ES2269661T3 - El uso de flumazenil en el desarrollo de un farmaco para el tratamiento de dependencia del alcohol. - Google Patents
El uso de flumazenil en el desarrollo de un farmaco para el tratamiento de dependencia del alcohol. Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, de cantidades pequeñas de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.
Description
El uso de flumazenil en el desarrollo de un
fármaco para el tratamiento de dependecia del alcohol.
La invención esta relacionada con el uso de
composiciones farmacéuticas que contengan flumazenil en el
tratamiento de dependencia del alcohol, mas específicamente para
mejoramientos en el uso de flumazenil en el tratamiento de dicha
dependencia.
La dependencia del alcohol es un síndrome que se
desarrolla en alcohólicos quienes, de una sola vez, dejan de
consumir alcohol. Síntomas menores incluyen temblores, debilidad,
sudores, y nausea. Los casos más severos incluyen convulsiones y
alucinaciones. Si no es tratado, abstinencia de alcohol puede causar
delírium trémens.
El tratamiento de costumbre para la dependencia
del alcohol incluye la administración de complejos de vitamina B y
C, benzodiazepinas (para calmar la agitación y para ayudar a
prevenir la dependencia), y, algunas veces, disulfiram (para
prevenir el uso de alcohol). Una revisión de varios de los
tratamientos farmacológicos que existen para el tratamiento de la
dependencia del alcohol pueden ser encontrados en A Practice
Guideline for the Work Group on Substance Use Disorders of the
American Psychiatric Association y publicada en Am. J. Psychiatry
152:11, Nov. 1995 Supplement. Una revisión actualizada del
tratamiento de dependencia del alcohol fue hecha por
Mayo-Smith et al., JAMA July 9, 1997, Vol.
278, No. 2, quienes concluyen.
Indicando que las Benzodiazepinas (alprazolam,
diazepam, halazepam, lorazepam, u oxazepam) son agentes adecuados
para el tratamiento de dependencia del alcohol, mientras
bloqueadores beta (propranolol), neurolépticos (cloropromazina y
promazina), clonidina y carbamazepina, pueden ser utilizados en
terapia coadyuvante, pero su uso no es recomendado como una
monoterapia. En ninguna de las revisiones mencionadas es considerado
el uso de flumazenil en el tratamiento del síndrome de abstinencia
de alcohol.
Flumazenil [etil
8-fluoro-5,6dihidri-5metil-6-oxo-4H-imidazo1[1,5-a][benzodiazepina-3-carboxilato]
es un antagonista de benzodiazepina el cual selectivamente bloquea
el efecto ejercido en el sistema nervioso central vía los
receptores de benzodiazepina. Este principio activo es indicado para
neutralizar el efecto central sedativo de la sedación producida por
benzodiazepinas en pacientes sometidos a breves procedimientos de
diagnostico o terapéuticos en base de un paciente interno en una
clínica o un paciente ambulatorio.
Algunos estudios clínicos han examinado el papel
de flumazenil en la inversión del síndrome de abstinencia de
alcohol.
Gerra et al., 1991, Current Therapeutic
Research, Vol. 50, 1, pp 62-66 describe la
administración a 11 alcohólicos seleccionados (quienes no tenían
cirrosis, desordenes metabólicos, convulsiones, adicciones a otras
sustancias o desordenes psiquiátricos) de 2 mg/día de flumazenil
dividido en 4 dosis (0.5 mg), intravenoso (IV), en solución salina,
cada 6 horas por 48 horas, continuando en tratamiento con flumazenil
por 2 días mas. El uso de 0.5 mg de flumazenil es basado en la
presentación de preparaciones farmacéuticas que contienen dicho
principio activo, por ejemplo ANEXATE® ROCHE, pero no en estudios
realizados en humanos con respecto a el nivel de ocupación de los
receptores involucrados. Tomando en consideración el hecho de que la
vida media de flumazenil en el cuerpo humano es aproximadamente 45
minutos, la administración de 0.5 mg de flumazenil cada 6 horas (es
decir 0.08 mg/hora de flumazenil) no parece adecuado para cubrir
efectivamente los receptores cerebrales de benzodiazepina (Savic
et al., Lancet, 1991, 337, 133-137), lo cual
confirma lo que fue indicado por Gerra et al., loc.cit,
quien, en la pagina 64, al lado del ultimo párrafo, indica que ellos
no observaron cambios significantes en presión sanguínea o en el
ritmo cardiaco de los pacientes después de la administración de
flumazenil, lo cual es sorprendente cuando se había presentado una
interacción efectiva del flumazenil administrado con los receptores
cerebrales de benzodiazepina. La prueba realizada por Gerra et
al. presenta algunas características que están muy lejos de
circunstancias actuales, por ejemplo, las pruebas fueron realizadas
en una pequeña muestra (11 individuos) de pacientes selectos no
representativos de la patología considerada ya que es relativamente
acostumbrado que estos pacientes tengan cirrosis, desordenes
metabólicos. Además, Gerra et al. No presentan datos acerca
de la evaluación de flumazenil, de acuerdo con el protocolo
desarrollado por Gerra et al., últimos 4 días, lo que
significa un periodo muy largo de tiempo lo que causa inconveniencia
para los pacientes como también un incremento en el costo y la
duración del tratamiento.
