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ES2266229T3 - Utilizacion de derivados de acido 3-benzoilfenilacetico para el tratamiento de trastornos de la retina. - Google Patents

Utilizacion de derivados de acido 3-benzoilfenilacetico para el tratamiento de trastornos de la retina. Download PDF

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ES2266229T3
ES2266229T3 ES01959734T ES01959734T ES2266229T3 ES 2266229 T3 ES2266229 T3 ES 2266229T3 ES 01959734 T ES01959734 T ES 01959734T ES 01959734 T ES01959734 T ES 01959734T ES 2266229 T3 ES2266229 T3 ES 2266229T3
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ES
Spain
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substituted
alkyl
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benzoylphenylacetic
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ES01959734T
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Daniel A. Gamache
Gustav Graff
John M. Yanni
Michael A. Kapin
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Alcon Inc
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Abstract

Utilización de un ácido 3-benzoilfenilacético o un derivado de la fórmula siguiente, en la preparación de un medicamento destinado a tratar o evitar cualquiera de entre degeneración macular atrófica; retinitis pigmentaria; retinopatía iatrogénica; desgarros y agujeros de la retina; retinopatía diabética; retinopatía drepanocítica; oclusión de vena y de arteria retinianas; en la que R = H, alquilo (no)ramificado C1-4, CF3, SR4; Y = OR¿, NR¿¿R¿; R¿ = H, alquilo (no)ramificado C1-10, (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), -(CH2)nZ(CH2)n¿A; n = 2-6; n¿ = 1-6; Z = nada, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, C(=O)NR3, NR3C(=O), S(O)n2, CHOR3, NR3; n2 = 0-2; R3 = H, alquilo (no)ramificado C1-6, arilo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación); A = H, OH, arilo (no)sustituido opcionalmente (sustitución como sedefine por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), -(CH2)nOR3; R¿¿ = H, OH, OR¿; X y X¿ independientemente = H, F, Cl, Br, I, OR¿, CN, OH, S(O)n2R4, CF3, R4, NO2; R4 = alquilo (no)ramificado C1-6; m = 0-3; m¿ = 0-5; y W = O, H.

