ES2266288T3

ES2266288T3 - Pulverizador nasal tixotropico.

Info

Publication number: ES2266288T3
Application number: ES01985877T
Authority: ES
Inventors: Christof Jaenicke
Original assignee: Analyze & Realize AG
Current assignee: Analyze & Realize AG
Priority date: 2000-12-23
Filing date: 2001-12-13
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2021-12-13
Also published as: DE60119976T2; EP1343472A2; WO2002051379A3; PT1343472E; WO2002051379A2; DE10064950A1; EP1343472B1; DE60119976D1; ATE326947T1; DK1343472T3

Abstract

El uso de una preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, para la fabricación de un producto farmacéutico sin la adición de sustancias farmacéuticamente activas, para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en el que la expresión ¿tratamiento terapéutico¿ también incluye la profilaxis, en el que la preparación tixotrópica consiste en: (A) una base acuosa, con lo que la fase acuosa puede contener uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles; (B) un componente oleoso; y (C) uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos; con o sin la presencia de otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes, tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad osmótica, con lo que, si hay grupos formadores de sales en los componentes, estos también pueden estar presentes totalmente o en parte como sales.

Description

Pulverizador nasal tixotrópico.

Sumario de la invención

La invención se refiere al uso de una preparación tixotrópica libre de ingredientes activos (sustancias activas), para la fabricación de un producto para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, como se describe en la reivindicación 1 y bajo la "Descripción detallada de la invención" a continuación.

Antecedentes de la invención

Numerosos compuestos orgánicos, en particular con una masa molar grande, y muchos compuestos inorgánicos, en medios de dispersión adecuados y, si se requiere, con el uso de métodos específicos, forman disoluciones coloidales conocidas como soles. La estabilidad de los soles orgánicos en particular, pero también de una serie de soles inorgánicos, depende principalmente de la cubierta de solvato, que está unida firmemente a la superficie de la partícula del coloide y la mantiene en disolución. Estos soles se denominan como hidrófilos o lipófilos. En ciertas condiciones, su viscosidad se puede hacer tan grande que se forme una masa gelatinosa (coagulación), aunque el volumen del agente de dispersión es el predominante de lejos en comparación con la fase de dispersión. Estas masas gelatinosas, que derivan de soles, se denominan como geles. Por ejemplo, es posible, mediante calentamiento, invertir la formación del gel y volver al estado de sol (peptización).

Un tipo particular de conversión de soles en geles, y viceversa, es la tixotropía. Ciertos soles se hacen gelatinosos rápidamente, si se dejan reposar lentamente. Bajo el efecto de fuerzas mecánicas (fuerzas de cizallamiento), por ejemplo debido a la aplicación manual, al prensado a través de una boquilla, o a la agitación mecánica, la viscosidad de estos geles se reducirá hasta tal grado que, sin embargo, nuevamente se deben considerar como soles. Si se deja nuevamente reposar al sistema sometido a fuerzas de cizallamiento, la elevada viscosidad inicial se restaurará en un corto período de tiempo, y la muestra nuevamente se convertirá en un gel. La conversión de sol-gel y viceversa se puede repetir tantas veces como se desee. Esto se puede demostrar de forma muy ilustrativa con un sol de trisilicato de magnesio. El procesamiento tixotrópico se basa en el hecho de que la fase en dispersión, cuando se deja reposar, adquiere una cierta estructura de andamiaje debido a las fuerzas de atracción entre las partículas, estructura la cual, sin embargo, es tan lábil que, al menos en parte, se destruirá nuevamente mediante vibraciones mecánicas. En la fase que descansa, las estructuras de andamiaje se restauran, y nuevamente la viscosidad se eleva.

Ya se han aplicado geles tixotrópicos a una serie de formulaciones, situación en la cual, sin embargo, sólo se describe su uso en el sector cosmético o, en el sector farmacéutico, su función como un depósito para sustancias activas farmacéuticas. Se pueden encontrar ejemplos de formulaciones nasales en la Solicitud Internacional WO 98/00178, en la que se describen geles tixotrópicos como medios de suspensión para partículas sólidas de ciertas sustancias medicamentosamente activas específicas, debido a su efecto de depósito para estas sustancias sobre la membrana de la mucosa nasal, y en la Solicitud Internacional WO 94/05330, en la que igualmente se usan formulaciones básicas tixotrópicas para la formulación de ciertas sustancias activas farmacéuticas específicas, con el objeto de reducir su reflujo y salida del área nasal, y para proporcionar un tiempo de permanencia más prolongado de las sustancias activas en la nariz. En ambas Solicitudes, los geles contienen medicaciones constitutivamente específicas (sustancias activas). Otra técnica anterior también menciona composiciones que pueden ser o son tixotrópicas. El documento WO 00/47184 se refiere a composiciones para esterilizar la piel, las cuales, sin embargo, comprenden un antiséptico de alcohol. El documento WO 01/51014 menciona composiciones para el tratamiento de la mucosa, entre otros la nariz, pero sólo como vehículo para o como una composición que comprende una sustancia biológicamente activa, por ejemplo un corticosteroide. El documento WO 91/06283 menciona la humectación de la piel o de las mucosas, y no menciona ningún componente oleoso. En el documento EP 0.733.357, el sistema semisólido es siempre la base para un fármaco actual con una sustancia activa, tal como quetoprofeno.

En principio, se conocen las causas de la rinitis alérgica, un trastorno de la membrana de la mucosa nasal. Principalmente, tiene lugar una reacción inmunitaria, que, debido a mediadores específicos, incurre en efectos locales y sistémicos en el paciente. En primer lugar, los mastocitos de los tejidos son atacados, lo que pone de relieve, entre otros, receptores no específicos y específicos en la membrana celular externa (por ejemplo, para inmunoglobulina E). La unión de alergenos a estos receptores conduce a la liberación de histamina y de otros mediadores inflamatorios, tales como leucotrienos y prostaglandinas. Como consecuencia del efecto de estos mediadores, la musculatura de los vasos se hace vaga, aumenta la permeabilidad de los vasos y de la membrana, y se produce la constricción de la musculatura bronquial. Los síntomas de la rinitis alérgica son los siguientes, a partir de estas reacciones: enrojecimiento local e hinchamiento de la mucosa nasal y de la conjuntiva, así como un aumento de la aparición de fluido en el tejido y el aumento de secreción resultante en la nariz y en los ojos. También pueden ocurrir efectos sistémicos, tales como estados hipotónicos en el sistema cardiovascular.