Nutt et al. [Alcohol & Alcoholism,
1993, Suppl. 2, pp 337-341. Pergamon Press Ltd.;
Neuropschychopharmacology, 1994, Vol. 10, 35, part 1, Suppl., p.
85f) describe la administración a 8 alcohólicos el la fase aguda de
abstinencia 2 mg de flumazenil, por IV, por 1 minuto. Esta dosis fue
seleccionada en la base de estudios que demostraron que con dicha
dosis aproximadamente 75% de los receptores cerebrales de
benzodiazepina están ocupados (Savic et al., Lancet, 1991,
337, 133-137). Los resultados obtenidos después de
la administración de flumazenil no fueron completamente
satisfactorios ya que en algunos casos, se presento empeoramiento
inmediato de los síntomas de abstinencia, especialmente sudores y
ansiedad. En otros casos, los síntomas de abstinencia desaparecieron
pero retornaron unas horas después. Ya que flumazenil es
metabolizado y eliminado muy rápidamente, la administración IV de
cantidades relativamente altas de flumazenil en una dosis única de 2
mg, por 1 minuto, tiene varias desventajas ya que, por un lado,
desencadena efectos secundarios, y, por otro lado, una parte del
flumazenil administrado no produce ninguna respuesta farmacológica
o una respuesta débil lo cual significa un gasto inaceptable.
Las pruebas realizadas por Gerra et al. y
por Nutt et al., cit., con flumazenil para tratar la
dependencia del alcohol no proveen resultados representativos
debido al uso de muestras muy pequeñas (solo 19 pacientes probados
de los aproximadamente 600,000 pacientes tratados anualmente en los
Estados Unidos durante los anos de 1991-1994, anos
durante los cuales el trabajo de Gerra et al. y de Nutt et
al. ocurrieron) el cual no es representativo de dichos
pacientes (los 11 pacientes tratados en el ensayo de Gerra et
al. fueron seleccionados alcohólicos que no tenían cirrosis,
desordenes metabólicos, convulsiones, adicciones a otras sustancias
o desordenes psiquiátricos). Además, los resultados obtenidos no
son concluyentes ya que en algunos casos, ningún cambio
significativo fue observado en la presión sanguínea o el ritmo
cardiaco de los pacientes después de la administración de
flumazenil (Gerra et al., loc. cit.); mientras que, en otros
casos, un empeoramiento inmediato de los síntomas de abstinencia
fue observado, especialmente sudores y ansiedad (Nutt et al.,
loc. Cit.). Estos resultados muy desalentadores parecen haber
favorecido el abandonamiento de flumazenil como agente terapéutico
o el tratamiento de dependencia del alcohol, una situación que
podría explicar la ausencia de publicaciones de nuevos ensayos
asociados con el tratamiento de la dependencia del alcohol con
flumazenil durante los pasados 6 anos como también el fallo de
incluir dicho tratamiento en las revisiones mencionadas
concerniendo el tratamiento de dependencia del alcohol [A Practice
Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use
Disorders: Alcohol, Cocaine and Opioids and Mayo- Smith et
al.].
Consecuentemente, seria deseable el poder
determinar sin ambigüedad si flumazenil seria un agente adecuado
para tratar dependencia del alcohol y, si así fuera, desarrollar un
protocolo para la administración de flumazenil para el tratamiento
de dependencia del alcohol que podría permitir erradicar
efectivamente los síntomas de abstinencia de alcohol. También seria
deseable reducir la cantidad de flumazenil a ser administrada por
dosis durante un corto periodo de tiempo para el propósito de
reducir, por una parte, el riesgo de efectos secundarios
indeseados, y, por otro lado, reducir o evitar el consumo
innecesario y sin sentido de flumazenil.
