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ES2268707T3 - Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. - Google Patents

Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. Download PDF

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ES2268707T3
ES2268707T3 ES96916825T ES96916825T ES2268707T3 ES 2268707 T3 ES2268707 T3 ES 2268707T3 ES 96916825 T ES96916825 T ES 96916825T ES 96916825 T ES96916825 T ES 96916825T ES 2268707 T3 ES2268707 T3 ES 2268707T3
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ES
Spain
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alprazolam
permeation
agent
weight
lauryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES96916825T
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English (en)
Inventor
Terry L. Burkoth
Lina T. Taskovich
Nieves Marzan Crisologo
Russell Beste
Richard D. Hamlin
Robert M. Gale
Eun Soo Lee
Su Il Yum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
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Publication date
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Abstract

SE DESCUBREN COMPOSICIONES, DISPOSITIVOS Y METODOS PARA LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE UN AGENTE ACTIVO EMPLEANDO UNA NUEVA MEZCLA ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD QUE COMPRENDE ACETATO DE LAURILO Y UN MONOGLICERIDO, PREFERENTEMENTE MONOLAURATO DE GLICERILO. LA MEZCLA DUAL ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD QUE COMPRENDE ACETATO DE LAURILO CONSTITUYE UNA POTENTE ESTIMULADORA DE LA PERMEABILIDAD Y PROPORCIONA SISTEMAS ESTABLES QUE SE CARACTERIZAN CON MAYOR FACILIDAD.

Description

Composiciones potenciadoras de la permeación de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo.
La presente invención se refiere al suministro transdérmico de alprazolam y más particularmente a composiciones para potenciar la absorción percutánea de alprazolam cuando se incorporan a sistemas o dispositivos de administración de agente transdérmico. Más particularmente, la presente invención se refiere al suministro transdérmico de alprazolam utilizando un nuevo potenciador dual de la permeación que comprende monolaurato de glicerol y acetato de laurilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "transdérmico" se refiere al suministro percutáneo de un agente a través de la piel o de tejido mucosal hasta la circulación mediante aplicación tópica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "terapéuticamente efectivo" referida a cantidad o tasa se refiere a la cantidad o tasa de agente o de agente activo necesaria para conseguir un resultado terapéutico deseado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "área predeterminada" se refiere a un área definida de piel no rota intacta o de tejido mucosal. Este área habitualmente se encuentra comprendida entre aproximadamente 5 cm^{2} y aproximadamente 100 cm^{2}.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "monoglicérido" se refiere a un monoglicérido de un ácido graso o a una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o mezclas de los mismos con otros materiales en los que el componente monoglicérido comprende por lo menos el 50% en peso, e incluye, por ejemplo, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol y monolinoleato de glicerol.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "monolaurato de glicerol" se refiere al monolaurato de glicerol mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el monolaurato de glicerol se encuentra presente en cantidad mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "monooleato de glicerol" se refiere al monooleato de glicerol mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el monooleato de glicerol se encuentra presente en cantidad mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "monolinoleato de glicerol" se refiere al monolinoleato de glicerol mismo o a una mezcla de glicéridos en la que el monolinoleato de glicerol se encuentra presente en cantidad mayoritaria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "polímero absorbente de agua" se refiere a un polímero hidrofílico capaz de absorber agua y que incluye, aunque sin limitarse a ellos, polivinilpirrolidonas, alcohol polivinílico y poliaminoacrilatos.
La vía transdérmica de suministro parenteral de fármacos proporciona muchas ventajas, y los sistemas transdérmicos para suministrar una amplia diversidad de fármacos u otros agentes beneficiosos se describen en las patentes US nº 3.598.122, nº 3.598.123, nº 3.731.683, nº 3.797.494, nº 4.286.592, nº 4.314.557, nº 4.379.454, nº 4.435.180, nº 4.559.222, nº 4.568.343, nº 4.573.999, nº 4.588.580, nº 4.645.502, nº 4.704.282, nº 4.816.258, nº 4.849.226, nº 4.908.027, nº 4.943.435 y nº 5.004.610, por ejemplo. En muchos casos, los agentes que resultarían aparentemente candidatos ideales para el suministro transdérmico se observa que presentan una permeabilidad tan reducida a través de la piel que no pueden suministrarse en cantidades terapéuticamente efectivas desde dispositivos de tamaño razonable.
En un intento de incrementar la permeabilidad por la piel de manera que puedan suministrarse agentes en cantidades terapéuticamente efectivas a tasas terapéuticamente efectivas, se ha propuesto pretratar la piel con diversos compuestos químicos o suministrar concurrentemente el agente en presencia de un potenciador de la permeación. Se han propuesto diversos materiales para ello, tales como los indicados en las patentes US nº 3.472.931, nº 3.527.864, nº 3.896.238, nº 3.903.256, nº 3.952.099, nº 4.046.886, nº 4.130.643, nº 4.130.667, nº 4.299.826, nº 4.335.115, nº 4.343.798, nº 4.379.454, nº 4.405.616, nº 4.746.515, nº 4.788.062, nº 4.820.720, nº 4.863.738, nº 4.863.970 y nº 5.378.730, la patente británica nº 1.011.949, e Idson, "Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sci. 64:901-924,
(1975).
Para que se considere útil, un potenciador de la permeación debe presentar la capacidad de potenciar la permeabilidad de la piel para por lo menos un agente, y preferentemente para un número significativo de ellos. Más importante, debe ser capaz de potenciar la permeabilidad de la piel de manera que la tasa de suministro del agente desde un sistema de tamaño razonable (preferentemente de 5 a 50 cm^{2}) se encuentre a niveles terapéuticos. Además, el potenciador, al aplicarlo sobre la superficie de la piel, no debe ser tóxico, ni irritante tras la exposición prolongada ni bajo oclusión, ni producir sensibilización tras la exposición repetida. Preferentemente, debe ser inodoro y capaz de administrar agentes sin producir sensaciones de quemazón ni de picor.