Esta cascada de efectos está accionada en primer lugar por agentes exógenos, tales como polen, polvo, pelo de animal, constituyentes de los alimentos, preparaciones farmacéuticas o ácaros, o por anticuerpos que se formaron ellos mismos en el organismo como una reacción al polen o a otras sustancias extrañas. Esto es un trastorno que se encuentra de forma muy frecuente: un estudio realizado en 1992/1993 entre 2.400 estudiantes indicó que el 13,5% había sufrido rinitis polínica en el año anterior. Las alergias polínicas están a la cabeza de los trastornos atópicos.

La terapia para las rinitis alérgicas, en particular para la rinoconjuntivitis alérgica (polinosis, "rinitis polínica"), con secreción nasal acuosa, respiración bloqueada debido a obstrucción, escozor de nariz, ataques de estornudo combinados con inflamación e irritación con escozor de los ojos, así como lagrimeo, además de, frecuentemente una sensación general de malestar, debilidad, fatiga, agotamiento, en tiempos de una gran carga de alergia hasta el nivel de enfermedades en otros sistemas orgánicos, hiperreactividad bronquial con síntomas de asma, exacerbación (empeoramiento) de dermatitis atópica, o también trastornos gastrointestinales) se basa en tres principios principales: restricción del alergeno, terapia medicamentosa (sintomática solamente), e inmunoterapia específica (hiposensibilización).

La restricción del alergeno, que tiene un efecto causal, está destinada a evitar o reducir la exposición del paciente a alergenos, a fin de evitar contacto con mastocitos. Esto incluye medidas en la conducta diaria de la vida, tal como mantener las ventanas y las puertas cerradas, poner filtros de polen en sistemas de aire acondicionado, no practicar deporte al aire libre, disfrutar de las vacaciones en otras zonas climáticas, etc. Sin embargo, esto requiere un nivel elevado de aceptación por parte del paciente y sus allegados. El método es eficaz de forma profiláctica, especialmente. En terapia con medicación, se usan productos farmacéuticos orales y tópicos modernos, tales como cromoglicato de disodio (DNCG) y Nedocromil para la administración tópica, antihistaminas sistémicas o tópicas, glucocorticoides sistémicos o tópicos, y \alpha-simpatico-miméticos y anticolinérgicos. El DNCG, por ejemplo, tiene un efecto estabilizante sobre los mastocitos, y evita la desgranulación y la secreción de mediadores. Por lo tanto, su uso debe ser profiláctico, y se debe de administrar cuatro veces al día. El efecto terapéutico no es inmediato, sino que tiene lugar sólo con algunas horas de retraso. Incluso en el caso de síntomas ligeros, actualmente se usan, como norma, combinaciones de diferentes medicaciones. De forma concluyente, la hiposensibilización se efectúa mediante inyección regular de preparaciones que contienen extractos de alergenos, y se basa en la educación del sistema inmunitario a una reacción moderada.

La terapia medicamentosa es considerablemente compleja y cara, y, como norma general, también se debe de hacer el intento de reducir la exposición a alergenos. Son posibles reacciones de sobresensibilidad. La hiposensibilización causalmente eficaz requiere en particular una gran cantidad de esfuerzo de diagnóstico, es compleja, y (debido a las inyecciones habituales durante un período de tiempo prolongado) es una carga para el paciente y no demuestra ningún efecto sostenido ni fiablemente reproducible.

La Solicitud de Patente Alemana DE 4227887 se refiere al uso, a temperatura ambiente, de mezclas de tipo gel de hidrocarburos predominantemente saturados, tales como vaselina, en forma de un ungüento nasal, mediante aplicación sobre partes de la membrana de la mucosa nasal, en particular sobre la pared interna de la parte superior del vestíbulo nasal, como profilaxis para reacciones alérgicas por inhalación, tales como rinitis atópica. Las desventajas son, por ejemplo, la administración en cierto modo incómoda (aplicación usando un pequeño bastoncillo de algodón), y el hecho de que sólo se puede proteger la parte frontal de la membrana de la mucosa nasal. Esto significa que sólo se proporciona un recubrimiento incompleto de la membrana de la mucosa nasal, y por lo tanto no se logra una protección completa frente al contacto de los alergenos con la membrana de la mucosa nasal y, por lo tanto, con los mastocitos. Existe comercialmente un producto de vaselina correspondiente (Simarolin®).

Frente a estos antecedentes, el objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas preparaciones que hagan posible formas tradicionales de terapia, que muestren, tanto como sea posible, pocos efectos secundarios, y que sean eficaces de manera sencilla (en particular de forma profiláctica), y que hagan posible en particular una restricción completa o extensa de los alergenos.

Descripción general de la invención

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la administración de geles tixotrópicos proporciona un efecto positivo frente a trastornos nasales, y frente a rinitis alérgica en particular, sin la adición de sustancias activas farmacéuticas. El efecto tiene lugar localmente y en ausencia de sustancias farmacéuticamente activas que podrían tener efectos secundarios locales y, debido a la resorción, también efectos secundarios sistémicos, que, de este modo, se evitan. En la realización preferida, se pueden evitar los costes elevados de las sustancias farmacéuticamente activas correspondientes. Sin desear estar atados solamente a esta explicación, parece que el efecto frente a los alergenos se basa en una función de bloqueo "mecánico" (en particular debido a los componentes oleosos contenidos, y/o a la viscosidad del gel), no siendo ya los alergenos capaces de proliferar directamente sobre la membrana de la mucosa nasal debido a la distribución muy uniforme del gel sobre la membrana de la mucosa, y por lo tanto no entran en contacto con los mastocitos. Como resultado, se eliminan totalmente o se reducen las reacciones alérgicas descritas aquí anteriormente. La función de bloqueo tiene lugar directamente después de la administración.

