ES2268286T3 - Aparato para el tratamineto de un tumor en el sistema nervioso central. - Google Patents
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Abstract
Aparato que comprende una microsonda alargada (10) para la inserción en un paciente, conteniendo el aparato una solución que comprende un agente di- suelto para la administración en una región (T) de un tumor y/o de una infec- ción en el sistema nervioso central u otro órgano parenquimal de dicho pa- ciente, presentando dicha microsonda (10) un lumen (20) en el que puede alimentarse dicha solución, y una región semipermeable (RN) a través de la cual, durante la utilización, puede pasar dicha solución hasta dicha región (T), comprendiendo además dicho aparato un depósito (R) que contiene dicha so- lución y una bomba (P) para bombear dicha solución desde dicho depósito (R) en dicho lumen (20), (i) dicho lumen (20) se extiende longitudinalmente dentro de la microsonda (10) desde los medios de entrada (i) en un extremo basal del mismo hasta una abertura en posición proximal respecto al extremo distal res- pecto a dicho extremo basal; (ii) comprendiendo además la microsonda (10) un camino de retorno (15) para dicha solución y/o para otro líquido, estando situado dicho camino de retorno (15) alrededor de dicho lumen (20) y extendiéndose desde dicha abertura hasta los medios de salida (o) en dicho extremo basal; (iii) estando situada la región semipermeable (RN) alrededor de por lo me- nos una parte de dicho camino de retorno (15); caracterizado porque: (iv) la región semipermeable (RN) presenta un valor de corte de peso mole- cular inferior a 5.000 daltons (g/mol), y (v) dicho agente disuelto es taurolidina, taurultam o una mezcla de los mis- mos.
Description
Aparato para el tratamiento de un tumor en el
sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a un aparato
para el tratamiento de tumores y/o de infecciones del sistema
nervioso central (SNC) y/o de otros órganos parenquimales.
La taurolidina
(bis-(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazinilo-4)metano)
ha sido desarrollada por Geistlich Pharma. Se trata de una
sustancia cristalina blanca, soluble en agua hasta el 2%. Está
compuesta de dos moléculas de taurinamida y tres moléculas de
formaldehído que forman una estructura de dos anillos conectados por
un grupo metileno.
La taurolidina presenta principalmente un efecto
antibiótico y de antiendotoxina. Actúa mediante una reacción
química, de manera que no se ha observado todavía ninguna
resistencia de microorganismo. Este efecto de la taurolidina se
encuentra mediado por sus metabolitos activos, que son donantes de
grupos metilol activos: metilol-taurultam y
metilol-taurinamida. Los grupos metilol activos se
inactivan mediante reacción con la pared celular de bacterias y con
grupos amino primarios de endotoxinas.
Se ha informado de efectos adicionales de la
taurolidina: inhibición de TNF y de IL-1Beta en
células mononucleares (Bedrosian, 1991), inhibición de la toxicidad
del factor de necrosis tumoral e inhibición del crecimiento de
células tumorales peritoneales en cirugía laparoscópica (Jacobi,
1997).
Se han utilizado soluciones de taurolidina como
soluciones de instilación o de lavado de la cavidad abdominal en
casos de peritonitis. En las instilaciones postoperatorias,
pacientes conscientes han informado de un efecto secundario de
irritación de los nervios del peritoneo, y en ocasiones de
sensaciones fuertes de quemazón que requieren la administración
intravenosa de analgésicos o de anestesia. Monson et al.,
publicación internacional de patente PCT nº WO 92/0043 da a conocer
un efecto selectivo de inhibición directa de la taurolidina y/o del
taurultam sobre determinados tumores corporales (Monson, J.R.T.,
Ramsey, P.S., Donohue, J.H., Preliminary evidence that taurolidine
is anti-neoplastic as well as
anti-endotoxin and anti-microbial,
Abstract, Br. J. Surg. 77(6):A711, 1990) sobre células de
melanoma B16 y células de sarcoma Meth A en un modelo de ratón in
vivo, y sobre células tumorales fibroblásticas, células de
(colo)carcinoma LS174T y células (leucémicas) Jurkat in
vitro (patente internacional PCT nº PCT/EP91/01269, publicación
de patente PCT internacional nº WO 92/00743, "Use of Taurolidine
and/or Taurultam for the treatment of tumors"). Sin embargo, los
tumores primarios del cerebro y de la médula, del sistema nervioso
central (SNC), son muy diferentes de aquellos del cuerpo. Las
células nerviosas difieren significativamente de las células de
otros órganos, y presentan una construcción mucho más compleja. Las
células nerviosas se caracterizan por un gran número de
ramificaciones que sirven para transmitir impulsos y sensaciones,
incluyendo dendritas para la recepción de impulsos, y neuritas o
axones para la emisión de impulsos. Las células neurogliales son
células gliales que se encuentran presentes en mayor número que las
neuronas, y proporcionan estabilidad a las células nerviosas. Las
células gliales son responsables del metabolismo y la protección de
las células nerviosas sensoriales. Las células de las que surgen los
tumores del SNC presentan un metabolismo diferente en comparación
con otras células tumorales. Las metástasis de los tumores del SNC
fuera del sistema nervioso son muy raras. El tratamiento quirúrgico
efectivo con frecuencia resulta imposible debido a que los tumores
se encuentran localizados en áreas funcionalmente importantes, o
extendidos difusamente.
