ES2268446T3 - Derivados 9a-n-(n'-(4-(sulfonil)fenilcarbamoil)) sustituidos de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina a y de 5-o-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido a. - Google Patents
Derivados 9a-n-(n'-(4-(sulfonil)fenilcarbamoil)) sustituidos de 9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina a y de 5-o-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronolido a. Download PDFInfo
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
Derivados 9a-N-{N''-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} sustituidos de 9-desoxo-9- dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina A y de 5-O-desosaminil-9-desoxo-9- dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido A de fórmula general 1 (1) donde R representa H o una parte cladinosilo y R1 representa un grupo cloro, amino, fenilamino, 2-piridilamino, 3, 4-dimetil-5-isoxazolilamino y 5- metil-3-isoxazolilamino, y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Description
Derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]}
sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A.
La presente invención se refiere a derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]}
sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la serie de las
azálidas que tienen actividad antibacteriana, de fórmula general
1
donde R representa H o una parte
cladinosilo y R^{1} representa un grupo cloro, amino, fenilamino,
2-piridilamino,
3,4-dimetil-5-isoxazolilamino
y
5-metil-3-isoxazolilamino,
y a sales de adición farmacéuticamente
aceptables de los mismos con ácidos inorgánicos u orgánicos, a un
proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas así como
a la utilización de las composiciones farmacéuticas obtenidas en el
tratamiento de infecciones bacterianas.
La eritromicina A es un antibiótico macrólido
cuya estructura se caracteriza por un anillo macrolactona de 14
miembros que tiene un grupo carbonilo en posición
C-9. Fué descubierto por McGuire en 1952
[Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281] y durante más de
50 años ha sido considerado como un agente antimicrobiano fiable y
eficaz en el tratamiento de enfermedades provocadas por
microorganismos Gram-positivos y algunos
Gram-negativos. Sin embargo, en medio ácido se
convierte fácilmente en anhidroeritromicina A, un metabolito
inactivo C-6/C-12 de estructura
espirocetal [P. Kurath y col., Experientia 27 (1971)
362]. Es bien sabido que la espirociclización del anillo aglicona de
la eritromicina A es inhibida con éxito mediante una transformación
química de cetonas C-9 o de grupos hidroxi en
posición C-6 y/o C-12. Mediante la
oximación de las cetonas C-9 [S. Dokié y col.,
Tetrahedron Lett. 1967: 1945] y mediante la
modificación posterior de la 9(E)-oxima
obtenida en
9-[O-(2-metoxietoxi)metiloxima]eritromicina
A (ROXITROMICINA) [G.S. Ambrieres, Fr. Pat. 2.473.525, 1981] o en
9(S)-eritromicilamina [R.S. Egan y col.,
J. Org. Chem. 39 (1974) 2492] o en un derivado oxazina
más complejo de ésta,
9-desoxo-11-desoxi-9,11-{imino[2-(2-metoxietoxietiliden]oxi}-9(S)-eritromicina
A (DIRITROMICINA) [P. Lugar i sur., J. Crist. Mol. Struct.
9 (1979) 329], se sintetizaron nuevos macrólidos
semisintéticos cuya característica básica, además de una mayor
estabilidad en medio ácido, era una mejor farmacocinética y una
larga vida media con respecto al antibiótico eritromicina A de
origen. En una tercera forma para modificar las cetonas
C-9 se hace uso de una reordenación Beckmann de la
9(E)-oxima y de una reducción del iminoéter
obtenido (G. Kobrehel i sur., Patente de Estados Unidos 4.328.334,
1982) en
11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A) bajo ensanchamiento del anillo cetolactona de 14 miembros en un
anillo azalactona de 15 miembros. Mediante la
N-metilación reductiva de un grupo
9a-amino según el proceso de
Eschweiler-Clark (G. Kobrehel y col., Patente de BE
892.397, 1982) o mediante una protección preliminar del grupo amino
por medio de conversión en los N-óxidos correspondientes y luego
mediante alquilación y reducción [G.M. Bright y col., Patente de
Estados Unidos 4.474.768, 1984] se sintetizó una
N-metil-11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina
A
(9-desoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, AZITROMICINA), prototipo de los antibióticos azálidos, que,
además de un amplio espectro antimicrobiano que incluye bacterias
Gram-negativas y microorganismos intracelulares, se
caracteriza por un mecanismo específico de transporte hacia el sitio
de aplicación, una larga vida media biológica y un corto período de
terapia. En la EP A 0316128 (G.M. Bright y col.) se revelan los
nuevos derivados 9a-alil y
9a-propargil de
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y en la Patente de Estados Unidos 4.492.688, 1/1985 (Bright G.M.)
