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ES2265447T3 - Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido. - Google Patents

Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido. Download PDF

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ES2265447T3
ES2265447T3 ES01985160T ES01985160T ES2265447T3 ES 2265447 T3 ES2265447 T3 ES 2265447T3 ES 01985160 T ES01985160 T ES 01985160T ES 01985160 T ES01985160 T ES 01985160T ES 2265447 T3 ES2265447 T3 ES 2265447T3
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ES
Spain
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
phenyl
benzyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES01985160T
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia Darshini Jesudason
Daniel Jon Sall
Freddie Craig Stevens
John Arnold Werner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en el cual: R1 es H, CN, halógeno, alquilo C1-C6, C1-C4 haloalquilo, CO2R8, CONHR8, NHCOR8, NHR8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 o SO2NHR8; R1a es H, halógeno o alquilo C1-C6; R2 es H, alquilo C1-C6 o bencilo; R3 es alquilo C1-C6 o bencilo; o R2 y R3 se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C3-C7; a condición de que si R3 es C2-C6 alquilo o bencilo, entonces R2 tiene que ser hidrógeno; R4 es H o alquilo C1-C6; R5 y R6 son independientemente H o alquilo C1-C6; o R5 y R6 se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C3-C6; o R6 se combina con X1, el carbono al cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X1 para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en: (Ver fórmula) en las cuales: m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 a condición de que la suma de n + m es <_ 5 y que R5 es H; R7 es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; R8 es H o alquilo C1-C6; X es OCH2, SCH2 o un enlace; y X1 es un enlace o un resto de hidrocarburo divalente C1-C5; y X2 es O, S, NH, NHSO2, SO2NH, CH2 o un enlace; o una de sus sales farmacéuticas.

Description

Agonistas de receptor \beta_{3} de oxindol 3-sustituido.
Campo de la invención
La presente invención está en el campo de la medicina, particularmente en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3}, útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la obesidad.
Antecedentes de la invención
El tratamiento actual preferente para la diabetes de tipo II no dependiente de insulina así como para la obesidad es la dieta y el ejercicio, con vistas hacia una reducción de peso y una mejor sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la conformidad del paciente es habitualmente pobre. El problema consiste en el hecho de que actualmente no hay medicamentos aprobados que traten adecuadamente tanto la diabetes de tipo II como la obesidad.
Una oportunidad terapéutica que ha sido recientemente reconocida implica la relación entre la estimulación del receptor adrenérgico y los efectos anti-hiperglucémicos. Se ha mostrado que compuestos que actúan como agonistas del receptor \beta_{3} exhiben un efecto marcado sobre la lipolisis, la termogénesis y los niveles de glucosa en suero en modelos animales de diabetes de tipo II (no dependientes de insulina).
El receptor \beta_{3,} que se encuentra en varios tipos de tejido humano, incluido el tejido adiposo, tiene aproximadamente un 50% de homología con los subtipos de receptor \beta_{1} y \beta_{2} aunque es considerablemente menos abundante. La estimulación de los receptores \beta_{1} y \beta_{2} puede causar efectos adversos, tales como la taquicardia, la arritmia o temblores. Un agonista que es más selectivo por el receptor \beta_{3} que por los receptores \beta_{1} y \beta_{2}, es por lo tanto más deseable para el tratamiento de la diabetes de tipo II o la obesidad en relación a un agonista no selectivo.
Sin embargo, los estudios recientes han señalado la presencia de un receptor beta atípico asociado con taquicardia atrial en ratas (Br. J. of Pharmacol., 118: 2085-2098, 1996). En otras palabras, los compuestos que no son agonistas de los receptores \beta_{1} y \beta_{2} aún pueden modular la taquicardia a través de la activación de un \beta_{4} todavía no descubierto o a través de alguna otra ruta desconocida.
Ha aparecido un gran número de publicaciones en años recientes que han informado sobre éxitos en el descubrimiento de agentes que estimulan el receptor \beta_{3}. Por ejemplo, las patentes U. S. nº 5.808.080 y 5.786.356 revelan agonistas \beta_{3} de fórmula:
1
en la cual:
R_{1} puede ser, entre otras cosas, un resto de fórmula:
2
A_{1} y A_{2} pueden ser, entre otras cosas, NH, CH_{2}, NCH_{3} o NCH_{2}CH_{3}; y
R_{4} puede ser, entre otras cosas, un resto de fórmula:
3
El documento WO9804526 revela sulfonamidas sustituidas como agonistas \beta_{3} selectivos.
A pesar de estos descubrimientos recientes, aún permanece la necesidad de desarrollar un agonista selectivo del receptor \beta_{3} que tuviese una mínima actividad agonista frente a los receptores \beta_{1} y \beta_{2} y que manifestase una mínima propensión a causar taquicardia atrial.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:
4
en la cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}; a condición de que si R^{3} es C_{2}-C_{6} alquilo o bencilo, entonces R^{2} tiene que ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo carbocíclico C_{3}-C_{6};
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X^{1} para crear un resto seleccionado del grupo que consiste de:
5
en los cuales:
m y n son independientemente 0,1, 2 o 3 a condición de que la suma de n + m es \leq 5 y que R^{5} es H;
R^{7} es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; y
X^{1} es un enlace o un resto de hidrocarbono divalente C_{1}-C_{5;} y
X^{2} es O, S, NH, NHSO_{2}, SO_{2}NH, CH_{2} o un enlace; o su sal farmacéutica.
\newpage
La presente invención asimismo se refiere a los procedimientos para la preparación, así como a las formulaciones farmacéuticas novedosas que contienen un compuesto de formula I. En otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden adaptar para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la obesidad y para actuar como agonistas del receptor \beta_{3.}
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la obesidad, así como a un compuesto de fórmula I para su uso como agonista del receptor \beta_{3}. La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II y de la obesidad, así como para su uso como agonista del receptor
\beta_{3}.
La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
que es útil como un intermediario para preparar un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada
Para los objetivos de la presente invención, como se revela y reivindica aquí, se definen a continuación los siguientes términos.
El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un resto de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. El término "C_{1}-C_{4} alquilo" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y ciclobutilo. Un grupo de "C_{1}-C_{4} haloalquilo" es un resto de alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hasta seis átomos de halógeno, preferiblemente de uno a tres átomos de halógeno. Un ejemplo de un grupo de haloalquilo es el trifluorometilo. Un grupo de "C_{1}-C_{6} alcoxi" es un resto de alquilo C_{1}-C_{6} conectado mediante un enlace éter. Un grupo de "C_{1}-C_{4} alcoxi" es un resto de alquilo C_{1}-C_{4} conectado mediante un enlace éter.
El término "resto de hidrocarburo divalente" se refiere a una cadena lineal o ramificada de átomos de carbono que puede tener opcionalmente uno o más puntos de insaturación. De esta manera, un dirradical de hidrocarburo de acuerdo con la presente invención incluye restos de alquileno, alquenileno y alquilideno. Como ejemplos se incluyen pero no pretenden limitarse a metileno, etileno, propileno, butileno, -CH(CH_{3})CH_{2}-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH-, -C=CCH_{2}- y similares.