Description

Utilización de derivados de ácido 3-benzoilfenilacético para el tratamiento de trastornos de la retina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de la retinopatía. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de ciertos ácidos 3-benzoilfenilacéticos y sus derivados para la preparación de un medicamento adecuado para tratar o prevenir los transtornos de la retina.
Antecedentes de la invención
Es sabido que el ácido 3-benzoilfenilacético y algunos de sus derivados poseen actividad antiinflamatoria. Las patentes U.S. nº 4.254.146, nº 4.045.576, nº 4.126.635 y nº 4.503.073 y las solicitudes de patentes U.K. nº 2.071.086A y nº 2.093.027A describen diversos ácidos 3-benzoilfenilacéticos, sales y ésteres e hidratos de los mismos, que poseen actividad antiinflamatoria. La patente U.S. nº 4.568.695 describe los alcoholes 2-amino-3-benzoilfeniletilo que poseen actividad antiinflamatoria. La patente U.S. nº 4.313.949 describe 2-amino-3-benzoílfenilacetamidas que poseen actividad antiinflamatoria.
Se han evaluado asimismo ciertos derivados del ácido 2-amino-3-benzoilbencenoacético (amfenac) y ácido 2-amino-3-(4-clorobenzoíl)bencenoacético por Walsh et al., J. Med Chem., 33:2296-2304 (1990), en un intento de descubrir los profármacos antiinflamatorios no esteroideos con o sin efectos secundarios gastrointestinales mínimos tras la administración oral.
La patente U.S. nº 4.683.242 muestra la administración transdérmica de los ácidos 2-amino-3-benzoilfenilacéticos, sales y ésteres, e hidratos y alcoholatos de los mismos para controlar la inflamación y aliviar el dolor.
La patente U.S. nº 4.910.225 muestra ciertos ácidos benzoilfenilacéticos para la administración local para controlar inflamación oftálmica, nasal u ótica. Solo los ácidos acéticos se describen en la patente nº 4.910.225; no se mencionan o se describen ésteres o amidas como agentes antiinflamatorios para la administración local en los ojos, nariz y orejas.
La patente U.S. nº 5.475.034 describe composiciones administrables tópicamente que contienen ciertos derivados de amida y de éster del ácido benzoilfenilacético, incluyendo nepafenac, útil para el tratamiento de transtornos inflamatorios oftálmicos y de dolor ocular. Según la patente '035 en la col. 15, líneas 35-39, "[t]ales transtornos incluyen, pero no se limitan a uveítis, escleritis, epiescleritis, queratitis, inflamación inducida quirúrgicamente y endoftalmitis".
La patente U.S. nº 6.066.671 da a conocer la utilización tópica de ciertos derivados de éster y de amidas del ácido 3-benzoilfenilacético, incluyendo nepafenac, para tratar el glaucoma GLC1A.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que ciertos ácidos 3-benzoilfenilacéticos y sus derivados, incluyendo nepafenac (2-amino-3-benzoilfenilacetamida), son útiles en el tratamiento de los transtornos de la retina.
Descripción detallada de la invención
Los ácidos 3-benzoilfenilacéticos y sus derivados útiles en la presente invención son los de la fórmula anterior (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
R = H, alquilo (no)ramificado C_{1-4}, CF_{3}, SR^{4}
Y = OR', NR''R';
R' = H, alquilo (no)ramificado C_{1-10}, (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación),
-(CH_{2})_{n}Z(CH_{2})_{n'}A;
n = 2-6;
n' = 1-6;
Z = nada, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, C(=O)NR^{3}, NR^{3}C(=O), S(O)_{n}^{2}, CHOR^{3}, NR^{3};
n^{2} = 0-2;
R^{3} = H, alquilo (no)ramificado C_{1-6}, arilo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación)
A = H, OH, arilo (no)sustituido opcionalmente (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), -(CH_{2})_{n}OR^{3};
R'' = H, OH, OR'
X y X' independientemente = H, F, Cl, Br, I, OR', CN, OH, S(O)_{n}^{2}R^{4}, CF_{3}, R^{4}, NO_{2};
R^{4} = alquilo (no)ramificado C_{1-6};
m = 0-3;
m' = 0-5;
W = O, H.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el ácido (Y = OH) comprende asimismo sales aceptables farmacéuticamente.
Los compuestos preferidos para utilizar según la presente invención son los de la Fórmula I en la que:
R = H, alquilo C_{1-2};
Y = NR'R'';
R' = H, alquilo (no)ramificado C_{1-6}, -(CH_{2})_{n}Z(CH_{2})_{n'}A;
Z = nada, O, CHOR^{3}, NR^{3};
R_{3} = H;
A = H, OH, arilo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación);
X y X' independientemente = H, F, Cl, Br, CN, CF_{3}, OR', SR^{4}, R^{4};
R'' = H;
R^{4} = alquilo (no)ramificado C_{1-4};
m = 0-2;
m' = 0-2;
W = H;
n = 2-4;
n' = 0-3.
Los compuestos más preferidos para utilizar en las composiciones de la presente invención son 2-amino-3-(4-fluorobenzoíl)-fenilacetamida; 2-amino-3-benzoil-fenilacetamida (nepafenac); y 2-amino-3-(4-clorobenzoíl)-fenilacetamida.
Según la presente invención, una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de fórmula (I) se administra tópica, local o sistémicamente para tratar o prevenir los transtornos de la retina.
Tales transtornos incluyen, degeneración macular atrófica; retinitis pigmentaria; retinopatía iatrogénica; desgarros y agujeros de la retina; retinopatía diabética; retinopatía drepanocítica; oclusión de vena y de arteria retinianas.
Ciertos transtornos oftálmicos, tales como la retinopatía drepanocítica y la oclusión de vena o de arteria retinianas se pueden caracterizar mediante tanto componentes de angiogénesis como neurodegenerativos. En consecuencia, un compuesto de la fórmula (I) se administra para tratar o prevenir transtornos, caracterizados, por lo menos, en parte, por la neurodegeneración.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar mediante una diversidad de maneras, incluyendo todas las formas de administración local al ojo, tales como inyecciones o implantes subconjuntivales, inyecciones o implantes intravitreales, inyecciones o implantes sub-Tenon, incorporación a soluciones irrigadoras quirúrgicas, etc. Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar sistémicamente, tal como oral o intravenosamente. Son conocidos los vehículos o formas de dosificación farmacéuticos adecuados para composiciones inyectables, implantes y para la administración sistémica. Los compuestos de la fórmula (I) y especialmente los que Y = NR'R'', sin embargo, se administran preferentemente de forma tópica al ojo y se pueden formular en una variedad de composiciones oftálmicas administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, geles o ungüentos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) en solución o en suspensión acuosa, que contienen opcionalmente un conservante para su utilización multidosis y otros adyuvantes oftálmicos utilizados convencionalmente, se pueden administrar tópicamente al ojo. La forma más preferida de administración es mediante colirios acuosos, pero se pueden asimismo utilizar geles o ungüentos. Los colirios acuosos, geles o ungüentos se pueden formular según la tecnología convencional e incluirían uno o más excipientes. Por ejemplo las composiciones administrables de forma tópica pueden contener agentes de ajuste de tonicidad, tales como manitol o cloruro de sodio; conservantes tales como clorobutanol, cloruro de benzalconio, polyquaternium-1 o clorhexidina; agentes reguladores, tales como fosfatos, boratos, carbonatos y citratos; y agentes espesantes tales como polímeros de carboxivinilo de peso molecular elevado incluyendo los conocidos como carbómeros, hidroxietilcelulosa o alcohol polivinílico.
Las dosis de los compuestos de la fórmula (I) utilizados en el tratamiento o prevención de los transtornos de la retina dependerán del tipo de transtorno que se va a prevenir o tratar, la edad y el peso corporal del paciente y la forma de preparación/ruta de administración. Las composiciones que se destinan a la administración oftálmica tópica contendrán típicamente un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 4,0% (peso/volumen), preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5% (peso/volumen), con 1 a 2 gotas de una a varias veces al día. Igualmente, dosis representativas para otras formas de preparaciones son aproximadamente 1-1100 mg/día/adulto para inyecciones y aproximadamente 10-1000 mg/adulto para preparaciones orales, cada una administrada de una a varias veces al día.
Los agentes terapéuticos adicionales se pueden añadir para complementar los compuestos de la fórmula (I).
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar diversos aspectos de la presente invención. Los porcentajes se expresan sobre una base de peso/volumen.
Ejemplo 1
Las formulaciones siguientes son representativas de las composiciones tópicas útiles en la presente invención.
Formulación 1
Compuesto de fórmula (I) 0,01 - 0,5%
Polisorbato 80 0,01%
Cloruro de benzalconio 0,01% + 10% en exceso
EDTA disódico 0,1%
Fosfato de sodio monobásico 0,03%
Fosfato de sodio dibásico 0,1%
Cloruro de sodio q.s. 290-300 mOsm/kg
Ajuste de pH con NaOH y/o HCl pH 4,2 - 7,4
Agua q.s. 100%
Formulación 2
Compuesto de fórmula (I) 0,01 - 0,5%
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5%
Polisorbato 80 0,01%
Cloruro de benzalconio 0,01% + 5% en exceso
EDTA disódico 0,01%
Fosfato de sodio dibásico 0,2%
Cloruro de sodio q.s. 290-300 mOsm/kg
Ajuste de pH con NaOH y/o HCl pH 4,2 - 7,4
Agua q.s. 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 3
Nepafenac 0,1 - 6% en exceso
Carbopol 974P 0,08%
Tiloxapol 0,01%
Glicerina 2,4%
EDTA disódico 0,01%
Cloruro de benzalconio 0,01%
Ajuste de pH con NaOH y/o HCl pH 7,5 ± 0,2
Agua q.s. 100%
La presente invención se ha descrito haciendo referencia a ciertas formas de realización. Se considera que las formas de realización descritas anteriormente son ilustrativas.