se revelan la síntesis y la actividad antibacteriana de los éteres
cíclicos correspondientes. En J. Antibiotics 46 (1993) 1239
(G. Kobrehel y col.) se revelan además la síntesis y el espectro de
actividad de nuevos carbamatos 9a,11-cíclicos de
9-desoxo-9a-aza-11-desoxi-9a-homoeritromicina
A y de derivados O-metil de los mismos.
Más recientemente, en la WO 00/66603 se han
descrito derivados
9a-N-(N'-arilcarbamoil) de
azitromicina.
De acuerdo con el estado de la técnica anterior
conocido y establecido, hasta ahora no se han descrito derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u orgánicos, procesos para la preparación de los mismos,
así como los métodos de preparación y utilización de las
preparaciones farmacéuticas.
Se ha descubierto y es el objeto de la presente
invención que los derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, nuevos antibióticos macrólidos semisintéticos de la serie de los
azálidos y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con
ácidos inorgánicos u orgánicos pueden prepararse mediante reacción
de amoníaco o de una amina sustituida con los derivados
9a-N-[N'-[4-sulfonilfenil)carbamoil]
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A que se obtienen mediante la reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A con 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y opcionalmente
mediante la reacción de los derivados obtenidos
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenil]carbamoil}
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A con ácidos inorgánicos y orgánicos.
Se ha descubierto que los nuevos derivados
sustituidos
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1 donde R representa H o un grupo cladinosilo y
R^{1} representa un grupo cloro,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse mediante la
reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general
2,
donde R representa H o un grupo
cladinosilo,
con 4-(clorosulfonil)fenilisocianato, de
fórmula 3,
después de haber obtenido los
compuestos de fórmula general 1 donde R tiene el significado previo
y R^{1} representa
Cl,
mediante la reacción de los compuestos de
fórmula general 1 respectivamente, donde R representa H o un grupo
cladinosilo y R^{1} representa Cl,
con amoníaco o aminas sustituidas de fórmula
general 4 donde R^{2} representa H, un grupo fenilo, un grupo
2-piridilo, un grupo
3,4-dimetil-5-isoxazolilo
o un grupo
5-metil-3-isoxazolilo,
(4)R^{2} -
NH_{2}
en tolueno, xileno o en algún otro
disolvente aprótico, a una temperatura de 0ºC a
110ºC.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables, que también son un objeto de la presente invención, se
obtuvieron mediante reacción de los derivados sustituidos
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A con una cantidad al menos equimolar del ácido inorgánico u
orgánico correspondiente, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido
bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido laurilsulfónico,
ácido esteárico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido
etilsuccínico, ácido lactobiónico, ácido oxálico, ácido salicílico y
similares, en un disolvente inerte a la reacción. Se aíslan las
sales de adición mediante evaporación del disolvente o, como
alternativa, mediante filtración después de precipitación espontánea
o de precipitación por adición de un codisolvente no polar.
Los derivados sustituidos
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]} de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1 y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos poseen actividad
antibacteriana in vitro.
La concentración inhibidora mínima (MIC) se
define como aquella concentración que muestra un 90% de inhibición
del crecimiento y se determina por métodos de dilución en caldos de
acuerdo con los protocolos del National Committee for Clinical
Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). La
concentración final de las sustancias de prueba se situaba en el
rango de 64 a 0,125 \mug/ml. Los niveles de MIC para todo el
compuesto se determinaron sobre un panel de cepas bacterianas Gram
positivas sensibles y resistentes (S. aureus, S. pneumoniae y
S. pyogenes) y sobre cepas Gram negativas (E. coli, H.
influenzae, E. faecalis, M. catarrhalis).