Con frecuencia resulta difícil de predecir qué compuestos funcionarán como potenciadores de la permeación y qué potenciadores de la permeación funcionarán para agentes particulares. En las aplicaciones de suministro sistémico de fármacos, un compuesto que potencie la permeabilidad de un agente o de una familia de agentes puede no potenciar necesariamente la permeabilidad de otro agente o familia de agentes. Por lo tanto, la utilidad de un compuesto particular como potenciador de la permeación debe analizarse cuidadosamente.
La patente US nº 4.954.487 y la patente EP nº 0 043 738 dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo penetrante constituido esencialmente por un compuesto diol C_{1}-C_{4} y de un compuesto alterador de la cubierta celular. El acetato de laurilo se da a conocer como compuesto alterador de la cubierta celular adecuado.
La patente US nº 5.026.556 da a conocer una composición para el suministro transdérmico de buprenorfina que comprende una cantidad de buprenorfina en un portador que comprende un material solvente polar seleccionado de entre el grupo constituido por dioles C_{3}-C_{4}, trioles C_{3}-C_{6} y mezclas de los mismos; y un material lipídico polar seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de alcohol graso, ésteres de ácido graso y mezclas de los mismos. El acetato de laurilo se da a conocer como material lipídico polar adecuado.
La patente US nº 5.149.538 da a conocer el suministro transdérmico de un opiáceo. Los potenciadores de permeación preferentes son los alcoholes grasos saturados e insaturados, los ésteres de alcohol graso o los ácidos grasos con 8 a 18 átomos de carbono.
La patente US nº 5.162.410 da a conocer composiciones adhesivas de silicona sensibles a la presión termofusibles que resultan adecuadas para la utilización en el suministro transdérmico de fármacos.
La patente US nº 5.352.456 da a conocer un dispositivo de suministro transdérmico de fármaco que proporciona un pulso inicial de flujo de fármaco seguido de un flujo sustancialmente menor del fármaco, comprendiendo el dispositivo un depósito de fármaco, una capa de refuerzo que recubre el depósito, y medios para mantener el dispositivo sobre la piel.
La patente WO nº 95/09006 da a conocer una composición para potenciar el suministro transdérmico de fármacos, comprendiendo la composición el fármaco que debe administrarse, y una mezcla potenciadora de la permeación que comprende un monoglicérido y un éster de lactato.
Aunque es conocido en la técnica la combinación de potenciadores de permeación, la presente invención utiliza una nueva combinación de acetato de dodecilo (acetato de laurilo) y monolaurato de glicerol (GML) y el efecto combinado es una mejora significativa e inesperada sobre la utilización de GML o de acetato laurilo solos.
Exposición de la invención
Se ha descubierto que GML, que se conoce que potencia la permeación de agente in vitro, no muestra una buena correlación in vitro/in vivo. Los resultados derivados del ensayo in vivo utilizando GML como potenciador de permeación se ha descubierto que no resultan tan consistentes como los resultados de los ensayos in vitro. Los cosolventes, tales como el lactato de laurilo, el lactato de etilo y el lactato de miristilo, presentan el potencial de potenciar eficazmente la permeación de agente cuando se combinan con GML. Sin embargo, estas combinaciones de cosolventes y GML funcionan de manera inconsistente de una formulación a otra.
Los presentes inventores consideran que este rendimiento inconsistente puede atribuirse al hecho de que estos cosolventes no son obtenibles a un grado elevado de pureza. El lactato de laurilo utilizado en los Ejemplos comparativos siguientes, por ejemplo, se obtuvo como dos mezclas diferentes: Ceraphyl 31 o como lactato de laurilo más puro (ambos de ISP Van Dyk, Bellevue, NJ). El Ceraphyl 31 es una mezcla de 50,6% de lactato de laurilo, 19,1% de lactato de miristilo, 8,8% de alcohol laurílico, 8,3% de lactato de palmitilo, 3,7% de lactato de estearilo y 3,5% de alcohol miristílico. El lactato de laurilo más puro se encuentra disponible como mezcla de 82,8% de lactato de laurilo, 11% de lactil-lactato de laurilo y 4% de 1-dodecanol.
Además del problema de inconsistencia del rendimiento, el fracaso en la obtención de un cosolvente de grado elevado de pureza dificulta asimismo la caracterización del sistema en el que se utiliza la mezcla. Por lo tanto, los cosolventes tales como Ceraphyl 31 pueden no resultar utilizables en productos sujetos a análisis regulador.
De acuerdo con la presente invención, el acetato de laurilo, un cosolvente obtenible con un grado elevado de pureza, se ha descubierto que reduce o elimina los problemas de inconsistencia y de caracterización.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona una composición de materia para el suministro transdérmico de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende, en combinación:
(a)
alprazolam, y
(b)
un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de monoglicérido, en el que el agente y el potenciador de permeación se dispersan dentro de un portador.
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De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición adhesiva sensible a la presión para la administración transdérmica de alprazolam, que comprende, en peso:
(a)
0,1 a 30% de alprazolam;
(b)
30 a 90% de un adhesivo sensible a la presión;
(c)
1 a 40% de un potenciador de la permeación capaz de plastificar el adhesivo, que comprende acetato de laurilo, un monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo para la administración transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende:
a)
un depósito de alprazolam que comprende alprazolam y un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de un monoglicérido;
b)
un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del depósito de agente; y
c)
medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un dispositivo para la administración transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende:
a)
un primer depósito que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y 1 a 40% en peso de un monoglicérido;
b)
un segundo depósito que comprende una cantidad adicional de la mezcla potenciadora de permeación;
c)
una membrana de control de la tasa, situada entre el primer y segundo depósitos;
d)
un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del primer depósito, y
e)
medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
Se describe asimismo un procedimiento para la coadministración transdérmica de un agente a una tasa terapéuticamente efectiva conjuntamente con una cantidad potenciadora de la permeación en la piel de acetato de laurilo y un monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de un ácido graso.
Asimismo, se describen composiciones potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones, procedimientos, y dispositivos transdérmicos, que permiten la coadministración transdérmica de un agente a una tasa terapéuticamente efectiva con eficacia in vivo mejorada.