El término "sustituido opcionalmente" como se utiliza aquí significa una sustitución opcional de uno a tres, preferiblemente uno o dos grupos seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, fenilo, bencilo, halógenos, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, COR^{9}, NR^{10}R^{10}, NR^{10}COR^{9}, NR^{10}SO_{2}R^{11}, OR^{10}, OCOR^{9}, OSO_{2}R^{11},SR^{10}, SOR^{11}, SO_{2}R^{11} o SO_{2}NR^{10}R^{10}; en los cuales
R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, NR^{10a}R^{10a} o OR^{10a};
R^{10} y R^{10a} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o cuando dos grupos de R^{10} o R^{10a} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, dichos grupos R^{10} o R^{10a}, juntos con el nitrógeno al cual están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, hexametilenoimina o morfolina; y
R^{11} es alquilo C_{1}-C_{6}o fenilo.
El término "heterociclo" representa un anillo estable de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, de modo que dicho anillo contiene de uno a cuatro heteroátomos que son independientemente seleccionados del grupo que consiste en azufre, oxígeno y nitrógeno. El heterociclo se puede unir en cualquier punto que proporcione una estructura estable. Heterociclos representativos incluyen 1,3-dioxolano, 4,5-dihidro-1H-imidazol, 4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidinediona, oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol.
El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente o mezcla de solventes, inerte a la reacción en proceso que solubiliza suficientemente los reactantes para conseguir un medio en el cual efectuar la reacción deseada.
El término "paciente" incluye seres humanos y animales tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado. El ganado se compone de animales que se crían para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "que mastican" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Otros ejemplos de ganado incluyen peces, marisco y crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen los animales exóticos utilizados en producción alimenticia tales como caimanes, búfalos de agua y ratites (por ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces). El paciente preferente para el tratamiento es el ser
humano.
Los términos "tratamiento" y "tratar" como se utilizan aquí, incluyen sus significados generalmente aceptados, por ejemplo, prevención, previsión, calma, alivio, mejora, reducción, cesación o inversión de la progresión o de la gravedad de una condición patológica aquí descrita o sus secuelas.
Los términos "prevención", prevención de, "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se utilizan aquí de manera intercambiable y se refieren a la reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I contraiga o desarrolle cualquier de las condiciones patológicas aquí descritas o sus secuelas.
Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de tratar condiciones descritas aquí o sus efectos perjudiciales o que es capaz de actuar como agonista del receptor \beta_{3}.
El término "agonista selectivo del receptor \beta_{3}" significa un compuesto que actúa preferentemente como agonista del receptor \beta_{3} respecto a los receptores \beta_{1} o \beta_{2.} De esta manera, los compuestos selectivos de \beta_{3} se comportan como agonistas para el receptor \beta_{3} a concentraciones más bajas que la requerida para una actividad agonista similar sobre los receptores \beta_{1} y \beta_{2.} Un compuesto selectivo de \beta_{3} también incluye compuestos que se comportan como agonistas para el receptor \beta_{3} y como antagonistas para los receptores \beta_{1} y \beta_{2.}
El término "farmacéutico", cuando se utiliza aquí como un adjetivo significa esencialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "formulación" como en formulación farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el/los ingrediente/s activo/s (compuesto de fórmula I) y el/los ingrediente/s inerte/s que integran el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, acomplejamiento o agregación de cualquiera de dos o más ingredientes o de la disociación de uno o más ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más ingredientes. De acuerdo con esto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición creada por la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico.
El término "forma de la unidad de dosificación" se refiere a unidades físicas distintas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en conexión con un vehículo farmacéutico ade-
cuado.
Puesto que algunos compuestos de la invención contienen un resto acídico (por ejemplo, carboxi), el compuesto de fórmula I puede existir como una sal de adición de base farmacéutica. Tales sales incluyen los derivados de bases inorgánicas, tales como amonio e hidróxidos de metales alcalinos y alcalino-térreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas y similares.
Puesto que algunos compuestos de la invención contienen un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de fórmula I puede también existir como una sal de adición de ácido farmacéutica. Tales sales incluyen el salicilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monohidrógeno, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butino-1,4-dioato, 3-hexino-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición ácidas preferentes incluyen el hidrocloruro y sales de glicolato.
\newpage
Se reconoce que existen diferentes formas estereoisoméricas de un compuesto de fórmula I. Los compuestos se pueden preparar como racematos y pueden ser utilizadas como tales de manera conveniente. Por tanto, los racematos, enantiómeros individuales, diastereómeros o sus mezclas forman parte de la presente invención. Salvo que se especifique de otra manera, cada vez que se describe o se refiere un compuesto o en esta memoria descriptiva, todos los racematos, enantiómeros individuales, diastereómeros o sus mezclas están incluidos en dicha referencia o descripción.
También se reconoce que pueden existir diferentes formas tautoméricas de un compuesto de fórmula I y todas las formas tautoméricas son parte de la presente invención. Salvo que se especifique de otra manera, cada vez que se describe o se refiere un compuesto en esta memoria descriptiva, todas las formas tautoméricas o sus mezclas están incluidas en dicha referencia o descripción.
Compuestos preferentes de la invención
Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferentes. La siguiente lista presenta varios grupos de componentes preferentes. Se entenderá que cada una de las listas se puede combinar con otras listas para formar grupos adicionales de compuestos preferentes.
a)
R^{1} es H, CN, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
b)
R^{1} es H, metilo, etilo, CF_{3}, cloro y flúor;
c)
R^{1} es H, metilo, cloro o flúor;
d)
R^{1} es H o flúor;
e)
R^{1} es H;
f)
R^{1a} es H, halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
g)
R^{1a} es H, metilo, etilo, cloro y flúor;
h)
R^{1a} es H, metilo, cloro y flúor;
i)
R^{1a} es H;
j)
R^{2} es H y R^{3} es metilo;
k)
R^{2} y R^{3} son ambos metilo;
l)
R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico o hexacíclico;
m)
R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo propacíclico o butacíclico;
n)
R^{2} y R^{3} son ambos metilo o se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico;
o)
R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico;
p)
R^{4} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
q)
R^{4} es H;
r)
R^{5} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
s)
R^{6} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
t)
R^{5} es H o metilo;
u)
R^{6} es H o metilo;
v)
R^{5} y R^{6} son ambos metilo;
w)
R^{7} es hidrógeno, fenilo o un heterociclo en el cual dicho fenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido de una a tres veces independientemente con hidróxido, oxo, nitro, fenilo, bencilo, C_{1}-C_{4} alcoxi, COR^{8}, NHCO(C_{1}-C_{4} alquilo), NHCO(fenilo), NHCO(bencilo), OCO(C_{1}-C_{4} alquilo), OCO_{2}R^{8} y OCONR^{8}R^{8};
x)
R^{7} está seleccionado de hidrógeno, opcionalmente sustituido por fenilo, piridilo, tienilo y furanilo;
y)
R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, amino, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CONR^{8}R^{8}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SOCH_{3}, SOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
z)
