dos-veces de incremento de la Ciclosporina en
niveles en sangre después de la coadministración oral con
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
se puede atribuir a una absorción mayor.
Un cápsula de gelatina blanda apropiada para la
administración oral se prepara contieniendo la siguiente composición
en una dosificación de 500 mg
| Ciclosporina A | 50.0 mg |
| 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina | 5.0 mg |
| 1,2-propilen glicol | 50.0 mg |
| etanol absoluto | 50.0 mg |
| mono-,di-,tri-glicéridos de aceite de maíz | 154.5 mg |
| Cremophor RH40 | 190.0 mg |
| DL-alfa-tocoferol | 0.5 mg |
| Total | \overline{500 . 0 \ mg} |
La composición es estable y no se observa
precipitación.
Ejemplos 5 a
9
Las cápsulas de gelatina blanda apropiadas para
la administración oral se preparan conteniendo las siguientes
composiciones, cada una en una dosificación de 500 mg
| Ejemplo (las cantidades están en mg) | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Ciclosporina A | 48 | 49 | 51 | 52 | 53 |
| 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina | 7 | 6 | 4 | 3 | 2 |
| 1,2-propilen glicol | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Etanol absoluto | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| mono-,di-,tri-glicéridos de aceite de maíz | 154.5 | 154.5 | 154.5 | 154.5 | 154.5 |
| Cremophor RH40 | 190 | 190 | 190 | 190 | 190 |
| DL-alfa-tocoferol | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
Las composiciones son estables y no se observa
precipitación.
Una formulación de dispersión sólida se prepara
conteniendo los siguientes componentes en partes en peso:
| Ciclosporina A | 10 |
| 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina | 1 |
| HPMC 3cps | 75 |
| Poloxamer 188 | 14 |
Los componentes se disuelven en una mezcla de
etanol absoluto/acetona 1:1. Los solventes se evaporan y el residuo
seco resultante se muele a un polvo fino con una tamaño de partícula
alrededor de 0.1 a 0.4 mm. El polvo fino se comprime en forma de
tableta o se llena en cápsulas duras.
Claims (9)
1. El uso de un inhibidor de la transcripción de
la IL-2 en la fabricación de un medicamento para la
co-administración en cantidades efectivas
sinérgicamente con
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
con la condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya.
2. El uso del
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en la fabricación de un medicamento para la
co-administración en cantidades efectivas
sinérgicamente con un inhibidor de la transcripción de la
IL-2, con la condición de que la ciclosporina A como
el inhibidor de la transcripción de la IL-2 se
excluya.
3. Un kit de partes que comprende un inhibidor
de la transcripción de la IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en formas de dosificación por unidad separadas, en donde dichas
formas de dosificación por unidad son apropiadas para la
administración de los dos compuestos en cantidades efectivas
sinérgicamente, junto con las instrucciones de uso, con la condición
de que la ciclosporina A como el inhibidor de la transcripción de la
IL-2 se excluya.
4. El kit como se reivindica en la
reivindicación 3, además comprende los medios para facilitar la
conformidad con la administración.
5. Un inhibidor de la transcripción de la
IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
como una preparación farmacéutica combinada para un uso simultáneo,
separado o secuencial en cantidades efectivas sinérgicamente, con la
condición de que la ciclosporina A como el inhibidor de la
transcripción de la IL-2 se excluya.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de la transcripción de la IL-2 y de la
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
en combinación o asociación con un diluente o un excipiente
farmacéuticamente aceptable, con la condición de que la ciclosporina
A como el inhibidor de la transcripción de la IL-2
se excluya.