Asimismo, se describen composiciones potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones, procedimientos y dispositivos transdérmicos, que comprenden un monoglicérido y un cosolvente en el que el cosolvente es estable y obtenible con un grado elevado de pureza, resultando de esta manera en sistemas que se caracterizan con mayor facilidad.
Asimismo, se describen composiciones potenciadoras de la permeación para la utilización en composiciones, procedimientos y dispositivos transdérmicos, que proporcionan resultados consistentes de un lote de formulaciones a otro.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se pondrán claramente de manifiesto a partir de la descripción siguiente, que hace referencia a las figuras adjuntas.
La fig. 1 es una vista de sección transversal de una forma de realización de un dispositivo de suministro transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención.
La fig. 2 es una vista de sección transversal de otra forma de realización de un dispositivo de suministro transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención.
La fig. 3 es una vista de sección transversal de todavía otra forma de realización de un dispositivo de suministro transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención.
La fig. 4 es una vista de sección transversal de otra forma de realización de un dispositivo de suministro transdérmico de agente terapéutico que puede utilizarse de acuerdo con la presente invención.
La fig. 5 es un gráfico del flujo de alprazolam a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas con diversos potenciadores.
La fig. 6 es un gráfico del flujo de alprazolam a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas que utilizan diversas concentraciones de GML con acetato de laurilo o con lactato de laurilo.
La fig. 7 es un gráfico del flujo de testosterona a través de la epidermis humana a 35ºC desde sistemas que utilizan diversas concentraciones de GML con acetato de laurilo o con lactato de laurilo.
La fig. 8 es un gráfico del flujo de oxibutinina a través de la epidermis humana utilizando diversos cosolventes para GML.
La fig. 9 es un gráfico del flujo de testosterona a través de la epidermis humana a 35ºC utilizando diversas formulaciones de GML con acetato de laurilo.
De acuerdo con la invención, se combina GML con acetato de laurilo como cosolvente para proporcionar una mezcla mejorada de potenciador de permeación. El acetato de laurilo, obtenible a una pureza de entre 97% y 99%, resulta efectivo como cosolvente para el GML y potencia con eficacia la permeación de diversos agentes a través de la piel. La combinación de acetato de laurilo y GML es una mezcla potente de potenciador de permeación que no resulta irritante para la piel, proporciona resultados consistentes, y proporciona un sistema de caracterización más fácil que otras mezclas de GML/cosolvente con cosolventes de pureza inferior.
Además de su grado más elevado de pureza, el acetato de laurilo presenta asimismo una mayor estabilidad que el lactato de laurilo y puede solubilizar una cantidad mayor de GML, de esta manera puede permitir que una cantidad mayor de GML alcance la piel. Una composición preferida de potenciador de permeación de la presente invención comprende acetato de laurilo de pureza comprendida entre 97% y 99% con GML. Resulta adicionalmente preferido que el acetato de laurilo de pureza mínima del 97% se utilice en combinación con monolaurato de glicerol que contiene por lo menos 50% del componente monoglicérido principal y que presente un contenido de monoéster de por lo menos el 51%.
Ahora se ha descubierto que una combinación de GML y acetato de laurilo puede utilizarse para potenciar con eficacia la permeabilidad de agentes a través de superficies corporales y particularmente a través de la piel. Específicamente, se ha descubierto que GML y acetato de laurilo potencian la permeabilidad de la piel, de manera que pueden suministrarse cantidades terapéuticamente efectivas de un agente desde dispositivos de tamaño razonable a tasas terapéuticamente efectivas.
El sistema de la invención preferentemente es un dispositivo de suministro transdérmico de un agente, que comprende una matriz adaptada para situarse en relación de transmisión de agente y de potenciador de permeación a la piel o a una mucosa. El sistema debe ser de un tamaño que resulte útil para la aplicación del agente y del potenciador en el cuerpo humano.
La utilidad de un potenciador dual de permeación GML/acetato de laurilo ha quedado demostrada, tal como puede apreciarse en los Ejemplos siguientes. El agente de la presente invención es el alprazolam.
Se ha demostrado en la presente invención que el acetato de laurilo es un cosolvente adecuado para GML. El acetato de laurilo puede asimismo utilizarse como cosolvente conjuntamente con otros monoglicéridos. Típicamente, los monoglicéridos se encuentran disponibles en forma de mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, siendo un monoglicérido el componente principal, a partir del cual la mezcla deriva su nombre. Por ejemplo, un monoglicérido comercial es el monooleato de glicerol Emerest 2421 (Emery Division, Quantum Chemical Corp.), que es una mezcla de oleatos de glicerol con un contenido de monooleato de glicerol del 58% en peso y un contenido total de monoésteres del 58% en peso.
Otros ejemplos de monoglicéridos comerciales son el monooleato de glicerol Myverol 1899K (Eastman Chemical Products), que presenta un contenido de monooleato de glicerol del 61% y un contenido total de monoésteres del 93%, y el monolinoleato de glicerol Myverol 1892K, que presenta un contenido de monolinoleato de glicerol del 68% y un contenido total mínimo de monoésteres del 90%. Los monoésteres se seleccionan de entre los que presentan 10 a 20 átomos de carbono. Los ácidos grasos puede ser saturados o insaturados y entre ellos se incluyen, por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido palmítico. Entre los potenciadores de permeación que son monoglicéridos se incluyen el monooleato de glicerol, el monolaurato de glicerol y el monolinoleato de glicerol, por ejemplo.
Los sistemas de suministro transdérmico de agentes se mantienen típicamente en contacto con la piel utilizando un adhesivo de contacto "en línea", es decir, una capa de adhesivo que se sitúa entre el depósito de agente del sistema de suministro y la piel. El monooleato de glicerol, con un contenido total de monoésteres inferior a aproximadamente 65% interacciona adversamente con los materiales adhesivos conocidos en un grado que impide que el adhesivo funcione manteniendo el dispositivo de administración sobre la piel. Por lo tanto, cuando se encuentra presente un adhesivo en-línea como parte de un dispositivo de administración transdérmica de manera que el potenciador de permeación debe pasar a través del adhesivo, y cuando se utiliza el monooleato de glicerol como segundo potenciador de permeación, el monooleato de glicerol debe presentar un contenido total de monoésteres de por lo menos el 65%.