La invención trata el problema de desarrollar un
nuevo método para el tratamiento de dependencia del alcohol basado
en una administración segura y efectiva de flumazenil y la cual
requiere un corto periodo de tiempo para erradicar efectivamente
los síntomas de dependencia del alcohol.
La solución proporcionada por esta invención es
basada en el uso de composiciones farmacéuticas que contienen
cantidades terapéuticamente efectivas de flumazenil del tratamiento
de dependencia del alcohol y la erradicación de los síntomas de
dicho síndrome en un corto periodo de tiempo. Con dichas
composiciones farmacéuticas conteniendo pequeñas cantidades de
flumazenil y siendo pretendidas para administraciones
secuenciales.
Por lo tanto, esta invención proporciona un
método para la administración efectiva de flumazenil que utiliza
una cantidad mas pequeña de droga por unidad de dosis a ser
administrada, por administración secuencial de pequeñas cantidades
de flumazenil, para erradicar los síntomas de abstinencia de alcohol
en un corto periodo de tiempo, mientras reduce simultáneamente los
efectos secundarios causados por la administración de grandes
cantidades de la droga en una aplicación única en un periodo corto
de tiempo.
Otro objeto adicional de esta invención consiste
en el uso de flumazenil para producir un fármaco para administración
secuencial, en intervalos de corto tiempo, de pequeñas cantidades
de flumazenil, hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva
para tratar la dependencia del alcohol haya sido administrada.
La invención se relaciona al uso de flumazenil
para producir un fármaco para administración secuencial, en
intervalos de corto tiempo, de pequeñas cantidades de flumazenil,
hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la
dependencia del alcohol haya sido administrada.
Mas específicamente, la invención se relaciona
al uso de flumazenil para producir un fármaco para administración
secuencial, a intervalos de 3 minutos, de 0.2 mg de flumazenil,
hasta que una cantidad terapéuticamente efectiva de 2 mg/día de
flumazenil haya sido administrada, para tratar la dependencia del
alcohol.
En el significado utilizado en esta descripción,
el termino droga incluye el grupo de composiciones farmacéuticas
que contienen flumazenil, junto con los excipientes
farmaceuticamente aceptables adecuados para la forma de
administración de dichas composiciones farmacéuticas.
Aunque los ensayos descritos en las técnicas
anteriores asociadas con el tratamiento de dependencia del alcohol
con flumazenil incluyen la administración al paciente de una
perfusión IV de 2 mg/día de flumazenil divido en 4 dosis (0.5
mg/dosis). Cada 6 horas por 48 horas, o 2 mg por IV por 1 minuto,
fue descubierto, sorprendentemente, que flumazenil puede ser
administrada sin incidentes a dichos pacientes, en pequeñas
cantidades, aplicada secuencialmente y separado por un intervalo de
relativamente corto tiempo, hasta que una cantidad terapéuticamente
efectiva de flumazenil para tratar la dependencia del alcohol haya
sido lograda.
Este descubrimiento sorprendente significa que
es posible administrar flumazenil en dosis mas pequeñas de las que
se creía necesario para obtener la respuesta terapéutica deseada, lo
cual reduce el riesgo de efectos secundarios en el paciente (como
resultado de reducir la cantidad de droga administrada pro dosis
aplicada), por un lado, y, por otro lado, provee un mejor uso de
flumazenil para tratar los síntomas de abstinencia de alcohol y
para reducir el consumo innecesario y sin sentido de dicha droga (lo
cual incrementa la conveniencia y la calidad de vida del paciente u
reduce el costo) para tratar dependencia del alcohol en un muy corto
periodo de tiempo.
El ejemplo 1 demuestra que la administración a
pacientes de 2 mg/día de flumazenil dividido en dosis de 0.2 mg
cada 3 minutos erradica los síntomas de abstinencia de alcohol en un
alto porcentaje de los pacientes tratados.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención
se relaciona al uso de flumazenil para producir un fármaco para
administración, secuencialmente, de 0.2 mg de flumazenil cada 3
minutos, hasta una cantidad de 2 mg/día, para tratar la dependencia
del alcohol.
Flumazenil puede ser administrada por una ruta
apropiada de administración, por ejemplo, oralmente o
parenteralmente, para lo cual será formulado con los excipientes
apropiados para la forma de administración a ser utilizada. En una
modalidad, flumezenil es administrada por IV.