R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, carboximetilo, carboxietilo, CONH_{2}, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CONH_{2}, SCH_{3}, SCH_{2}CH_{3}, SOCH_{3}, SOCH_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
aa)
R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos de una a tres veces con flúor, amino, CO_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, ciano, CONH_{2}, SO_{2}CH_{3} o SO_{2}CH_{2}CH_{3};
bb)
R^{7} es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo en el cual dichos restos R^{7} están opcionalmente sustituidos una o dos veces con flúor, ciano, CONH_{2} o CO_{2}CH_{3;}
cc)
R^{7} es fenilo, piridilo, tienilo o furanilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos una vez con ciano o CONH_{2;}
dd)
R^{7} es fenilo o piridilo en el cual dichos restos R^{7} están sustituidos una vez con ciano o CONH_{2;}
ee)
R^{7} es piridilo sustituido una vez con ciano o CONH_{2;}
ff)
R^{7} es 5-ciano o 5-carboxamido-pirid-2-il;
gg)
R^{7} es 4-ciano o 4-carboxamido-fenilo;
hh)
R^{7} es 3-ciano o 3-carboxamido-pirid-2-il;
ii)
R^{7} es 2-ciano o 2-carboxamido-fenilo;
jj)
R^{8} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
kk)
R^{8} es hidrógeno;
ll)
X está conectado con el sistema de anillo indol en la posición 4 de dicho sistema;
mm)
X es OCH_{2};
nn)
X^{1} es un enlace, metileno o etileno;
oo)
X^{1} es metileno;
pp)
X^{2} está en posición para respecto a X^{1};
qq)
X^{2} es un enlace o bien O;
rr)
X^{2} es O;
ss)
el compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido;
tt)
el compuesto de fórmula I es la sal de hidrocloruro;
uu)
el compuesto de fórmula I es la sal de glicolato;
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Síntesis
El compuesto de fórmula I se puede preparar como se describe en los Esquemas y Ejemplos a continuación:
Esquema 1
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7 
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La reacción del Esquema I se puede llevar a cabo bajo condiciones apreciadas en la técnica para la aminación de epóxidos. Por ejemplo, el epóxido de la fórmula II se puede combinar con una amina de fórmula III en un alcohol de bajo peso molecular, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona, preferiblemente etanol, isopropanol, n-butanol o t-butanol a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 40ºC - 90ºC. La reacción también puede llevarse a cabo bajo condiciones generalmente descritas en Atkins et al., Tet. Let., 27:2451, 1986. Estas condiciones incluyen la mezcla de reactivos en la presencia de trimetilsilil acetamida en un solvente aprótico polar, tal como el acetonitrilo, la dimetilformamida, la acetona, el dimetilsulfóxido, el dioxano, el éter dimetilo de dietilenglicol, tetrahidrofurano u otros solventes apróticos polares en los cuales los reactivos sean solubles.
Los materiales epóxidos de partida utilizados en Esquema 1 se pueden preparar mediante técnicas reconocidas y apreciadas por un profesional en la técnica. Véase, por ejemplo, referencias citadas más abajo en la sección de Preparaciones para procedimientos representativos y/o análogos para la preparación de los epóxidos de fórmula II. Como ilustración, los epóxidos de fórmula II en los cuales X es OCH_{2} o SCH_{2} y en los cuales R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento detallado en el Esquema 2 de modo que R^{12} es cloro, bromo o yodo, X'es O o S y X'' es OCH_{2} o SCH_{2} y p es 0-4.
Además, los epóxidos de fórmula II, en los cuales X es OCH_{2} o SCH_{2} y en los cuales R^{2} y R^{3} no se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento detallado en el Esquema 3 que se muestra abajo donde R^{2'} es C_{1}-C_{6} alquilo o bencilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
8 
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Esquema 3
9
Los compuestos de fórmula II(a) y II(b) se pueden preparar mediante reacción de cantidades equimolares de un compuesto de fórmula VIII o VIII(a), respectivamente, con (2S) - (+) - glicidil 3-nitrobencenosulfonato. La reacción es típicamente realizada en un solvente inerte, tal como acetona o en la presencia de un ligero exceso de una base débil, tal como carbonato de potasio. Después, la suspensión se puede calentar a reflujo durante 16-20 horas en agitación para proporcionar un compuesto de formula II(a) o II(b).
Los derivados de ciclopropilo se preparan mediante un procedimiento ligeramente modificado que involucra el tratamiento de O- y N- oxindol diacetilado con 1,2 dibromoetano y carbonato de potasio en dimetilsulfóxido.
Los materiales amino de partida utilizados en el Esquema 1 (compuesto de fórmula III) también se pueden preparar mediante técnicas reconocidas y apreciadas por un profesional en la técnica. Por ejemplo, una amina de fórmula III en la cual X^{2} es O, se puede preparar de acuerdo con el procedimiento detallado en Esquema 4.
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Esquema 4
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10 
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Un compuesto de fórmula XII se puede preparar mediante la reacción de un alcohol arilalquilo de fórmula X con un exceso (5 moles/equivalente) del compuesto de fórmula X mediante procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Sh. Prikl. Kin., 45:1573-77, 1972). La reacción se puede llevar a cabo también mediante la mezcla de los reactivos en un solvente aprótico, preferiblemente diglima y añadiendo t-butóxido de potasio (0,5 moles/equivalente). La reacción se calienta típicamente a reflujo hasta que el agua presente en la mezcla de la reacción es eliminada (generalmente 2-8 horas). Un compuesto de fórmula XIII se puede preparar entonces mediante hidrogenación del compuesto correspondiente de fórmula XII sobre un catalizador de metal precioso. La hidrogenación puede realizarse con entre 20 y 60 psi de hidrógeno (preferiblemente 50 psi) y con una variedad de solventes (preferiblemente metanol/ ácido acético), temperaturas (preferiblemente 50ºC) y catalizadores (preferiblemente 5% de paladio sobre carbono humectado con etanol desnaturalizado con tolueno) bien conocidos en ésta
técnica.
Un profesional preparado apreciará que un compuesto de fórmula XIII se puede acoplar con una gran variedad de haluros de arilo para producir los éteres requeridos. El acoplamiento se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en esta técnica y se realiza preferentemente mediante la mezcla de los materiales de partida en N,N-dimetilacetamida y tolueno en la presencia de carbonato potásico. Después, la reacción es típicamente calentada a reflujo de 5 a 24 horas para efectuar la reacción y eliminar el agua presente en la mezcla de
reacción.
Compuestos de fórmula R^{2'}-I, R^{3}-I, IV, X, XI y I-CH_{2}-(CH_{2})_{p}-CH_{2}-I son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o bien se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica o que se describen
aquí.
Se proporcionan los siguientes Preparaciones, Ejemplos y Formulaciones para que la invención pueda ser entendida en más profundidad. En ningún caso deben ser interpretadas como limitantes de la invención.
Preparaciones Epóxidos de fórmula II
Los epóxidos 1-9 se preparan para el uso como se ha descrito en el Esquema 1. Estos epóxidos se presentan a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
11
Epóxido 1
Monohidrato de hidrazina (265 mL, 5,46 moles) se añade a un matraz que contiene 4-metoxiisatina (484,26 g, 2,73 moles), acetato de sodio (22,31 g, 0,27 moles) y dimetilformamida (2,4 L). La temperatura subió de 19,2ºC a 31,9ºC en 5 minutos y cuando la reacción exotérmica ha cesado, la solución se calienta a 110ºC durante durante de 40 minutos. Se observa una vigorosa emanación de gases y la temperatura aumenta lentamente por encima del punto fijado. Después de 30 minutos la temperatura se estabiliza a 110ºC y la evolución del gas disminuye. La solución se mantiene a 110ºC durante 40,5 horas y en este punto se quita la camisa térmica y se deja enfriar la solución. A 40ºC, se añade a la solución 100 mg de 4-metoxiindol y el contenido se enfría a 17ºC con un baño de hielo. La mezcla resultante se vierte en agua (6,2 L) que ha sido previamente preenfriada a 6ºC. El matraz se aclara con agua (600 mL) y la suspensión densa se enfría a 4ºC antes de ser filtrada a través de polipropileno. La torta de filtración se lava con agua (3 x 1,5 L) y la mezcla sólida se seca en un horno a vacío a 50ºC para proporcionar 353 g de 4-metoxiindolin-2-ona.