Una ventaja general de los geles tixotrópicos es su facilidad de uso - por ejemplo, en contraste con geles termosensibles, no se requieren temperaturas definidas antes de la administración. La agitación manual simple permite que pasen al estado de sol apropiado para la administración.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere al uso de una preparación tixotrópica, definida con mayor detalle en lo sucesivo, que está libre de sustancias activas, para la fabricación de un producto farmacéutico (o médico) para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales en particular, y/o a un método para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en particular gotas tixotrópicas para la nariz, libres de sustancias activas, especialmente una pulverización nasal libre de sustancias activas, en el que la expresión "tratamiento terapéutico" también incluye la profilaxis, y en el que la preparación tixotrópica consiste en:

(A): una base acuosa, con lo que la fase acuosa puede contener uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles;

(B): un componente oleoso; y

(C): uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos;

con o sin la presencia de otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes, tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad osmótica, con lo que, si hay grupos formadores de sales en los componentes, estos también pueden estar presentes totalmente o en parte como sales.

Los términos usados generalmente aquí anteriormente y en lo sucesivo tienen preferentemente los significados indicados a continuación, excepto que se indique de otro modo, con lo que se pueden usar significados más específicos independientemente entre sí en realizaciones preferidas de la presente invención, en lugar de las definiciones generales, describiendo estos significados más específicos realizaciones especialmente preferidas de la invención.

Cuando aparece la expresión "al menos uno" o "uno o más" anteriormente y en lo sucesivo, esto significa en particular uno a diez, preferentemente uno a tres, y en particular uno o, además, dos de las características enumeradas, tales como los componentes. Cuando se indican intervalos, tales como intervalos de porcentaje en peso, estos incluyen los valores límite indicados; de este modo, por ejemplo, "entre X e Y" significa "desde e incluyendo X hasta e incluyendo Y".

Las fracciones de los componentes se indican como "% en peso" (porcentaje en peso), con relación a la preparación acabada (completa).

"Libre de sustancias activas", "sin adición de sustancias farmacéuticamente activas", o similares, significan que la preparación preferida según la invención está libre de cualquier sustancia farmacéutica activa añadida, tal como, en particular, broncodilatadores, antipiréticos, analgésicos, antiflogísticos, antiarrítmicos, agentes reductores de la tensión arterial, vasodilatadores, anticolinérgicos, antiarterioscleróticos, enzimas, anticuerpos, secretolíticos, preparaciones contra la úlcera, agentes antiproliferativos, vasoconstrictores, expectorantes, antitusivos, mucolíticos, o secretomotores; en particular, están libres de antialérgicos (incluyendo aquellos citados anteriormente), tales como \alpha-simpaticomiméticos (en particular fenilefrina, efedrina, tetrazolina, naftazolina, oximetozolina, xilometazolina o tramazolina), antihistaminas, sustancias activas antiinflamatorias no esteroideas o esteroideas (en particular, acetónido de triamcinolona, glucocorticoides, tales como prednisolona, acetónido de triamcinolona, clometasona, dexametasona, o fluticasona), \beta_{2}-simpatico-miméticos; y estabilizadores de mastocitos, o similares; sus sales farmacéuticamente aceptables, si hay grupos formadores de sales; o combinaciones de dos o más de las sustancias activas mencionadas anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables. El principio de la invención es exactamente que la preparación según la invención ya logra un efecto terapéutico (especialmente profiláctico) incluso sin tales sustancias activas.

Otros ejemplos de sustancias activas a excluir son aquellos citados en los documentos WO 96/00178 y WO 94/05330, y estas dos Solicitudes se incorporan por lo tanto en particular como referencia aquí, en particular en relación con este aspecto; preferentemente, estas sustancias activas incluyen además aceites etéricos y extractos vegetales, tales como mentol, eucaliptol, alcanfor, o extractos de romero, de anís, coriandro, levístico, menta piperita, tomillo o albahaca (sin embargo, estos se pueden usar puramente como sustancias aromatizantes, pero preferiblemente están ausentes); \alpha-simpaticomiméticos, en particular Indanazolina, Etitefrina, o Fenoxazolina; antihistaminas, en particular Azelastina, Levocabastina, Cetirizina, Loratidina, Terfenadina o Fexofenadina; antagonistas de leucotrienos (especialmente preferidos), tales como Prankulast, Zafirlukast, o Montelukast; ciertos corticoides, en particular Budesonida, Flunisolida, Fluocortinbutilo, Fluticasona-17-propionato, Mometasona, Furoato de Mometasona, o extractos de alergenos; o antibióticos; o, con la condición de que estén presentes grupos formadores de sales, sales farmacéuticamente aceptables de las sustancias y compuestos mencionados anteriormente; o sus mezclas.

Los estabilizantes de mastocitos son especialmente el ácido cromoglicínico o sus sales, en particular cromoglicato de sodio, o Nedocromilo.

El término "producto" se entiende que significa, en particular, un producto farmacéutico en el sentido de una formulación, preferentemente un producto farmacéutico, con lo que este término no está restringido a productos farmacéuticos adecuados para su registro, o a un producto médico o fármacos ficticios ("Geftungsarzneimittel", esto es, productos que la ley de fármacos alemana abarca bajo productos médicos, aunque no caen bajo el término estricto de "Arzneimittel" (fármacos)).

La expresión "preparación tixotrópica" se entiende que significa tal que, cuando se somete a fuerzas de cizallamiento (agitación manual, prensado a través de una boquilla, agitación mecánica, o similar), posee una baja viscosidad (estado de sol), adecuada en particular para uso como gotas nasales, o en particular como una pulverización nasal, preferentemente en el intervalo de 1 a 40, en particular de 5 a 20 Pa*s (= kg/(m x s)), mientras que por contra, cuando se encuentra en un estado de reposo, se caracteriza por una elevada viscosidad, preferentemente en el intervalo de 40 a 100 Pa*s. La medida se efectúa por medio de un viscosímetro de rotación.

La preparación tixotrópica comprende al menos tres componentes: una base acuosa, al menos un componente oleoso (que es un componente muy importante), y al menos un agente formador de gel para geles tixotrópicos (componentes que tienen el efecto de crear suspensiones, que le pueden dar a la preparación propiedades tixotrópicas). De forma particularmente preferida, sólo están presentes estos tres componentes.

Los componentes citados aquí anteriormente y en lo sucesivo se seleccionan en particular entre aquellos tales como los enumerados en la farmacopea, por ejemplo en la US Pharmacopoeia National Formulary, la Farmacopea Europea, la Farmacopea Helvética, la Farmacopea Británica, o la Farmacopea Alemana, o suplementos, tales como por ejemplo mediante decretos.