La administración del agente alprazolam comprende administrar el agente a una tasa terapéuticamente eficaz en un área de una superficie (por ejemplo la piel) corporal o membrana y administrar simultáneamente GML y acetato de laurilo en el área de la superficie o membrana corporal a tasas que resultan suficientes para incrementar sustancialmente la permeabilidad del área respecto a la formulación de agente.
La mezcla de GML y acetato de laurilo y de agente que se deben suministrar se sitúan en relación de transmisión de agente y de potenciador de permeación con la superficie corporal apropiada, preferentemente en un portador para los mismos, y se mantienen fijos durante el periodo de tiempo deseado. La mezcla de agente y de potenciador de permeación típicamente se dispersa dentro de una matriz o portador fisiológicamente compatibles que pueden aplicarse directamente sobre la superficie corporal o la piel en forma de pomada, gel, crema, supositorio o tableta sublingual o bucal, por ejemplo, pero más preferentemente se administran desde un dispositivo de administración terapéutica transdérmica, tal como se describe más completamente después. Cuando se utiliza en la forma de un líquido, pomada, crema o gel aplicado directamente en la piel, resulta preferido, aunque no necesario, que ocluya el sitio de administración. Estas composiciones también pueden contener otros potenciadores de permeación, estabilizantes, colorantes, diluyentes, pigmentos, vehículos, rellenos inertes, excipientes, agentes gelificantes, vasoconstrictores y otros componentes de composiciones típicas tal como se conocen en la técnica.
El potenciador dual de permeación GML/acetato de laurilo descrito en la presente memoria presenta un efecto potenciador de la permeación sobre el transporte de alprazolam a través de tejidos superficies del cuerpo generalmente, además de la piel. Sin embargo, debido a que la piel es una de las barreras más efectivas a la permeación del alprazolam en el cuerpo, el efecto de GML y de acetato de laurilo sobre la permeación de la piel hace que resulte extremadamente útil en la administración transdérmica. La descripción siguiente de las formas de realización de la invención por lo tanto
se dirige principalmente a mejorar la administración sistémica del alprazolam mediante permeación a través de la piel.
Una forma de realización de un dispositivo de suministro transdérmico de la presente invención se ilustra en la fig. 1. En la fig. 1, el dispositivo 1 comprende un depósito que contiene alprazolam y potenciador de permeación ("depósito de agente") 2 que se encuentra preferentemente en la forma de una matriz que contiene alprazolam y el potenciador dispersado en la misma. Se proporciona una capa de refuerzo impermeable 3 contiguamente a una superficie del depósito de agente 2. Un recubrimiento adhesivo 4 mantiene el dispositivo 1 sobre la piel y puede fabricarse conjuntamente, o proporcionarse separadamente, con los elementos restantes del dispositivo. Con determinadas formulaciones, el recubrimiento adhesivo 4 puede resultar preferible a un adhesivo de contacto en-línea, tal como la capa adhesiva 28, tal como se muestra en la fig. 3. La capa de refuerzo impermeable 3 preferentemente es ligeramente mayor que el depósito de agente 2, y de esta manera previene que los materiales en el depósito de agente 2 interaccionen adversamente con el adhesivo en el recubrimiento 4. También se proporciona una cubierta rompible o retirable 5 con el dispositivo 1 y se retira inmediatamente antes de la aplicación del dispositivo 1 sobre la piel.
La figura 2 ilustra otra forma de realización de la invención, dispositivo 10, mostrado tras su colocación sobre la piel 17. En la presente forma de realización, el dispositivo de suministro transdérmico de agente 10 comprende la formulación de agente multilaminado/depósito de potenciador 11 que presenta por lo menos dos zonas 12 y 14. La zona 12 consiste en un depósito de agente sustancialmente tal como se describe con respecto a la fig. 1. La zona 14 comprende un depósito de potenciador de permeación que se encuentra preferentemente realizado en sustancialmente la misma matriz que la utilizada en la zona 12. La zona 14 comprende GML y acetato de laurilo dispersados en toda la zona y se encuentra sustancialmente libre de ningún agente no disuelto. Una membrana controladora de tasa 13 para controlar la tasa de liberación de la mezcla de GML/acetato de laurilo desde la zona 14 hasta la zona 12 se sitúa entre las dos zonas. También puede utilizarse opcionalmente una membrana controladora de tasa (no representada) para controlar la tasa de liberación del potenciador desde la zona 12 hasta la piel, y se encontraría presente entre la piel 17 y la zona 12.
La membrana controladora de tasa 13 puede realizarse en materiales permeables, semipermeables o microporosos que son conocidos en la técnica para el control de la tasa de agentes hacia el interior y el exterior de dispositivos de administración y que presentan una permeabilidad para el potenciador de permeación inferior a la del material de matriz de la zona 12. Entre los materiales adecuados se incluyen polietileno, acetato de polivinilo y copolímeros de etileno-acetato de vinilo.
Una ventaja del dispositivo descrito en la fig. 2 es que la zona cargada de agente 12 se encuentra concentrada en la superficie de la piel, y no en toda la masa de depósito de agente y potenciador combinados, tal como el depósito 2 en la fig. 1. Esto reduce la cantidad de agente en el dispositivo, manteniendo un abastecimiento adecuado de potenciador de permeación.
Recubriendo el depósito de formulación de agente/potenciador 11/12 del dispositivo 10 es un fondo impermeable 15 y un recubrimiento adhesivo 16 tal como se ha indicado anteriormente con respecto a la fig. 1. Además, se proporciona preferentemente sobre el dispositivo una cubierta rompible (no representada) previamente a la utilización, tal como se ha indicado con respecto a la fig. 1, y se retira previamente a la aplicación del dispositivo 10 sobre la piel 17.
