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ES2265415T3 - Un procedimiento de preparacion de particulas coloidales en forma de nanocapsulas. - Google Patents

Un procedimiento de preparacion de particulas coloidales en forma de nanocapsulas. Download PDF

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ES2265415T3
ES2265415T3 ES01911829T ES01911829T ES2265415T3 ES 2265415 T3 ES2265415 T3 ES 2265415T3 ES 01911829 T ES01911829 T ES 01911829T ES 01911829 T ES01911829 T ES 01911829T ES 2265415 T3 ES2265415 T3 ES 2265415T3
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ES
Spain
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solvent
mixture
phase
solvents
monomer
Prior art date
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ES01911829T
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English (en)
Inventor
Imed Montasser
Hatem Fessi
Stephanie Briancon
Joseph Lieto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Publication date
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Procedimiento de preparación de sistemas coloidales dispersables en forma de nanocápsulas cuya pared está constituida por un polímero obtenido por policondensación de dos monómeros a y b y cuyo núcleo está constituido por una substancia B, caracterizado por: (1) preparar una primera fase líquida constituida por una solución de monómero a en un solvente o una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente tensoactivo, así como la substancia B en solución o en suspensión; (2) preparar una segunda fase líquida constituida por un no-solvente o una mezcla de no- solventes del monómero a y de la substancia B, que contiene el monómero b y al menos un agente tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase miscibles en cualquier proporción con el no-solvente o con la mezcla de no-solventes de la segunda fase y estando la concentración del monómero b por encima de al menos 5 veces en números de moles con respecto a la concentración del monómero a; (3) añadir, con agitación moderada, la primera fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa polimerización de los monómeros a y b; (4), si se desea, eliminar todo o parte del solvente o de la mezcla de solventes y del no-solvente o de la mezcla de no-solventes para obtener una suspensión coloidal de concentración deseada en nanocápsulas.

Description

Un procedimiento de preparación de partículas coloidales en forma de nanocápsulas.
La invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación de partículas coloidales en forma de nanocápsulas por policondensación interfacial.
La vectorización de los principios activos es una técnica que ha tomado un impulso considerable y forma objeto de numerosas investigaciones de estos últimos años, dando lugar a la concepción de diversas formas de partículas coloidales que asocian una molécula activa y un soporte. La utilización de vectores medicamentosos presenta en efecto la ventaja de poder intervenir sobre el proceso de distribución del principio activo en el organismo y de aumentar su eficacia. La molécula activa incorporada en un material de soporte puede orientarse específicamente hacia el objetivo a tratar, donde su concentración está entonces localmente elevada. La eficacia resulta así aumentada, disminuyendo al mismo tiempo las dosis necesarias y por ello también los riesgos de efectos secundarios por impregnación de otros órganos.
La asociación entre el material de soporte y el principio activo se puede hacer de diversas formas en función del tipo de partículas y del efecto buscado. La molécula activa puede estar disuelta, dispersa o encapsulada en la partícula, o entonces puede quedar adsorbida o fijada en la superficie de la partícula. En el primer caso, la liberación del principio activo se hará por disolución del polímero que constituye la partícula o su membrana o por difusión a través de este último. La naturaleza y la estructura de la red de polímero y especialmente su porosidad tienen entonces un papel fundamental. En el caso de una unión en superficie, esta última debe ser reversible para liberar el principio a nivel del blanco que se ha de tratar. Es también interesante modificar la naturaleza del polímero utilizado con el fin de hacer variar características tales como la porosidad, la biodegradabilidad y las propiedades de transferencia, así como la biodisponibilidad del principio activo.
Los métodos de preparación de vectores coloidales son diversos, permitiendo cada uno de ellos la utilización de reactivos particulares y dando lugar a un tipo dado de partículas.