Como una base acuosa, el agua es particularmente adecuada, a la que se pueden añadir (ya en la base acuosa como tal, en mezcla con otros constituyentes de una preparación según la invención, o como un constituyente de la preparación acabada), como otros componentes solubles en agua, dioles o polioles, en particular etilenglicol, 1,2-propilenglicol, un alcohol de azúcar tal como sorbita, hexita, o manita, o en particular glicerina, como aditivos (por ejemplo que mantienen y estabilizan la formación del gel). Preferentemente, el agua está presente en una proporción de 10 a 80, preferentemente de 30 a 70, por ejemplo 40 a 60% en peso, y los aditivos estabilizantes pueden estar contenidos en este componente en una cantidad en el intervalo de, preferentemente, 0,1 a 10% en peso, con relación a la composición acabada, respectivamente. La proporción de agua es adecuada en particular para regular la viscosidad básica del gel tixotrópico.

Un gran número de productos son adecuados como componentes oleosos, en particular:

(i): hidrocarburos, por ejemplo aceites minerales, en particular parafina, aceite de parafina (en particular aceite de parafina blanca, aceite de parafina de baja viscosidad o, en una realización más amplia, de alta viscosidad), aceite de purcelina o perhidroescualeno, o además parafina dura o vaselina, con lo cual se prefiere enormemente aceite de parafina de baja viscosidad; o

(ii): aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendra, aceite de nuez molida, aceite de germen de trigo, aceite de colza, aceite de semilla de linaza, aceite de albaricoque, aceite de nuez, aceite de palma, aceite de pistacho, aceite de sésamo, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cacao, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de arroz, aceite de germen de maíz, aceite de pepita de melocotón, aceite de café, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de cardo, manteca de cacao, o similares, o los polioxiderivados hidratados o los polioxiderivados polietoxilados hidratados o derivados fraccionados de los mismos, prefiriéndose especialmente el aceite de ricino;

o mezclas de dos o más de estos componentes.

Otros ejemplos de componentes oleosos con realizaciones menos preferidas de la invención son aceites de animales, ésteres saturados o no saturados, alcoholes superiores y/o aceites de silicona, o mezclas de dos o más de estos componentes.

Para reforzar la retención sobre las membranas mucosas, las ceras, junto con uno o más aceites tales como los definidos aquí anteriormente, pueden formar parte de un componente oleoso de este tipo, tales como cera de carnauba, Cera alba, Cera flava, Cera chinesis, Cera japonica, cera de candelilla, cera microcristalina, cera de algodón u ozoquerita.

Se prefieren particularmente los componentes oleosos citados en los apartados (i) y (ii), especialmente aceite de parafina (en particular aceite de parafina de baja viscosidad) o aceites vegetales (en particular aceite de ricino).

El componente oleoso tiene preferentemente una proporción en peso en la preparación acabada de 10 a 80, en particular de 40 a 70% en peso.

Como formadores de geles para los geles tixotrópicos, merecen consideración, por ejemplo:

(a): medios de suspensión orgánicos, tales como

(i): polisacáridos, en particular celulosa (en particular celulosa microcristalina, tal como Avicel® (FMC Corporation, Philadelphia, USA), o derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa o sus sales (en particular las sales de metales alcalinos, tales como las sales sódicas), solos o en mezclas con celulosa microcristalina, metilcelulosa, goma guar, goma de tragacanto o ésteres de dextrina, tales como se describe en el documento EP 0.736.545, que se incorpora aquí como referencia a este respecto;

(ii): compuestos poliméricos que no pertenecen a los polisacáridos, en particular poli(alcoholes vinílicos), poliacrilatos, tales como poli(ácido acrílico) o polimetacrilato (en particular reticulado), copolímeros de bloques de poliacrilato con bloques hidrófilos e hidrófobos alternándose, tales como, en particular, hidrogeles Hypane (Kingston Technology Inc., N.Y., USA), tales como en el documento EP 0.836.547, que se incorpora aquí a este respecto; o

(iii): formadores de geles orgánicos especiales, tales como ésteres de ácidos grasos con polioles oxietilenados (= polioxietilenados), en particular ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil- (especialmente metil-) monosacáridos, o sus mezclas (solos o en mezclas con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados apropiados, en particular ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil- (especialmente metil-) monosacáridos, o sus mezclas, preferiblemente sesquiestearato de metilglucósido (= mezcla del mono- y diestearato), oxietilenado con óxido de etileno (en particular con 2 a 5, y especialmente con 20 moles), con 20 moles de óxido de etileno añadidos, disponible por ejemplo con el nombre "Glucamate SSE 20®" de Amerchol Corp. (Du Pont), Edison, NJ, USA; CAS No. 68389-70-8), o una mezcla de los mismos con sesquiestearato de metilglucósido (disponible, por ejemplo, con el nombre "Glucamate SSE 20®" (Amerchol); CAS No. 68389-70-8)), preferentemente en la proporción en peso de 10:1 a 1:10, en particular de 3:1 a 1:3, por ejemplo de 1:1; otros son las mezclas descritas en el documento WO 94/14822 de sales metálicas de diésteres de ácido fosfórico y organopolisiloxanos, que se derivatizan con una sal de metal polivalente de un diéster de ácido fosfórico que contiene silicio, razón por la cual esta solicitud de patente se incorpora aquí a este respecto; o

(b): medios de suspensión inorgánicos, tales como arcillas de caolín que forman coloides, en particular silicatos de óxidos metálicos (especialmente hidratados), tales como bentonita, o dióxido de silicio (preferentemente coloidal muy dispersado) en forma seca o, preferentemente, hidratada, materiales de arcillas de tres capas tales como esmectita, en particular esmectitas sintéticas con cationes coordinados trioctaédricos, fabricadas a partir de silicatos de magnesio y cationes alcalinos, o silicatos de aluminio y magnesio coloidales adecuados; o arcillas hectoritas sintéticas tales como Laponite® Laporte, Londres, Gran Bretaña);

o mezclas de dos o más de estos componentes.

Se prefieren particularmente los "formadores de geles orgánicos especiales" citados en el apartado (iii).

Los formadores de geles están presentes preferentemente en una proporción en peso, con relación a la preparación acabada, de 0,1 a 15% en peso, preferentemente (en particular, en el caso de formadores de geles orgánicos) de 0,2 a 10% en peso, tal como, especialmente, de 0,25 a 4% en peso.