En las formas de realización de las figs. 1 y 2, el portador o material de matriz presenta suficiente viscosidad para mantener su forma sin rezumar o fluir. Sin embargo, si la matriz o portador es un material fluyente de baja viscosidad, la composición puede encapsularse por completo en una membrana permeable o microporosa de contacto con la piel, tal como es conocido de la técnica a partir de la patente US nº 4.379.454 (indicado anteriormente), por ejemplo.
Otra forma de realización se ilustra en la fig. 3. El dispositivo 20 comprende un depósito de agente 22 que contiene tanto el agente como el potenciador de permeación GML/acetato de laurilo. El depósito 22 se encuentra preferentemente en la forma de una matriz que contiene el agente y el potenciador dispersados en la misma. El depósito 22 se encuentra interpuesto entre una capa de refuerzo 24, que preferentemente es impermeable a tanto el agente como la mezcla de potenciador de permeación, y una capa adhesiva de contacto en-línea 28. En la fig. 3, el depósito de agente 22 está formado de un material, tal como un polímero gomoso, que es suficientemente viscoso para mantener su forma. El dispositivo 20 se adhiere a la superficie de la piel 17 por medio de la capa adhesiva de contacto 28. El adhesivo para la capa 28 debe seleccionarse de manera que resulte compatible y no interaccione con el agente ni, en particular, con el potenciador de permeación GML/acetato de laurilo. La capa adhesiva 28 opcionalmente puede contener potenciador y/o agente. Una cubierta rompible (no representada) normalmente se proporciona junto con la superficie expuesta de la capa adhesiva 28 y se retira previamente a la aplicación del dispositivo 20 sobre la piel 17. En una forma de realización alternativa, se encuentra presente una membrana controladora de la tasa (no representada) y el depósito de agente 22 se encuentra interpuesto entre la capa de refuerzo 24 y la membrana controladora de tasa, encontrándose presente la capa adhesiva 28 en el lado de la piel de la membrana controladora de tasa.
Son conocidos en la técnica diversos materiales adecuados para la fabricación de las diversas capas de los dispositivos transdérmicos de las figs. 1 a 3 o se dan a conocer en las patentes indicadas anteriormente de dispositivo transdérmico anteriormente indicado.
La matriz que constituye el depósito de agente/potenciador de permeación de las figuras 1 a 3 puede ser un gel o un polímero. Los materiales adecuados son compatibles con el agente, con GML, con acetato de laurilo y con cualquier otro componente en el sistema. Entre los materiales de matriz que resultan adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, las gomas naturales o sintéticas u otro material polimérico, aceite mineral espesado, o parafina, por ejemplo. Una forma de realización preferida de acuerdo con la presente invención se realiza a partir de un copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), del tipo descrito en la patente US nº 4.144.317 y preferentemente se selecciona de entre las EVA con un contenido de acetato de vinilo (VA) comprendido en el intervalo entre aproximadamente 9% y 60%, preferentemente entre aproximadamente 28% y 60% de VA. Pueden obtenerse resultados particularmente buenos utilizando EVA con un contenido de acetato de vinilo del 40%.
Además de un agente y GML/acetato de laurilo, que resultan esenciales para la invención, la matriz, si resulta necesaria, también puede contener estabilizantes, colorantes, pigmentos, rellenos inertes, agentes promotores de la pegajosidad, excipientes y otros componentes convencionales de dispositivos de suministro transdérmico, tales como los conocidos en la técnica.
La figura 4 ilustra otra forma de realización preferida de la presente invención. El dispositivo 30 incluye una matriz 31 que presenta un agente y la mezcla de potenciador de permeación de GML/acetato de laurilo dispersada en dicha matriz, y adicionalmente puede incluir una capa de refuerzo 32 para contener el agente y prevenir su pérdida. La matriz 31 también preferentemente, aunque no necesariamente, contiene un polímero absorbente de agua para mejorar la resistencia al desgaste del sistema de matriz. También puede incluirse una cubierta de liberación (no representada en la figura 4) y retirarse previamente a la colocación del dispositivo sobre la piel 17.
El material de matriz 31 comprende un adhesivo hidrofóbico sensible a la presión y comprende preferentemente un adhesivo polisiloxano. Los polímeros absorbentes de agua útiles con la presente invención son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, poliaminoacrilatos y alcohol polivinílico. La polivinilpirrolidona resulta preferida.
La capa de refuerzo 32 es una hoja o película elastomérica que es sustancialmente impermeable al agente seleccionado y a los potenciadores de permeación y presenta un grosor de aproximadamente 1 micrómetro a 100 micrómetros. Son conocidos en la técnica materiales de refuerzo adecuados e incluyen, por ejemplo, polietileno de densidad baja o intermedia, polipropileno, poliésteres y elastómeros de silicona.
De acuerdo con una forma de realización preferida del sistema de matriz ilustrado en la figura 4, el dispositivo 30 se prepara mediante extrusión y calandrado de la composición de adhesivo entre dos sustratos de liberación diferencial. Uno de estos sustratos de liberación posteriormente se retira y el sistema se lamina contra una capa de refuerzo.
El procesamiento de termofusión de la composición de adhesivo se consigue mediante la adición al adhesivo polisiloxano, que se encuentra disuelto en un solvente portador, de excipientes que pueden plastificar el adhesivo polisiloxano. El solvente portador se elimina a continuación por evaporación, resultando en un adhesivo sensible a la presión que ya ha sido plastificado por los excipientes. A continuación, el adhesivo puede mezclarse con excipientes adicionales, tales como agentes activos y polímeros absorbentes de agua, utilizando equipos de mezcla conocidos en la técnica y posteriormente procesarse por termofusión durante la fabricación.