Los métodos que recurren a una polimerización en solución utilizan principalmente dos tipos de monómeros: los derivados del ácido acrílico y los cianoacrilatos de alquilo. Las patentes BE-A-808.034 y BE-A-839.748 describen la formación de partículas submicrométricas por polimerización micelar de un derivado del ácido acrílico, por ejemplo el metacrilato de metilo o de butilo, o una mezcla de varios monómeros, con el fin de preparar un copolímero metacrílico. La reacción de polimerización se efectúa en fase acuosa en presencia de un iniciador químico de radicales libres, con agitación y a una temperatura próxima a 90ºC. La iniciación puede ser igualmente realizada, por ejemplo, por irradiación de rayos gamma. Las partículas obtenidas son esféricas, de tamaño comprendido entre 200 y 500 nm. Pueden ser utilizadas como vector de medicamentos por fijación sobre su superficie de diversas moléculas farmacológicamente activas. Aunque su formulación sea estable y reproducible, esta estabilidad constituye uno de los inconvenientes mayores de este tipo de partículas. En efecto, la mayoría de los polímeros acrílicos presentan una biodegradabilidad muy lenta, incluso nula, de ahí la posibilidad de una acumulación del material en los tejidos.
La solicitud EP 007.895 describe la formación de nanopartículas obtenidas por polimerización de un cianoacrilato de alquilo y que contienen una substancia biológicamente activa. En este procedimiento, el monómero es ajustado a una fase acuosa que contiene un agente tensoactivo bajo agitación importante. La polimerización aniónica iniciada por los iones hidroxilo de la fase acuosa tiene lugar a temperatura ambiente. El pH de la solución controla la velocidad de polimerización y debe ser bajo (entre 2 y 3) para optimizar la formación de las partículas. El principio activo es generalmente introducido durante la polimerización con el fin de incorporarlo a las partículas, salvo si corre el riesgo de degradarse por la acidez del medio. Debe entonces adsorberse en superficie tras la formación de las partículas. Los polímeros a base de cianoacrilato de alquilo son rápidamente biodegradables, pero la toxicidad de los productos de degradación, no desdeñable, puede limitar su utilización.
Las solicitudes FR-A-2.504.408 y FR-A-2.515.960 presentan un método de formación de nanocápsulas a base de cianoacrilato de alquilo, donde el monómero cianoacrílico se disuelve en un solvente miscible con agua que contiene un aceite. Esta solución es introducida en una fase acuosa con agitación. La difusión del solvente orgánico se produce simultáneamente a la polimerización del monómero en la interfase aceite/agua. Las nanocápsulas tienen un diámetro medio comprendido entre 200 y 300 nm, con un espesor de pared muy débil, de varios nanometros, según ALKHOURI y col., Pharm. Acta Helv., 61, 274-281, 1986.
WO-A-9.415.590 describe un procedimiento de obtención de nanocápsulas.
El procedimiento según la invención permite la obtención de nanocápsulas a base de polímeros nuevamente asociados en esta solicitud por una técnica de policondensación interfacial de dos monómeros. En un aspecto ventajoso, dichas nanocápsulas tienen un diámetro medio inferior a 600 nm, especialmente comprendido entre 50 y 600 nm.
La invención tiene, pues, por objeto un procedimiento de preparación de sistemas coloidales dispersables en forma de nanocápsulas cuya pared está constituida por un polímero obtenido por policondensación de dos monómeros \alpha y \beta y cuyo núcleo está constituido por una substancia B, caracterizado por:
(1) preparar una primera fase líquida constituida por una solución de monómero \alpha en un solvente o una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente tensoactivo, así como la substancia B en solución o en suspensión;
(2) preparar una segunda fase líquida constituida por un no-solvente o una mezcla de no-solventes del monómero \alpha y de la substancia B, que contiene el monómero \beta y al menos un agente tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase miscibles en cualquier proporción con el no-solvente o con la mezcla de no-solventes de la segunda fase y estando la concentración del monómero \beta por encima de al menos 5 veces en números de moles con respecto a la concentración del monómero \alpha;
(3) añadir, con agitación moderada, la primera fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa polimerización de los monómeros \alpha y \beta;
(4), si se desea, eliminar todo o parte del solvente o de la mezcla de solventes y del no-solvente o de la mezcla de no-solventes para obtener una suspensión coloidal de concentración deseada en nanocápsulas.
En la etapa (4), se puede obtener también, si se desea, un polvo de nanocápsulas utilizando una técnica de desecación (nebulización, liofilización) tras la adición de substancias estabilizadoras, tales como azúcares, lactosa, glucosa, etc.
Contrariamente a los procedimientos antes descritos, los 2 monómeros son utilizados desde el inicio en las 2 fases y no sucesivamente tras la obtención de una nanoemulsión estable en la primera fase.