Las sustancias de prueba de los Ejemplos 3 a 7
eran activas sobre las cepas sensibles de S. pyogenes (MIC de
2 a 8 \mug/ml) y sobre las cepas sensibles se S. pneumoniae
(MIC de 0,5 a 8 \mug/ml). Las sustancias de los Ejemplos 3 y 4
mostraban fuerte actividad antimicrobiana sobre la cepa resistente
iMLS S. pyogenes (MIC de 2 \mug/ml).
Los resultados obtenidos para las sustancias de
los Ejemplos 3 a 7, expresados como MIC en mg/ml, sugieren un uso
potencial éstas como agentes de esterilización, por ejemplo de salas
e instrumentos médicos, y como agentes microbianos industriales, por
ejemplo para la protección de revestimientos de madera y
paredes.
El proceso para preparar los derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenil)carbamoil]}
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de esta invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos que
no deben ser considerados en modo alguno como una limitación del
alcance de la misma.
Ejemplo
1
Se agitó durante 1 hora a una temperatura de
0º-5ºC una mezcla de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,40 (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y 30
ml de tolueno seco. Se evaporó la mezcla de reacción a baja presión
hasta sequedad para producir
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{[4-(clorosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A bruta. El producto puro se obtuvo por cromatografía del producto
bruto en columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno
como disolvente.
MS(ES^{+})m/z = 794
Ejemplo
2
De forma análoga al proceso presentado en el
Ejemplo 1 se obtuvo un producto bruto a partir de 1,95 g (2,0 mmol)
de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A y 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato en
30 ml de tolueno seco por cromatografía en columna de gel de sílice
con cloruro de metileno como disolvente. Se obtuvo
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{[4-(clorosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro.
MS(ES^{+})m/z = 794
Ejemplo
3
Se agitó durante aproximadamente 1 hora a una
temperatura de 0º-5ºC una solución de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,4 (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato en 30
ml de tolueno seco. A la mezcla de reacción se añadieron 5,0 ml
(4,55 g; 61,5 mmol) de una disolución acuosa al 23% de amoníaco y se
agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente 30 minutos a
temperatura ambiente. Se filtró el producto bruto, a partir del cual
se realizó una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando
el sistema disolvente cloruro de metileno:metanol = 9:1. Se obtuvo
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{[4-(aminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A.
IR (KBr)/cm^{-1} = 1727, 1638, 1593, 1552,
1126, 1013
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,41 (1H, H-1'), 4,76 (1H,
H-1''), 4,00 (1H, H-3), 3,41 (1H,
H-5), 3,20 (3H, 3''-OCH_{3}), 2,89
(1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH_{3})_{2}),
2,26 (1H, H-2''a), 1,51 (1H,
H-2''b), 1,29 (1H, H-8), 0,96 (3H,
10-CH_{3}), 0,89 (3H, 4-CH_{3}),
0,80 (3H, H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 175,6 (C-1), 155,5
(9a-NCONH), 101,9 (C-1'),
95,2 (C-1''), 84,1 (C-5), 78,3
(C-3), 48,8 (3''-OCH_{3}), 44,5
(C-2), 27,6 (C-8), 19,9
(8-CH_{3}), 9,2 (10-CH_{3}),
11,1 (C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 933
Ejemplo
4
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y 0,4 g (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato,
1,0 ml (11,0 mmol) de anilina en 30 ml de tolueno seco se obtuvieron
0,8 g de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(aminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura con los siguientes datos espectrales.