Claims (6)

1. Utilización de un ácido 3-benzoilfenilacético o un derivado de la fórmula siguiente, en la preparación de un medicamento destinado a tratar o evitar cualquiera de entre degeneración macular atrófica; retinitis pigmentaria; retinopatía iatrogénica; desgarros y agujeros de la retina; retinopatía diabética; retinopatía drepanocítica; oclusión de vena y de arteria retinianas;
2
en la que
R = H, alquilo (no)ramificado C_{1-4}, CF_{3}, SR^{4};
Y = OR', NR''R';
R' = H, alquilo (no)ramificado C_{1-10}, (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación),
-(CH_{2})_{n}Z(CH_{2})_{n'}A;
n = 2-6;
n' = 1-6;
Z = nada, O, C=O, OC(=O), C(=O)O, C(=O)NR^{3}, NR^{3}C(=O), S(O)_{n}^{2}, CHOR^{3}, NR^{3};
n^{2} = 0-2;
R^{3} = H, alquilo (no)ramificado C_{1-6}, arilo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación);
A = H, OH, arilo (no)sustituido opcionalmente (sustitución como se define por X a continuación), heterociclo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación), -(CH_{2})_{n}OR^{3};
R'' = H, OH, OR';
X y X' independientemente = H, F, Cl, Br, I, OR', CN, OH, S(O)_{n}^{2}R^{4}, CF_{3}, R^{4}, NO_{2};
R^{4} = alquilo (no)ramificado C_{1-6};
m = 0-3;
m' = 0-5; y
W = O, H.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que:
R = H, alquilo C_{1-2};
Y = NR'R'';
R' = H, alquilo (no)ramificado C_{1-6}, -(CH_{2})_{n}Z(CH_{2})_{n'}A;
Z = nada, O, CHOR^{3}, NR^{3};
R_{3} = H;
A = H, OH, arilo (no)sustituido (sustitución como se define por X a continuación);
X y X' independientemente = H, F, Cl, Br, CN, CF_{3}, OR', SR^{4}, R^{4};
R'' = H;
R^{4} = alquilo (no)ramificado C_{1-4};
m = 0-2;
m' = 0-2;
W = H;
n = 2-4; y
n' = 0-3.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el ácido 3-benzoilfenilacético o un derivado se seleccionan de entre el grupo constituido por 2-amino-3-(4-fluorobenzoíl)-fenilacetamida; 2-amino-3-benzoíl-fenilacetamida; y 2-amino-3-(4-clorobenzoíl)-fenilacetamida.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el ácido 3-benzoilfenilacético o un derivado se administra tópicamente en el ojo.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 3-benzoilfenilacético o de un derivado es desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 4,0% (p/v).
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el ácido 3-benzoilfenilacético o un derivado se administran oralmente, intravenosamente, en una inyección o implante subconjuntival, en una inyección o implante sub-Tenon, en una inyección o implante intravitreal, o en una solución irrigadora quirúrgica.
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