Los tumores primarios del cerebro y de la médula
espinal surgen de diferentes tipos celulares del SNC. Estos tipos
celulares son neuronas, que son responsables del funcionamiento
neuronal, y de las células gliales, que presentan funciones de
suporte y de nutrición. De acuerdo con los diferentes subtipos de
células gliales y neuronales, existen diferentes tipos de tumores
del SNC. Los tumores cerebrales más comunes surgen de las células
gliales. El término "glioma" abarca diversos subtipos
(astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, etc.).
Los gliomas son los tumores cerebrales primarios
más comunes. La incidencia de los gliomas es de aproximadamente
5/100.000 personas por año. Más del 50% son glioblastomas, la forma
más maligna, que es responsable de más del 2,5% de la mortalidad
total asociada a tumores. Más del 95% de los pacientes mueren dentro
de los 2 años posteriores al diagnóstico a pesar de la terapia
agresiva, que incluye cirugía, radioterapia y quimio-
terapia.
terapia.
Los tumores cerebrales presentan algunas
características especiales en comparación con los tumores
"periféricos". Actúan como lesiones ocupadoras de espacio,
causadas por el cráneo óseo. Esta situación provoca el herniado y
la muerte cuando el tumor crece hasta un tamaño superior al que
puede alojar. Además, los tumores cerebrales primarios con
frecuencia forman metástasis a través del líquido cerebroespinal por
todo el sistema nervioso central. Las células tumorales cerebrales
presentan una cohesión inferior dentro de la formación celular
comparado con las células tumorales "periféricas" (Jänisch,
W.: Pathologie der Geschwüiste des Zentrainervensystems, en:
Klinische Neuropathologie, J. Cervós-Navarro y R.
Ferszt (editores), Thieme, Suttgart, New York, 1989). Además, el
metabolismo de los tumores cerebrales se ve influido por la barrera
hematocefálica.
Ambos tipos de tumor, glial y neuronal, pueden
desarrollarse malignamente. Los gliomas malignos son más frecuentes
que los gliomas benignos (85% frente al 15%). En los Estados Unidos
se producen aproximadamente 20.000 nuevos casos de glioma y de
meduloblastoma cada año. El glioblastoma es más común
(aproximadamente el 65% de los astrocitomas).
Entre las opciones terapéuticas de tumores
primarios del SNC se incluyen la cirugía, la radioterapia y la
quimioterapia. Con frecuencia, la resección completa resulta
imposible debido a la mala definición de los límites del tumor y la
localización dentro del área del cerebro. Prácticamente todos los
gliomas malignos reaparecen en unos meses, el 90% en el sitio
original. La reoperación de un glioma recurrente típicamente
extiende la supervivencia en aproximadamente 36 semanas (10 semanas
con una buena calidad de vida). No existe ningún estudio bien
diseñado sobre el efecto beneficioso de la radioterapia tras la
cirugía del glioma. En los pacientes mayores de 65 años, la mediana
de supervivencia tras la biopsia de tumores más radiación es de
aproximadamente 17 semanas, y tras la extirpación del tumor y
radiación, de aproximadamente 30 semanas (la incidencia máxima de
glioblastoma se produce a una edad de aproximadamente 60 años). Sin
embargo, la extirpación completa del tumor más radioterapia se
considera el estándar de referencia en la terapia del glioma.
La quimioterapia con agentes alquilantes
presenta una tasa de respuesta positiva de aproximadamente el 30%.
Una respuesta positiva generalmente extiende la supervivencia en
aproximadamente 6 a 8 semanas. Sin embargo, sólo aproximadamente el
50% de los pacientes tratados con quimioterapia utilizando agentes
alquilantes son capaces de mantener sus actividades cotidianas.
A pesar del progreso en el diagnóstico y el
tratamiento, el prognóstico de los pacientes con tumores malignos
primarios del SNC todavía es pobre. La mediana de supervivencia de
los pacientes de glioblastoma tras la terapia óptima, que incluye
la extirpación completa y la radiación, es inferior a
aproximadamente 10 meses (aproximadamente 1,6 años en los
astrocitomas de grado III). La tasa de supervivencia a 1 año de los
pacientes con glioblastoma es de aproximadamente el 35%; la tasa de
supervivencia a 2 años es de aproximadamente el 8%.