La preparación también puede incluir otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes en particular, sustancias tensioactivas ("surfactantes"), agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias aromatizantes, reguladores del pH y reguladores de la actividad osmótica.

Los aglutinantes (además de los formadores de geles) pueden ser, por ejemplo, dextrinas, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatinas, pectina, almidón, o también carboximetilcelulosa sódica, que en parte también tiene propiedades formadoras de gel. Estos pueden estar presentes en proporciones de, preferentemente, hasta 10% en peso, preferentemente de 0,1 a 3% en peso, con relación a la preparación acabada.

Los tensioactivos pueden estar presentes en la preparación en cantidades de hasta 2% en peso, por ejemplo de 0,2 a 0,8% en peso. Preferentemente, se usan detergentes aniónicos, tales como sulfonatos, por ejemplo alquilbenzoilsulfonatos, alcanosulfonatos, sulfonatos de alfa-olefinas, 2-aciloxi-alcan-1-sulfonatos, o sulfatos de monoglicéridos con ácidos grasos; sulfatos tales como sulfatos de alquilo, sulfatos de polioxietilo, sulfatos de monoglicéridos con ácidos grasos, o sus sales, por ejemplo con sales de metales alcalinos, de amoníaco o compuestos de amonio; detergentes catiónicos, por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, tales como halogenuros de alquilarileter-dimetilbenzalconio, cloruros de alquiltrimetilamonio, haluros de alquildimetiletilamonio, halogenuros de alquilpiridinio, haluros de alquildimetiletilamonio, halogenuros de alquilpiridinio, halogenuros de alquilimidazolio, halogenuros de alquildimetildiclorobencilamonio, halogenuro de aciloilaminoformileterpiridinio o halogenuros de alquilarilmetilpiridinio; detergentes no iónicos, tales como condensados de poli(óxido de etileno) con alquilfenoles, productos de condensación con óxido de etileno, derivados de la reacción de óxido de etileno con el producto de óxido de propileno y etilendiamina, los productos de condensación de alcoholes alifáticos con óxido de etileno, o detergentes de amidas que contienen un grupo amonio, monoetanolamino, dietanolamino u otro grupo alcanolamida; detergentes bipolares, tales como compuestos cuaternarios alifáticos que contienen grupos amonio y fosfonio o sulfonio; o detergentes anfóteros, tales como aminas alifáticas secundarias o terciarias. Se prefieren los compuestos tensioactivos citados en el documento WO 94/05330, resultado de lo cual esta solicitud se incorpora aquí como referencia a este respecto.

Los agentes conservantes son en particular formadores de complejos, tales como ácido etilendiaminatetraacético, antioxidantes tales como ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT) u otros agentes conservantes tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos o butílicos de ácido 4-hidroxibenzoico (parabén), ácido benzoico, cetrimida, cloruro de cetiltrimetilamonio, ácido sorbínico o tiomersal, o similares. Los agentes conservantes pueden estar presentes, por ejemplo, en proporciones en peso (con relación a la preparación acabada) de hasta 1% en peso, y en particular en el intervalo de 0,005 a 0,5% en peso. Preferiblemente, los agentes conservantes se omiten a fin de evitar efectos negativos sobre los mecanismos de autolimpieza de la mucosa nasal.

Como agentes colorantes, se puede hacer uso, por ejemplo, de sustancias toxicológicamente aceptables tales como beta-cerotina, eritrosina, Gelborange S, indigotina, o tartracina. Gracias a la adición de agentes colorantes de este tipo, se puede examinar, por ejemplo para determinar si las preparaciones según la invención se distribuyen en toda la membrana de la mucosa nasal. Los agentes colorantes pueden estar presentes, por ejemplo, en las proporciones en peso (con relación a la preparación acabada) de hasta 1% en peso, y en particular de 0,001 a 0,2% en peso.

Preferentemente, las sustancias aromatizantes no están entre las sustancias aromatizantes que pertenecen a los aceites etéricos o extractos vegetales, sino como sustancias aromatizantes frutales (por ejemplo ésteres de frutas) o vainillina, que pueden estar presentes, por ejemplo, en una cantidad hasta 1% en peso de la preparación acabada, y en particular entre 0,001 y 0,5% en peso.

Como reguladores del pH, se puede hacer uso de aditivos tampón, por ejemplo tampones de fosfato o tampones a base de ácido cítrico. Preferentemente, estos sirven para ajustar el valor del pH entre 3 y 9, y en particular entre 5 y 8, y pueden estar presentes en concentraciones de hasta, en particular, menos de 120 mM, por ejemplo 20 a 100 mM.

Como reguladores de la actividad osmótica, se puede hacer uso, por ejemplo, de azúcares o alcoholes de azúcares (que se pueden usar al mismo tiempo como aditivos) o, en particular, cloruro sódico, por ejemplo (en particular para cloruro sódico) en una concentración de hasta 0,9% (% en peso).

Alquilo (en el caso de alcanosulfonatos) tiene preferentemente 1 a 30, por ejemplo 1 a 18, átomos de carbono, y puede estar no ramificado o ramificado de forma sencilla o con múltiple ramificación, con tal de que haya un número suficiente de átomos de carbono. Arilo tiene preferentemente 6 a 14, y en particular 6 a 10, átomos de carbono anulares, y tiene un único anillo, o un doble o múltiples anillos, y está sin sustituir, o está monosustituido o está sustituido de manera múltiple, en particular con alquilo, tal como metilo o etilo, carboxi, carboxi esterificado, halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o también otros sustituyentes; se prefiere fenilo o naftilo, no sustituido, o sustituido como antes. Acilo es preferentemente alquilcarbonilo o hidroxialquilcarbonilo, en cada caso definido con alquilo como antes, arilcarbonilo, preferentemente con arilo como se define anteriormente, o arilalquilcarbonilo, definiéndose arilo y alquilo como antes.

Si los grupos formadores de sales (aniónicos, tales como carboxi, sulfonilo, o sulfato) o los grupos catiónicos (tal como amino) están presentes en los componentes o sustancias activas citados anteriormente, también pueden estar presentes (en todo o en parte) como sales (especialmente farmacéuticamente aceptables), en el caso de grupos aniónicos, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, sales de amonio, sales de cinc, o sales de estaño, y, en el caso de grupos catiónicos, por ejemplo como sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sulfonas o sulfatos o ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, o, si están presentes ambos grupos tanto aniónico como catiónico, como sales internas.