La mezcla de tetrahidrofurano (990 mL), 4-metoxiindolina-2-ona (J. Chem. Soc., 3904, 1952; Tetrahedron, 24: 6093, 1968; 39,60 g, 242,7 mmoles) y N,N,N', N'-tetrametiletilenodiamina (56,40 g, 485,4 mmoles) se enfría a
-78ºC. Se añade N-butil litio (379,2 mL, 606,7 mmol, 1,6M en hexanos) durante 1 hora para mantener la temperatura de reacción entre -70ºC y -69ºC. Tras agitar la mezcla durante 50 minutos a -78ºC, se añade yodometano (36,17 g, 254,8 mmoles) durante 50 minutos a -78ºC hasta -64ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta 40ºC y se añade progresivamente yodometano (48,23 g, 0,3398 mol) durante una hora hasta que el material de partida sea menos que el 3 por ciento por HPLC (retención 7,3 minutos; Zorbax SB-Fenil (4,6 mm x 25 cm); solvente A - solución de ácido trifluoroacético (0,1%, v/v); solvente B - acetonitrilo; 1,0 mL/min; 254 nm; procedimiento en gradiente:
0,00 - 2,00 minutos, 30% A, 70% B; 2,00 - 7,00 minutos, rampa lineal de 30% A, 70% B hasta 80% A, 20% B; 7,00 - 15,00 minutos, 80% A, 20% B). Se añade metanol (20 mL) a la mezcla de la reacción durante 15 minutos a -60ºC hasta -50ºC. Se añade ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) permitiendo que la temperatura aumente a -4ºC. La solución se transfiere a un embudo separador con acetato de etilo (500 mL), ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y solución de cloruro sódico saturado (250 mL). Después de la separación, se extrae la capa orgánica dos veces con ácido clorhídrico acuoso (1N, 250 mL) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro sódico saturado (250 mL), después se secan sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, los solventes se eliminan mediante evaporación rotatoria para generar 43,58 g (91,6%) de 4-metoxi 3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido, mp 128-130ºC. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} + 1).
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Se desmetila la 4-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo para formar 4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona. La 4-hidroxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glicidil 3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 a continuación.
Epóxido 2
Se enfría una solución de 4-metoxi-3-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (41,73 g, 235,5 mmoles) y tetrahidrofurano (1000 mL) a -78ºC. Se añade bis (trimetilsilil) amida de potasio (989,0 mL, 494,3 mmoles, 0,5 M en tolueno) durante 45 minutos de modo que la temperatura de reacción se mantenga entre -71ºC y -66ºC. Se añade yodometano (36,71 g, 258,7 mmoles) durante 15 minutos entre -75ºC y -70ºC. La mezcla se mantiene en agitación a -78º C durante una hora y después a -60ºC durante 30 minutos. Se añade metanol (25 mL) a -60ºC. Se añade rápidamente ácido clorhídrico acuoso (1N, 420 mL) permitiendo que la temperatura aumente hasta -7ºC. La solución se transfiere a un embudo de separación con ácido clorhídrico acuoso (1N, 420 mL) y tolueno (50 mL). Se extrae la capa orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico (250 mL), se lava con una solución saturada de cloruro sódico (200 mL), se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se mezcla con DARCO (25 g) durante una hora y después se filtra. El filtrado se concentra mediante evaporación rotatoria. El residuo se somete a reflujo durante 1 hora en tert-butil metil éter (300 mL). Tras la destilación de 100 mL de solvente, la suspensión se mantiene en agitación durante 10 horas a 24ºC. El sólido se aísla mediante filtración a vacío lavándolo dos veces con tert-butil metil éter frío (-40ºC). Tras el secado a vacío durante 12 horas a 50ºC/5 Torr, se obtienen 23,9 g (58%) de 4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona, mp 143-144ºC, MS (ES+) m/z 192 (M^{+} +1).
Se combinan hidrocloruro de piridina (51,10 g, 442,2 mmoles) y 4-metoxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (21,61 g, 113,0 mmoles) y se agitan en fusión a 220ºC durante 45 minutos. Se elimina el calentamiento y cuando la mezcla se ha enfriado a 100ºC, se añade agua (60 mL), seguida de acetato de etilo (150 mL) a 65ºC. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa cinco veces con acetato de etilo (50 mL). Se extraen las capas orgánicas combinadas, primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso (1N, 10 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (10 mL), después con una combinación de una solución saturada de bicarbonato sódico (10 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (10 mL). Tras secar sobre sulfato magnésico, el solvente se elimina mediante evaporación rotatoria. El material crudo se disuelve en acetato de etilo (200 mL) y hexano (200 mL) a 60ºC. Se deja que comience lentamente la cristalización durante 1 hora a 50ºC. Tras agitación durante 12 horas a 24ºC, se enfría la suspensión a 0ºC durante 1 hora, después se filtra en vacío lavándola dos veces con 1:1 de acetato de etilo:hexano frío (35 mL, 0ºC) para proporcionar 13,8 g (98,6% de pureza, 68% de rendimiento) de 4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona, mp 224-225ºC. MS (ES+) m/z 178 (M^{+} +1). Del filtrado se obtiene una segunda producción (5,0 g, 98,4% de pureza, 25% de rendimiento) para dar un rendimiento total de 93%.
Se combinan la acetona (250 mL), 4-hidroxi-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (17,56 g, 99,1 mmoles), carbonato potásico en polvo (28,70 g, 208,1 mmoles) y (2S)- (+)-glicidil 3-nitrobencenosulfonato (26,20 g, 101,1 mmoles) y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 22,5 horas. Se elimina el solvente mediante evaporación rotativa y el material crudo se purifica mediante cromatografía flash (500 g SiO_{2}; 1:1 acetato de etilo:hexano). Durante la eliminación del solvente de las fracciones del producto, se añade hexano (200 mL) y el producto se cristaliza en dos tandas. El aislamiento mediante filtración a vacío seguida de secado a vacío a 50ºC/5 Torr durante 12 horas proporcionó 11,0 g (47%) del epóxido del título, mp 156-158ºC. MS (ES+) m/z 234 (M^{+} +1).
Epóxido 3
Se calienta a reflujo una mezcla de 4-metoxioxiindol (3,0 g, 18,4 mmoles) y piperdina (3,5 mL, 36,89 mmoles) en acetona (100 mL) durante 18 horas. La mezcla se concentra a sequedad y se tritura con metanol (20 mL). La filtración elimina 800 mg de 4-metoxioxiindol no reaccionado. El filtrado se preadsorbe sobre silicagel (5 g) y se purifica mediante cromatografía flash (120 g SiO_{2}, 25% acetato de etilo:hexano hasta 50% de acetato de etilo:hexano) para proporcionar 700 mg (19%) de 3-isopropilideno-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+) 204.
Se hidrogena a 413,685 KPa durante la noche una mezcla de 3-isopropilideno-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (700 mg, 3,4 mmoles) y 5% de paladio sobre carbono (88 mg) en etanol (25 mL). La filtración y la eliminación del solvente in vacuo proporcionaron 560 mg (79%) de 3-isopropil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+) 206.