Algunos tumores malignos primarios del sistema
nervioso central no pueden tratarse quirúrgicamente debido a su
localización o extensión difusa (gliomatosis, gliomas difusos del
tallo cerebral). La quimioterapia no está recomendada generalmente,
debido a que la tasa de respuesta de estos agentes alquilantes
(BCNU, CCNU, procarbazina) es de aproximadamente el 10% de los
pacientes (datos de Greenberg, M.S., Handbook of Neurosurgery,
tercera edición, 1994, Greenberg Graphics INc., Lakeland, FL, USA).
Hasta el momento, no ha podido ofrecerse ninguna terapia a aquellos
pacientes, a pesar de la radiación paliativa. De esta manera, la
terapia de los tumores malignos primarios del sistema nervioso
central ha sido muy insatisfactoria.
Además, en otros contextos se conoce una
diversidad de procedimientos y dispositivos de microdiálisis. Se
muestran varios procedimientos y dispositivos ilustrativos en las
patentes US siguientes. La patente US nº 6.463.312 (titulada
"Microdialysis-Probe Integrated with a
Si-Chip"), la patente US nº 6.091.976 (titulada
"Determination of Glucose Concentration in Tissue"), la patente
US nº 6.030.358 (titulada "Microcatheter and Method for Site
Specific Therapy"), la patente US nº 5.741.284 (titulada
"Dialysis Combination and Microdialysis Probe and Insetion
Device"), la patente US nº 5.735.832 (titulada "Reinforced
Microdialysis Probe"), la patente US nº 5.706.806 (implicada en
un "conjunto perfeccionado de sonda lineal de microdiálisis que
presenta una parte corta de membrana semipermeable que contiene un
soporte flexible o fibra de refuerzo internos unidos a tramos
largos de sondas de entrada y de salida"), la patente US nº
5.441.481 (que implica "una sonda de microdiálisis dispuesta para
presentar un sonda primaria, por ejemplo una sonda eléctrica, fija a
la misma de manera que la sonda de microdiálisis se extienda
alrededor y concéntricamente a la sonda primaria").
Además de las patentes anteriores, se
referencian también las patentes US siguientes de los presentes
cesionarios: patente US nº 6.488.912 (titulada "Treatment of
Dentoalveolar Infections with Taurolidine And/Or Taurultam") y
la patente US nº 6.258.797 (titulada "Combating Infection In
Delivery Systems").
Sigue existiendo una necesidad en la técnica de
nuevos aparatos y metodologías para, entre otros, tratar tumores
del sistema nervioso central y/o otros órganos parenquimales.
La presente invención se refiere a un aparato de
microsonda tal y como se define en las reivindicaciones, para el
tratamiento y/o la profilaxis de tumores y/o de infecciones en el
sistema nervioso central y/o en otros órganos parenquimales en
sujetos mamífero. El aparato puede ser usado para proporcionar una
dosis efectiva de taurolidina y/o taurultam para administración a
un sujeto mamífero que padece, o corre el riesgo de padecer,
crecimiento de tumores del sistema nervioso central y/o de otros
órganos parenquimales.
A pesar de la irritación de los nervios del
peritoneo y las fuertes sensaciones de quemadura que han sido los
efectos secundarios de las instilaciones postoperatorias de
taurolidina en la peritonitis, inesperadamente se ha descubierto
que las células nerviosas del SNC, incluyendo las células madre
particularmente sensibles de las células meníngeas embrionarias, no
resultan afectadas por la administración de soluciones de
taurolidina/taurultam.
\newpage
Resultó inesperada la demostración de un efecto
antineoplásico directo de la taurolidina y/o del taurultam sobre
las líneas celulares tumorales gliales y neuronales. Este efecto
resultó muy inesperado debido al comportamiento bastante diferente
de las células tumorales cerebrales en comparación con otras células
tumorales, particularmente respecto a su respuesta a agentes
quimioterapéuticos. Además, el efecto antineoplásico de la
taurolidina y/o del taurultam se consideró que sólo se encontraba
asociado a la influencia sobre las moléculas de adhesión celular,
explicando la prevención del crecimiento tumoral metastásico tras la
cirugía tumoral abdominal endoscópica. El efecto antineoplásico
directo sobre las células tumorales cerebrales resultó muy
inesperado.
Las figuras siguientes se muestran a título de
ejemplo y no de limitación, en las que:
la fig. 1 muestra una microsonda formada de una
membrana semipermeable de acuerdo con algunas realizaciones
ilustrativas;
la fig. 2(A) muestra una microsonda
formada de una membrana semipermeable que incluye un haz pequeño de
tubos de acuerdo con algunas realizaciones ilustrativas; la fig.