Siendo miscible el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase en cualquier proporción con el no-solvente o con la mezcla de no-solventes de la segunda fase, su difusión hacia la segunda fase en el momento de la inyección conlleva la formación instantánea de gotitas oleosas de diámetro medio inferior a 300 nm. Simultáneamente, el monómero \beta se difunde hacia la primera fase y la reacción de policondensación tiene lugar en la interfase aceite/agua que forma la membrana de las nanocápsulas.
La formación de las gotas y el inicio de la polimerización tienen lugar simultáneamente. La polimerización no es libre; tiene efectivamente lugar en la interfase aceite/agua y las partículas formadas son de tipo cápsula. La originalidad del procedimiento según la invención reside en el hecho de que los dos monómeros presentes inicialmente en cada una de las fases reaccionan en la interfase de las gotitas desde la formación de estas últimas, y esto a pesar del pequeño tamaño de la dispersión. No es, pues, necesario utilizar un proceso en dos fases sucesivas que incluya la creación de la emulsión en un primer tiempo, seguida de la adición del segundo monómero para iniciar la polimerización.
Con respecto a una polimerización en emulsión, que exige con frecuencia una metodología larga y difícil de realizar, el procedimiento según la invención presenta, pues, la ventaja de una gran simplicidad en la medida en que no necesita la presencia de un iniciador de polimerización ni un dispositivo particular para crear la emulsión.
La formación de las partículas es instantánea. Sin embargo, la reacción de polimerización tiene lugar con una cinética dependiente de la naturaleza química y de la concentración de los dos monómeros en las 2 fases.
El solvente o la mezcla de solventes de la primera fase es ventajosamente un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, de tal forma que la primera fase constituirá la fase orgánica, y el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase constituirá la fase acuosa.
Según otro aspecto del procedimiento según la invención, se pueden utilizar también dos fases orgánicas o dos fases acuosas en la medida en que se cumplan las condiciones de solubilidad del monómero \alpha en el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase, de insolubilidad del monómero \alpha en el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase y de miscibilidad del solvente o de la mezcla de solventes de la primera fase y del no-solvente o de la mezcla de no-solventes de la segunda fase, así como de su no-reactividad con los monómeros.
En la medida en que no sea reactivo con el monómero \alpha, el solvente puede ser, por ejemplo, un solvente orgánico, preferiblemente volátil, seleccionado entre una cetona inferior (acetona, metiletilcetona, etc.), un hidrocarburo ligero o una mezcla de hidrocarburos ligeros (hexano, etc.), un hidrocarburo ligero clorado (cloroformo, cloruro de metileno), otros solventes habituales (acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, etc.) y sus mezclas.
En la medida en que se cumplan las condiciones de solubilidad, de insolubilidad, de miscibilidad y de no reactividad con los monómeros, el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase puede constituir de un 10 a un 90% de la mezcla final, preferiblemente de un 20 a un 60% de la mezcla final, preferiblemente aún de un 25 a un 50%.
El no-solvente o la mezcla de no-solventes, en la medida en que no sean reactivos con el monómero \beta y en que sean miscibles en cualquier proporción con el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase, pueden ser, por ejemplo, agua o una solución acuosa o cualquier otro solvente o líquido orgánico que cumpla las condiciones antes citadas.
Ventajosamente, la concentración del monómero \alpha en el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase está comprendida entre el 0,01 y el 20% en peso, preferiblemente entre el 0,1 y el 10% y más preferiblemente entre el 0,2 y el 5%. La concentración del monómero \beta en el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase puede también estar comprendida entre el 0,05 y el 50% en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 40% y más preferiblemente entre el 1 y el 25%.
En un aspecto preferido, el monómero \alpha es seleccionado entre los dicloruros de ácidos y los diisocianatos. Son monómeros \alpha particularmente preferidos el cloruro de tetraftaloílo, el cloruro de sebacoílo, el toluilen-2,4-diisocianato y el diisocianato de hexametileno.
Según otro aspecto preferido de la invención, el monómero \beta es una diamina, por ejemplo dietilentriamina, dietilendiamina o hexametilendiamina, o un derivado de glicol.