La invención también hace posible un método para
el tratamiento de dependencia del alcohol que incluye la
administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una
cantidad terapéuticamente efectiva de flumazenil, usualmente entre
1.5 y 2.5 mg/día de flumaxenil, dividido en cantidades de flumazenil
entre 0.2 y 0.3 mg e intencionado para administración secuencial, a
intervalos de tiempo entre 1 a 15 minutos, hasta que dicha cantidad
terapéuticamente efectiva de flumazenil para tratar la dependencia
del alcohol ha sido alcanzada.
Flumazenil puede ser administrada por una ruta
apropiada de administración, por ejemplo, oralmente o
parenteralmente, para lo cual será formulado con los excipientes
apropiados para la forma de administración a ser utilizada. En una
modalidad, flumazenil es administrado por IV.
El método para el tratamiento de dependencia del
alcohol proporcionado por esta invención es aplicable a cualquier
paciente quien, cuando el tratamiento va a comenzar, no tiene
enfermedades agudas o incompensadas, o no esta tomando medicamentos
contraindicados con flumazenil. En general, el método de tratamiento
para la dependencia del alcohol proporcionada por esta invención
comienza con un examen médico y psicológico completo. Antes y
después de la administración de flumazenil, los síntomas de
abstinencia de alcohol, ritmo cardiaco, y presión sanguínea son
evaluados. Si el paciente presenta una crisis de ansiedad, es
posible administrar un agente terapéutico apropiado, por ejemplo,
clometiazol, antes de la administración de flumazenil. Así mismo, si
el paciente presenta un diagnostico severo de dependencia de
benzodiazepina, la primera administración de flumazenil es
realizada bajo sedación, por ejemplo, con propofol, bajo condiciones
de cuidado intensivo. La administración de flumazenil puede ser
realizada oralmente o intravenoso, por ejemplo, por bolos que
contienen la cantidad apropiada y bajo observación de la reacción
del paciente. Una vez que el tratamiento del paciente interno haya
concluido, como parte del programa terapéutico, el paciente debe
continuar el tratamiento farmacológico y continuar sesiones con su
terapista para evaluar el progreso. El tratamiento es suplementado
por un seguimiento semiestructurado del comportamiento cognitivo
del
paciente.
paciente.
El siguiente ejemplo demuestra la invención y no
debe ser considerado que limite el alcance del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
64 alcohólicos (51 varones y 13 mujeres)
voluntariamente ingresaron un programa de tratamiento para
discontinuar el uso de alcohol. Dichos pacientes eran la apropiada
información y el formulario de consentimiento correspondiente fue
obtenido de ellos. Los pacientes fueron advertidos de no beber
alcohol en la mañana en el cual el tratamiento iba a ser realizado
para permitir una mejor evaluación de los síntomas de
abstinencia.
La Tabla 1 resume las características de los
pacientes tratados asociados con uso de alcohol.
Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes
se sometieron un examen completo medico y psicológico. El monitoreo
de los pacientes durante la mañana incluyo un conteo completo de
sangre, un perfil bioquímico [creatinina, glucosa, urea, colesterol
(HDL Y LDL), triglicéridos, alcalino, fosfatasa, LDH (dehidrogenasa
láctica) y proteínas totales], pruebas de función hepática [GOT,
GPT, GGT, bilirrubina], electrocardiograma y, si era necesario,
pruebas de embarazo y examen con rayos X. El criterio de exclusión
aplicado incluía enfermedades agudas o no compensadas, como también
la toma de cualquier droga contraindicada con flumazenil. Ningún
paciente fue excluido después de la entrevista de
pre-admisión y la realización de las pruebas. La
admisión de un paciente fue pospuesta hasta que su patología
cardiaca fue revisada.
Antes y después de la administración de
flumazenil, la sintomatología de abstinencia fue medida utilizando
la evaluación CIWA-A (Adinoff et al, Medical
Toxicology 3:172-196 (1998)), como también el ritmo
cardiaco y la presión sanguínea.
La Tabla 2 presenta el tratamiento seguido
durante la hospitalización.
\vskip1.000000\baselineskip
El flumazenil fue administrado a una dosis de
0.2 mg cada 3 minutos (hasta un total de 2 mg/día), por el hecho de
que los efectos de flumazenil pueden ser detectados después de
1-2 minutos después de su administración. Esta
cantidad por dosis fue establecida para minimizar los efectos
secundarios adversos asociados con abstinencia o interacciones con
otros farmacéuticos o psicopatologías. Por administración de 2 mg de
flumazenil por día, más de 55% de receptores GABA fueron
ocupados.