2(B) es una vista en sección transversal de la microsonda
mostrada en la fig. 2(A) tomada a lo largo de la línea
2B-2B mostrada en la fig. 2(A); y
la fig. 3 muestra una microsonda de acuerdo con
algunas realizaciones ilustrativas implantadas dentro de un
paciente.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
presente invención se refiere a un aparato de microsonda para el
tratamiento y/o la profilaxis de tumores y/o infecciones en el
sistema nervioso central y/o en otros órganos parenquimales en
sujetos mamífero. El aparato comprende un dispositivo de
microdiálisis que se usa para proporcionar una dosis efectiva de
taurolidina y/o taurultam para administración a un sujeto mamífero
que padece, o corre el riesgo de padecer, el crecimiento de tumores
del sistema nervioso central y/o de otros órganos parenquimales.
La taurolidina y el taurultam, su intermediario
y metabolito activo, son agentes de transferencia de metilol.
Actúan transfiriendo grupos metilol en el sitio de acción. Ambas
sustancias presentan una toxicidad reducida y no son citotóxicos
contra las células normales.
Los términos taurolidina y/o taurultam tal como
se utilizan en la presente memoria pretenden referirse a los
compuestos taurolidina, taurultam, taurultam-glucosa
(tal como se indica posteriormente), y sus bioequivalentes o
agentes sustanciales que actúan de manera sustancialmente similar.
Por ejemplo, un aminoglicano derivado del taurultam y cualquier
otro derivado adecuado de taurolidina y/o de taurultam, pueden
utilizarse como taurolidina y/o taurultam de acuerdo con la
invención.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente memoria pretende referirse al tratamiento,
profilaxis y/o supresión de tumores y/o infecciones del SNC. Las
realizaciones preferentes son aplicables al tratamiento de los
tumores del SNC, que pueden incluir:
- glioblastoma multiforme (GMB)
- gliomas de alto grado
- oligodendroglioma anaplásico
- gliomas de bajo grado
- gliomas malignos anaplásicos
- melanoma metastásico avanzado
- tumores cerebrales primarios de alto grado
recurrentes
- linfoma primario del sistema nervioso
central
- diseminación leptomeníngea del glioma maligno
(gliomatosis meníngea)
El tratamiento tiene lugar principalmente en
relación a la intervención quirúrgica, tal como la extirpación
quirúrgica de un tumor del SNC, así como la aplicación local
postoperatoria de solución de taurolidina y/o taurultam, utilizando
simultáneamente, por ejemplo, la microsonda. Debido a que la
taurolidina y/o el taurultam pasan la barrera hematocefálica,
también puede resultar apropiado administrar soluciones de
taurolidina al 2% o soluciones de taurultam al 3% intravenosamente
a través de un catéter central. En la presente invención, además de
la acción antineoplásica, la prevención de la infección también
resulta una gran ventaja para el paciente. A este respecto, la
dosis apropiada puede ser de 15 a 20 g de taurolidina en forma de
solución al 2% a través de un catéter central diariamente durante 7
a 8 días, o alternativamente en forma de solución de taurultam al
3%, 20 a 30 g de taurultam diarios durante 7 a 8 días en el adulto.
Esto pretende conservar o mejorar la función neurológica y la
calidad de vida relacionada con las condiciones de salud. Para la
aplicación local en relación a las operaciones en el cerebro,
resultan preferentes las soluciones basadas en glucosa, con o sin
electrolitos, y que adicionalmente contienen 0,2% a 1% de
taurolidina, de taurultam o de
taurultam-glucosa.
Las soluciones de tratamiento básicas
preferentemente se modelan como solución cerebroespinal, contiene
glucosa y electrolitos, son sustancialmente isotónicas en el grado
posible, y presentan un valor de pH ligeramente alcalino de
aproximadamente 7,3 a 7,35. Pueden incluirse los ingredientes
siguientes en una solución básica:
- bicarbonato
- sodio
- potasio
- calcio
- magnesio
- lactato
- cloro
- glucosa
A una solución básica se añaden taurolidina,
taurultam, taurultam-glucosa o similar.
Una solución básica puede comprender, por
ejemplo, componentes del líquido cerebroespinal (CSF), tal como se
muestra en la tabla siguiente.
| Constituyente | Unidades | CSF | Plasma | proporción CSF:plasma |
| osmolaridad | mOsm/l | 295 | 295 | 1,0 |
| contenido de H_{2}O | 99% | 93% | ||
| sodio | mEq/l | 138 | 138 | 1,0 |
| potasio | mEq/l | 2,8 | 4,5 | 0,6 |
| cloro | mEq/l | 119 | 102 | 1,2 |
| calcio | mEq/l | 2,1 | 4,8 | 0,4 |
| pCO_{2} | mmHg | 47 | 41 | 1,1 |
| pH | 7,33 | 7,41 | ||
| pO_{2} | mmHg | 43 | 104 | 0,4 |
| glucosa | mg/dl | 60 | 90 | 0,67 |
| lactato | mEq/l | 1,6 | 1,0 | 1,6 |
Se pesaron 13,6 g de taurultam y 18 g de
glucosa anhidra en una botella de suero de 250 ml, y se añadieron
200 ml de agua destilada. La solución obtenida se calentó hasta
100ºC durante 30 minutos. La solución transparente se evaporó en el
vacío a sequedad. El residuo se absorbió en alcohol al 96% y se
introdujo en un matraz Erlenmeyer durante la noche para formar
cristales.
El agente de
aminoazúcar/taurultam-glucosa cristalizó, y los
cristales se filtraron por succión con un rendimiento crudo de 5,3
g.
A partir de alcohol mezclado con unas cuantas
gotas de agua, se recristalizaron cristales blancos:
- Punto de fusión: 168ºC a 170ºC.
| Calculado: | C = 36,23 | H = 6,03 | N = 9,39 | S = 10,74% | |
| Observado: | C = 36,26 | H = 6,10 | N = 9,09 | S = 10,90% |
El espectro de IR correspondía al RMN en
DMSO_{6} a 200 MHz. El acoplamiento de NH de sulfonamida a su
CH_{2} contiguo, un acoplamiento de OH a CH_{2} y tres
acoplamientos de OH a CH indicaron una pérdida interna de agua y
que la cadena se había ciclizado para formar un azúcar.
| Solución nº 1 | 1.000 ml contienen: | |
| Monohidrato de glucosa para inyección | 27,500 g | |
| Sodio | 3,382 g | |
| Potasio | 0,157 g | |
| Ca^{++} | 0,009 g | |
| Cl^{-} | 5,520 g | |
| Taurultam | 0,5% \hskip0,28cm |
La solución es ligeramente hipertónica.
La glucosa puede sustituirse por 25 g de
levulosa (fructosa).
La solución entonces es
insulino-dependiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Solución nº 2 | 1.000 ml contienen: | |
| Sodio | 3,151 g | |
| Potasio | 0,156 g | |
| Ca^{++} | 0,066 g | |
| Mg^{++} | 0,033 g | |
| Cl^{-} | 3,900 g | |
| Acetato | 2,173 g | |
| Taurultam-glucosa | 0,5% \hskip0,28cm |
El valor de pH se fija en pH 7,3.
Las soluciones nº 1 y nº 2 se filtraron de
manera apropiadamente estéril con un filtro estéril de 0,1
micrómetros y depositadas asépticamente en botellas estériles de
infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
| Solución nº 3 | 1.000 ml contienen: | |
| Monohidrato de glucosa para inyección | 18,330 g | |
| Lactato sódico | 2,460 g | |
| Cloruro sódico | 2,800 g | |
| Cloruro potásico | 0,187 g | |
| Cloruro de calcio \cdot 2 H_{2}O | 0,147 g | |
| Cloruro de magnesio \cdot 6 H_{2}O | 0,152 g | |
| Taurolidina | 1% \hskip0,5cm |
El pH se fijó en 7,3. La solución se filtra de
manera estéril y se depositó asépticamente en botellas de infusión
de 100 ml.
\newpage
| Solución nº 4 | 1.000 ml contienen: | |
| Cloruro sódico | 4,000 g | |
| Cloruro de potasio | 0,050 g | |
| Cloruro de calcio \cdot 2H_{2}O | 0,066 g | |
| Hidrogenocarbonato sódico | 0,050 g | |
| Taurultam | 1% \hskip0,5cm |
La solución se fijó a un pH de 7,5 previamente a
la esterilización y posteriormente se filtró de manera estéril, se
depositó en botellas de infusión de 250 ml y se esterilizó con vapor
durante 15 minutos a 121ºC.
El aparato de microsonda puede utilizarse en,
por ejemplo, el tratamiento de los tumores no extirpados o
recurrentes, así como en tumores no operables, por ejemplo en
gliomas difusos del tallo cerebral. Puede utilizarse un
procedimiento de irrigación/catéter tras la extirpación completa o
incompleta del tumor.