En un aspecto ventajoso, la concentración del monómero \beta está en exceso con respecto a la del monómero \alpha, preferiblemente por encima de al menos 5 veces en número de moles.
En efecto, de manera sorprendente, se ha visto que estas condiciones confieren una gran estabilidad a las nanocápsulas y permiten, aumentando la concentración en monómeros \alpha, aumentar el espesor de la membrana de las nanocápsulas a voluntad, lo que conduce a un aumento del diámetro medio de las nanocápsulas. Como muestra la tabla siguiente, y sabiendo que se mantienen las demás proporciones, este aumento del diámetro medio no puede ser explicado más que por un aumento del espesor de la membrana de las nanocápsulas.
1
Una hipótesis en este sentido es que la polimerización continúa produciéndose a nivel de la membrana de las nanocápsulas, mientras que, según los procedimientos descritos en la técnica anterior, la polimerización se detiene tras la formación de una primera membrana polimérica fina.
El procedimiento según la invención permite, pues, ventajosamente, según los monómeros utilizados y el espesor de la membrana polimérica, obtener nanocápsulas que tienen una biodegradabilidad controlada, incluso si se desea, nanocápsulas que tienen una membrana no biodegradable e insoluble, que pueden constituir un reservorio del principio activo cuya liberación se efectúa únicamente por difusión a través de la membrana polimérica.
La substancia B puede ser no importa qué substancia soluble o dispersable en el solvente o la mezcla de solventes seleccionados. En particular, la substancia B puede ser un aceite vegetal o mineral o cualquier substancia oleosa, por ejemplo, aceite de oliva, benzoato de bencilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácido graso o aceite de almendra dulce.
La substancia B puede también ser una substancia biológicamente activa, por ejemplo una molécula utilizable como principio activo de medicamento o como precursor de un principio activo de medicamento, o también un producto de contraste o un reactivo biológico.
La substancia B puede también ser un pigmento, una tinta, un lubricante o un agente de tratamiento de superficie.
También se puede utilizar como substancia B una mezcla de las substancias anteriores, por ejemplo un aceite que contenga una o varias de estas substancias en solución o en suspensión.
Los agentes tensoactivos utilizados pueden ser agentes tensoactivos naturales o agentes tensoactivos sintéticos iónicos, no iónicos o anfotéricos.
En cada una de las fases, el agente tensoactivo o la mezcla de agentes tensoactivos está presente a razón de un 0,01 a un 10% en peso, preferiblemente de un 0,1 a un 1% en peso.
Como agente tensoactivo iónico, se utilizará, por ejemplo, el laurilsulfato de sodio.
Como agente tensoactivo no iónico, y según la fase en la cual se utilicen, se utilizarán preferiblemente agentes tensoactivos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo (del inglés "HLB": hydrophilic/lipophilic balance) es elevado, tales como, por ejemplo, los derivados de sorbitán polioxietilenados (de tipo Tween®), copolímeros de óxido de etileno y de propileno (de tipo Pluronic®) o éteres de alcoholes grasos y de polioxietilenglicol, o, por el contrario, agentes tensoactivos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo es bajo, tales como los derivados de sorbitán (de tipo Span®).
Como agente tensoactivo anfotérico, se utilizará, por ejemplo, la lecitina de huevo o de soja y sus derivados purificados.
Según un aspecto preferido del procedimiento, la primera fase es una fase orgánica y se utilizan como agente tensoactivo uno o varios agentes tensoactivos anfotéricos y/o no iónicos, preferiblemente aquéllos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo es bajo entre los mencionados anteriormente.
Ventajosamente, la segunda fase es una fase acuosa en la que se utilizan como agente tensoactivo uno o varios agentes tensoactivos iónicos y/o no iónicos, preferiblemente aquéllos cuyo equilibrio hidrófilo/lipófilo es elevado entre los mencionados anteriormente.
La reacción tiene lugar a temperatura ambiente, con agitación moderada. La duración de la polimerización es variable y depende de la composición de cada una de las fases.
La agitación no es indispensable para la formación de las nanocápsulas, pero permite homogeneizar la preparación, especialmente cuando se utilizan grandes volúmenes.