Se desmetila la 3-isopropil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en 45% de rendimiento. MS (ESI+) 192. La 3-isopropil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado abajo.
Epóxido 4
La 3-isobutil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se prepara a partir de 4-metoxioxiindol (3,1 mmoles) y 1-yodo-2-metilpropano (3,1 mmoles) esencialmente como se ha descrito arriba para el Epóxido 1 y el Epóxido 2. El compuesto se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 25% de acetato de etilo:hexano) para obtener 180 mg (27%) del compuesto deseado. MS (ESI+) 220.
Se desmetila la 3-isobutil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en 80% de rendimiento. MS (ESI+) 206. La 3-isobutil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado abajo. MS (ESI+) 262.
Epóxido 5
La 3-bencil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se prepara a partir de 4-metoxioxiindol (4,8 mmoles) y bromuro de bencilo (5,3 mmoles) esencialmente como se ha descrito arriba para el epóxido 4. El compuesto se purifica mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 25% de acetato de etilo:hexano) para obtener el compuesto deseado (36%). MS (ESI+) 254.
Se desmetila la 3-bencil-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado abajo en 73% de rendimiento. MS (ESI+) 240. La 3-bencil-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado abajo. MS (ESI+) 296.
Epóxido 6
A la mezcla de 4-(acetiloxi)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (J. Med. Chem., 38: 2802-2808, 1995; 1,44 g, 7,5 mmoles) y carbonato sódico (5,3 g, 50 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se añade anhídrido acético (4,3 mL, 45 mmoles). La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas y se separa en fases entre acetato de etilo y agua. Después de secarse (sulfato de magnesio), el solvente se elimina in vacuo. El material crudo se pre-adsorbe sobre silicagel (10 g) y se purifica mediante cromatografía flash (90 g de SiO_{2}, 10% de acetato de etilo:hexano hasta 70% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal durante 30 minutos) para proporcionar 480 mg (27%) de 1-acetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il éster de ácido acético como un sólido blanco.
Mediante el procedimiento esencialmente similar al descrito en Heterocyclic Chem., 31: 1513, 1994, una mezcla de 1-acetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il éster de ácido acético (0,48 g, 2,1 mmoles) y de carbonato potásico (0,57 g, 4,1 mmoles) en dimetilsulfóxido (20 mL) se trata con 1,2-dibromoetano (0,39 mL, 4,5 mmoles). La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas y se separa en fases entre dietiléter y agua. La fase acuosa se extrae con dietiléter (2x) y la fase orgánica combinada se lava con solución seca saturada (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra a sequedad. El material crudo se preadsorbe sobre silicagel (7 g) y se purifica mediante cromatografía flash (90 g de SiO_{2}, 10% de acetato de etilo:hexano hasta 70% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal durante 40 minutos) para rendir 420 mg (79%) de 3-espirociclopropano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+) 260.
Se calienta a reflujo durante 2 horas una mezcla de 3-espirociclopropano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,42 g, 1,6 mmoles) en ácido sulfúrico acuoso (3N, 15 mL) y tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla se separa en fases entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lava con una solución saturada y secado (sulfato de magnesio). Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se preadsorbe sobre silicagel (5 g) y se purifica mediante cromatografía flash (40 g de SiO_{2}, 10% de acetato de etilo:hexano hasta 70% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal durante 40 minutos) para rendir 140 mg (50%) de 3-espirociclopropano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+) 176.
La 3-espirociclopropano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 abajo mencionado. MS (ESI+) 232.
Epóxido 7
Se enfría a -78ºC una suspensión de 4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,7 g, 22,9 mmoles) en tetrahidrofurano (110 mL) utilizando un baño de hielo seco/acetona y se trata con N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (8,6 mL, 57,1 mmoles). Se añade gota a gota el N-butillitio (36,0 mL, 57,1 mmoles, 1,6 M en hexanos) y la mezcla se mantiene en agitación a dicha temperatura durante 30 minutos. Se añade 1,3-diyodopropano (13,2 mL, 114,5 mmoles) y la mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante 18 horas. La reacción se para mediante la adición de metanol (50 mL), seguido por ácido clorhídrico acuoso 1N para disolver los sólidos resultantes. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y solución salina saturada. Entonces se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina saturada, se secan (sulfato de magnesio) y se concentran. El material crudo se preadsorbe sobre silicagel (15 g) y se purifica mediante cromatografía flash (90 g de silicagel, 15% de acetato de etilo/hexano hasta 50% de acetato de etilo/hexano con un gradiente lineal durante 45 minutos) para proporcionar 1,55 g de 3-espirociclobutano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (33%). MS (ESI+) 204.
A una solución de 3-espirociclobutano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,55 g, 7,6 mmoles) en diclorometano (100 mL) a -78ºC se añade gota a gota una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M, 38 mL, 38 mmoles). Después de mantener la mezcla en agitación a -78ºC durante 1 hora, se elimina el baño refrigerante y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante la noche. La reacción se para mediante la adición de hielo y agua. La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de magnesio) y se concentran. El material crudo se preadsorbe sobre silicagel (7 g) y se purifica mediante cromatografía flash (40 g de silicagel, 25% de acetato de etilo:hexano hasta 60% de acetato de etilo:hexano, gradiente lineal durante 45 minutos) para rendir 750 mg (52%) de 3-espirociclobutano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+) 190.
La 3-espirociclobutano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para crear el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado abajo. MS (ESI+) 246.
Epóxido 8
A la mezcla de tetrahidrofurano (1000 mL) y de 4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (48,30 g, 296,0 mmoles) enfriada a -65ºC, se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (89,02 g, 766,0 mmoles) manteniendo la temperatura entre -65ºC y -63ºC. Tras enfriar más hasta -75ºC, se añade N-butil litio (478,8 mL, 766,0 mmoles, 1,6 M en hexanos) durante una hora para mantener la temperatura entre -75ºC y -73ºC. Después de mantener en agitación la mezcla durante 30 minutos a -72ºC, se añade 1,4-dibromobutano (330,82 g, 1,5321 moles) durante una hora entre -72ºC y -62ºC. La solución se mantiene en agitación a -33ºC durante 15 horas, y después de 24ºC a 30ºC durante 5 horas. Se añade metanol (63 mL) a la mezcla y se ajusta el pH a 6 con ácido clorhídrico concentrado (50 mL), ácido clorhídrico acuoso 3N (50 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (500 mL). Se añaden el acetato de etilo (1000 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (300 mL). Se separa la capa orgánica y se extrae con una combinación de una solución saturada de bicarbonato sódico (500 mL) más una solución saturada de cloruro sódico (300 mL) y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, se elimina el solvente mediante evaporación rotatoria a 44ºC/5 Torr hasta que no se obtenga más destilado. Se añade heptano (500 mL) y se elimina dos veces mediante evaporación rotatoria. Se añade heptano (250 mL) y la mezcla se remueve a 24ºC, tras lo cual se recoge el sólido mediante filtración a vacío y se lava tres veces con heptano (100 mL). Tras el secado a vacío a 60ºC/5 Torr durante 14 horas, se obtienen 53,1 g (94,3% de pureza, rendimiento del 78%) de 3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido, mp 168-169º C. MS (ES+) m/z 218 (M^{+} + 1). Del filtrado se obtiene una segunda extracción (3,6 g, 96,3% de pureza, rendimiento del 6%) para dar un rendimiento total del 84%.