IR (KBr)/cm^{-1} = 1727, 1638, 1593, 1552,
1126, 1013
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,45 (1H, H-1'), 4,76 (1H,
H-1''), 4,01 (1H, H-3), 3,38 (1H,
H-5), 3,22 (3H, 3''-OCH_{3}), 2,90
(1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH_{3})_{2}),
2,26 (1H, H-2''a), 1,52 (1H,
H-2''b), 1,27 (1H, H-8), 0,90 (3H,
10-CH_{3}), 0,89 (3H, 4-CH_{3}),
0,79 (3H, H-15)
\newpage
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 179,0 (C-1), 155
(9a-NCONH), 103,8 (C-1'),
95,8 (C-1''), 84,7 (C-5), 79,0
(C-3), 50,0 (3''-OCH_{3}), 46,5
(C-2), 27,9 (C-8), 20,4
(8-CH_{3}), 9,2 (10-CH_{3}),
11,3 (C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 1009
Ejemplo
5
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, 0,4 g (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,70 g (5,2 mmol) de 2-aminopiridina en 30 ml de
tolueno seco se obtuvieron 0,5 g de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(2-piridilaminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura con los siguientes datos espectrales.
IR (KBr)/cm^{-1} = 1727, 1638, 1593, 1552,
1126, 1013
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,41 (1H, H-1'), 4,75 (1H,
H-1''), 4,00 (1H, H-3), 3,38 (1H,
H-5), 3,21 (3H, 3''-OCH_{3}), 2,89
(1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH_{3})_{2}),
2,27 (1H, H-2''a), 1,48 (1H,
H-2''b), 1,27 (1H, H-8), 0,89 (3H,
10-CH_{3}), 0,88 (3H, 4-CH_{3}),
0,79 (3H, H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 175,6 (C-1), 155,4
(9a-NCONH), 101,9 (C-1'),
95,1 (C-1''), 84,0 (C-5), 78,1
(C-3), 48,8 (3''-OCH_{3}), 46,5
(C-2), 27,6 (C-8), 19,9
(8-CH_{3}), 9,1 (10-CH_{3}),
11,1 (C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 1014
Ejemplo
6
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, 0,4 g (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,41 g (3,67 mmol) de
5-amino-3,4-dimetilisoxazol
en 30 ml de tolueno seco se obtuvieron 1,5 g de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimetil-5-isoxazolilaminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura.
MS(ES^{+})m/z (%) = 1028
Ejemplo
7
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,35 g (1,84 mmol) de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, 0,4 g (1,84 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,36 g (3,67 mmol) de
3-amino-5-metilisoxazol
en 30 ml de tolueno seco se obtuvieron 0,40 g de
9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(5-metil-3-isoxazolilaminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicina
A pura con los siguientes datos espectrales:
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,42 (1H, H-1'), 4,75 (1H,
H-1''), 4,01 (1H, H-3), 3,39 (1H,
H-5), 3,20 (3H, 3''-OCH_{3}), 2,89
(1H, 4''), 2,50 (6H, 3'-N'(CH_{3})_{2}),
2,24 (1H, H-2''a), 1,48 (1H,
H-2''b), 1,28 (1H, H-8), 0,90 (3H,
10-CH_{3}), 0,87 (3H, 4-CH_{3}),
0,79 (3H, H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 175,8 (C-1), 155,6
(9a-NCONH), 101,7 (C-1'),
95,8 (C-1''), 84,0 (C-5), 78,3
(C-3), 48,9 (3''-OCH_{3}), 45
(C-2), 27,8 (C-8), 20,2
(8-CH_{3}), 9 (10-CH_{3}), 11,3
(C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 1014
Ejemplo
8
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,15 g (2,0 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
5,0 ml (4,55 g; 61,5 mmol) de una disolución acuosa al 23% de
amoníaco en 30 ml de xileno se obtuvieron 0,60 g de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-[4-(aminosulfonilfenil)carbamoil]-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro con los siguientes datos espectrales:
^{1}H-NMR (500 MHz;
piridina/\delta) = 8,16; 7,93; 7,93; 7,5
(1H-fenil), 5,60 (1H, H-13), 5,1
(1H, H-1'), 4,41 (1H, H-5), 4,30
(1H, H-3), 3,61 (1H, H-5'), 3,49
(1H, H-2'), 3,02 (1H, H-2), 2,61