Cuando la polimerización se ha completado, el solvente o la mezcla de solventes, así como el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la mezcla final pueden ser al menos en parte eliminados por evaporación a presión reducida o por un método de desecación apropiado, o también por ultrafiltración tangencial, permitiendo esta técnica igualmente eliminar los eventuales monómeros residuales.
Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio comprendido entre 50 y 600 nm, siendo su población monodispersa. Las nanocápsulas pueden conservarse en medio acuoso.
El procedimiento según la invención puede ser adaptado a diversos pares de monómeros para formar diferentes tipos de polímeros según la aplicación contemplada, por ejemplo poliamida, poliurea, poliuretano, poliéster, policarbonato, polisulfonato, polisulfonamida, etc.
La gran elección de pares de monómeros permite tener nanocápsulas de biodegradabilidad controlada (según el espesor de la membrana y la naturaleza del par escogido), cosa que no puede ofrecer la técnica anterior.
Según los monómeros, y contrariamente a la técnica anterior, se puede obtener una membrana no biodegradable e insoluble y se obtiene así un reservorio del producto activo, cuya liberación se efectúa únicamente por difusión a través de la membrana polimérica.
La elección de diferentes tipos de polímeros permite utilizar las partículas formadas para aplicaciones muy variadas en numerosos ámbitos industriales y especialmente en medicina humana y veterinaria, cosmética, química, agroquímica, etc.
La invención es ilustrada de forma no limitativa por los ejemplos siguientes:
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Ejemplo 1
Preparación de nanocápsulas de poliamida
Se prepara una solución orgánica disolviendo, en 20 ml de acetona, 100 mg de cloruro de tereftaloílo, 200 mg de aceite Miglyol® 812 (aceite neutro formado por una mezcla de triglicéridos de ácido graso C_{8}-C_{10}) y 40 mg de lecitina (Lipoïd® S75).
Se prepara una fase acuosa disolviendo, en 40 ml de agua, 500 ml de dietilentriamina y 60 mg de Pluronic® F68 (polímero mixto de óxido de etileno y de propilenglicol). Se inyecta la fase orgánica en la fase acuosa y las nanocápsulas se forman instantáneamente. Se mantiene una agitación magnética moderada (500 r.p.m.) hasta el final de la policondensación. Finalmente, se elimina el solvente orgánico y una parte del agua por evaporación. El diámetro medio de las nanocápsulas medido con ayuda de un granulómetro de rayo láser (COULTER® LS 230) es de 300 nm.
Ejemplo 2
Se procede como en el ejemplo 1, pero substituyendo la dietilentriamina por dietilendiamina. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 285 nm.
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Ejemplo 3
Se procede como en el ejemplo 1, pero substituyendo los 500 mg de dietilentriamina por 500 mg de hexametilendiamina. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 500 nm.
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Ejemplo 4
Se procede como en el ejemplo 1, pero substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de cloruro de sebacoílo. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 300 nm.
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Ejemplo 5
Se procede como en el ejemplo 1, pero aumentando la cantidad de Miglyol® 812 a 300 mg. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 415 nm.
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Ejemplo 6
Se procede como en el ejemplo 1, pero aumentando la cantidad de cloruro de tereftaloílo a 140 mg. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 440 nm.
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Ejemplo 7
Se procede como en el ejemplo 1, pero añadiendo a la fase acetónica 20 mg de Span® 80. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 280 nm.
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Ejemplo 8
Se procede como en el ejemplo 1, pero añadiendo a la fase acuosa 30 mg de Tween® 80. Se obtienen nanocápsulas que tienen un diámetro medio de 290 nm.
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Ejemplo 9
Preparación de nanocápsulas de poliurea
Se procede como en el ejemplo 1, pero substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de toluilen-2,4-diisocianato. Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio de 120 nm.
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Ejemplo 10
Se procede como en el ejemplo 1, pero substituyendo los 100 mg de cloruro de tereftaloílo por 100 mg de diisocianato de hexametileno. Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio de 118 nm.
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Ejemplo 11
Preparación de nanocápsulas de poliamida que contienen lidocaína
Se prepara una solución orgánica disolviendo, en 20 ml de acetona, 100 mg de cloruro de tereftaloílo, 40 mg de lidocaína disueltos en 200 mg de aceite (Miglyol® 812) y 40 mg de lecitina (Lipoïd® S75).