Alternativamente, se puede preparar la 3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona como se explica a continuación. Una suspensión densa de 4-metoxiindolin-2-ona (200 g, 1,2 moles) y de tetrahidrofurano (2,6 L) se enfría a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añade a esta suspensión densa una solución de bis (trimetilsilil) amida sódica y tetrahidrofurano (4,9 L, 1M soluc.) pre-enfriada a 4ºC durante 1,5 horas mientras se mantiene una temperatura a \leq -69ºC. La solución resultante se mantiene a esta temperatura durante 20 minutos tras la adición y en este punto se añade el 1,4 diclorobutano (347 g, 2,7 moles) en una parte. Se elimina el baño de refrigeración y la solución se deja calentar a 30ºC durante 4,5 horas. Después, la solución se calienta a 35ºC durante 15,5 horas adicionales. La paración se efectúa con metanol (260 mL), seguida por agua (3 L) y, finalmente, tras la instalación de un baño de hielo, con ácido clorhídrico concentrado (640 mL) hasta que el pH de la mezcla sea 2. Se separan las capas y la capa acuosa se lava con acetato de etilo (1,6 L) y las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1N/cloruro sódico saturado (1,8 L/1,0 L). Una vez más, se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (1,2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato sódico saturado/cloruro sódico saturado (1,2 L/1,2 L), se secan (sulfato de magnesio, 170 g) y se filtran. Después, el filtrado se transfiere a un evaporador rotatorio en el cual se realiza un intercambio de un solvente con heptano (4 L). Cuando el volumen de la suspensión densa se acerca a 2 L, se enfría, se filtra y se seca en un horno a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar un sólido granulado de color naranja (241,3, 91%) que se utiliza sin más purificación.
El hidrocloruro de piridina (127,6 g, 1,1042 moles) y la 3-espirociclopentano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (48,29 g, 0,2223 moles) se combinan y se mantienen en agitación en fusión a 220ºC durante 80 minutos. Se elimina el calentamiento y se añade agua (150 mL) a 100ºC, seguida por acetato de etilo (300 mL) a 60ºC. Se separan las capas y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo (100 mL). Se extraen las capas orgánicas combinadas, primero con una combinación de ácido clorhídrico acuoso (1N, 100 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL), después con una combinación de una solución saturada de bicarbonato sódico (100 mL), una solución saturada de cloruro sódico (100 mL) y agua (200 mL). Tras el secado sobre sulfato de magnesio, se elimina al solvente mediante evaporación rotatoria. El material crudo se purifica mediante cromatografía flash (5 kg de silicagel; 5,4% de metanol, 43,3% de heptano, 51,3% de cloruro de metileno) para proporcionar 38,7 g (85%) de 3-espirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona como un sólido, mp 215-216ºC. MS (ES+) m/z 204 (M^{+} + 1).
Se combinan la acetona (750 mL), la 3-espirociclopentano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (37,76 g, 0,1858 moles), el carbonato potásico en polvo (53,92 g, 0,3901 moles) y (2S)-(+)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato (50,57 g, 0,1951 moles) y la mezcla amarilla resultante se mantiene a reflujo durante 20 horas. Tras la eliminación del solvente mediante evaporación rotatoria, el sólido resultante se disuelve en acetato de etilo (750 mL), agua (2500 mL) y una solución saturada de cloruro sódico (100 mL). Se separa la capa acuosa y se extrae con acetato de etilo (250 mL). Se extraen las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro sódico (200 mL), se secan sobre sulfato sódico y se concentran mediante evaporación rotatoria. El material crudo se purifica mediante cromatografía flash (5 kg de silicagel; 12 L de 3,0% de metanol, 55,0% de heptano, 42,0% de cloruro de metileno; después 9 L de 5,0% de metanol, 47,5% de heptano, 47,5% de cloruro de metileno). Tras el secado a vacío a 50ºC/5 Torr durante 12 horas, se obtienen 39,0 g (81%) del epóxido del título como un sólido, mp 153-154ºC. MS (ES+) m/z 260 (M^{+} + 1).
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Epóxido 9
Se enfría a -78ºC una suspensión de 4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 212,3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) utilizando un baño de hielo seco/acetona y se trata con N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (3,7 mL, 24,6 mmoles). Se añade gota a gota el N-butil litio (15,4 mL, 24,6 mmoles, 1,6 M en hexanos) y la mezcla se mantiene en agitación a dicha temperatura durante 30 minutos. La mezcla se calienta a -20ºC y se añade 1,5-diyodopentano (9,2 mL, 61,5 mmoles), la mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante 18 horas. La reacción se para con la adición de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se separa en fases entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. Después, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina saturada y se secan (sulfato de magnesio). Tras la eliminación del solvente, el material crudo se purifica mediante cromatografía flash (90 g de silicagel, hexano hasta 50% de acetato de etilo:hexano) para rendir 1,13 g (40%) de 3-espirociclohexano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona. MS (ESI+)
232.
Se desmetila la 3-espirociclohexano-4-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona de acuerdo con el Procedimiento Representativo 1 mencionado a continuación en un rendimiento del 32%. MS (ESI+) 218. La 3-espirociclohexano-4-hidroxi-1,3-dihidro-indol-2-ona se acopla a (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato para formar el epóxido del título de acuerdo con el Procedimiento Representativo 2 mencionado a continuación.
Procedimiento Representativo 1
Desmetilación
Se calienta una íntima mezcla de 4-metoxiindol y hidrocloruro de piridina (aproximadamente 10 g por gramo de oxiindol) durante 15-45 minutos a 210-220ºC en un baño de aceite. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido se añade a una mezcla de hielo y solución de hidróxido amónico. Esta mezcla acuosa se evapora y el material crudo se preadsorbe sobre silicagel. Una columna flash en 25-50% de acetato de etilo/hexanos proporcionó los fenoles deseados con un rendimiento del 32-94%.
Procedimiento Representativo 2
Formación del epóxido
Se mantiene a reflujo durante 16 horas una mezcla de 4-hidroxioxiindol (1 equivalente), (2S)-glucidil 3-nitrobencenosulfonato (1,2 equivalentes), carbonato potásico (1,2 equivalentes) y acetona (solución resultante 0,2M en oxiindol), se enfría hasta temperatura ambiente y los sólidos se eliminan mediante filtración. El filtrado se concentra, se redisuelto en acetato de etilo y extraído varias veces con agua. La capa orgánica se concentra y el producto crudo se puede purificar mediante cromatografía flash (25% de acetato de etilo/hexanos) para dar los epóxidos deseados. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el epóxido se utiliza en las reacciones subsiguientes sin una purificación
adicional.
Aminas de Formula III
Las aminas 1-38 se preparan para su uso como se ha descrito en el Esquema 1. Estas aminas se ilustran a continuación en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2
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TABLA 2 (continuación)
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Las Aminas 1 y 9 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos detallados en el documento U.S. Nº de serie 09/068.192, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia. Las Aminas 10 y 25 se pueden preparar mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito para la Amina 1. Las Aminas 2, 3 y 8 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos detallados en la Patente U.S. Nº 5.977.154, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia. Las Aminas 26, 28 y 37 se pueden preparar mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito para la Amina 8. La Amina 32 se puede preparar mediante un procedimiento esencialmente análogo a la Amina 3. La Amina 38 se puede preparar de acuerdo con los procedimientos detallados en la Patente U.S. Nº 5.840.738, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia.
