ES2266873T3 - Sistema de administracion de medicamentos de mems para ser implantado. - Google Patents
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Abstract
Un sistema de administración de medicamento (10), adaptado para ser implantado en un cuerpo humano o animal, incluyendo: una unidad de control (12) adaptada para generar una señal de control (78), y una unidad de administración de medicamento (14) incluyendo: una pluralidad de compartimientos (18), estando adaptado cada compartimiento (18) para contener una cantidad predeterminada de un medicamento (34) y teniendo una apertura de administración (22) que permite la administración del medicamento (34); una membrana (26) adaptada para sellar la abertura de administración (22) de cada compartimiento (18), y una pluralidad de elementos de liberación (28), estando asociado cada elemento de liberación (28) con la abertura de liberación (22) de un compartimiento respectivo de los compartimientos (18) y caracterizado porque cada elemento de liberación está adaptado para romper la membrana (26) a lo largo de una configuración de rotura predeterminada generalmente en forma de U en respuesta a la señalde control (78) para permitir que una primera porción de membrana (35) situada dentro de la configuración de rotura predeterminada generalmente en forma de U se separe de una segunda porción de membrana (37) a lo largo de la configuración de rotura predeterminada permaneciendo al mismo tiempo unida pivotantemente a la segunda porción de membrana (37) en una zona de conexión (39) por lo que la rotura de la membrana (26) permite que los fluidos corporales del humano o animal se mezclen con el medicamento (34) de manera que el medicamento (34) se libere en mezcla con los fluidos corporales a través de la abertura de administración (22) al cuerpo humano o animal; donde la membrana (26) tiene una línea débil a lo largo de la configuración predeterminada generalmente en forma de U para facilitar la rotura de la membrana (26) y los elementos de liberación (28) están adaptados para aplicar esfuerzo térmico para romper la membrana (26) en respuesta a la señal de control 78.
Description
Sistema de administración de medicamentos de
MEMS para ser implantado.
La presente invención se refiere en general a
sistemas de administración de medicamento apropiados para la
fabricación que utilizan tecnología del sistema microelectromecánico
(MEMS). Más en concreto, la presente invención se refiere a un
sistema de administración de medicamento, adaptado para ser
implantado en un ser humano o un animal, para controlar la
administración de un medicamento al ser humano o al animal en
tiempos y a velocidades específicas rompiendo una membrana, sin
permitir que la membrana rota se separe del sistema de
administración de medicamento y sea liberada al animal o al ser
humano.
La administración de medicamento es un aspecto
importante del tratamiento médico. La eficacia de muchos
medicamentos está directamente relacionada con la manera en la que
son administradas. Algunas terapias requieren que el medicamento sea
administrada al paciente repetidamente durante un período de tiempo
largo. Esto hace problemática la selección de un método correcto de
administración de medicamento. Los pacientes se olvidan a menudo, no
quieren, o son incapaces de tomar su tratamiento. La administración
de medicamento también resulta problemática cuando los medicamentos
son demasiado potentes para la administración sistémica. Por lo
tanto, se han hecho intentos para diseñar e fabricar un dispositivo
de administración que sea capaz de liberación periódica o
ininterrumpida controlada de gran variedad de moléculas incluyendo,
aunque sin limitación, medicamentos y otros agentes
terapéuticos.
La tecnología del sistema microelectromecánico
(MEMS) integra componentes eléctricos y componentes mecánicos sobre
un sustrato de silicio común usando tecnología de microfabricación.
Los procesos de fabricación de circuito integrado (CI), como los
procesos de fotolitografía y otros procesos microelectrónicos,
forman los componentes eléctricos. Los procesos de fabricación de CI
usan típicamente materiales como silicio, vidrio, y polímeros. Los
procesos de micromaquinado, compatibles con el proceso CI, quitan
selectivamente zonas del CI o añaden nuevas capas estructurales al
CI para formar los componentes mecánicos. La integración de
microelectrónica basada en silicio con la tecnología de
micromaquinado permite fabricar sistemas electromecánicos completos
en un solo chip. Dichos sistemas de chip único integran la capacidad
computacional de la microelectrónica con las capacidades de
detección y control mecánicos del micromaquinado para suministrar
dispositivos inteligentes suficientemente pequeños para ser
implantados dentro de un ser humano o animal.
Los ejemplos de sistemas de administración de
medicamento implantables apropiados para la fabricación que usa
tecnología de sistema microelectromecánico (MEMS) se describen en
las Patentes de Estados Unidos 5.366.454 (Currie, y colaboradores),
y 6.123.861 (Santini, Jr., y colaboradores). Estas patentes se
describen como mejoras con respecto al tipo no-MEMS
de dispositivos electromecánicos que son más grandes y menos seguros
y los dispositivos poliméricos de liberación controlada, diseñados
para realizar liberación de medicamento durante un período de
tiempo mediante la difusión del medicamento a través del polímero
y/o la degradación del polímero durante el período de tiempo deseado
después de la administración al paciente.
La Patente de Estados Unidos 5.366.454 (Currie,
y colaboradores) describe un dispositivo de dispensación de
medicamento para la implantación en el cuerpo de un animal o ser
humano, e incluyendo un sustrato que tiene una pluralidad de
compartimientos, un elemento de cierre, una membrana rompible y un
sistema de rotura de membrana. Cada compartimiento tiene una
abertura de carga para cargar el compartimiento con una dosis de
medicamento y una apertura de administración que permite la
administración del medicamento. El elemento de cierre, hecho de
silicio, está adherido anódicamente al sustrato, hecho también de
silicio, para sellar las aberturas de carga de los compartimientos.
La membrana, hecha de silicio, se puede formar integralmente con el
sustrato o adherirse al sustrato, hecho también de silicio,
anódicamente para sellar las aberturas de administración de los
compartimientos. La membrana tiene un límite de deformación elástica
predeterminado y un punto de ruptura predeterminado. Se forma una
ranura en forma de V en la membrana para definir una línea débil
para facilitar la rotura de la membrana. El sistema de rotura de
membrana relacionado con cada compartimiento rompe su membrana en
respuesta a una señal eléctrica. El sistema de rotura de membrana
incluye un elemento inductor de esfuerzo que mantiene la membrana
sometida a esfuerzo sustancialmente hasta su límite de deformación
elástica, y un transductor piezoeléctrico sensible a la señal
eléctrica para aplicar a la membrana esfuerzo adicional suficiente
para exceder el punto de ruptura de la membrana, haciendo así que la
membrana se rompa. Después de la rotura de la membrana, pueden
entrar fluidos corporales en el compartimiento para mezclarse con el
medicamento allí contenido con el propósito de que el medicamento se
libere mezclado con los fluidos corporales a través de la abertura
de administración en el cuerpo animal o humano. El dispositivo
incluye además un circuito de control conectado con una fuente de
alimentación para suministrar la señal eléctrica a un transductor
piezoeléctrico respectivo de cada sistema de rotura de membrana para
activar el transductor piezoeléctrico respectivo. Una película
polimérica biológicamente compatible cubre la membrana para unir
cualesquiera fragmentos rotos de la membrana al dispositivo e
impedir que los fragmentos se liberen al ser humano o al animal.
La Patente de Estados Unidos 6.123.861 (Santini,
Jr., y colaboradores) describe un dispositivo de administración de
medicamento de microchip para controlar la velocidad y el tiempo de
administración de moléculas, como medicamentos, de manera periódica
o continua. Este dispositivo incluye típicamente de cientos a miles
de depósitos, o pozos, formados en un sustrato de silicio
conteniendo las moléculas y un elemento de liberación que controla
la velocidad de liberación de las moléculas. Los depósitos pueden
contener medicamentos múltiples u otras moléculas en dosis
variables. Los depósitos llenos pueden estar tapados con materiales
que se desintegran pasivamente, materiales que permiten que las
moléculas se difundan pasivamente fuera del depósito con el tiempo,
o materiales que se desintegran a la aplicación de un potencial
eléctrico. La liberación de un dispositivo activo puede ser
controlada por un microprocesador preprogramado, por control remoto,
o por biosensores.
Algunos métodos se utilizan para unir chips de
silicio conjuntamente o a otros sustratos, como sustratos de vidrio,
para formar sistemas micromaquinados más grandes o más complejos,
como sistemas de administración de medicamento, incluyendo: unión
por adhesión, unión anódica, unión eutéctica, unión de frita de
vidrio, unión por fusión, unión por fusión a baja temperatura, y
unión por microondas. Entre estos métodos de unión existen varios
compromisos técnicos con respecto a la temperatura aplicada, el
voltaje aplicado, la presión aplicada, la energía aplicada, el
tiempo de unión, la fuerza de la unión, el costo de material,
etc.
La unión por adhesión usa un adhesivo para unir
los sustratos. Esto se realiza típicamente recubriendo por rotación
una película fina de adhesivo sobre uno o ambos sustratos antes de
que se pongan en contacto. Los sustratos se cuecen típicamente a una
temperatura preestablecida para curar el adhesivo.
La unión anódica, por lo demás conocida como
unión electrostática, une típicamente de forma hermética y
permanente vidrio a sustratos de silicio sin usar adhesivos. El
sustrato de vidrio contiene típicamente un alto porcentaje de
metales alcalinos, como óxido de sodio. Los sustratos de silicio y
vidrio se ponen en contacto entre sí. Los sustratos de silicio y
vidrio se calientan a una temperatura (típicamente en el rango de
300-500°C dependiendo del tipo de vidrio) por encima
del punto de ablandamiento del sustrato de vidrio lo que da lugar a
que el óxido de sodio se divida en iones sodio y oxígeno. Se aplica
un voltaje CC alto (por ejemplo, hasta 1 kV) al otro lado de los
sustratos para crear un campo eléctrico que penetra los sustratos.
El campo eléctrico hace que los iones de sodio pasen de la interface
entre los sustratos hacia el cátodo, donde son neutralizados
suministrando una capa de agotamiento con alta intensidad de campo
eléctrico. La atracción electrostática resultante en la capa de
agotamiento pone el silicio y el vidrio en contacto íntimo. El campo
eléctrico también hace que los iones de oxígeno fluyan del sustrato
de vidrio al sustrato de silicio dando lugar a una reacción anódica
en la interface con los iones de silicio en el sustrato de silicio
para formar uniones irreversibles de
silicio-oxígeno-silicio. El
resultado es que el sustrato de vidrio se adhiere al sustrato de
silicio con una unión química permanente. Las desventajas de la
unión anódica incluyen la temperatura relativamente alta requerida,
la no uniformidad de la temperatura durante el sellado al vacío, y
tiempos de unión relativamente largos (por ejemplo, 10 minutos).
La unión eutéctica y la unión de frita de vidrio
usan una película de adhesivo cerámico de metal y vidrio,
respectivamente, para sellar herméticamente los sustratos bajo alta
temperatura.
La unión por fusión usa dos sustratos de silicio
que tienen superficies planas y limpias, pulidas especularmente,
hidrófobas o hidrófilas. Las dos superficies de los sustratos hacen
contacto entre sí bajo alta presión creando fuerzas atracción
atómica que unen los dos sustratos. Las fuerzas de atracción atómica
son suficientemente fuertes para permitir que los sustratos unidos
se muevan al horno. Los sustratos unidos se recuecen a alta
temperatura (por ejemplo, 900-1100°C) en el horno
para constituir un cierre hermético sólido entre los dos
sustratos.
La unión por fusión a baja temperatura avanza el
proceso de unión de frita de vidrio. En contraposición con el
proceso de unión de frita de vidrio, la unión por fusión a baja
temperatura no usa un adhesivo cerámico de vidrio para unir los
sustratos. El proceso de unión por fusión a baja temperatura usa
calor bajo para ablandar los sustratos, y la presión para comprimir
y mantener unidos los sustratos hasta que se unan durante un período
de tiempo preestablecido.
La unión por microondas usa energía
electromagnética para adherirse dos sustratos de silicio o
dieléctricos metalizados. La energía electromagnética en forma de un
impulso calienta la interface metálica entre los dos sustratos para
fundir la interface permitiendo al mismo tiempo que los sustratos
permanezcan fríos.
Sería deseable tener un sistema de
administración de medicamento, adaptado para ser implantado en un
ser humano o animal, que libere activamente un medicamento u otra
molécula en el animal o el ser humano rompiendo una membrana, sin
permitir que la membrana rota se separe del sistema de
administración de medicamento y se libere al animal o al ser humano.
Tal sistema no permitiría que el material de membrana desintegrado
se separase del dispositivo de administración de medicamento
liberándose al animal o al ser humano, como se describe en la
Patente de Estados Unidos 6.123.861 (Santini, Jr., y colaboradores).
Además, tal sistema no requeriría la película polimérica
biológicamente compatible que la Patente de Estados Unidos 5.366.454
(Currie, y colaboradores) considera necesaria para unir cualesquiera
fragmentos de membrana rotos al dispositivo y impedir que los
fragmentos sean liberados al ser humano o al animal.
Sería también deseable tener un proceso de unión
para sellar herméticamente dos sustratos a una temperatura más baja
que el rango de 300-500°C usado para la unión
anódica. Tal proceso de unión no dañaría materiales térmicamente
degradados, como el medicamento en el dispositivo de dispensación de
medicamento como se describe en la Patente de Estados Unidos
5.366.454 (Currie y colaboradores). Tal proceso de unión sería
también rápido para obtener una alta producción de fabricación.
Además, tal proceso también aplicaría una presión relativamente baja
a los sustratos.
WO 02/099457 describe un dispositivo de
dispensación de medicamento MEMS que constituye el estado de la
técnica según el artículo 54(3) EPC.
Según la presente invención, se facilita un
sistema de administración de medicamento según la reivindicación 1,
que administra medicamentos y otras moléculas fiablemente durante
semanas o años a la vez.
El sistema de administración de medicamento
permite la administración de medicamentos de manera periódica o
continua, y puede contener muchos medicamentos diferentes de dosis
variables.
El sistema de administración de medicamento es
suficientemente pequeño para ser implantado, inyectado o tragado, si
se desea.
Según la presente invención, el sistema de
administración de medicamento administra el medicamento rompiendo
una membrana, sin permitir que la membrana rota se separe del
sistema de administración de medicamento.
El sistema de administración de medicamento
incluye una unidad de control y una unidad de administración de
medicamento. La unidad de administración de medicamento incluye una
pluralidad de compartimientos, una membrana y una pluralidad de
elementos de liberación. La unidad de control está adaptada para
generar una señal de control. Cada compartimiento está adaptado para
contener una cantidad predeterminada de un medicamento y tiene una
apertura de administración que permite la administración del
medicamento. La membrana está adaptada para sellar la abertura de
administración de cada compartimiento. Cada elemento de liberación
está asociado con un compartimiento correspondiente. El elemento de
liberación está adaptado para romper la membrana a lo largo de una
configuración de rotura predeterminada en respuesta a la señal de
control. Una primera porción de membrana se separa parcialmente de
una segunda porción de membrana a lo largo de la configuración de
rotura predeterminada, permaneciendo unida a la segunda porción de
membrana en una zona de conexión. La rotura de la membrana permite
que fluidos corporales del ser humano o el animal se mezclen con el
medicamento con el propósito de que el medicamento se libere en
mezcla con los fluidos corporales a través de la abertura de
administración en el cuerpo del ser humano o animal.
Estos y otros aspectos de la presente invención
se describen mejor con referencia a la siguiente descripción
detallada y las figuras acompañantes, donde se asignan los mismos
números de referencia a las mismas características o los elementos
ilustrados en las diferentes figuras. Obsérvese que las figuras
pueden no estar representadas a escala.
La figura 1 ilustra una vista en perspectiva de
un sistema de administración de medicamento, incluyendo una unidad
de control y una pluralidad de unidades de administración de
medicamento, según una realización preferida de la presente
invención.
La figura 2 ilustra una vista en planta superior
parcial ampliada del sistema de administración de medicamento de la
figura 1.
La figura 3 ilustra una vista en planta superior
ampliada de una unidad de administración de medicamento, como se
representa en las figuras 1 y 2, teniendo un elemento de liberación
dispuesto sobre una membrana.
La figura 4 ilustra una vista en sección
transversal lateral ampliada de la unidad de administración de
medicamento tomada a lo largo de la línea 4-4 en la
figura 3.
La figura 5 ilustra una vista en sección
transversal longitudinal de la unidad de administración de
medicamento tomada a lo largo de la línea 5-5 en la
figura 3, antes de romperse la membrana.
La figura 6 es una vista en sección transversal
longitudinal similar a la figura 5, pero representa la unidad de
administración de medicamento después de romperse la membrana.
Las figuras 7A-7K ilustran, en
secuencia de pasos, un proceso de fabricación MEMS para hacer la
unidad de administración de medicamento, como se representa en las
figuras 1-6, según la realización preferida de la
presente invención. El sombreado cruzado se ha omitido por razones
de claridad.
La figura 8 ilustra un diagrama de flujo que
describe un método para sellar la unidad de administración de
medicamento, como se representa en las figuras
1-6, según la realización preferida de la presente invención.
1-6, según la realización preferida de la presente invención.
La figura 9 ilustra un diagrama de bloques de la
unidad de control y las unidades de administración de medicamento,
como se representa en las figuras 1 y 2, según la realización
preferida de la presente invención.
La figura 1 ilustra una vista en perspectiva de
un sistema de administración de medicamento 10, incluyendo una
unidad de control 12 y una pluralidad de unidades de administración
de medicamento espaciadas 14, según una realización preferida de la
presente invención. El sistema de administración de medicamento 10
se fabrica usando la tecnología MEMS, como se describe más adelante,
usando métodos comúnmente aplicados a la fabricación de circuitos
integrados como fotolitografía ultravioleta (UV), ataque con iones
reactivos, y evaporación por haz de electrones, como es conocido en
la materia. El procedimiento de fabricación de tecnología MEMS
permite la fabricación de sistemas de administración de medicamento
10, extendiéndose las dimensiones principales (longitud de un lado
si es cuadrado o rectangular, o diámetro si es circular) menos de un
milímetro a varios centímetros. El grosor de un sistema de
administración de medicamento típico 10 es 300 micras, pero puede
variar desde aproximadamente 10 micras a varios milímetros,
dependiendo de la aplicación del sistema. El cambio del grosor del
sistema afecta al número máximo de unidades de administración de
medicamento 14 que se puede incluir en el sistema y el volumen de
cada unidad de administración de medicamento 14. Las aplicaciones
"en el cuerpo" del dispositivo requerirían típicamente sistemas
con una dimensión primaria de 2 cm o menos. Los sistemas para
aplicaciones en el cuerpo son suficientemente pequeñas para ser
tragadas o implantadas usando procedimientos mínimamente invasivos.
Los sistemas más pequeños en el cuerpo (de alrededor de un
milímetro) pueden ser implantados usando un catéter u otro medio de
inyección.
Preferiblemente, el sistema de administración de
medicamento 10 tiene un sustrato pequeño en forma de oblea 16 que
proporciona la pluralidad de unidades de administración de
medicamento espaciadas 14. El sustrato 16 sirve de un soporte para
el dispositivo de administración de medicamento 10. El sustrato 16
podría ser cualquier material que sea idóneo para ataque o
maquinado, para proporcionar un soporte, y es impermeable a los
medicamentos y a los fluidos corporales circundantes, como agua,
sangre, electrólitos u otras soluciones. Los ejemplos de
materiales, apropiados para el sustrato 16, incluyen, sin
limitación, cerámica, semiconductores, vidrio, y polímeros
degradables y no degradables.
Se prefiere, aunque no es necesaria, la
biocompatibilidad del material del sustrato. Para aplicaciones en el
cuerpo, los materiales no biocompatibles pueden ser encapsulados en
un material biocompatible, como poli (etilen glicol) o materiales
parecidos a politetrafluoroetileno, antes del uso. El silicio es un
ejemplo de un material que forma un sustrato resistente y no
degradable, fácilmente atacado, que es impermeable a los
medicamentos encerrados y a los fluidos corporales circundantes.
Poli(anhídrido-co-imida) es
un ejemplo de un material que forma un sustrato fuerte que se
degrada o se disuelve durante un período de tiempo en componentes
biocompatibles. Este material se prefiere para aplicaciones en el
cuerpo donde el sistema se implanta y la extracción física del
dispositivo en un tiempo posterior no es viable o no está
recomendada.
Cada unidad de administración de medicamento 14
tiene un compartimiento 18, adaptado para contener o encerrar un
medicamento 34 (mostrado en las figuras 4-7), que se
define por una cavidad, un rebaje, o un depósito formado en el
sustrato 16 por ataque, maquinado, u otro proceso conocido. Los
compartimientos 18 están provistos de una abertura de carga 20 que
permite la recepción de medicamento 34 en el compartimiento 18, y de
una abertura de administración 22 que permite la administración del
medicamento allí contenido. Un tapón 24 sella las aberturas de
carga 20, usando preferiblemente un método de unión descrito en la
figura 8, o una epoxi impermeable o otro material apropiado
impenetrable a los fluidos circundantes. Una membrana 26 sella las
aberturas 22 de administración.
Como se ve mejor en la figura 4, el medicamento
34 se inserta en la abertura de carga 20 del compartimiento 18 por
cualquier método incluyendo, sin limitación, inyección, impresión de
chorro de tinta, recubrimiento por rotación, acción capilar,
arrastre o empuje del medicamento usando un vacío u otro mecanismo
de presión, fundiendo el material en el compartimiento 18,
centrifugación y procesos relacionados, introduciendo sólidos 18 en
el compartimiento o cualquier de estas o otras técnicas de llenado
similares.
El medicamento 34 podría ser un sólido, líquido
o gel en los compartimientos 18. Preferiblemente, el medicamento 34
se forma como un sólido porque el medicamento sólido tiene alta
concentración por unidad de volumen, como por ejemplo en el rango de
un picogramo. El medicamento 34 podría ser u compuesto natural,
sintético, o semisintético o mezcla de ellos que se pueda
administrar. En una realización, el sistema de administración de
medicamento 10 se usa para administrar medicamentos sistémicamente a
un paciente que lo necesita. En otra realización, la construcción y
la colocación del sistema de administración de medicamento 10 en un
paciente permiten la liberación localizada de medicamentos 34 que
pueden ser demasiado potentes para administración sistémica. En el
sentido en que se usa aquí, los medicamentos son compuestos o sales,
promedicamentos, solvatos, sales y/o solvatos de promedicamentos de
los mismos, incluyendo, sin limitación, proteinas, ácidos nucleicos,
polisacáridos y moléculas orgánicas sintéticas, que tienen un efecto
bioactivo, por ejemplo, anestésicos, vacunas, agentes
quimioterapéuticos, hormonas, metabolitos, azúcares,
inmunomoduladores, antioxidantes, reguladores de canales de iones, y
antibióticos. Los medicamentos 34 pueden estar en forma de un
medicamento solo o mezclas de medicamento y pueden incluir vehículos
farmacéuticamente aceptables. En otra realización, las moléculas se
liberan en el cuerpo en cualquier sistema donde se requiere la
liberación controlada de una cantidad pequeña (miligramo a
nanogramo) de una o más moléculas, por ejemplo, en los campos de la
química analítica o el diagnóstico médico. Las moléculas pueden ser
eficaces como agentes tamponantes de pH, agentes de diagnóstico, y
reactivos en reacciones complejas como la reacción en cadena de la
polimerasa u otros procedimientos de amplificación de ácido
nucleico.
Cada compartimiento 18 podría contener
diferentes medicamentos 34 dependiendo de las necesidades médicas
del paciente u otros requisitos del sistema de administración de
medicamento 10. Para aplicaciones en la administración de
medicamentos, por ejemplo, los medicamentos 34 en cada una de las
filas pueden ser diferentes uno de otro. Además, la velocidad de
liberación del medicamento 34 podría ser diferente dentro de cada
fila para liberar un medicamento a una alta velocidad de un
compartimiento 18 y una velocidad lenta de otro compartimiento 18.
Cada compartimiento 18 también podría contener dosis diferentes de
los medicamentos 34. Las dosis también podrían variar dentro de cada
fila de unidades de administración de medicamento 14.
Para aplicaciones en el cuerpo, todo el sistema
de administración de medicamento 10, con excepción del equipo del
sistema de administración de medicamento 10 que proporciona las
aberturas de administración 22 en las unidades de administración de
medicamento 14, se recubre en un material apropiado para el sistema
10. Para aplicaciones en el cuerpo, el sistema de administración de
medicamento 10 se encapsula preferiblemente en un material
biocompatible tal como poli(etilenglicol) o
politetrafluoroetileno.
El uso de las técnicas de fabricación de
tecnología MEMS permite la incorporación de centenares a miles de
compartimientos 18 en un único sistema de administración de
medicamento 10. La separación entre cada compartimiento 18 depende
de su aplicación especial y de si la liberación del medicamento es
activa o pasiva. Con una liberación activa, la distancia entre los
depósitos podría ser ligeramente más grande (entre aproximadamente 1
y 10 micras) que con una liberación pasiva debido al espacio
ocupado por un elemento de liberación (no mostrado en la figura 1)
en o cerca de cada compartimiento 18. Los compartimientos 18 se
pueden hacer casi de cualquier forma y profundidad, y no tienen que
pasar totalmente a través del sustrato 16. En una realización
preferida, los compartimientos 18 son atacados en un sustrato de
silicio por hidróxido de potasio en forma de una pirámide cuadrada,
que tiene paredes laterales inclinadas a aproximadamente cincuenta y
cuatro grados, que pasan totalmente a través del sustrato
(aproximadamente 300 micras) a la membrana 26 en el otro lado del
sustrato 16, como se representa en la figura 7. La forma piramidal
permite el llenado fácil de los compartimientos 18 a través de la
abertura de carga 20 (aproximadamente 500 micras por 500 micras) en
un lado configurado del sustrato 16, la liberación a través de la
abertura de administración 22 (aproximadamente 50 micras por 50
micras) en el otro lado del sustrato 16, y proporciona una cavidad
grande dentro de la unidad de administración de medicamento 14 para
guardar el medicamento.
Haciendo referencia a continuación a las figuras
2-6, la figura 2 ilustra una vista en planta
superior parcial ampliada del sistema de administración de
medicamento 10 de la figura 1. La figura 3 ilustra una vista en
planta superior ampliada de una unidad de administración de
medicamento 14, como se representa en las figuras 1 y 2, teniendo un
elemento de liberación 28 dispuesto sobre la membrana 26. La figura
4 ilustra una vista en sección transversal lateral ampliada de la
unidad de administración de medicamento 14, como se representa en la
figura 3, con el elemento de liberación 28 dispuesto sobre la
membrana 26. La figura 5 ilustra una vista en alzado longitudinal
de la unidad de administración de medicamento 14, como se representa
en la figura 3, antes de romperse la membrana 26, según la
realización preferida de la presente invención. La figura 6 ilustra
una vista en alzado longitudinal de la unidad de administración de
medicamento 14, como se representa en la figura 3, después de
romperse la membrana 26, según la realización preferida de la
presente invención.
El elemento de liberación 28 está asociado con
cada unidad de administración de medicamento 14 para romper la
membrana 26 en respuesta a una señal de control 78 (representada en
la figura 9) de la unidad de control 12. El tamaño, la forma y la
colocación del elemento de liberación 28 pueden variar, dependiendo
de varias consideraciones técnicas para la aplicación especial. El
elemento de liberación 28 se dispone preferiblemente en la membrana
26, dentro y/o fuera del compartimiento 18, usando técnicas de
deposición como la deposición química al vapor, evaporación por haz
de electrones o iones, deposición catódica, recubrimiento por
rotación, y otras técnicas conocidas en la materia. Los varios
elementos de liberación se pueden usar para romper la membrana 26
incluyendo, sin limitación, aleaciones electrostáticas, magnéticas,
piezoeléctricas, bimorfas, con memoria de forma, mecanismos de
temperatura, químicos, y otros que producen esfuerzo o deformación
en la membrana 26.
Cuando se utiliza un elemento de temperatura
como una piezorresistencia de polisilicio como el elemento de
liberación 28, se puede usar un aislante térmico, como dióxido de
silicio, como la membrana 26 para aislar el elemento de temperatura
del medicamento 34, si se desea. El sustrato 16 es forma
preferiblemente de silicio y actúa como un colector de calor. La
conductancia térmica del silicio es 1,57
vatios/centímetros-grados C, del dióxido de silicio
es 0,014 vatios/centímetros-grados C, y del
polisilicio es 0,17 vatios/centímetros-grados C.
Cuando se calienta el elemento 28 de temperatura, la membrana 26 se
rompe debido a los esfuerzos inducidos por gradiente térmico en la
membrana 26 haciendo que la unidad 14 de administración de
medicamento se abra. Se puede aplicar una película fina de nitruro
de silicio de tracción a la membrana 26 para facilitar la apertura
de la unidad de administración de medicamento 14 cuando se calienta
el elemento de temperatura. Después de romperse la membrana 26, el
nitruro de silicio de tracción tira de nuevo de la membrana 26 para
ayudar a formar la abertura de administración 22.
El elemento de liberación 28 está acoplado
eléctricamente a la unidad de control 12 vía electrodos 30 y 32. Los
materiales conductores ejemplares para los electrodos incluyen
metales como cobre, oro, plata, y zinc y algunos polímeros. El
grosor de película típico de los electrodos 30 y 32 puede ser del
rango de 0,05 a algunas micras. Cuando se aplica un potencial
electrizante a los electrodos 30 y 32, la membrana 26 se rompe a lo
largo de una configuración predeterminada para exponer el
compartimiento 18 que contiene el medicamento 34 a los fluidos
circundantes.
La configuración de rotura predeterminada se
aproxima preferiblemente al tamaño y la forma del elemento 28 de
liberación. Preferiblemente, la configuración de rotura
predeterminada tiene una anchura en el rango de 2 a 20 micras, una
longitud de un lado de la abertura de administración 22 en el rango
de 40 a 500 micras, y la espaciación entre la configuración de
rotura predeterminada y el borde de la abertura de administración 22
en el rango de 2 a 20 micras.
Se deposita un material aislante o dieléctrico
40 como óxido de silicio (SiO_{2}) o nitruro de silicio
(SiN_{2}) sobre toda la superficie del sistema de administración
de medicamento 10 por métodos como deposición química al vapor,
evaporación por haz de electrones o iones, deposición catódica, o
recubrimiento por rotación y otras técnicas conocidas en la materia.
Se deposita sustancia fotoendurecible (no mostrada) encima del
material dieléctrico 40 para protegerlo del grabado excepto sobre el
elemento de liberación 28 directamente sobre cada compartimiento 18.
El material dieléctrico 40 puede ser grabado por plasma, haz de
iones, o técnicas de ataque químico. El propósito de este material
dieléctrico 40 y la película de sustancia fotoendurecible es
proteger los electrodos 30 y 32 contra la corrosión, la degradación,
o la disolución en todas las zonas donde la extracción de película
de electrodo no es necesaria para la liberación del medicamento
34.
La membrana 26 tiene un límite de deformación
elástica predeterminado y un punto de ruptura predeterminado. La
membrana 26 se puede formar a partir de varios materiales
incluyendo, sin limitación, dieléctrico, polisilicio o silicio. La
membrana 26 puede tener una línea débil formada a lo largo de la
configuración de rotura predeterminada para facilitar la rotura de
la membrana 26. Preferiblemente, la membrana 26 es más fina en la
línea débil que en otras zonas de la membrana 26. Tal adelgazamiento
puede estar constituido por una indentación en forma de V en la
membrana 26. Preferiblemente, la membrana 26 se forma integralmente
con el sustrato 16. Alternativamente, la membrana 26, se puede
formar por separado del sustrato 16 y unirse a él, por ejemplo con
una membrana, hecha de silicio, unida anódicamente a un sustrato 16,
también formado de silicio.
Preferiblemente, la membrana 26 se cierra
herméticamente sobre las aberturas 22 de administración para formar
un vacío en los compartimientos 18. Los varios mecanismos para
formar el cierre hermético de vacío incluyen, sin limitación,
mecanismos de calentamiento de área amplia como la unión
electrostática, y fuentes de calentamiento de área local como láser,
microondas, y energía infrarroja. Los mecanismos de calentamiento de
área local son preferidos a los mecanismos de calentamiento de área
amplia porque los mecanismos de calentamiento de área local
funcionan a una temperatura más baja (por ejemplo,
100-150°C) más bien que a una temperatura más alta
(por ejemplo, 300-400°C). Usar la temperatura más
baja sobre el área local previene el daño de la unidad de
administración de medicamento 10 y del medicamento 34, y crea más
tensión sobre la membrana 26 debido al alto gradiente de temperatura
a lo largo de la membrana 26 del área local al centro de la membrana
26. En este caso, cada compartimiento 18 se somete a vacío que hace
que la membrana 26 sea arrastrada hacia dentro del compartimiento 18
formando una forma cóncava. Bajo el vacío, la membrana 26 se estira
a un punto cerca de, pero menor que el límite de deformación
elástica predeterminado y el punto de ruptura predeterminado de la
membrana 26. Dado que el compartimiento 18 está bajo vacío, la
membrana 26 está en un estado preestirado. El elemento de
liberación 28 hace que la membrana 26 se doble más allá de su punto
de deformación, dando lugar a que la membrana 26 se rompa a lo largo
de la configuración predeterminada. Dado que la membrana 26 ya está
en un estado preestirado, el elemento 28 de liberación no requiere
mucha energía para romper la membrana 26, en comparación con una
membrana 26 que no esté en un estado preestirado.
La membrana 26 tiene una primera parte 35
ubicada dentro de la configuración predeterminada y una segunda
parte 37 unida fuera de la configuración predeterminada. La primera
parte 35 de la membrana 26 está unida a la segunda porción 37 de la
membrana 26 en una zona de conexión 39. En la realización preferida
de la presente invención, la primera porción 35 de la membrana 26
forma una tapa y la zona de conexión 39 forma una bisagra 36. Cuando
la membrana 26 se rompe, la tapa se separa de la segunda porción 37
de la membrana 26 para, excepto en la bisagra 36, permitiendo que el
medicamento 34 sea administrado a través de la abertura de
administración 22, como se representa en la figura 6. La bisagra 36
permite que la tapa quede unida al sistema de administración de
medicamento 10 con el propósito de que no sea liberada al animal o
humano. La primera porción 35 de la membrana 26 y la zona de
conexión 39 podrían tener tamaños varios, formas y posiciones,
dependiendo de varias consideraciones técnicas para una aplicación
especial.
Las figuras 7A-7K ilustran en
una secuencia de pasos un proceso de fabricación EMS para hacer la
unidad de administración de medicamento 14, como se representa en
las figuras 1-6, según la realización preferida de
la presente invención. La figura 7A ilustra el paso de proporcionar
el sustrato 16. La figura 7B ilustra el sustrato 16 que tiene la
membrana 26 aplicada a cada lado opuesto del sustrato 16. En la
figura 7D, se aplica material 38 para el elemento de liberación 28 a
la membrana 26 en un lado del sustrato 16. En la figura 7D, el
material 38 para el elemento de liberación 28 se quita de forma
selectiva para formar el elemento 28 de liberación. En la figura
7E, el aislante 40 se aplica de forma selectiva a la membrana 26 y
el material de membrana sobre el lado inferior del sustrato 16 se
quita de forma selectiva. En la figura 7F, la unidad de
administración de medicamento 14 se gira más de 180 grados,
físicamente o por razones de claridad. En la figura 7G, el sustrato
16 es atacado o maquinado entre las porciones restantes de la
membrana relevante para formar el compartimiento 18 y la abertura de
carga 20. En la figura 7H, se retiran las porciones restantes del
material de membrana. Por otra parte, las porciones restantes del
material de membrana permanecen dependiendo del tipo del material.
En la figura 7I, el compartimiento 18 está lleno del medicamento 34.
En la figura 7J, el tapón 24 está dispuesto sobre el compartimiento
18 para sellar la abertura de carga 20 bajo vacío, según el método
descrito en la figura 8. En la figura 7K, la unidad de
administración de medicamento 14 se ha girado de nuevo 180 grados,
físicamente o por razones de claridad.
La figura 8 ilustra un diagrama de flujo que
describe un método para sellar la unidad de administración de
medicamento 10, como se representa en las figuras
1-7K. El método empieza en el paso 61. En el paso
62, el método proporciona el sustrato 16, que tiene los
compartimientos 18, y el tapón 24 de manera apropiada para la
fabricación a alto volumen. En el paso 63, el método carga los
compartimientos 18 del medicamento 34, como se ha descrito
anteriormente. En el paso 64, el método cubre los compartimientos 18
con el tapón 24, como se ha descrito anteriormente. En el paso 65,
el método aplica calor 58 al sistema de administración de
medicamento 10. En la realización preferida de la presente invención
el calor es inferior a 100°C, que es mucho menos que el rango de
temperatura de 300-500°C usado para la unión anódica
tradicional. En el paso 66, el método aplica un voltaje polarizado
56 al otro lado del sustrato 16 y el tapón 24. Preferiblemente, se
aplica un voltaje positivo al tapón 24 y se aplica un voltaje
negativo al sustrato 16. alternativamente, los voltajes positivo y
negativo pueden ser invertidos, dependiendo de los materiales del
tapón 24 y el sustrato 16. En la realización preferida de la
presente invención, el voltaje polarizado 56 es superior a 100 V e
inferior a 1 kV usado para la unión anódica tradicional. En el paso
67, el método aplica energía enfocada 54 al tapón 24 para sellar el
tapón 24 al sustrato 16 y crear un vacío en los compartimientos 18.
La energía enfocada 54 incluye, sin limitación, microondas, láser,
infrarrojos, lámparas, y análogos. La energía enfocada 54 se acopla
al tapón 24 (por ejemplo, a una longitud de onda inferior a 600 nm)
para elevar la temperatura en un área local sobre uno o más
compartimientos 18 durante un pulso de energía que tiene una
duración de un microsegundo a un milisegundo. Tal acoplamiento
térmico rápido ayuda a unir la interface entre el tapón 24 y el
sustrato 16, sin dañar el tapón 24, el sustrato 16, o el medicamento
34. El material de silicio conduce el calor rápidamente y el
material de vidrio y un vacío conduce calor despacio. Por lo tanto,
cuando el tapón 24 se hace de silicio y el sustrato 16 se hace de
vidrio, la energía enfocada 54 es conducida despacio al medicamento
34. Obsérvese que la energía enfocada 54 no tiene que estar alineada
necesariamente con las características especiales del sistema de
administración de medicamento 10, dependiendo del tamaño de los
elementos, el nivel de alimentación y la duración de tiempo de la
energía enfocada. En el paso 68, el método termina. Aunque el método
describe un proceso de unión para el montaje del sistema de
administración de medicamento 10, el método puede ser usado para
cualquier tipo de sistema o dispositivo micromaquinado.
Los beneficios del proceso de unión descrito en
el método incluyen: una fabricación rápida, cierres herméticos
uniformes, ningún daño para el medicamento 34, una temperatura de
unión baja que permite una mayor flexibilidad de diseño y
dimensiones mecánicas estables con la temperatura, un proceso de
montaje plano, ningún flujo mensurable del material de vidrio
permitiendo efectuar un cierre hermético alrededor de ranuras
previamente maquinadas, cavidades, etc, sin pérdida de las
tolerancias dimensionales, las capacitancias parásitas siguen siendo
sumamente pequeñas porque el material de vidrio es un aislante, el
proceso de unión puede ser llevado a cabo al vacío permitiendo que
se formen cavidades de referencia herméticamente cerradas, la
transparencia del vidrio a las longitudes de onda ópticas permite la
alineación simple, pero muy exacta de vidrio preconfigurado y obleas
de silicio así como observar el interior de dispositivos
microfluidos, un proceso de gran rendimiento que es tolerante a la
contaminación por partículas y alabeo de las obleas porque el campo
electrostático genera una alta fuerza de fijación que supera las
irregularidades superficiales, un proceso barato de escala de obleas
para empaquetado de primer orden se puede realizar a nivel de chip
si es preciso, pilas multicapa permiten el direccionamiento fácil a
complejas microestructuras tridimensionales, y alta resistencia de
unión que es más alta que la fuerza de rotura del material de
vidrio.
La figura 9 ilustra un diagrama de bloques de la
unidad de control 12 y las unidades de administración de medicamento
14, como se representa en las figuras 1 y 2, según la realización
preferida de la presente invención. El sistema de administración de
medicamento 10 administra con exactitud medicamento 34 a las
velocidades y en los tiempos definidos según las necesidades de un
paciente humano o animal u otro sistema experimental. La unidad de
control 12 incluye un controlador 70, una memoria 72, un sensor 15,
un suministro de energía 74, y un demultiplexor 76. Preferiblemente,
la unidad de control 12 se forma como un circuito integrado, pero
puede formar como circuitos discontinuos. La unidad de control 12
podría tener memoria interna o externa, como RAM y/o
ROM.
ROM.
La fuente de alimentación 74 suministra potencia
a las funciones apropiadas en la unidad de control 12, como el
controlador 70. Preferiblemente, la fuente de alimentación 74 es una
batería para permitir aplicaciones portables o en el cuerpo, y es
preferiblemente una pila electroquímica de película fina depositada
sobre el sustrato 16. Los criterios para la selección de la fuente
de alimentación son el tamaño pequeño, suficiente capacidad de
potencia, la capacidad de integración en la unidad de control 12, y,
en algunas aplicaciones, la capacidad de recarga y la duración de
tiempo antes de que la recarga sea necesaria. Las baterías
alternativas de este tipo incluyen microbaterías recargables a base
de litio de típicamente sólo diez micras de grosor y que ocupan 1
cm^{2}. Se puede incorporar una o más de estas baterías
directamente en la unidad de control 12.
El controlador 70 genera la señal de control 78
para controlar las unidades de administración de medicamento 14. La
señal de control 78 puede ser transportada por una sola línea que
lleva señales múltiples, donde cada una de las señales múltiples
está asociada con una unidad de administración de medicamento 14
correspondiente. Alternativamente, la señal de control puede ser
transportada por una pluralidad de líneas, donde cada línea de la
pluralidad de líneas está asociada con cada unidad de administración
de medicamento 14. Por lo tanto, el controlador 70 en combinación
con la señal de control 78 controla activamente la rotura de la
membrana 26 para cada unidad de administración de medicamento
14.
La unidad de control 12 se diseña en base al
período durante el que se desea la administración de medicamento, en
general en el rango de al menos tres a doce meses para aplicaciones
en el cuerpo. En contraposición, tiempos de liberación de sólo unos
segundos pueden ser deseables para algunas aplicaciones. En algunos
casos, la liberación continua (constante) del compartimiento 18
podría ser más útil. En otros casos, una liberación (en masa) de
pulsos del compartimiento 18 puede proporcionar resultados más
eficaces. Obsérvese que una administración de medicamento de pulso
único de un compartimiento 18 puede ser transformada en una
administración de medicamento de pulso múltiple usando múltiples
compartimientos 18. Además, suministrar varios pulsos de
medicamentos en sucesión rápida puede simular una administración
continua de medicamento.
El controlador 70 controla el tiempo y la
velocidad de administración del medicamento 34 de cada
compartimiento 18 en respuesta a un programa de software o circuito,
control remoto, una señal de un sensor, o por cualquier combinación
de estos métodos. Preferiblemente, el controlador 70 se utiliza en
unión con el sensor 15, la memoria 72, la fuente de alimentación 74,
y el demultiplexor 76. El programa de software guardado en la
memoria 72 determina el tiempo y la velocidad de la administración
de medicamento. La memoria 72 envía instrucciones al controlador
70. Cuando llega el tiempo de administración indicado por el
programa de software, el controlador 70 envía la señal de control 78
correspondiente a la dirección (ubicación) de un compartimiento 18
especial para el demultiplexor 76. El demultiplexor 76 genera una
señal eléctrica para el compartimiento especial 18 direccionado por
el controlador 70.
El sensor 15 proporciona ventajosamente un
sistema de realimentación en bucle cerrado para que el sistema de
administración de medicamento 10 pueda variar el tiempo, la
velocidad y/o dosis del medicamento en respuesta a las condiciones
supervisadas en el entorno, tal como el cuerpo humano o animal.
El sistema de administración de medicamento 10
tiene numerosas aplicaciones. El sistema de administración de
medicamento 10 se puede usar para administrar pequeñas cantidades
controladas de reactivos químicos u otras moléculas a soluciones o a
mezclas de reacción en los tiempos y a las velocidades controladas
con exactitud. La analítica química y los diagnósticos médicos son
ejemplos de campos donde el sistema de administración de medicamento
10 puede ser usado. Los sistemas de administración de medicamento 10
pueden ser implantados en un paciente, por técnicas quirúrgicas o
por inyección, o pueden ser ingeridos. Los sistemas de
administración de medicamento 10 realizan la administración de
medicamentos a animales o a personas que no pueden recordar o
deambulan demasiado para tomar la medicación. Los sistemas de
administración de medicamento 10 realizan la administración de
muchos medicamentos diferentes a velocidades variables y en tiempos
de administración variables.
Por lo tanto, aunque la presente invención se ha
descrito con referencia a sus varias realizaciones ilustrativas, no
se pretende que la presente invención se limite a estas
realizaciones específicas. Los expertos en la materia reconocerán
que se puede hacer variaciones, modificaciones y combinaciones de la
materia descrita sin apartarse del alcance de la invención expuesta
en las reivindicaciones anexas.
Claims (8)
1. Un sistema de administración de medicamento
(10), adaptado para ser implantado en un cuerpo humano o animal,
incluyendo:
- una unidad de control (12) adaptada para generar una señal de control (78), y
- una unidad de administración de medicamento (14) incluyendo:
- una pluralidad de compartimientos (18), estando adaptado cada compartimiento (18) para contener una cantidad predeterminada de un medicamento (34) y teniendo una apertura de administración (22) que permite la administración del medicamento (34);
- una membrana (26) adaptada para sellar la abertura de administración (22) de cada compartimiento (18), y
- una pluralidad de elementos de liberación (28), estando asociado cada elemento de liberación (28) con la abertura de liberación (22) de un compartimiento respectivo de los compartimientos (18) y caracterizado porque cada elemento de liberación está adaptado para romper la membrana (26) a lo largo de una configuración de rotura predeterminada generalmente en forma de U en respuesta a la señal de control (78) para permitir que una primera porción de membrana (35) situada dentro de la configuración de rotura predeterminada generalmente en forma de U se separe de una segunda porción de membrana (37) a lo largo de la configuración de rotura predeterminada permaneciendo al mismo tiempo unida pivotantemente a la segunda porción de membrana (37) en una zona de conexión (39) por lo que la rotura de la membrana (26) permite que los fluidos corporales del humano o animal se mezclen con el medicamento (34) de manera que el medicamento (34) se libere en mezcla con los fluidos corporales a través de la abertura de administración (22) al cuerpo humano o animal;
donde la membrana (26) tiene una línea débil a
lo largo de la configuración predeterminada generalmente en forma de
U para facilitar la rotura de la membrana (26) y los elementos de
liberación (28) están adaptados para aplicar esfuerzo térmico para
romper la membrana (26) en respuesta a la señal de control 78.
2. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 1, donde la primera porción de membrana
(35) forma una tapa y la zona de conexión (39) forma una bisagra
(36).
3. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 1, incluyendo además:
- un sustrato (16) que forma un cuerpo de oblea con una pluralidad de cavidades espaciadas formadas en él definiendo un compartimiento respectivo de los compartimientos (18).
4. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 3, donde la membrana (26) se forma
integralmente con el sustrato (16).
5. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 3, donde las cavidades se extienden a
través del sustrato (16) para definir una abertura de carga (20)
enfrente de la abertura de administración (22) para llenar cada
compartimiento (18), con el medicamento (34), y
donde se une un tapón (24) al sustrato (16) para
sellar las aberturas de carga (20).
6. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 1, donde la membrana (26) se compone de
silicio.
7. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 1, donde la membrana (26) tiene un
límite de deformación elástica predeterminado y un punto de rotura
predeterminado, donde la membrana (26) está preestirada una cantidad
menor que el límite de deformación elástica predeterminado y el
punto de rotura predeterminado, y donde el elemento de liberación
(28) hace que la membrana (26) se someta a esfuerzo más allá del
límite de deformación elástica predeterminado y el punto de rotura
predeterminado para romper la membrana.
8. El sistema de administración de medicamento
(10) según la reivindicación 7, donde la membrana (26) se preestira
bajo una presión de vacío.
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