Los pacientes que presentaron ansiedad marcada
fueron administrados una dosis adicional de 192 mg de clometiazol
30 minutos antes de la administración de flumazenil, Es esos
pacientes que presentaron diagnosis severa de dependencia de
benzodiazepina, la administración inicial de flumazenil fue
realizada bajo sedación con propofol bajo condiciones de cuidado
intensivo.
Antes de dar de alta del hospital, los
siguientes medicamentos fueron prescritos:
- Complejo Vitamina B: 1 mes 1-1-0 (desayuno-almuerzo-comida);
- Piracetam 3 g: 1 semana 1-0-0; piracetam 800 mg: 1 mes 1-1-0;
- Fluoxetina 20 mg: 2 meses 1-0-0;
- Clometiazol 192 mg: 1 semana 1-0-1, y reducción a 0-0-0 durante la segunda semana; y
- Disulfuram 250 mg 1-0-0.
\vskip1.000000\baselineskip
Como parte del programa de tratamiento, los
pacientes fueron instruidos para asistir al tratamiento a centro de
tratamiento ambulatorio por 9 meses con una frecuencia decreciente
[una vez a la semana por los primeros tres meses, una vez cada dos
semanas durante el segundo trimestre, y una vez al mes durante el
tercer trimestre].
Igualmente, un seguimiento semiinstruído de
comportamiento cognitivo fue implementado. Psicoterapia individual
y familiar fue enfocada en 4 intervenciones mayores (reconstrucción
cognitiva, terapia laboral, prevención y relapso, y reducción de
estrés) con el propósito de rehabilitar la vida social, familiar,
laboral, personal y recreativa del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
De los 64 pacientes tratados, en 3 casos, la
primera administración de flumazenil fue interrumpida o pospuesta
para el siguiente día: uno de ellos, quien obviamente estaba
intoxicado con alcohol, demostró un incremento preocupante en
confusión, otro tuvo un incremento significativo en temblores
distales, y el otro, quien también era adicto a benzodiazepinas,
demostró un incremento significante en ansiedad. Otro grupo de 3
pacientes recibió la primera dosis de flumazenil bajo sedación con
propofol en la unidad de cuidado intensivo.
Aproximadamente 10% de los pacientes sufrieron
dolor de cabeza durante o inmediatamente después de la
administración de flumazenil, el cual desapareció después de unos
minutos, o después de la administración de magnesio metamizol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La puntuación CIWA-A de 55
pacientes mostró que:
- 47.3% tuvo significante reducción (t: -7.713; p<.000);
- 40.0% no experimentaron cambio; y
- 12.7% tuvo un incremento significante (t: 2.511; p<.046) [en los tres casos que presentaron el mayor {}\hskip1cm incremento, el tratamiento fue descontinuado].
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de ritmo cardiaco de 55 pacientes
mostraron que:
- 50.9% tuvo significante reducción (t:-8.820; p<.000);
- 40.0% no experimentaron cambio; y
- 9.1% tuvo un incremento significante (t:4.750; p<.009).
\newpage
Los valores de presión sanguínea sistólica de 53
pacientes mostró que:
- 47.2% tuvo significante reducción (t:-9.908; p<.000);
- 37.7% no experimentaron cambio; y
- 15.1% tuvo un incremento significante (t:4.314; p<.004).
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de presión sanguínea diastolica de
53 pacientes mostró que:
- 34% tuvo significante reducción (t:-9.220; p<000);
- 47.2% no experimentaron cambio; y
- 18.9% tuvo un incremento significante (t:5.511; p<.000).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La puntuación de CIWA-A de 58
pacientes mostró que:
- 36.2% tuvo significante reducción (t:-5.363; p<.000);
- 55.2% no experimentaron cambio; y
- 8.6% tuvo un incremento significante (t:4.000; p<.016).
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de ritmo cardiaco de 55 pacientes
mostraron que:
- 41.8% tuvo significante reducción (t:-8.523; p<.000);
- 58.2% no experimentaron cambio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de presión sanguínea sistólica de 56
pacientes mostró que:
- 28.6% tuvo significante reducción (t:-7.596; p<.000);
- 55.4% no experimentaron cambio; y
- 16.1% tuvo un incremento significante (t:4.612; p<.002).