(1H, H-3'), 2,21 (6H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 2,36
(1H,
H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,87 (1H, H-14b), 1,69 (1H, H-4), 1,52 (1H, H-4'b), 1,58 (3H, 2-CH_{3}), 1,01 (3H, H-15)
H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,87 (1H, H-14b), 1,69 (1H, H-4), 1,52 (1H, H-4'b), 1,58 (3H, 2-CH_{3}), 1,01 (3H, H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
piridina/\delta) = 178 (C-1), 156,7
(9a-NHCONH), 144,8 (fenil.), 133,2 (fenil.),
131,5; 129,3; 127,6; 115,3 (CH, fenil.), 103,3
(C-1'), 75,0 (C-13), 75,4
(C-3), 69,9 (C-5'), 69,2
(C-2'), 68,0 (C-5), 65,4
(C-3'), 45,6 (C-2), 40,3
(3'-N(CH_{3})_{2}), 39,1
(C-4), 23,2 (C-14), 29,2
(C-4'), 16,7 (2-CH_{3}), 11,4
(C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 775
Ejemplo
9
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,15 g (2,0 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,4 ml (0,419 g; 4,4 mmol) de anilina en 30 ml de tolueno seco se
obtuvieron 0,70 g de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(fenilaminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro con los siguientes datos espectrales:
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,35 (1H, H-1'), 3,86 (1H,
H-3), 3,57 (1H, H-5'), 3,31
(1H-H-2'), 2,67 (1H,
H-2), 2,5 (1H, H-3'), 2,30 (6H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 1,96 (1H,
H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,56 (1H,
H-14b), 1,30 (1H, H-4'b), 0,93 (3H,
H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 175,8 (C-1), 105,3
(C-1'), 75,4 (C-3), 69,8
(C-5'), 68,9 (C-2'); 64,6
(C-3'), 44,7 (C-2), 39,6
(3'-N(CH_{3})_{2}), 20,9
(C-14), 29,8 (C-4'), 10,4
(C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 851
Ejemplo
10
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,15 g (2,0 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,4 g (4,2 mmol) de 2-aminopiridina en 30 ml de
tolueno seco se obtuvieron 0,80 g de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(2-piridilaminosulfonil)fenil]
carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro con los siguientes datos espectrales:
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 8,30; 7,64; 7,38; 7,64 (1H, aminopiridina),
4,34 (1H, H-1'), 3,84 (1H, H-3),
3,58 (1H, H-5'), 3,31 (1H, H-2'),
2,63 (1H, H-2), 2,6 (1H, H-3'), 2,29
(6H, 3'-N(CH_{3})_{2}), 1,94 (1H,
H-14a), 1,71 (1H, H-4'a), 1,55 (1H,
H-14b), 1,29 (1H, H-4'b), 0,92 (3H,
H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 141,5; 140,8; 114,5; 114,1 (aminopiridina),
105,4 (C-1'), 75,3 (C-3), 69,9
(C-5'), 68,9 (C-2'), 64,6
(C-3'), 44,7 (C-2), 39,6
(3'-N(CH_{3})_{2}), 20,9
(C-14), 29,9 (C-4'), 10,4
(C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 852
Ejemplo
11
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,15 g (2,0 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,45 g (4,0 mmol) de
5-amino-3,4-dimetilisoxazol
en 30 ml de tolueno seco se obtuvieron 0,75 g de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(3,4-dimetil-3-isoxazolilaminosulfonil)fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro con los siguientes datos espectrales:
MS(ES^{+})m/z (%) = 870
Ejemplo
12
De forma análoga al proceso descrito en el
Ejemplo 3, a partir de 1,15 g (2,0 mmol) de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A, 0,43 g (2,0 mmol) de 4-(clorosulfonil)fenilisocianato y
0,39 g (4,0 mmol) de
3-amino-5-metilisoxazol
en 30 ml de tolueno seco se obtuvieron 0,7 g de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-N-{N'-[4-(5-metil-3-isoxazolilaminosulfonil)
fenil]carbamoil}-9a-aza-9a-homoeritronólido
A puro con los siguientes datos espectrales:
^{1}H-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 4,36 (1H, H-1'), 3,87 (1H,
H-3), 3,56 (1H, H-5'), 3,32 (1H,
H-2'), 2,65 (1H, H-2), 2,48 (1H,