La persona experta en la técnica sabe, o puede determinar de manera experimental y sencilla, cuál de los componentes citados se puede combinar con otro para formar una preparación según la invención, sin que surjan influencias mutuamente negativas (precipitación, ausencia de propiedades tixotrópicas, o similares).

La expresión "tratamiento terapéutico", del ser humano en particular, también incluye la profilaxis y el alivio de los síntomas, aunque no los tratamientos cosméticos. Esta expresión se refiere a tratamiento terapéutico, y en particular a profilaxis o alivio de trastornos de las vías nasales superiores, en particular de la nasofaringe (anteriormente y en lo sucesivo "trastornos nasales"), y en particular para la terapia y profilaxis de procesos alérgicos localizados allí, tales como, en particular, rinitis alérgica, y especialmente polinosis (preferentemente, puesto que hay una baja exposición al polen durante la noche, es suficiente el tratamiento durante el día, y también sólo se requiere la terapia estacional), así como alergia al polvo o a pelo de animal.

Los geles tixotrópicos se formulan en particular como gotas nasales (habitualmente en botellas con pipetas) o, preferentemente, como pulverizadores nasales. Para los pulverizadores nasales, se usan en particular dispositivos de pulverización portátil.

Los ejemplos de dispositivos de pulverización portátiles (dispensadores nasales) adecuados (preferentemente activados por presión del dedo), que comprenden un recipiente de almacenamiento, una bomba de pulverización, y preferentemente medios para la nebulización (si se desea, también elementos de agitación sueltos, tales como pequeños peletes o varillas de metal, que contribuyen al efecto de agitación), son conocidos, por ejemplo, a partir de la patente alemana DE 19.542.959, que describe bombas de distribución así como botellas simples exprimibles en combinación con un recipiente de almacenamiento. También se pueden usar las bombas de precompresión, tales como se describen en el documento WO 98/00178, tales como la bomba VP7/100S (Perfec Valois VP7) de Valois SA, Francia. También son muy adecuados la "3-K Pumpe" (bomba 3-K), o el sistema COMOD de AeroPump GmbH, Hofheim/Taunus, Alemania. Estos tipos de bombas, especialmente a la vista de los componentes de plata, permiten evitar los agentes conservantes. Preferentemente, la dosis única asciende a 1 hasta 50 ml, en el caso de recipientes de almacenamiento portátiles para pulverizaciones nasales, preferentemente 3 a 30 ml, en particular 5 a 20 ml. La invención se refiere en particular a una preparación tixotrópica, libre de sustancias activas según la invención, dentro de un dispositivo de pulverización portátil de este tipo.

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La administración se puede efectuar de cualquier manera deseada. En el caso de la administración nasal, la cantidad adecuada para el tratamiento de los trastornos citados, administrada por expulsión del pulverizador, en particular la cantidad de la preparación liberada con una pulverización nasal por acción pulverizante, es preferentemente entre 3 y 200 \mul, y en particular entre 50 y 150 \mul, por ejemplo aproximadamente 140 \mul.

La administración tiene lugar una vez al día, o preferentemente varias veces al día, en particular a intervalos de unas pocas horas, por ejemplo a intervalos de 1 a 6, y en particular de 2 a 4 horas; preferentemente comenzando directamente después de despertarse y, si también se requiere una protección durante la noche, la última vez será inmediatamente antes de irse a dormir.

Las preparaciones tixotrópicas libres de sustancias orgánicas se fabrican según los métodos convencionales y conocidos, que incluyen en particular el mezclamiento de los componentes, si se requiere etapa por etapa y/o bajo movimiento y/o calentamiento del fluido, por ejemplo mediante agitación. Preferentemente, se comienza con los componentes iniciales estériles y el trabajo se lleva a cabo en condiciones estériles; las etapas intermedias incompletas, que aún no contienen todos los componentes, se esterilizan, y/o las preparaciones se someten al final a un procedimiento de esterilización mediante métodos habituales adecuados. La determinación de la tixotropía se efectúa como se describe anteriormente, y por lo tanto se puede llevar a cabo fácilmente una comprobación para ver si las mezclas fabricadas con los componentes anteriores caen dentro de los geles tixotrópicos a usar según la invención. La enumeración de los componentes (A) a (C), hacia arriba o hacia abajo, no se debe de entender de forma tal que esos componentes se deben de añadir uno detrás de otro en secuencia, y en particular no se debe de entender que el agua y los aditivos del componente A se mezclan separadamente; antes al contrario, los componentes se pueden mezclar en cualquier secuencia concebible, en particular la secuencia y manera habitual para la fabricación de preparaciones según la invención.

El uso para la fabricación de un producto para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales comprende en particular la obtención apropiada del producto (por ejemplo como un producto farmacéutico en el sentido más amplio o más estrecho); en otras palabras, la fabricación de la preparación, su introducción en el dispositivo de pulverización, su envasado, y la provisión correspondiente de instrucciones para uso en el tratamiento terapéutico, por ejemplo mediante un inserto en el paquete y/o instrucciones impresas en el paquete.

En lo sucesivo se describen realizaciones preferidas de la invención, en las cuales, siempre que se haga mención de una "preparación", esto significa una preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, y, siempre que se cite el uso de una preparación de esta naturaleza, esto significa el uso para la fabricación de un producto para tratamiento terapéutico como se cita, excepto que se defina de otro modo.

La invención se refiere al uso de una preparación para el tratamiento terapéutico de trastornos de la nariz, especialmente de la rinitis alérgica y de la polinosis.