7. Una composición farmacéutica como se
reivindica en la reivindicación 6 en la forma de una microemulsión o
de un preconcentrado de microemulsión o de una dispersión
sólida.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7 que es una formulación de
preconcentrado de microemulsión.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7 que es una formulación de
dispersión sólida.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615942.1A GB9615942D0 (en) | 1996-07-30 | 1996-07-30 | Organic compounds |
| GB9615942 | 1996-07-30 | ||
| GB9705684 | 1997-03-18 | ||
| GBGB9705684.0A GB9705684D0 (en) | 1997-03-18 | 1997-03-18 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270948T3 true ES2270948T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=26309775
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97937526T Expired - Lifetime ES2182112T3 (es) | 1996-07-30 | 1997-07-29 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina. |
| ES01131018T Expired - Lifetime ES2270948T3 (es) | 1996-07-30 | 1997-07-29 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes, asi como las condiciones autoinmunes o inflamatorias. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97937526T Expired - Lifetime ES2182112T3 (es) | 1996-07-30 | 1997-07-29 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6239124B1 (es) |
| EP (2) | EP1208847B8 (es) |
| JP (2) | JP3942641B2 (es) |
| AT (2) | ATE340586T1 (es) |
| AU (1) | AU730781B2 (es) |
| CA (1) | CA2261666C (es) |
| CY (1) | CY2391B1 (es) |
| DE (2) | DE69736750T2 (es) |
| DK (2) | DK0956034T3 (es) |
| ES (2) | ES2182112T3 (es) |
| NZ (1) | NZ333657A (es) |
| PT (2) | PT956034E (es) |
| SI (1) | SI1208847T1 (es) |
| WO (1) | WO1998004279A1 (es) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198041T1 (de) * | 1993-09-28 | 2000-12-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| EP1208847B8 (en) * | 1996-07-30 | 2007-02-14 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions |
| US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
| GB9825632D0 (en) * | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20020006901A1 (en) | 1999-02-05 | 2002-01-17 | Aldo T. Iacono | Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease |
| ATE474590T1 (de) * | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
| AU1076802A (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-15 | Matrix Therapeutics Ltd | Selective glucocorticoid receptor agonists |
| US20020127263A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-12 | Wenda Carlyle | Peroxisome proliferator-acitvated receptor gamma ligand eluting medical device |
| US8741378B1 (en) | 2001-06-27 | 2014-06-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods of coating an implantable device |
| US6641611B2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
| US20040137066A1 (en) * | 2001-11-26 | 2004-07-15 | Swaminathan Jayaraman | Rationally designed therapeutic intravascular implant coating |
| US20080145402A1 (en) * | 2001-09-10 | 2008-06-19 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Medical Devices Containing Rapamycin Analogs |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
| JP2005514344A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-05-19 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 移植拒絶治療のための化合物と方法 |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7109169B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-19 | Hobai Ion A | Method for treating heart failure by inhibiting the sarcolemmal sodium/calcium exchange |
| EP2277898A3 (en) | 2002-07-16 | 2011-06-01 | Biotica Technology Limited | Rapamycin analogues |
| CA2497640C (en) * | 2002-09-06 | 2012-02-07 | Abbott Laboratories | Medical device having hydration inhibitor |
| AU2003272471B2 (en) * | 2002-09-18 | 2010-10-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
| US8202530B2 (en) * | 2002-09-27 | 2012-06-19 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biocompatible coatings for stents |
| AR043504A1 (es) * | 2003-03-17 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| AU2004267909B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-12-18 | Veloxis Pharmaceuticals, Inc. | Modified release compositions comprising tacrolimus |
| CA2539324A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US8709469B2 (en) | 2004-06-30 | 2014-04-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device |
| GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
| US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
| BRPI0607606B1 (pt) * | 2005-02-09 | 2021-06-22 | Santen Pharmaceutical, Co., Ltd. | Formulação líquida |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| US20060183766A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-17 | Wyeth | Orally bioavailable CCI-779 formulations |
| HUE038768T2 (hu) | 2005-02-18 | 2018-11-28 | Abraxis Bioscience Llc | Terápiás szerek kombinációi, valamint beadásukra szolgáló módszerek, és kombinációs terápia |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| EP1896018A2 (en) | 2005-03-11 | 2008-03-12 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
| GB0504994D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| AU2006227116A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
| CN101171000A (zh) | 2005-04-12 | 2008-04-30 | 依兰药物国际有限公司 | 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 |
| US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
| US20100004738A1 (en) * | 2005-04-29 | 2010-01-07 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a medical device and methods of treating vascular injury |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US8067451B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| WO2007012019A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Horizon Therapeutics, Inc. | Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| CN101605529B (zh) * | 2006-02-09 | 2013-03-13 | 参天制药株式会社 | 稳定制剂及它们的制备和使用方法 |
| BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
| US8067033B2 (en) * | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| US20100297224A1 (en) * | 2006-08-31 | 2010-11-25 | Horizon Therapeutics, Inc. | NSAID Dose Unit Formulations with H2-Receptor Antagonists and Methods of Use |
| US8661630B2 (en) | 2008-05-21 | 2014-03-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9393318B2 (en) | 2010-03-29 | 2016-07-19 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating cancer |
| BR112012024590A2 (pt) | 2010-03-29 | 2016-05-31 | Abraxis Bioscience Inc | métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos |
| US8685433B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-04-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Absorbable coating for implantable device |
| KR20130088116A (ko) | 2010-06-04 | 2013-08-07 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| AU2012211809A1 (en) * | 2011-01-31 | 2013-09-05 | Osaka University | Externally-used drug for treating skin disorder and method for producing same |
| WO2012170384A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
| US9220759B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-12-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Treatment of diabetic patients with a drug eluting stent and adjunctive therapy |
| US9220584B2 (en) | 2012-03-30 | 2015-12-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Treatment of diabetic patients with a stent and locally administered adjunctive therapy |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| EP2948134B1 (en) | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
| CA3059017C (en) | 2013-09-24 | 2021-05-25 | Giner Life Sciences, Inc. | System for gas treatment of a cell implant |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| WO2017079736A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Exosomal protein profiling for detection of cardiac transplant rejection |
| CA3043468C (en) | 2016-11-15 | 2021-06-22 | Giner Life Sciences, Inc. | Percutaneous gas diffusion device suitable for use with a subcutaneous implant |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
| IL267869B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-10-01 | Palvella Therapeutics Inc | Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use |
| WO2018148508A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Mount Tam Biotechnologies, Inc. | Rapamycin analog |
| CN110831656A (zh) | 2017-05-04 | 2020-02-21 | 吉纳生命科学公司 | 稳健的可植入气体递送装置和方法、系统以及包括该装置的装置 |
| JP2021530463A (ja) | 2018-07-02 | 2021-11-11 | パルヴェラ セラピューティクス、インク． | ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法 |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5286731A (en) | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| DE69302945T2 (de) | 1992-03-27 | 1996-10-10 | American Home Prod | 29-Demethoxyrapamycin zur Induktion der Immunosuppression |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| GB2278780B (en) | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9606452D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP1208847B8 (en) * | 1996-07-30 | 2007-02-14 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions |
| ATE474590T1 (de) * | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
-
1997
- 1997-07-29 EP EP01131018A patent/EP1208847B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 EP EP97937526A patent/EP0956034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 WO PCT/EP1997/004123 patent/WO1998004279A1/en not_active Ceased
- 1997-07-29 ES ES97937526T patent/ES2182112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 PT PT97937526T patent/PT956034E/pt unknown
- 1997-07-29 DK DK97937526T patent/DK0956034T3/da active
- 1997-07-29 SI SI9730756T patent/SI1208847T1/sl unknown
- 1997-07-29 PT PT01131018T patent/PT1208847E/pt unknown
- 1997-07-29 CA CA2261666A patent/CA2261666C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 DE DE69736750T patent/DE69736750T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 NZ NZ333657A patent/NZ333657A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-29 DE DE69714861T patent/DE69714861T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 ES ES01131018T patent/ES2270948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 AT AT01131018T patent/ATE340586T1/de active
- 1997-07-29 DK DK01131018T patent/DK1208847T3/da active
- 1997-07-29 AT AT97937526T patent/ATE222502T1/de active
- 1997-07-29 JP JP50851398A patent/JP3942641B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-29 AU AU40124/97A patent/AU730781B2/en not_active Expired
- 1997-07-29 US US09/230,618 patent/US6239124B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-11 US US09/758,301 patent/US6455518B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-28 CY CY0300086A patent/CY2391B1/xx unknown
- 2003-12-08 JP JP2003408898A patent/JP4149905B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2261666A1 (en) | 1998-02-05 |
| EP1208847B8 (en) | 2007-02-14 |
| ES2182112T3 (es) | 2003-03-01 |
| US6239124B1 (en) | 2001-05-29 |
| JP3942641B2 (ja) | 2007-07-11 |
| PT1208847E (pt) | 2007-07-24 |
| US20010008888A1 (en) | 2001-07-19 |
| ATE222502T1 (de) | 2002-09-15 |
| DK0956034T3 (da) | 2002-12-16 |
| US6455518B2 (en) | 2002-09-24 |
| CA2261666C (en) | 2010-09-14 |
| DE69714861D1 (de) | 2002-09-26 |
| DK1208847T3 (da) | 2007-01-08 |
| CY2391B1 (en) | 2004-09-10 |
| DE69736750D1 (de) | 2006-11-09 |
| EP1208847B1 (en) | 2006-09-27 |
| DE69736750T2 (de) | 2007-08-16 |
| WO1998004279A1 (en) | 1998-02-05 |
| EP1208847A3 (en) | 2002-06-12 |
| EP1208847A2 (en) | 2002-05-29 |
| EP0956034A1 (en) | 1999-11-17 |
| ATE340586T1 (de) | 2006-10-15 |
| PT956034E (pt) | 2002-12-31 |
| NZ333657A (en) | 2000-05-26 |
| JP2004210767A (ja) | 2004-07-29 |
| DE69714861T2 (de) | 2003-05-22 |
| AU730781B2 (en) | 2001-03-15 |
| JP2000505806A (ja) | 2000-05-16 |
| SI1208847T1 (sl) | 2007-06-30 |
| JP4149905B2 (ja) | 2008-09-17 |
| AU4012497A (en) | 1998-02-20 |
| HK1023720A1 (en) | 2000-09-22 |
| EP0956034B1 (en) | 2002-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2270948T3 (es) | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes, asi como las condiciones autoinmunes o inflamatorias. | |
| TW404837B (en) | Cyclosporin compositions | |
| EP0874621B1 (en) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| van Asperen et al. | Enhanced oral absorption and decreased elimination of paclitaxel in mice cotreated with cyclosporin A. | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| ES2316150T3 (es) | Pre-concentrado de microemulsion que comprende una macrolida. | |
| JP2007246543A6 (ja) | 医薬組成物 | |
| ES2377352T3 (es) | Nuevas composiciones a base de taxoides | |
| HK1023720B (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin | |
| KR20200134271A (ko) | 면역억제성 투약형 및 사용 방법 | |
| JP3763581B6 (ja) | 医薬組成物 | |
| HK1015277B (en) | [3'-desoxy-3-oxo-mebmt]1-[val]2-ciclosporin-containing emulsion pharmaceutical compositions | |
| BR112013007373B1 (pt) | Emulsão de ciclosporina, e, uso de uma emulsão de ciclosporina | |
| KR19990047897A (ko) | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 | |
| HK1010830B (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid |