ES2266719T3 - Uso de formas cristalinas de 2-metil-tieno-benzodiazepina. - Google Patents

Abstract

El uso de un polimorfo de olanzapina de Forma II sustancialmente puro que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típico como el que se representa por los siguientes espaciados interplanares: d (Á) 10, 2689 8, 577 7, 4721 7, 125 6, 1459 6, 071 5, 4849 5, 2181 5, 1251 4, 9874 4, 7665 4, 7158 4, 4787 4, 3307 4, 2294 4, 141 3, 9873 3, 7206 3, 5645 3, 5366 3, 3828 3, 2516 3, 134 3, 0848 3, 0638 3, 0111 2, 8739 2, 8102 2, 7217 2, 6432 2, 6007 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos similares a la esquizofrenia, psicosis, estados de ansiedad suaves, trastornos funcionales del intestino, o manía aguda, en el que el polimorfo de Forma II contiene menos de aproximadamente el 1% de la Forma I, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típicamente sustancialmente como el que sigue, obtenido mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 en el que d representa el espaciado interplanar: d (Á) 9, 9463 8, 5579 8, 2445 6,8862 6, 3787 6, 2439 5, 5895 4, 9815 4, 8333 4, 7255 4, 6286 4, 533 4, 4624 4, 2915 4, 2346 4, 0855 3, 8254 3, 7489 3, 6983 3, 5817 3, 5064 3, 3392 3, 2806 3, 2138 3, 1118 3, 0507 2, 948 2, 8172 2, 7589 2, 6597 2, 6336 2, 5956

Description

Uso de formas cristalinas de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

Esta invención se refiere a una nueva forma de la 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina (denominada a partir de ahora en el presente documento por su nombre genérico de "olanzapina"), de manera mas específica al uso de una forma no descrita anteriormente de dicho compuesto, y a las formulaciones farmacéuticas que contienen dicha forma nueva como ingrediente activo.

Se ha sintetizado y caracterizado en la actualidad una nueva forma cristalina de la olanzapina que posee ventajas distintivas respecto de la forma anteriormente conocida, esto es, el material que se produce según los procedimientos que se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.229.382 (denominada a partir de ahora en el presente documento como "patente '382"); y que se distingue claramente de la anterior mediante difractometría de rayos X en polvo. La primera forma de la olanzapina (denominada a partir de ahora en el presente documento como "Forma I"), preparada según los procedimientos que se describen en la patente '382, se ha descubierto que es metaestable y que no resulta muy adecuada para uso comercial en composiciones farmacéuticas. Sin embargo, un segundo polimorfo de olanzapina recientemente descubierto, que será designado como "Forma II" a partir de ahora en el presente documento, se ha encontrado que puede obtenerse en una forma altamente pura, esto es, libre de Forma I y contaminación por solvatos como agua o acetonitrilo, es estable, farmacéuticamente elegante, y por tanto, que estará bien adaptada para uso comercial en formulaciones farmacéuticas tales como comprimidos.

La olanzapina se ha demostrado como una gran promesa en el tratamiento de pacientes psicóticos, y está actualmente siendo evaluada a tal objetivo. Desgraciadamente, la olanzapina preparada usando los procedimientos que se describen en la patente '382 muestra típicamente un color que es indeseable para uso farmacéutico comercial, especialmente desde que se descubrió que el color cambiaba con el tiempo a causa de la exposición al aire. Ni siquiera el tratamiento con carbón consigue eliminar todo el color indeseable en olanzapina preparada según el procedimiento de la patente '382. Tal composición farmacéutica con cambios en el color a lo largo del tiempo sería particularmente perturbadora para pacientes psicóticos si una forma de dosificación, tal como un comprimido, fuera a elegirse con los cambios de color aparentes. Por tanto, son deseables mayor pureza y ausencia de cambio de color. La Forma II proporciona precisamente las propiedades farmacéuticamente elegantes, deseables y necesarias para un fármaco que se va administrar a pacientes psicóticos, y tiene una estabilidad de color satisfactoria y está sustancialmente libre de agentes solvatantes indeseados como agua y acetonitrilo.

La presente invención utiliza un polimorfo de olanzapina de Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típico que se representa por los siguientes espaciados interplanares:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr 
3,134\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr 
2,7217\cr  2,6432\cr 
2,6007\cr}

Un ejemplo típico de patrón de difracción de rayos x de la Forma II es el que sigue, en el que d representa el espaciado interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d \+  \hskip2cm  \+ I/I _{1} \cr  10,2689 \+  \+ 100,00\cr  8,577
\+ \+ 7,96\cr  7,4721 \+ \+ 1,41\cr  7,125 \+ \+ 6,50\cr  6,1459 \+
\+ 3,12\cr  6,071 \+ \+ 5,12\cr  5,4849 \+ \+ 0,52\cr  5,2181 \+ \+
6,86\cr  5,1251 \+ \+ 2,47\cr  4,9874 \+ \+ 7,41\cr  4,7665 \+ \+
4,03\cr  4,7158 \+ \+ 6,80\cr  4,4787 \+ \+ 14,72\cr  4,3307 \+ \+
1,48\cr  4,2294 \+ \+ 23,19\cr  4,141 \+ \+ 11,28\cr  3,9873 \+ \+
9,01\cr  3,7206 \+ \+ 14,04\cr  3,5645 \+ \+ 2,27\cr  3,5366 \+ \+
4,85\cr  3,3828 \+ \+ 3,47\cr  3,2516 \+ \+ 1,25\cr  3,134 \+ \+
0,81\cr  3,0848 \+ \+ 0,45\cr  3,0638 \+ \+ 1,34\cr  3,0111 \+ \+
3,51\cr  2,8739 \+ \+ 0,79\cr  2,8102 \+ \+ 1,47\cr  2,7217 \+ \+
0,20\cr  2,6432 \+ \+ 1,26\cr  2,6007 \+ \+
0,77\cr}

Los patrones de difracción de rayos X aquí reseñados se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}.

La presente invención proporciona también el uso de la Forma II sustancialmente pura para una formulación farmacéutica, tal como un comprimido, que comprende la Forma II como ingrediente activo, asociado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

El polimorfo que se obtiene según los procedimientos que se enseñan en la patente '382 se designarán como Forma I, y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típico sustancialmente como sigue, obtenido mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 en el que d representa el espacio interplanar:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  9,9463\cr  8,5579\cr  8,2445\cr  6,8862\cr  6,3787\cr 
6,2439\cr  5,5895\cr  5,3055\cr  4,9815\cr  4,8333\cr  4,7255\cr 
4,6286\cr  4,533\cr  4,4624\cr  4,2915\cr  4,2346\cr  4,0855\cr 
3,8254\cr  3,7489\cr  3,6983\cr  3,5817\cr  3,5064\cr  3,3392\cr 
3,2806\cr  3,2138\cr  3,1118\cr  3,0507\cr  2,948\cr  2,8172\cr 
2,7589\cr  2,6597\cr  2,6336\cr 
2,5956\cr}

Un ejemplo típico de patrón de difracción de rayos x de la Forma I es como sigue, en el que d representa el espaciado interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d \+  \hskip2cm  \+ I/I _{1} \cr  9,9463 \+ \+ 100,00\cr  8,5579 \+
\+ 15,18\cr  8,2445 \+ \+ 1,96\cr  6,8862 \+ \+ 14,73\cr  6,3787 \+
\+ 4,25\cr  6,2439 \+ \+ 5,21\cr  5,5895 \+ \+ 1,10\cr  5,3055 \+ \+
0,95\cr  4,9815 \+ \+ 6,14\cr  4,8333 \+ \+ 68,37\cr  4,7255 \+ \+
21,88\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d \+  \hskip2cm  \+ I/I _{1} \cr  4,6286 \+ \+ 3,82\cr  4,533 \+ \+
17,83\cr  4,4624 \+ \+ 5,02\cr  4,2915 \+ \+ 9,19\cr  4,2346 \+ \+
18,88\cr  4,0855 \+ \+ 17,29\cr  3,8254 \+ \+ 6,49\cr  3,7489 \+ \+
10,64\cr  3,6983 \+ \+ 14,65\cr  3,5817 \+ \+ 3,04\cr  3,5064 \+ \+
9,23\cr  3,3392 \+ \+ 4,67\cr  3,2806 \+ \+ 1,96\cr  3,2138 \+ \+
2,52\cr  3,1118 \+ \+ 4,81\cr  3,0507 \+ \+ 1,96\cr  2,948 \+ \+
2,40\cr  2,8172 \+ \+ 2,89\cr  2,7589 \+ \+ 2,27\cr  2,6597 \+ \+
1,86\cr  2,6336 \+ \+ 1,10\cr  2,5956 \+ \+
1,73\cr}

Los patrones de difracción de rayos X en polvo de la presente invención se obtuvieron mediante un K_{\alpha} de cobre con longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}. Los espaciados interplanares en la columna marcada con la "d" está en anstrongs. Las intensidades relativas típicas están en la columna marcada con "I/I_{1}".

La Forma II de la olanzapina es bastante difícil de preparar en forma sustancialmente pura. Sin embargo, de acuerdo con la invención, se ha descubierto que cuando la olanzapina de una pureza razonablemente alta, es decir, de calidad técnica (esto es, olanzapina que contiene menos de aproximadamente el 5% de sustancias indeseadas relacionadas, y de manera preferible menos de aproximadamente el 1% de sustancias indeseadas relacionadas y ver Ejemplo 1), se disuelve en acetato de etilo en condiciones anhidras, la Forma II puede cristalizarse a partir de la disolución en forma sustancialmente pura, esto es, libre del polimorfo indeseado o solvatos como agua o acetonitrilo. Las condiciones anhidras hacen referencia a menos del uno por ciento de agua presente en el acetato de etilo.

En la preparación de la Forma II, la olanzapina de calidad técnica puede disolverse en el acetato de etilo por agitación, por ejemplo removiendo y similar. La cristalización a partir de la disolución resultante puede realizarse mediante cualquier proceso convencional, incluyendo sembrado, enfriado, rascado del vidrio del recipiente de reacción, y otras técnicas similares igualmente habituales.

Como se usa en el presente documento, "sustancialmente pura" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente el 1% de Forma I. Más aún, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente un 0,5% de sustancias relacionadas, en la que "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseables, o solvente residual, o agua. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos del 0,05%, aproximadamente, de acetonitrilo, de manera más preferible menos del 0,005% aproximadamente de acetonitrilo. De forma adicional, el polimorfo de la invención debería contener menos del 0,5% de agua asociada.

Ventajosamente, la Forma II de la invención estará libre de solvatos, por ejemplo existiendo como el anhidrato.

La olanzapina tiene actividad útil en el sistema nervioso central. Esta actividad se ha demostrado mediante el uso de procedimientos bien establecidos, por ejemplo, como los que se describen en la patente '382. La Forma II proporcionada por la presente invención parece tener el mismo perfil de actividad en el receptor, y tiene los mismos usos terapéuticos de la olanzapina descrita en la patente '382. Por tanto, la Forma II es útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, psicosis, estados leves de ansiedad, y trastornos funcionales del intestino.

La Forma II es efectiva en un amplio rango de dosificación, la dosis real administrada dependerá de la dolencia a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosificaciones desde aproximadamente 0,25 a 50 mg, de forma preferible de 1 a 30 mg, y de manera más preferible de 1 a 20 mg por día. Una dosis al día es normalmente suficiente, aunque pueden administrarse dosis divididas. Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central es adecuado un intervalo de dosificación de 1 a 30 mg, de forma preferible de 2,5 a 20 mg por día.

La Forma II se administrará oralmente de forma habitual y, con este objetivo, se emplea normalmente en la forma de una formulación farmacéutica.

De acuerdo con ello, se van a preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden la Forma II como ingrediente activo asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la invención pueden usarse técnicas convencionales de preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente activo normalmente estará mezclado con un vehículo, o diluido con un vehículo, o encerrado en el interior de un vehículo, que puede tomar la forma de una cápsula, sobrecito, papelillo u otro contenedor. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. El ingrediente activo puede adsorberse en un contenedor sólido granulado, por ejemplo en un sobrecito. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil- y propil- hidroxi-benzoato, talco, estearato de magnesio o aceite mineral. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, formularse de forma que se produzca una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente. Por ejemplo, una de estas formulaciones preferidas de dosificación rápida se describe en las Patentes de Estados Unidos de números 5.079.018, 5.039.540, 4.305.502, 4.758.598, y 4.371.516, incluidos en el presente documento como referencia.

Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones para el tratamiento de las dolencias del sistema nervioso central pueden formularse en forma de comprimidos, cápsulas, gel o suspensión para la administración transdérmica, suspensiones o elixires para uso oral o supositorios. De forma preferible, las composiciones se formulan en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de 0,25 a 100 mg, más usualmente de 1 a 30 mg, del ingrediente activo. Cuando se desea una formulación de liberación sostenida, la forma de dosificación unitaria puede contener de 0,25 a 200 mg del ingrediente activo. Una formulación preferida de la invención es una cápsula o comprimido que comprenda de 0,25 a 75 mg ó de 1 a 30 mg del ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para ello.

Los materiales de partida para la presente invención se pueden preparar a partir de una variedad de procedimientos bien conocidos por aquellos normalmente versados en la técnica. El material a emplear como productos de partida en el proceso de esta invención puede prepararse según el procedimiento general que describe Chakrabarti en la Patente de los Estados Unidos 5.229.382 ('382), que se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objetivo de ilustrar, y no deben entenderse que limiten de forma alguna el alcance de la invención reivindicada.

Entre los procedimientos de caracterización de los compuestos se incluyen, por ejemplo, análisis de patrones de difracción de rayos X en polvo, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis volumétrico de agua, y análisis mediante RMN ^{1}H para el contenido en solvente.

Ejemplo 1 Olanzapina de calidad técnica

1

En un matraz de tres bocas adecuado se añade lo siguiente:

Dimetilsulfóxido (análisis):	6 volúmenes
Intermedio 1:	75 g
N-metilpiperazina (reactivo):	6 equivalentes

El Intermedio 1 se puede preparar usando procedimientos conocidos por los técnicos experimentados. Por ejemplo, la preparación del Intermedio 1 se enseña en la patente '382.

Se añadió una línea para burbujear nitrógeno por debajo de la superficie con el objetivo de eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante todo el periodo de reacción. Las reacciones fueron seguidas mediante HPLC hasta que quedó sin reaccionar \leq 5% del intermedio 1. Tras finalizar la reacción, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un matraz de fondo redondo con tres bocas, en un baño de agua. Se añadieron a esta disolución agitada 10 volúmenes de metanol calidad síntesis, y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente a lo largo de aproximadamente 30 minutos tres volúmenes de agua. La suspensión se enfrió hasta de cero a 5ºC, y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó a continuación con metanol muy frío. La torta húmeda se secó a vacío a 45ºC durante toda la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76,7%; potencia: 98,1%.

Ejemplo 2 Forma II

Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina de calidad técnica se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC. El producto resultante se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como Forma II usando análisis de rayos X en polvo.

Rendimiento: 197 g

El proceso anteriormente descrito para preparar la Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante de potencia \geq 97%, con < 0,5% de sustancias totales relacionadas y un rendimiento tras aislamiento > 73%.

Ejemplo 3 Formulación en comprimido

Se preparó una formulación en comprimido granulando el ingrediente activo con el diluyente, lubricante, desintegrante y aglutinante apropiados, y comprimiendo.