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De acuerdo con la presente forma de realización preferida, los excipientes plastificadores son potenciadores de permeación capaces de plastificar el adhesivo polisiloxano hasta una viscosidad compleja mucho menor y de reducir significativamente la viscosidad en escalas temporales correspondientes a velocidades de cizalla de proceso típicas de aproximadamente 100 rad/s. Las viscosidades dinámicas complejas que resultan adecuadas para la composición adhesiva extrusionable se encuentran comprendidas entre 10^{3} y 10^{7} g/cm\cdots (Poise), dependiendo de la temperatura de procesado y de la velocidad de cizalla. El monolaurato de glicerol y el acetato de laurilo son los excipientes plastificadores preferidos. Las cantidades de agente alprazolam que se encuentran presentes en los dispositivos terapéuticos ilustrados en las figuras 1 a 4 requeridas para conseguir un efecto terapéutico dependen de muchos factores, tales como la dosis necesaria mínima de agente, la permeabilidad de matriz, capa adhesiva y membrana controladora de tasa, si se encuentra presente; y el periodo de tiempo durante el que el dispositivo se encontrará fijo a la piel. De hecho, no existe ningún límite superior a las cantidades máximas de agente presentes en el dispositivo. La cantidad mínima de agente se encuentra determinada por el requisito de que haya una cantidad suficiente de agente en el dispositivo para mantener la tasa de liberación deseada a lo largo del periodo dado de aplicación.
El agente se dispersa generalmente en la matriz a una concentración superior a la de saturación, es decir a actividad unitaria. La cantidad del exceso se encuentra determinada por la vida útil pretendida del sistema. Sin embargo, el agente puede encontrarse presente a niveles iniciales por debajo de la saturación sin apartarse de la presente invención. De manera general, el agente puede encontrarse presente a niveles inicialmente subsaturantes cuando: 1) el flujo de agente en la piel es suficientemente reducido para que el agotamiento del agente en el depósito sea lento y reducido; 2) resulte deseable o aceptable la administración no constante del agente; y/o 3) se consiga la saturación del depósito durante la utilización debido a la migración de agua hacia el interior del depósito desde la piel, donde existe una abundante disponibilidad de agua.
La mezcla de GML y acetato de laurilo se dispersa en toda la matriz a una concentración suficiente para proporcionar concentraciones potenciadoras de la permeación del potenciador en el depósito durante todo el periodo de administración previsto.
En la presente invención, el agente se suministra a través de la piel o de otra superficie corporal a una tasa terapéuticamente efectiva (es decir, una tasa que proporcione un resultado terapéutico efectivo) y el potenciador dual de permeación GML/acetato de laurilo es suministrado a una tasa potenciadora de permeación (es decir, a una tasa que proporciona una permeabilidad incrementada del sitio de aplicación para el agente) durante un periodo de tiempo predeterminado.
Una forma de realización preferida de la presente invención es un dispositivo, tal como el ilustrado en la fig. 3 (con o sin una membrana controladora de tasa), en el que el depósito 22 comprende, en peso, 30 a 80% de polímero (preferentemente EVA con un contenido de acetato de vinilo del 40%), 0,1 a 30% de agente, 1 a 40% de GML, y 1 a 40% de acetato de laurilo. La capa adhesiva en-línea 28 comprende un adhesivo que es compatible con el potenciador de permeación. Una forma de realización particularmente preferida es un dispositivo tal como el descrito anteriormente, en el que la mezcla potenciadora de permeación de monolaurato de glicerol y acetato de laurilo comprende 20% de GML y 12% de acetato de laurilo.
Otra forma de realización preferida de la presente invención es un sistema de matriz tal como el ilustrado en la fig. 4, en la que la matriz comprende, en peso, 40 a 90% de polímero (preferentemente un adhesivo de polisiloxano), 0,1 a 25% de polivinilpirrolidona, 0,1 a 30% de agente, 1 a 30% de GML, y 1 a 30% de acetato de laurilo.
Los dispositivos de la presente invención pueden diseñarse para suministrar eficazmente agente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado de hasta 7 días o más. Siete días es generalmente el tiempo límite máximo para la aplicación de un solo dispositivo debido a que el sitio de la piel se ve afectado adversamente por un periodo de oclusión superior a 7 días. En el caso de que se desee el suministro de agente durante más de 7 días (tal como, por ejemplo, cuando se aplica una hormona para proporcionar un agente contraceptivo), cuando ha permanecido un dispositivo sobre la piel durante su periodo de tiempo efectivo, se sustituye por un nuevo dispositivo, preferentemente en un sitio diferente de la piel.
Los dispositivos terapéuticos transdérmicos de la presente invención se preparan de una manera conocida en la técnica, tal como mediante los procedimientos, por ejemplo, descritos en las patentes de dispositivo transdérmico indicadas anteriormente en la presente memoria. Los Ejemplos 1 y 3 siguientes se ofrecen para ilustrar la práctica de la presente invención. También se describen ejemplos adicionales que se apartan del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Se estudió el efecto de diversas mezclas de potenciador de la permeación sobre el flujo transdérmico de alprazolam. Los depósitos de agente/potenciador de permeación se prepararon mediante la mezcla de etileno-acetato de vinilo con un contenido de acetato de vinilo del 40 por ciento ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) en un mezclador interno (de tipo Brabender) hasta la fusión de los pellets de EVA 40. A continuación, se añadieron alprazolam, GML, monooleato de glicerol (GMO), acetato de laurilo (Penta International Corp., Livingston, NJ), lactato de laurilo y lactato de miristilo, tal como se muestra en la Tabla 1. La mezcla se agitó, se enfrió, y se calandró hasta formar una película de 5 mil de grosor.
A continuación, se laminó la película contra un refuerzo Medpar® (3M, St. Paul, Mn) en un lado y un adhesivo de contacto de acrilato (Acrylic MSP 041991P de 3M) en el lado contrario. A continuación, el laminado se cortó en círculos de 2,54 cm^{2} utilizando un punzón sacabocados de acero.
TABLA 1 Composición de depósito de agente/potenciador de permeación (porcentaje en peso)
1
Se montaron trozos circulares de epidermis humana sobre el compartimiento receptor de celdas de permeación horizontales con el estrato córneo situado enfrente del compartimiento donante de la celda. La cubierta de liberación del laminado se retiró y los sistemas se centraron sobre el lado de estrato córneo de la epidermis. El compartimiento donante se grapó a continuación al compartimiento receptor. Se equilibró un volumen conocido de solución de receptor (20 ml, fosfato potásico 0,01 M, pH 6 + alcohol isopropílico al 2%) a 35ºC y se introdujo en el compartimiento receptor. Se eliminaron las burbujas de aire del compartimiento receptor, la celda se tapó y se introdujo en un baño de agua a 35ºC con agitación.