En algunas realizaciones preferentes, puede
almacenarse una solución isotónica, tal como se ha descrito
anteriormente, por ejemplo a temperatura corporal en un tanque. Una
bomba pequeña (que puede localizarse, por ejemplo, subcutáneamente
o fuera del cuerpo) puede forzar la solución de taurolidina y/o de
taurultam a través de una microsonda tubular hasta el tumor y/o a
su región circundante. En algunas realizaciones, la microsonda puede
formarse de material plástico con un lumen de tamaño reducido. La
punta de la sonda puede presentar una membrana semipermeable de
manera que pueda producirse un intercambio osmótico de líquidos. De
esta manera, la taurolidina y/o el taurultam pueden difundirse
dentro del tumor y su área circundante. Diferentes tipos de sondas
pueden incluir una sonda con una punta pequeña que termina
directamente en el interior del tumor. Con tumores de gran tamaño,
puede proporcionarse una membrana grande en la punta de la sonda que
se encuentre dentro de la cavidad del tumor o sobre la superficie
del tumor. En algunos casos, tales como con tumores grandes, puede
implantarse o insertarse en el paciente más de una sonda o una
pluralidad de sondas.
Se almacena en el depósito una solución
preparada de taurolidina y/o taurultam. En algunas realizaciones,
se sitúa fuera del cuerpo. En algunas realizaciones, se implanta
subcutáneamente, Preferentemente, una bomba pequeña (por ejemplo
localizada externamente al cuerpo o implantada subcutáneamente)
fuerza la solución a través de una o más microsondas hasta el tumor
y/o la infección y/o el área circundante de estos procesos.
Las microsondas incluyen una membrana
semipermeable de manera que pueda producirse un intercambio osmótico
de líquidos. De acuerdo con ello, la taurolidina y/o taurultam
pueden difundirse hacia el interior del tumor y/o la infección y/o
el área circundante de estos procesos.
En algunas realizaciones, pueden proporcionarse
diferentes tipos de microsondas. Por ejemplo, algunas microsondas
pueden presentar una punta pequeña que termina directamente en el
interior del tumor y/o de la infección durante la utilización. Como
otro ejemplo, otras microsondas pueden incluir una membrana grande
en el extremo, o proximalmente al mismo, que se encuentra en el
interior de la cavidad tumoral y/o en la superficie del tumor y/o de
la infección durante la utilización. En algunos procedimientos de
tratamiento o similares (tales como, por ejemplo, que impliquen
regiones más grandes), pueden implantarse una pluralidad de sondas.
En algunos procesos, la pluralidad de sondas utilizada puede
incluir sondas similares y/o diferentes, dependiendo de las
circunstancias.
En algunas realizaciones preferentes, puede
realizarse una sonda con materiales de alto polímero, tal como se
utilizan en los dispositivos de diálisis conocidos. En algunas
realizaciones preferentes, puede realizarse una sonda con una
pluralidad de fibras pequeñas que conjuntamente forman un haz para
alcanzar un tamaño particular.
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede permitir llevar a cabo procedimientos de tratamiento o
similares en los que puede conseguirse la aplicación directa y local
de un fármaco sin necesidad de un portador.
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede permitir llevar a cabo el procedimiento de tratamiento o
similar, en el que la barrera hematocefálica puede cruzarse sin
problemas, o sustancialmente sin problemas.
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede seleccionarse, variarse y/o adaptarse basándose en
circunstancias en las que: dependiendo de la membrana, se encuentran
disponibles diferentes tamaños de molécula.
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede ser sustancialmente autorregulante, en el aspecto de que
puede producirse la autorregulación de la concentración dentro de un
tumor y/o de una infección (por ejemplo inhibiendo la
sobredosificación).
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede conseguir una reducción significativa de efectos secundarios
(por ejemplo en pacientes).
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede conseguir una concentración local muy elevada.
En algunas realizaciones preferentes, el aparato
puede facilitar significativamente la medición de la
concentra-
ción.
ción.
En algunas realizaciones, las microsondas de la
invención pueden presentar una anchura o diámetro (ver, por
ejemplo, anchura W mostrada en las figs. 1 y 2(A)) de entre
aproximadamente 500 y 1.000 \mum, mientras que en algunas
realizaciones, las microsondas pueden presentar una anchura o
diámetro comprendido entre aproximadamente 200 y 500 \mum,
mientras que en algunas realizaciones, las microsondas pueden
presentar una anchura o diámetro comprendido entre aproximadamente
100 y 200 \mum. Otras realizaciones pueden presentar anchuras o
diámetros mayores o menores dependiendo de las circunstancias.
La fig. 1 muestra una sonda de microdiálisis 10
de acuerdo con algunas realizaciones ilustrativas de la invención.
Tal como se muestra, la sonda 10 preferentemente es un elemento
alargado similar a un tubo con una longitud L suficiente para
extenderse dentro del paciente (tal como, por ejemplo, se muestra en
la fig. 3) hasta una localización deseada y una anchura reducida W.