La preparación usada comprende preferentemente (A) una base acuosa, en particular en una proporción de 10 a 80% en peso, preferentemente de 30 a 70, más preferiblemente de 40 a 60% en peso, con relación a la preparación acabada, con lo que en la fase acuosa, como componente soluble en agua adicional, está presente uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles, especialmente glicerina, en una cantidad tal que la preparación contiene un total de 0,1 a 10% en peso de la misma; (B) un componente oleoso, en particular hidrocarburos, tal como, en particular, parafina, uno o más aceites vegetales, o sus mezclas, en particular parafina de baja viscosidad y/o aceite de ricino, con lo que el componente oleoso asciende a 10 hasta 80% en peso, preferentemente 40 a 70, de la preparación; y (C) uno o más formadores de geles para geles tixotrópicos, seleccionados de medios de suspensión orgánicos, tales como (i) polisacáridos, (ii) compuestos poliméricos que no pertenecen a los polisacáridos, o, especialmente, (iii) formadores de geles orgánicos especiales, tales como ésteres de ácidos grasos con polioles oxietilenados, preferiblemente ésteres de ácidos grasos de C_{8}-C_{24} con alquil-, especialmente metil-monosacáridos, o sus mezclas, solos o en mezcla con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados correspondientes, preferiblemente ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil-, especialmente metilmonosacáridos, o sus mezclas, en particular sesquiestearato de metilglucósido (= mezcla del monoestearato y del diestearato), oxietilenados con preferiblemente 2 a 50, en particular 20 moles de óxido de etileno, o una mezcla de los mismos con sesquiestearato de metilglucósido, con lo que los formadores de geles comprenden un total de 0,1 a 15% en peso, preferentemente 0,2 a 10% en peso, en particular 0,25 a 4%, de la preparación completa; además, pueden estar presentes, en una realización menos preferida de la invención, otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes hasta 10% en peso, en particular 0,1 a 3% en peso, tensioactivos hasta 1% en peso, en particular 0,2 a 0,8% en peso, agentes conservantes hasta 1% en peso, en particular de 0,005 a 0,5% en peso, agentes colorantes hasta 1% en peso, en particular de 0,001 a 0,2% en peso, sustancias aromatizantes hasta 1% en peso, en particular de 0,001 a 0,5% en peso, reguladores del pH en una concentración de 120 nM o menos), y reguladores de la actividad osmótica hasta 0,9% en peso, en la que, si están presentes en los componentes grupos formadores de sales, estos también pueden estar presentes (en todo o en parte) como sales; y en la que, en el uso de una preparación particularmente preferida, sólo están presentes los componentes enumerados bajo los epígrafes (A), (B) y (C) (y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos).

Las preparaciones usadas son en particular para gotas nasales tixotrópicas, o especialmente un pulverizador nasal, preferentemente en un dispositivo de pulverización portátil, preferentemente un dispensador nasal, que comprende un recipiente de almacenamiento, una bomba de pulverización, y un dispositivo para la nebulización.

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Un pulverizador nasal, que se usa preferentemente varias veces al día, en particular al comienzo poco después de despertarse, y usado finalmente justo antes de irse a dormir, a intervalos de varias horas, en particular de 1 a 6 horas, preferentemente de 2 a 4 horas, y preferentemente en un volumen entre 3 y 500 \mul, en particular entre 50 y 150 \mul, por fosa nasal.

También se proporcionan en las reivindicaciones o en particular en los ejemplos realizaciones especialmente preferidas de la invención.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven como ilustraciones de la invención, sin restringir el alcance de la misma.

Ejemplo 1 Gel tixotrópico para la nariz que contiene aceite de parafina

Un gel tixotrópico se fabrica mezclando los componentes según métodos estándares; véase Rudolf Voigt, "Pharmazeutische Technologie" (Pharmaceutical Technology), Deutscher Apotherkerverlag (publising house), 2000. Brevemente, el proceso de agitación se logra en un homogeneizador durante un período de tiempo corto a una velocidad elevada (3000 a 6000 revoluciones por minuto, lo que conduce a la formación de gel sin reticulación), con el resultado de que se obtiene la siguiente composición del gel resultante:

Clase de constituyente	Constituyente	Proporción %
		en peso

Constituyente oleoso	Aceite de parafina	44,0%
Formadores de geles	Glucato SS	1,5%
	Glucamato SSE	1,5%
Aditivo	Glicerina	2,5%
Base	Agua	49,5%

Glucato SS es sesquiestearato de metilglucosa. Glucamato SSE 20 es un sesquiestearato de metilglucósido, que está polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno. Ambos están disponibles de Amerchol Corp. Edison, NJ, USA (ahora Union Carbide).

El aceite de parafina es un aceite de parafina de baja viscosidad (paraffinum perliquidum) según la Farmacopea Europea. La preparación es adecuada para uso como gotas nasales, pero se usa en particular como pulverización nasal.

Ejemplo 2 Gel tixotrópico nasal que contiene aceite de ricino

Un gel tixotrópico se fabrica mezclando los componentes según el método estándar como se cita en el Ejemplo 1, de forma que se obtiene la siguiente composición del gel resultante:

Clase de constituyente	Constituyente	Proporción %
		en peso

Constituyente oleoso	Aceite de ricino	44,0%
Formadores de geles	Glucato SS	1,5%
	Glucamato SSE	1,5%
	Glicerina	2,5%
Aditivo	Glicerina	2,5%
Base	Agua	49,5%

El aceite de ricino es un producto según la Farmacopea Europea. La preparación es adecuada para uso como gotas nasales, pero también se usa en particular como una pulverización nasal.

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Ejemplo 3 Preparación tixotrópica que contiene cromoglicato de sodio

Por analogía con los ejemplos anteriores, se fabrica una preparación que contiene sustancia activa haciendo uso de los componentes citados allí, así como un 2% en peso adicional de cromoglicato de sodio.

Ejemplo 4 Pulverización nasal

Uno de los geles descritos en los Ejemplos 1 a 3 se introdujo en un dispositivo de pulverización convencional (opcionalmente, también equipado con un pelete metálico que se mueve libremente bajo agitación manual, para promover la peptización en la cámara de almacenamiento). El dispositivo de pulverización es una combinación de un recipiente de almacenamiento con un contenido de 20 ml y una bomba de dosificación con un adaptador de nariz para la nebulización. Un dispositivo de pulverización adecuado de este tipo, que también tiene la ventaja de que no se requieren sustancias activas antimicrobianas en las composiciones usadas para rellenar, puesto que se proporciona plata en la boquilla de salida para la desinfección del resto de pulverización que puede fluir hacia atrás, es uno de los modelos con la denominación "3-K Pumpe" (bomba 3-K) o el sistema COMOD (AeroPump GmbH, bombas de nebulización, Hofheim/Taunus, Alemania); en este caso, se administran 140 \mul por acción pulverizadora. Después de una agitación manual breve, el gel presente en el recipiente de almacenamiento se licúa (estado de sol), y se puede aplicar como una niebla de pulverización sin problemas, usando la bomba de administración localizada en el recipiente de almacenamiento. Una vez que la niebla afecta a la superficie de la mucosa, comienza la fase de sedimentación, y el gel tixotrópico se solidifica nuevamente y forma una película sobre la superficie de la membrana de la mucosa nasal. Esto forma una capa que es permeable a alergenos sólo con dificultad, o es impermeable a ellos, con el resultado de que no entran en contacto con los mastocitos.