A intervalos de tiempo dados, se extrajo toda la solución de receptor de las celdas y se sustituyó por un volumen igual de solución de receptor fresca previamente equilibrada a 35ºC. Las soluciones de receptor se almacenaron en viales cerrados a 4ºC hasta su ensayo para el contenido de alprazolam mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). A partir de la concentración de agente y el volumen de las soluciones de receptor, el área de permeación y el intervalo de tiempo, se calculó el flujo de agente a través de la epidermis de la manera siguiente: (concentración de agente x volumen de receptor)/(área x tiempo) = flujo (\mug/cm^{2}\cdoth).
En la figura 5 se muestran los flujos transdérmicos de los diversos sistemas. Tal como se demuestra en la figura 5, el sistema que comprende la mezcla de potenciador de permeación de GML/acetato de laurilo consiguió el flujo más elevado de alprazolam a través de la piel.
Ejemplo 2
Se determinó el efecto de GML y de diversos cosolventes sobre el flujo transdérmico de oxibutinina. Se prepararon depósitos de agente/potenciador de permeación con las composiciones mostradas en la Tabla 2, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
TABLA 2 Composición de depósito de agente/potenciador de permeación (porcentaje en peso)
2
Los depósitos de agente se laminaron a continuación contra un refuerzo de poliéster de encaje tejido Sontara® permeables al vapor de agua (código 80632B, DuPont, Wilmington, DE) en un lado y una capa película de unión (polipropileno microporoso) Celgard® (Hoechst Celanese, Charlotte, NC) de 1 mil de grosor en el otro lado. A continuación, se cortó el laminado en círculos de 1,98 cm^{2} utilizando un punzón sacabocados de acero. Después, los sistemas recortados se pesaron y se introdujeron en un horno a 35ºC para su equilibración.
Se determinaron las tasas de permeación transdérmica in vitro de oxibutinina a través de la epidermis humana desde los sistemas descritos anteriores. Los sistemas sometidos a ensayo se enmascararon de manera que nada del dispositivo, excepto por la superficie de contacto con la piel, estuviese expuesto a la solución de receptor. Para cada sistema sometido a ensayo, se retiró la cubierta de liberación y se centró y colocó la superficie liberadora de oxibutinina contra el lado de estrato córneo de un disco de epidermis humana que se había secado por impregnación sobre un filtro inmediatamente antes de la utilización. El exceso de epidermis se envolvió en torno al dispositivo.
A continuación, el conjunto se unió a la cara plana de un soporte de Teflon® de una barra de tasa de liberación utilizando alambre y malla de nilón. Se introdujo la barra con el sistema unido en una probeta de 50 cm^{3} llena con un volumen conocido de solución de receptor (solución de fosfato 0,05 M, pH 6,0). Se llevó a cabo la agitación vertical constante uniendo la barra a una barra transversal conectada a un agitador que hacía oscilar la barra y el sistema verticalmente dentro de la probeta. La solución de receptor se mantuvo a 35ºC.
A intervalos de tiempo dados, se extrajo la solución de receptor por completo de la probeta y se sustituyó por un volumen igual de solución de receptor fresca previamente equilibrada a 35ºC. Las soluciones de receptor se almacenaron en viales tapados y se refrigeraron hasta su análisis para el contenido de oxibutinina mediante HPLC.
En la figura 8 se muestra el flujo transdérmico de oxibutinina a través de la epidermis humana desde estos sistemas. Tal como se demuestra en la figura 8, el flujo resultante por la piel de la formulación de GML/acetato de laurilo era superior que el de GML solo.
Ejemplo 3
Se compararon sistemas que comprendían mezclas de potenciador de permeación de GML/acetato de laurilo con sistemas que comprendían mezclas de GML/lactato de laurilo para observar el efecto sobre el flujo transdérmico de alprazolam. Los depósitos de agente/potenciador de permeación, con las composiciones mostradas en la Tabla 3, se prepararon mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
A continuación, se utilizaron estas formulaciones de depósito en estudios de flujo transdérmico utilizando el mismo aparato y procedimientos descritos en el Ejemplo 1. En la figura 6 se muestra el efecto de la concentración de GML, del acetato de laurilo y del lactato de laurilo sobre el flujo de alprazolam a través de la epidermis humana desde monolitos de EVA 40 a 35ºC. Tal como se demuestra en la figura 6, la mezcla de GML/acetato de laurilo proporcionaba un flujo de alprazolam a través de la piel superior en hasta tres veces al de la mezcla de GML/lactato de laurilo. La mezcla 15/25 de GML/acetato de laurilo fue la que alcanzó el flujo de estado estable con mayor rapidez.
TABLA 3 Composición de depósito de agente/potenciador de permeación (porcentaje en peso)
3
Ejemplo 4
Se prepararon depósitos de agente/potenciador de permeación mediante el procedimiento del Ejemplo 3, sustituyendo la testosterona por el alprazolam. En la Tabla 4 se muestra la composición de los depósitos de agente.
TABLA 4 Composición de depósito de agente/potenciador de permeación (porcentaje en peso)
4
El experimento de flujo por la piel descrito en el Ejemplo 1 se repitió para estos sistemas, sustituyendo la solución de receptor por fenol al 0,1%. En la figura 7 se muestra el efecto de la concentración de GML, de acetato de laurilo, y de lactato de laurilo sobre el flujo de testosterona a través de la epidermis humana desde monolitos de EVA 40 a 35ºC.