Preferentemente, la sonda es un elemento tubular con una sección
transversal sustancialmente circular (tal como, por ejemplo, se
muestra en la fig. 3). Sin embargo, la sección transversal puede
variar de forma dependiendo de las circunstancias. En las
realizaciones preferentes, la sonda 10 incluye una región externa
de la sonda de administración y un lumen interno de administración
20. En algunas realizaciones, el lumen 20 se encuentra localizado
sustancialmente a lo largo de un eje central de la sonda y
sustancialmente es concéntrica respecto a la región de
administración. Sin embargo, en otras realizaciones, el lumen puede
situarse en otras posiciones o en otras localizaciones dentro o con
respecto a la sonda 10. Tal como muestra la flecha A1, puede
administrarse una solución a través del lumen de administración 20
hacia un extremo distal de la microsonda. A continuación, tal como
muestra la flecha A2, la solución puede pasar a través de la región
de administración 15 (alrededor el lumen de administración).
Tal como se muestra, la sonda 10 incluye una
región semipermeable RN a través de la cual puede permear la
solución. En algunas realizaciones, la región RN puede ser una
región pequeña en una punta de la sonda 10 (por ejemplo, tal como
la mostrada). En algunas realizaciones, la región RN puede
encontrarse atrasada respecto a la punta de la sonda (tal como se
muestra, por ejemplo, en la fig. 2). En algunas realizaciones, la
región RN puede extenderse en un tramo sustancial a lo largo de la
sonda. En algunas realizaciones ilustrativas, la región RN puede
ser de menos de 1 mm de longitud, en otras realizaciones es de entre
aproximadamente 1 y 2 mm de longitud, en otras realizaciones puede
ser de entre aproximadamente 2 y 4 mm de longitud, en otras
realizaciones, puede ser de entre aproximadamente 4 y 8 mm de
longitud, en otras realizaciones puede ser de longitud superior a 8
mm. En algunas realizaciones preferentes, la región RN está formada
de una membrana semipermeable. Los expertos en la materia pueden
seleccionar diversas membranas. Notablemente, dependiendo de la
membrana, se encuentran disponibles diferentes tamaños de molécula.
Las microsondas pueden presentar una diversidad de diferentes
construcciones y tamaños, que pueden variar dependiendo de la
aplicación particular. Además, las longitudes L y/o RN, el valor de
corte de peso molecular (que es un valor inferior a 5.000 daltons
(gl/mol), y el tipo de membrana semipermeable utilizado puede
seleccionarse basándose en las circunstancias (tales como, por
ejemplo, basándose en características de las moléculas recuperadas
y/o permeadas). Algunos materiales semipermeables ilustrativos
pueden incluir uno más de los materiales siguientes: cuprofano,
policarbonato, polietersilfona, poliacrilonitrilo, acetato de
celulosa, celulosa regenerada y/o diversos polímeros apropiados,
membranas hidrofílicas y/o otros materiales.
En algunas realizaciones, las sondas pueden
presentar una longitud L inferior a aproximadamente 10 cm, mientras
que en otras realizaciones, la longitud L puede ser de entre 10 y
100 cm, mientras que en otras realizaciones, la longitud L puede
ser superior. En algunas realizaciones, las microsondas pueden
insertarse o implantarse en un paciente utilizando una cánula guía
o similar. En algunas realizaciones, las microsondas pueden ser
sustancialmente rígidas, mientras que en otras realizaciones, las
microsondas pueden ser sustancialmente flexibles, mientras que en
otras realizaciones, las microsondas pueden incluir partes
sustancialmente flexibles y/o sustancialmente rígidas.
En algunas realizaciones, una sonda de
microdiálisis proporciona el transporte de masas hacia el interior
y hacia el exterior de la sonda como función de un gradiente de
concentraciones a través de una membrana. De acuerdo con ello, la
sonda puede utilizarse para administrar y/o para recuperar
compuestos de, por ejemplo, un líquido extracelular en el área
local de implantación que rodea la sonda implantada.
Las figs. 2(A) y 2(B) muestran
otra realización ilustrativa en la que una microsonda incluye una
membrana semipermeable formada en una región RN. Tal como se
muestra, en esta realización ilustrativa, la región RN se encuentra
ligeramente atrasada respecto a la punta distal de la microsonda. En
esta realización ilustrativa, la membrana semipermeable está
formada de un haz de tubos pequeños TB.
El haz de tubos pequeños puede incluir un
conjunto de tubos generalmente paralelos, la totalidad de los cuales
penetra en acopladores o placas anulares en ambos extremos del haz
de tubos TB. El material de solución puede bombearse a través de
los tubos en un flujo transversal (tal como, por ejemplo, de
izquierda a derecha en la fig. 2(A)). De los lados de los
tubos pequeños puede salir líquido por permeación. Por otra parte,
el líquido retenido puede entrar por los lados de los tubos
pequeños y puede salir por el extremo de más abajo de los tubos.
Entre otras cosas, este diseño puede incrementar el contacto de
membrana y solución, etc.