Se prepara una fase acuosa disolviendo, en 40 ml de agua, 500 mg de dietilentriamina y 60 mg de Pluronic® F68.
Se inyecta la fase orgánica en la fase acuosa y las nanocápsulas se forman instantáneamente.
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Se mantiene la agitación hasta el final de la policondensación. Finalmente, se elimina el solvente orgánico y una parte del agua por evaporación. Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio de 318 nm.
Después de un reposo prolongado de varios días, el aspecto blanco con reflejos azulados de la suspensión permanece inalterado y no se observan, en particular, ni ruptura ni variación considerable del tamaño de las nanocápsulas.
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Ejemplo 12
Preparación de nanocápsulas de poliamida que contienen progesterona
Se procede como en el ejemplo 9, pero añadiendo 5 mg de progesterona a la fase orgánica. Las nanocápsulas obtenidas tienen un diámetro medio de 148 nm. La suspensión conserva su aspecto después de varios días de almacenamiento.

Claims (15)

1. Procedimiento de preparación de sistemas coloidales dispersables en forma de nanocápsulas cuya pared está constituida por un polímero obtenido por policondensación de dos monómeros \alpha y \beta y cuyo núcleo está constituido por una substancia B, caracterizado por:
(1) preparar una primera fase líquida constituida por una solución de monómero \alpha en un solvente o una mezcla de solventes y que contiene al menos un agente tensoactivo, así como la substancia B en solución o en suspensión;
(2) preparar una segunda fase líquida constituida por un no-solvente o una mezcla de no-solventes del monómero \alpha y de la substancia B, que contiene el monómero \beta y al menos un agente tensoactivo; siendo el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase miscibles en cualquier proporción con el no-solvente o con la mezcla de no-solventes de la segunda fase y estando la concentración del monómero \beta por encima de al menos 5 veces en números de moles con respecto a la concentración del monómero \alpha;
(3) añadir, con agitación moderada, la primera fase a la segunda, de forma que se obtenga una suspensión coloidal de nanocápsulas, manteniendo la agitación hasta la completa polimerización de los monómeros \alpha y \beta;
(4), si se desea, eliminar todo o parte del solvente o de la mezcla de solventes y del no-solvente o de la mezcla de no-solventes para obtener una suspensión coloidal de concentración deseada en nanocápsulas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por ser el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos y por constituir el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase una fase acuosa.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por estar comprendida la concentración del monómero \alpha en el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase entre el 0,01 y el 20% en peso, preferiblemente entre el 0,1 y el 10% y más preferiblemente entre el 0,2 y el 5%.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por estar comprendida la concentración del monómero \beta en el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase entre el 0,05 y el 50% en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 40% y más preferiblemente entre el 1 y el 25%.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por seleccionar el monómero \alpha entre los dicloruros de ácidos y los diisocianatos.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser el monómero \beta una diamina o un derivado de glicol.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B un aceite vegetal o mineral o cualquier substancia oleosa.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B una substancia biológicamente activa.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser la substancia B un aceite que contiene una o varias substancias biológicamente activas en solución o en suspensión.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por estar presente el agente tensoactivo o la mezcla de agentes tensoactivos en cada fase a razón del 0,01 al 10% en peso, preferiblemente del 0,1 al 1% en peso.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por ser la primera fase una fase orgánica y por utilizar como agente tensoactivo al menos un agente tensoactivo anfotérico y/o no iónico, preferiblemente con un equilibrio hidrófilo/lipófilo bajo.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por ser la segunda fase una fase acuosa y por utilizar como agente tensoactivo al menos un agente tensoactivo iónico y/o no iónico, preferiblemente con un equilibrio hidrófilo/lipófilo elevado.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por tener las nanocápsulas obtenidas un diámetro medio comprendido entre 50 y 600 nm.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por eliminar el solvente o la mezcla de solventes de la primera fase y, según sea el caso, el no-solvente o la mezcla de no-solventes de la segunda fase al menos en parte por evaporación o por un método de desecación apropiado o por ultrafiltración tangencial.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por obtener un polvo de nanocápsulas tras adición a la suspensión coloidal obtenida en la etapa (4) de substancias estabilizadoras, tales como azúcares, glucosa o lactosa y utilización de una técnica de desecación (liofilización o nebulización).
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