Ejemplo 5 Utilidad de un producto fabricado en pacientes

En el alcance de un estudio de campo, se ensayó en pacientes con polinosis la eficacia de un dispositivo de pulverización nasal según el Ejemplo 4, que contiene un gel tixotrópico según el Ejemplo 1. El estudio se realizó sobre 25 pacientes. En el primer caso, se les preguntó sobre la aparición estacional de síntomas diariamente durante un período de una semana, por ejemplo si sufrían de hinchamiento de la nariz, secreción desde la membrana de la mucosa nasal, estornudos, o similar. Después, los mismos pacientes usaron un pulverizador nasal según el Ejemplo 3, con el gel según la invención del Ejemplo 1. La administración se efectuó por primera vez después de levantarse en la mañana, y después a intervalos de unas pocas horas (por ejemplo 3-4), hasta acostarse. Después de agitar manualmente el gel para que cambiase al estado de sol, se administró a cada fosa nasal un volumen de pulverización de 100 \mul, con la cabeza inclinada ligeramente hacia atrás. Durante la semana de tratamiento, se preguntó diariamente a los pacientes sobre sus síntomas, por ejemplo si sufrían de hinchamiento de la nariz, aumento de la secreción de la membrana de la mucosa nasal, estornudos, conjuntivitis, o similar. La mayoría de los pacientes presentan síntomas que están claramente reducidos en comparación con la semana libre de terapia, y también presentan una mejora subjetiva en sus síntomas.

Ejemplo 6 Ejemplo adicional de utilidad de un producto fabricado en pacientes

Por analogía con el Ejemplo 5, se usó en pacientes, como pulverizador nasal, el gel del Ejemplo 2 ó 3, en lugar del gel del Ejemplo 1.

Claims

1. El uso de una preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, para la fabricación de un producto farmacéutico sin la adición de sustancias farmacéuticamente activas, para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en el que la expresión "tratamiento terapéutico" también incluye la profilaxis,

en el que la preparación tixotrópica consiste en:

(B): un componente oleoso; y

(C): uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos;

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno a tratar es rinitis alérgica.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno a tratar es polinosis.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la preparación tixotrópica consiste en:

(A): una fase acuosa en una proporción de 10 a 80% en peso, preferentemente de 30 a 70% en peso, más preferentemente de 40 a 60% en peso, y uno o más di- o polioles, especialmente glicerina, en una cantidad tal que la preparación contiene un total de 0,1 a 10% en peso de la misma;

(B): un componente oleoso, preferiblemente hidrocarburos, aceites vegetales o derivados fraccionados o derivados hidratados, polioxietilados o polioxi- o polioxiderivados hidratados de los mismos, en una proporción en peso en la preparación acabada de 10 a 80% en peso, en particular de 40 a 70% en peso; y

(C): al menos un agente formador de gel para geles tixotrópicos, en el que el agente o agentes formadores de geles están presentes, con relación a la preparación acabada, en una cantidad desde 0,1 a 15% en peso, preferentemente desde 0,2 a 10% en peso, especialmente de 0,25 a 4% en peso;

con o sin la presencia de otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en, con relación a la preparación acabada, aglutinantes en una cantidad de hasta 10% en peso, tensioactivos hasta 1% en peso, agentes conservantes hasta 1% en peso, agentes colorantes hasta 1% en peso, sustancias aromatizantes hasta 1% en peso, reguladores del pH en una concentración de 120 mM o menos, y hasta 0,9% en peso de reguladores de la actividad osmótica,

en el que, si hay grupos formadores de sales de los componentes, estos también pueden estar presentes (en todo o en parte) como sales.

5. El uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

(A): la base acuosa es agua con glicerina;

(B): el componente oleoso es un hidrocarburo o un aceite vegetal o los derivados hidratados, polioxietilados, polioxi o polioxiderivados hidratados de los mismos; o mezclas de dos o más de estos componentes;

(C): el agente formador de gel para geles tixotrópicos se selecciona del grupo que consiste en medios de suspensión orgánicos y medios de suspensión inorgánicos, o mezclas de dos o más de estos componentes;

con o sin la presencia de otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes, tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad osmótica, en el que, si están presentes en los componentes grupos formadores de sales, estos también pueden estar presentes (en todo o en parte) como sales.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que sólo están presentes los componentes enumerados bajo los epígrafes (A), (B) y (C), y/o sus sales.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el formador de gel para geles tixotrópicos (C) se selecciona de ésteres de ácidos grasos con polioles polioxietilados, preferentemente ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil-, especialmente metil-monosacáridos, o sus mezclas, solos o en mezcla con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados correspondientes, o sus mezclas; en particular, sesquiestearato de metilglucósido, oxietilado con 2 a 50 moles, especialmente 20 moles, de óxido de etileno, o una mezcla de los mismos con sesquiestearato de metilglucósido; y otros medios de suspensión inorgánicos.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, tiene la siguiente composición: aceite de parafina 40 a 50% en peso, preferentemente 44% en peso; sesquiestearato de metilglucósido, oxietilenado con 20 moles de óxido de etileno, 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso; sesquiestearato de metilglucósido 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso; glicerina 0,5 a 5% en peso, preferentemente 2,5% en peso; y agua 40 a 60% en peso, preferentemente 49,5% en peso.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, tiene la siguiente composición: aceite de ricino 40 a 50% en peso, preferentemente 44% en peso; sesquiestearato de metilglucósido, oxietilenado con 20 moles de óxido de etileno, 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso; sesquiestearato de metilglucósido 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso; glicerina 0,5 a 5% en peso, preferentemente 2,5% en peso; y agua 40 a 60% en peso, preferentemente 49,5% en peso.

10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el producto farmacéutico es un pulverizador nasal.

11. El uso según la reivindicación 2, o según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10 en tanto que se refieran a la reivindicación 2, en el que el efecto frente a los alergenos se basa en una función de barrera mecánica.