Como se observa mejor en la fig. 2(A), en
las realizaciones mostradas en la fig. 1 y en las figs.
2(A)-2(B), puede proporcionarse una
bomba pequeña P que bombea solución desde un depósito R hacia el
interior de la microsonda por una entrada i. La entrada i puede
extenderse hasta un elemento terminal 10E de la microsonda 10 que se
configura para dirigir la solución hacia el interior del lumen 20.
La bomba 10 también puede encontrarse conectada a una salida o, de
manera que la solución y/o otro líquido pueda salir de la
microsonda. La salida o de manera similar puede extenderse hasta el
elemento terminal 10E y el elemento terminal puede configurarse de
manera similar para conectarse con la región 15 dentro de la
microsonda.
La fig. 3 muestra un uso ilustrativo de un
aparato de microsonda de acuerdo con la invención en las que se
almacena en un tanque o depósito R una solución preparada isotónica
y a temperatura corporal. Tal como se muestra, se implanta una
sonda de microdiálisis o catéter pequeños (es decir, una microsonda)
100 en el interior de un paciente I (tal como, por ejemplo,
insertada en el cráneo de un paciente y en el sistema nervioso
central del paciente, tal como, por ejemplo, dentro del cerebro N
del paciente) hacia una región T de tumor y/o de infección. En la
realización mostrada en la fig. 3, la microsonda se implanta dentro
o en el interior de la región T. Una bomba pequeña P puede forzar
la solución a través de por lo menos una microsonda 100.
Las microsondas de acuerdo con la invención
pueden colocarse mediante neuronavegación, guiado por MRI y/o
ultrasonidos. Puede extraerse una biopsia diagnóstica del tumor para
llevar a cabo un diagnóstico histológico durante el mismo
procedimiento quirúrgico en el que se utiliza un tratamiento
mediante la microsonda de acuerdo con la invención.
Alternativamente, durante el uso de la microsonda de acuerdo con la
presente invención, puede obtenerse líquido del tumor o del área
circundante de manera que se mantiene un nivel deseado de líquido
en el área del tumor.
La solución para la administración a un paciente
debe contener una dosis efectiva de taurolidina y/o de taurultam
y/o de taurultam-glucosa en el cultivo de tejido de
células tumorales de glioblastoma multiforme: tan sólo 0,1 a 4
mg/ml de taurolidina inhiben o eliminan las células tumorales en el
cultivo de tejido.
El taurultam hasta el momento se ha demostrado
que resulta prácticamente dos veces más efectivo que la taurolidina,
la explicación de lo cual puede encontrarse en el equilibrio de la
taurolidina en solución acuosa entre
metilol-taurultam y taurultam.
El taurultam-glucosa, por otra
parte, debe dosificarse aproximadamente al doble que el taurultam,
debido a que el peso molecular del taurultam se incrementa de 136
a 298.
Claims (4)
1. Aparato que comprende una microsonda
alargada (10) para la inserción en un paciente, conteniendo el
aparato una solución que comprende un agente disuelto para la
administración en una región (T) de un tumor y/o de una infección
en el sistema nervioso central u otro órgano parenquimal de dicho
paciente, presentando dicha microsonda (10) un lumen (20) en el que
puede alimentarse dicha solución, y una región semipermeable (RN) a
través de la cual, durante la utilización, puede pasar dicha
solución hasta dicha región (T), comprendiendo además dicho aparato
un depósito (R) que contiene dicha solución y una bomba (P) para
bombear dicha solución desde dicho depósito (R) en dicho lumen
(20),
- (i)
- dicho lumen (20) se extiende longitudinalmente dentro de la microsonda (10) desde los medios de entrada (i) en un extremo basal del mismo hasta una abertura en posición proximal respecto al extremo distal respecto a dicho extremo basal;
- (ii)
- comprendiendo además la microsonda (10) un camino de retorno (15) para dicha solución y/o para otro líquido, estando situado dicho camino de retorno (15) alrededor de dicho lumen (20) y extendiéndose desde dicha abertura hasta los medios de salida (o) en dicho extremo basal;
- (iii)
- estando situada la región semipermeable (RN) alrededor de por lo menos una parte de dicho camino de retorno (15);
caracterizado porque:
- (iv)
- la región semipermeable (RN) presenta un valor de corte de peso molecular inferior a 5.000 daltons (g/mol), y
- (v)
- dicho agente disuelto es taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos.
2. Aparato según la reivindicación 1, en
el que dicha región semipermeable (RN) comprende un haz de tubos
(TB).
3. Aparato según la reivindicación 1, en
el que dicha región semipermeable (RN) comprende una membrana
semipermeable.
4. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho lumen (20) se extiende
de manera sustancialmente concéntrica dentro de dicha
microsonda(10).
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