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de presión sanguínea diastolica de
56 pacientes mostró que:
- 28.6% tuvo significante reducción (t:-6.325; p<.000);
- 51.8% no experimentaron cambio(n=29); y
- 19.6% tuvo un incremento significante (t:6.640; p<.000).
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 3 resume estadísticamente los
resultados obtenidos antes y después de los tratamientos (al final
de las 18 horas).
La Tabla 4 resume los datos del seguimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,3cm
Las funciones psicofisiológicas tales como
apetito y sueno fueron recobradas muy rápidamente durante la
hospitalización.
El segundo día de hospitalización, se les
permitió a los pacientes pasar algunas horas fuera de la clínica
durante la tarde. Algunos pacientes cenaron fuera de la clínica.
Probablemente, el resultado más impactante es el
reporte verbal espontáneo de la mayoría de los pacientes referente
a la ausencia de ansiedad y del deseo de beber alcohol.
Claims (7)
1. El uso de flumazenil en la fabricación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de dependencia
del alcohol donde la composición farmacéutica comprende una dosis de
flumazenil entre alrededor de 0.1 y 0.3 mg para la administración
secuencial a intervalos de tiempo entre 1 a 15 minutos hasta que una
cantidad efectiva es administrada para tratar la dependencia del
alcohol.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación
1, donde dicha dosis de flumazenil para tratar la dependencia del
alcohol es entre 1.5 y 2.5 mg/día de flumazenil.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, donde dicha composición farmacéutica contiene dosis
individuales de 0.2 mg de flumazenil.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación
3, donde la administración secuencia de dichas dosis individuales
es realizada en intervalos de 3 minutos.
5. El uso de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde dicha dosis para tratar la dependencia
del alcohol es 2 mg/día.
6. El uso de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde dicha composición farmacéutica es
apropiada para administración oral o parenteral.
7. El uso de acuerdo a la reivindicación
6, donde dicha composición farmacéutica es apropiada para la
administración intravenosa.
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Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050192271A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-09-01 | Hythiam, Inc. | Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse |
| US20060172996A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Halikas James A | Method of preventing relapse in the abstinent substance dependent individual |
| US20060172998A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Halikas James A | Method of preventing relapse in the abstinent substance dependent individual |
| EP1868593A2 (en) | 2005-04-07 | 2007-12-26 | Hythiam, Inc. | Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence |
| US20060263304A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Halikas James A | Method of controlling alcohol intake and reversing alcohol effects |
| NZ583192A (en) * | 2007-08-06 | 2012-06-29 | Biotie Therapies Inc | Methods for treating dependence |
| US20110034442A1 (en) * | 2007-08-08 | 2011-02-10 | Jaun Jose Legarda Ibanez | Use and Methods of Use for an Antagonist of the Serotin3 Receptor (5-HT3) and a Selective Modulator of Chloride Channels for the Treatment of Addiction to or Dependence on Medicines/Drugs or Nervous System Disorders |
| AU2010215075B2 (en) * | 2009-02-20 | 2015-08-20 | Palmaya Pty Ltd | Pharmaceutical preparation and delivery system |
| US8930050B2 (en) * | 2009-04-29 | 2015-01-06 | Marine Canada Acquisition Inc. | Method and system for increasing or decreasing engine throttle in a marine vessel |
| US8347859B2 (en) * | 2009-04-29 | 2013-01-08 | Marine Canada Acquisition Inc. | Automatic throttle calibration in a marine vessel |
| US8387589B2 (en) * | 2009-04-29 | 2013-03-05 | Marine Canada Acqusition Inc. | Position sensor for an output shaft used in a shift and throttle system |
| US20100280684A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Pierre Garon | Synchronization of shift and throttle controls in a marine vessel |
| US8406944B2 (en) * | 2010-02-10 | 2013-03-26 | Pierre Garon | Control system and method for starting and stopping marine engines |
| US8182396B2 (en) * | 2010-02-10 | 2012-05-22 | Marine Canada Acquisition In.c | Method and system for delaying shift and throttle commands based on engine speed in a marine vessel |
| US8845490B2 (en) | 2010-02-10 | 2014-09-30 | Marine Canada Acquisition Inc. | Method and system for delaying shift and throttle commands based on engine speed in a marine vessel |
| CA2827336C (en) | 2011-02-23 | 2016-01-26 | Coeruleus Ltd. | Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof |
| RU2468799C1 (ru) * | 2011-08-03 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Урал Крафт" | Способ купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов |
Family Cites Families (6)
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