Amina 4
Se combinan y se calientan a reflujo 4-(2-amino-2-metilpropil) fenol (50,8 g, 225 mmoles), 2-cloro-3-cianopiridina (30,8 g, 222 mmoles), carbonato potásico (77,7 g, 562 mmoles, en polvo), N,N-dimetilacetamida (609 ml) e isooctano (122 ml). El agua formada durante la reacción se elimina azeotropicamente mediante una trampa de Dean-Stark. La reacción se completa después de alrededor de 1-2 horas. La suspensión densa se enfría a 30ºC y se filtra. La torta obtenida tras el filtrado se lava con N,N-dimetilacetamida (250 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se concentran mediante evaporación rotatoria a 80ºC. El aceite de color verde oscuro resultante se disuelve en diclorometano (580 ml) y se lava con agua (160 ml). Se separan las fases y la fase orgánica se lava con agua (250 ml). Se añade el agua (1 L) a la fase orgánica y se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídrico acuoso 12N (alrededor de 25 ml). Las fases se separan y la capa ácida acuosa se lava con diclorometano (250 ml). Se añade diclorometano (1 L) a la fase ácida acuosa y se ajusta el pH a 12-13 con hidróxido sódico acuoso 5N. Se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico. Tras la filtración, se concentra la solución para dar 53 g de la amina del título (88%).
Amina 6
Se combinan y se calientan a reflujo 4-(2-amino-2-metilpropil) fenol (3,00 g, 18,2 mmoles), metil 6-cloronicotinato (3,27 g, 19,1 mmoles), carbonato potásico en polvo (3,76 g, 27,2 mmoles, malla de 300), N,N-dimetilacetamida (60 ml) y tolueno (15 ml). El agua formada durante la reacción se elimina azeotrópicamente mediante una trampa de Dean-Stark. Tras alrededor de 2 horas, la temperatura interna alcanza 154ºC y la reacción se completa. La suspensión se enfría a 30ºC y se filtra. La torta de filtro se lava con N,N-dimetilacetamida y las fracciones orgánicas combinadas se concentran mediante evaporación rotatoria a 75ºC. El aceite resultante se disuelve en acetato de etilo (50 ml) y se lava con el agua (30 ml). Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (20 ml) después de añadir algo de solución de cloruro sódico acuoso saturado (10 ml) para facilitar la separación de las fases. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 30 ml) y con cloruro sódico acuoso (30 ml) y después se secan sobre sulfato sódico. Tras la filtración, se concentra la solución para proporcionar 4,60 g (80%) de la amina del título.
Amina 7
Se añaden a N,N-dimetilacetamida (500 mL) secuencialmente sal acética de 4-(2-amino-2-metilpropil) fenol (45,1 g, 0,200 moles), carbonato potásico en polvo (58,1 g, 0,420 moles, malla de 300) e isooctano (140 ml) y la mezcla resultante se calienta a reflujo bajo una trampa de Dean-Stark hasta que casi cese la producción del agua (alrededor de 2 horas, temperatura interna de 121ºC). Se añade una solución de etil 6-cloronicotinato (39,0 g, 0,210 moles) en N,N-dimetilacetamida (50 mL) durante 15 minutos y se calienta la reacción a reflujo, continuando la eliminación de agua o alcohol según se forman hasta que la reacción se complete mediante HPLC (alrededor de 2 horas). La suspensión densa se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una matriz de un cuarto de pulgada de celite y la torta se lava con metil tert-butil éter (2 x 75 mL). Después, el filtrado se concentra mediante evaporación rotatoria a un peso neto de alrededor de 134 g. El aceite resultante se disuelve en metil tert-butil éter (315 mL) y se lava con agua (315 mL). El producto se extrae de la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso (1N, 220 mL) y con agua (140 mL). Se añade el acetato de etilo (315 mL) a la fase acuosa y la mezcla se basifica con una solución de carbonato sódico (1,2 equivalentes en 135 mL de agua) en agitación. Advertencia: puede formarse espuma. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con 10% p/p de solución acuosa de cloruro sódico (135 mL). Se elimina el solvente mediante la evaporación rotatoria, el aceite se disuelve en metanol (135 mL) y el solvente se concentra otra vez. El sólido resultante se seca durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar 61,0 g de la amina del título (rendimiento del 94%) que se utiliza sin purificación adicional.
Amina 11
Se acopla 2-ciano-3-cloropiridina (Bremner et al., Syn. Comm., 27: 1535, 1997; Kaneda et al., Chem. Pharm. Bull., 33: 565, 1985) a 4-(2-amino-2-metilpropil) fenol para preparar la amina del título mediante un procedimiento esencialmente similar al arriba descrito para la Amina 4.
Amina 23
Se añade tert-butóxido de potasio (58,6 ml, 58,6 mmoles, 1M en tertrahidrofurano) a una solución de 3,4-diclorotiofenol (10,0 g, 55,8 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC y la solución se mantiene en agitación durante 30 minutos. Se añade gota a gota yoduro de metilo (8,32 g, 58,6 mmoles) y la suspensión densa resultante se mantiene en agitación durante 16 horas. Los solventes se eliminan in vacuo y el residuo se disuelve en 150 ml tanto de metil-t-butil éter como de NaHSO_{4} 1M. Se separan las fases y la capa orgánica se lava con 150 ml de agua y de cloruro sódico acuoso saturado respectivamente. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra in vacuo para dar 9,67 g de 3,4-diclorofenil metilsulfuro (90%).
El sulfuro arriba mencionado se convierte en la sulfona correspondiente como se describe abajo para la Amina 37. La 3,4-diclorometil sulfona se acopla a 4-(2-amino-2-metilpropil) fenilo para preparar la amina del título mediante un procedimiento esencialmente similar al que se ha descrito anteriormente para la Amina 4.
Amina 30
A un autoclave de un galón se añaden 2,5-dicloropiridina (123 g, 830 mmoles), acetato de paladio II (5,6 g, 24,9 mmoles), 1,3-bis(difenilfosfina)propano (20,5 g, 49,8 mmoles), 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazano (700 ml), acetonitrilo (1180 ml) y dimetilformamida (295 ml). Se presuriza el autoclave a 482,6332 KPa con monóxido de carbono y se calienta a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtra y se lava con acetonitrilo. La mezcla se concentra in vacuo a 590 g y se añade 1 L de agua. La suspensión densa resultante se enfría a 0ºC y se filtra para dar 102,6 g (79%) de 2-carboxamido-5-cloropiridina que se utiliza sin purificaciones adicionales.
Se acopla la 2-carboxamido-5-cloropiridina a 4-(2-amino-2-metilpropil) fenol para preparar la amina del título mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito anteriormente para la Amina 4.