H-3'), 2,32 (6H,
3'-N(CH_{3})_{2}), 1,95 (1H,
H-14a), 1,70 (1H, H-4'a), 1,55 (1H,
H-14b), 1,30 (1H, H-4'b), 0,90 (3H,
H-15)
^{13}C-NMR (500 MHz;
CDCl_{3}/\delta) = 105,6 (C-1'), 74,6
(C-3), 69 (C-5'), 69,3
(C-2'), 64,6 (C-3'), 44
(C-2), 40,1
(3'-N(CH_{3})_{2}), 21,4 (C-14), 30,2 (C-4'), 10,8 (C-15)
(3'-N(CH_{3})_{2}), 21,4 (C-14), 30,2 (C-4'), 10,8 (C-15)
MS(ES^{+})m/z (%) = 856
Claims (16)
1. Derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]}
sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1
donde R representa H o una parte
cladinosilo y R^{1} representa un grupo cloro, amino, fenilamino,
2-piridilamino,
3,4-dimetil-5-isoxazolilamino
y
5-metil-3-isoxazolilamino,
y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
inorgánicos u
orgánicos.
2. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo cloro y R
representa una parte cladinosilo.
3. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo cloro y R
representa H.
4. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo amino y R
representa una parte cladinosilo.
5. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo fenilamino y
R representa un grupo cladinosilo.
6. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
2-piridilamino y R representa un grupo
cladinosilo.
7. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
3,4-dimetil-5-isoxazolilo
y R representa una parte cladinosilo.
8. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
5-metil-3-isoxazolilamino
y R representa un grupo cladinosilo.
9. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo amino y R
representa H.
10. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo fenilamino y
R representa H.
11. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
2-piridilamino y R representa H.
12. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
3,4-dimetil-5-isoxazolilamino
y R representa H.
13. Sustancia según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} representa un grupo
5-metil-3-isoxazolilamino
y R representa H.
14. Proceso para la preparación de
derivados
9a-N-{N'-[4-(sulfonil)fenilcarbamoil]}
sustituidos de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1,
donde R^{1} representa un grupo
cloro, amino, fenilamino, 2-piridilamino,
3,4-dimetil-5-isoxazolilamino
y
5-metil-3-isoxazolilamino
y R representa H o un grupo cladinosilo, caracterizado porque
los derivados
9a-N-{N'-[4-(clorosulfonil)fenil]carbamoil}
de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general 1, en la cual R^{1} representa un grupo cloro
y R representa H o un grupo cladinosilo, los cuales pueden
prepararse mediante reacción de
9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritromicina
A o de
5-O-desosaminil-9-desoxo-9-dihidro-9a-aza-9a-homoeritronólido
A de fórmula general
2
donde R representa H o un grupo
cladinosilo,
con 4-(clorosulfonil)fenilisocianato, de
fórmula 3
se someten a reacción con amoníaco
o con aminas de fórmula general
4,
\vskip1.000000\baselineskip
(4)R^{2} -
NH_{2}
donde R^{2} representa H o un
grupo fenilo, 2-piridilo,
3,4-dimetil-5-isoxazolilo
o
5-metil-3-isoxazolilo,
en tolueno, xileno o en algún otro disolvente aprótico, a una
temperatura de 0º-110ºC y luego, si resulta apropiado, a una
reacción con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
15. Composición farmacéutica que comprende
un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz desde
el punto de vista antibacteriano de las sustancias según la
reivindicación 1.
16. Utilización de una sustancia según
cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la
preparación de composiciones la esterelización de salas e
instrumentos médicos así como para la protección de revestimientos
de madera y de paredes.
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