Ejemplo 5
Se preparó un sistema de tipo matriz de acuerdo con la figura 4 según el procedimiento siguiente. Se mezclaron GML y acetato de laurilo en una solución de adhesivo polisiloxano (XT-4502, Dow Corning). En una etapa separada, se disolvió polivinilpirrolidona (PVP) (Povidona, ISP Van Dyk, Bellevue, NJ) en etanol. A continuación, se añadió testosterona a la solución de etanol/PVP y la solución resultante se mezcló durante aproximadamente una hora. Después, la solución se añadió a la solución de GML/acetato de laurilo/polisiloxano. La solución resultante se calentó hasta aproximadamente 50ºC y se mezcló durante unas cuantas horas hasta obtener una dispersión blanca fina. A continuación, la dispersión se moldeó sobre un refuerzo (CoTrans 9720, 3M) hasta un grosor en húmedo de aproximadamente 10 a 17 mils. Después, la solución se calentó en un horno de secado a 70ºC durante aproximadamente una hora. El moldeo resultante era de 3 a 5 mils de grosor y se laminó sobre una cubierta de liberación (FDC/PET, 3M-1022). A continuación, se troquelaron trozos circulares de 2,5 cm^{2} y se utilizaron en los experimentos in vitro de flujo por la piel de acuerdo con el Ejemplo 1. En la Tabla 5 se muestran las composiciones de las formulaciones preparadas de acuerdo con este procedimiento. Cada una de las formulaciones contenía testosterona a una concentración en la matriz superior a la de saturación.
TABLA 5 Composición de matriz (porcentaje en peso)
5
El experimento de flujo por la piel descrito en el Ejemplo 1 se repitió para estos sistemas, sustituyendo la solución de receptor por fenol al 0,1%. En la figura 9 se muestra el efecto de la concentración de GML y de acetato de laurilo sobre el flujo de testosterona a través de la epidermis humana desde sistemas de matriz a 35ºC. Tal como puede observarse en la figura 9, las formulaciones que incluyen GML y acetato de laurilo resultaron en un incremento de 4 a 10 veces del flujo comparado con el control de EVA 40 sin potenciadores.

Claims (23)

1. Composición de materia para el suministro transdérmico de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende, en combinación:
(a)
alprazolam, y
(b)
un potenciador dual de la permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido, en el que el agente y el potenciador de permeación se dispersan dentro de un portador.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el monoglicérido es monolaurato de glicerol, presente en 1 a 40% en peso.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente se encuentra presente en una cantidad superior a su saturación en el portador.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el acetato de laurilo presenta una pureza de por lo menos 97%.
5. Composición adhesiva sensible a la presión para la administración transdérmica de alprazolam, que comprende, en peso:
(a)
0,1 a 30% de alprazolam;
(b)
30 a 90% de un adhesivo sensible a la presión;
(c)
1 a 40% de un potenciador de permeación capaz de plastificar el adhesivo, que comprende acetato de laurilo, un monoglicérido o una mezcla de monoglicéridos de ácidos grasos, o una mezcla de los mismos.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que la composición es un adhesivo sensible a la presión termofusible.
7. Composición según la reivindicación 6, que comprende una viscosidad comprendida en el intervalo de 10^{3} a 10^{7} g/cm\cdots (Poise).
8. Composición según la reivindicación 7, que comprende una viscosidad comprendida en el intervalo de 2x10^{5} a 10^{6} g/cm\cdots (Poise).
9. Composición según la reivindicación 7 u 8, en la que la composición comprende 1 a 30% de monolaurato de glicerol y 1 a 30% en peso de acetato de laurilo.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que comprende además 1 a 30% en peso de un polímero absorbente de agua.
11. Composición según la reivindicación 10, en la que el polímero absorbente de agua es la polivinilpirrolidona.
12. Dispositivo para la administración transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende:
a)
un depósito de alprazolam que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido;
b)
un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del depósito de agente; y
c)
un medio para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam y de potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
13. Dispositivo para la administración transdérmica de alprazolam a una tasa terapéuticamente efectiva mediante permeación a través de una superficie o membrana corporal, que comprende:
a)
un primer depósito que comprende alprazolam y un potenciador dual de permeación que comprende 1 a 40% en peso de acetato de laurilo y un monoglicérido;
b)
un segundo depósito que comprende una cantidad adicional de la mezcla de potenciador de permeación;
c)
una membrana controladora de tasa entre los primer y segundo depósitos;
d)
un refuerzo detrás de la superficie distal a la piel del primer depósito; y
e)
medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam-potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal.
14. Dispositivo según la reivindicación 12 ó 13, en el que el monoglicérido es 1 a 40% en peso de monolaurato de glicerol.
15. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que los medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam-potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal son un adhesivo de contacto.
16. Dispositivo según la reivindicación 12, en el que el depósito de alprazolam comprende:
i)
1 a 30% en peso de alprazolam,
ii)
5 a 40% en peso de acetato de laurilo,
iii)
5 a 40% en peso de monolaurato de glicerol, y
iv)
30 a 60% en peso de copolímero de etileno-acetato de vinilo.
17. Dispositivo según la reivindicación 16, en el que el depósito de alprazolam comprende 20% de GML y 12% de acetato de laurilo.
18. Dispositivo según la reivindicación 12 ó 13, en el que el acetato de laurilo es de una pureza de por lo menos 97%.
19. Dispositivo según la reivindicación 12, en el que los medios para mantener el depósito en relación de transmisión de alprazolam-potenciador de permeación con la superficie o membrana corporal comprenden un adhesivo sensible a la presión que actúa asimismo como dicho depósito de alprazolam.
20. Dispositivo según la reivindicación 19, que comprende además 1 a 30% de un polímero absorbente de agua.
21. Dispositivo según la reivindicación 20, en el que el polímero absorbente de agua se selecciona de entre polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y un poliaminoacrilato.
22. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el que el adhesivo sensible a la presión comprende un adhesivo polisiloxano.
23. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el acetato de laurilo es de una pureza de por lo menos 97%.
ES96916825T 1995-06-07 1996-05-30 Composiciones potenciadoras de la permeacion de la piel que comprenden monolaurato de glicerol y acetato de laurilo. Expired - Lifetime ES2268707T3 (es)

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