Olanzapina Forma II	10,0 mg
Estearato de magnesio	0,9 mg
Celulosa microcristalina	75,0 mg
Povidona	15,0 mg
Almidón, directamente compresible	204,1 mg

Ejemplo 4 Formulación en comprimido

Una porción de hidroxipropil celulosa se disolvió en agua purificada para formar una solución para granulado. La hidroxipropil celulosa remanente (con un total de 4,0% p/p, peso final de comprimido) que tenía un calidad extra fino, se combinó con la Forma II (1,18%, p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de crospovidona (5% p/p) en un granulador de alta cizalla. Todos los ingredientes se tamizaron por motivos de seguridad antes de su adición y se mezclaron por vía seca en el granulador. A continuación se granuló esta mezcla con la solución de hidroxipropil celulosa en el granulador de alta cizalla. El granulado se dimensionó por vía húmeda por procedimientos convencionales. El granulado húmedo se secó a continuación en un secador de lecho fluidizado y fue dimensionado. El material se añadió entonces a un mezclador de tolva giratoria.

Los polvos externos, consistentes en celulosa microcristalina (granular) (10%, p/p), estearato de magnesio (0,5%, p/p) y el resto de la crospovidona se añadió al granulado dimensionado. La mezcla se combinó y se comprimió con la herramienta apropiada de la empastilladora a presión.

Subrecubrimiento

Se mezcló hidroxipropil metil celulosa (1,5% p/p) con agua purificada para formar una disolución. El núcleo de los comprimidos se dividió en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante pulverizado con la solución de hidroxipropil metil celulosa. La operación se llevó a cabo en una bandeja perforada para recubrimiento.

Recubrimiento del núcleo de los comprimidos

Se mezclo la Mezcla de Color Blanco (hidroxipropil metil celulosa, polietilén glicol, polisorbato 80 y dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Los comprimidos subrecubiertos se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante pulverización con la solución de recubrimiento anteriormente descrita. La operación se llevó a cabo en una bandeja perforada para recubrimiento.

Los comprimidos recubiertos fueron ligeramente espolvoreados con cera de carnaúba, y se imprimieron con la identificación apropiada.

Claims (4)

1. El uso de un polimorfo de olanzapina de Forma II sustancialmente puro que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típico como el que se representa por los siguientes espaciados interplanares:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d ( \ring{A} )\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr 
6,1459\cr  6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr 
4,7665\cr  4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr 
3,9873\cr  3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr 
3,134\cr  3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr 
2,7217\cr  2,6432\cr 
2,6007\cr}

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos similares a la esquizofrenia, psicosis, estados de ansiedad suaves, trastornos funcionales del intestino, o manía aguda, en el que el polimorfo de Forma II contiene menos de aproximadamente el 1% de la Forma I, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típicamente sustancialmente como el que sigue, obtenido mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 en el que d representa el espaciado interplanar:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d ( \ring{A} )\cr  9,9463\cr  8,5579\cr  8,2445\cr  6,8862\cr 
6,3787\cr 
6,2439\cr}

(Continuación)

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d ( \ring{A} )\cr  5,5895\cr  4,9815\cr  4,8333\cr  4,7255\cr 
4,6286\cr  4,533\cr  4,4624\cr  4,2915\cr  4,2346\cr  4,0855\cr 
3,8254\cr  3,7489\cr  3,6983\cr  3,5817\cr  3,5064\cr  3,3392\cr 
3,2806\cr  3,2138\cr  3,1118\cr  3,0507\cr  2,948\cr  2,8172\cr 
2,7589\cr  2,6597\cr  2,6336\cr 
2,5956\cr}

2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la Forma II contiene menos de aproximadamente el 0,5% de sustancias relacionadas.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la Forma II está contaminada con menos de aproximadamente el 0,05% de acetonitrilo.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la Forma II está contaminada con menos de aproximadamente el 0,005% de acetonitrilo.