Amina 33
Se añade 4-cloro-1,3-bencenoditiol (3,06 g, 17,3 mmoles) a una mezcla en agitación de carbonato potásico (5,20 g, 37,7 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, se añade yodometano (7,20 g, 50,7 mmoles) gota a gota para dar una reacción exotérmica. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se diluye con 50 ml de agua desionizada y se extrae con hexanos (3 x 30 ml). Los extractos de hexanos combinados se lavan con solución salina saturada y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la evaporización del solvente dieron un aceite. Este aceite se disuelve en 50 ml de ácido acético glacial mediante agitación y se enfría a 0ºC en un baño de hielo/agua. Se añade lentamente peróxido de hidrógeno (30%, 8 ml) y la mezcla se agita a 0ºC durante 15 minutos. Se quita el baño de hielo y la mezcla se deja atemperar a temperatura ambiente durante una hora. Después se calienta bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta que se forma un precipitado. Después la mezcla se diluye con 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de agua, se neutraliza con una solución de bicarbonato sódico saturado y se recoge la capa orgánica. La capa acuosa se extrae otra vez con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina saturada y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la filtración y la concentración, se obtienen 4,29 g de metil(4-cloro-3-metilsulfonilfenil)sulfona (92%). La metil(4-cloro-3-metilsulfonilfenil)sulfona se convierte en la amina del título mediante un procedimiento esencialmente análogo al descrito para la Amina 9.
Amina 35
A una solución de n-butil litio (0,544 moles) en tetrahidrofurano (700 ml) a -78ºC se añade una solución de 3,4-difluorobromobenceno (100 g, 0,518 moles) en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras 10 minutos, se añade una solución de disulfuro de dimetilo en 100 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de la reacción resultante se calienta a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se concentra in vacuo y el aceite resultante se separado entre 750 ml de metil-t-butil éter y 300 ml de agua. Se separan las fases y la capa orgánica se lava con 300 ml de cloruro sódico acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El aceite resultante se purifica mediante destilación a vacío para proporcionar 43,08 g de 3,4-difluorofenil metilsulfuro.
Se añade por porciones ácido metacloroperbenzoico (60,4 mmoles) a una solución del sulfuro (43 g, 26,8 mmoles) en 1L de diclorometano a 0ºC. Tras 15 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante 1,25 horas. Los sólidos se eliminan mediante filtración y la solución resultante se lava con 750 ml de bisulfito sódico 1M, 2L de bicarbonato sódico, 1L de agua y 750 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo para dar 45,17 g (88%) de 2,4-difluorofenil metil sulfona. La sulfona se convierte en la amina del título mediante un procedimiento esencialmente análogo al descrito para la Amina 9.
Aminas 5, 12-22, 24, 27, 29, 31, 34 y 36
Las Aminas 5, 12-22, 24, 27, 29, 31, 34 y 36 se preparan mediante procedimientos esencialmente similares al descrito para la Amina 4.
Ejemplos
Procedimiento Representativo 3
Aminación del Epóxido
Un vial está cargado con una solución de una única amina de fórmula III (0,2M en etanol o t-butanol, 90 micromolar) y una solución de un único epóxido de fórmula II (0,2M en dimetilsulfóxido, 80 micromolar). El vial se sella y se calienta a 80ºC durante 24-48 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con metanol y se pasa a través de una columna de intercambio catiónico eluyendo el material básico con amoníaco 1N en metanol.
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Procedimiento Representativo 4
Aminación del Epóxido
Una mezcla agitada de un epóxido de fórmula II (1 equivalente) y de una amina de fórmula III (1-2 equivalentes) en etanol, metanol, n-butanol o t-butanol se calienta a 70-80ºC durante 2-72 horas. El solvente se evapora hasta sequedad para dar un aceite crudo que es opcionalmente diluido con metanol o etanol y pasa a través de una columna de intercambio catiónico (eluyendo el producto de base libre con con amoníaco 1N en metanol) antes de una purificación adicional.
Los productos finales preparados mediante los Procedimientos Representativos 3 o 4 pueden ser adicionalmente purificados mediante la cromatografía flash o radial. Las condiciones de cromatografía típicas incluyen:
a) utilización de una mezcla variable de 25:5:1 de cloroformo/metanol/hidróxido amónico y 9:1 de cloroformo/metanol; b) una mezcla variable de 90:10:1 de CH_{2}Cl_{2}/gradiente de NH_{3} etanólico; c) diclorometano/metanol al 6-12%, amoníaco 0,15-0,35M en gradiente de diclorometano; d) cloruro de metileno con un gradiente progresivo hasta 2-8% de metanol; e) cloroformo/amoníaco 2,0M en metanol, de 0-10% a 6-20% de elución en gradiente f) amoníaco isocrático 2M al 6-8% en metanol: 92-94% de diclorometano.
Alternativamente, los productos finales se pueden purificar sobre silicagel con enlaces C18 utilizando bien cromatografía líquida de fase reversa basada en masas o por UV (acetonitrilo/agua con 0,01% de ácido clorhídrico o 0,1% de ácido trifluoroacético). Cuando la purificación de un compuesto de la presente invención resulta en la producción de una base libre, la base libre preparada de esta manera puede ser salificada, por ejemplo, mediante disolución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} o dietiléter, añadiendo HCl 1M en etanol o una solución de HCl en dietiléter y evaporando los volátiles o como se describe en más detalle más adelante.
Por ejemplo, una sal hidrocloruro se puede preparar mediante disolución de la base libre en diclorometano, dietiléter o una mezcla de acetato de etilo y metanol y añadiendo HCl 1M en etanol, una solución de HCl en dietiléter o cloruro amónico 0,5M. La mezcla resultante se deja en agitación durante un periodo corto de tiempo, por ejemplo, durante 5 minutos, antes de evaporar los volátiles y de triturar opcionalmente en dietil éter para proporcionar la sal hidrocloruro.
Las sales oxalato se pueden preparar mediante disolución de la base libre en una cantidad pequeña de acetato de etilo, opcionalmente añadiendo metanol para mejorar la solubilidad. La solución resultante se trata con 1 equivalente de una solución 0,5M de ácido oxálico en acetato de etilo. La mezcla de reacción es bien concentrada in vacuo o bien centrifugada, separada y los sólidos se secan para proporcionar la sal oxalato.
Para preparar una sal succínica, la base libre se puede disolver en una cantidad pequeña de acetato de etilo o metanol y después se trata con 1 equivalente de ácido succínico en metanol. La suspensión densa resultante se disuelve en la cantidad mínima necesaria de metanol y después se concentra in vacuo para proporcionar la sal succínica.
Para los productos sintetizados a partir de la Amina 38, tras la aminación del epóxido, el producto crudo de etanolamina se trata además con 1M de fluoruro de tetrabutil amonio (para eliminar el grupo protector t-butildimetilsililo) en tetrahidrofurano y se mantiene en agitación a temperatura ambiente en tetrahidrofurano durante la noche. Después se aísla el producto como se ha descrito anteriormente.
La tabla a continuación presenta las combinaciones representativas de Aminas y Epóxidos que se hacen reaccionar como se ha descrito anteriormente en Procedimientos Representativos 3 o 4. La preparación del producto deseado se confirma mediante análisis espectral de masas (MSA). Los datos de Emax ± la Media de Error Estándar (SEM), discutidos en la sección de "Demostración de la función" más abajo, se incluyen también para dichos compuestos cuando estén disponibles. Los valores de Emax representan el promedio de por lo menos 3 experimentos salvo que se indique de otra manera.
TABLA 3
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Preparación Alternativa del Ejemplo 37
Se carga un autoclave de 3,78541 L con el compuesto del Ejemplo 45 (105 g, 183 mmoles) y metanol (1,2 L). Se presuriza el tanque con gas de amonio hasta 50 psig y se calienta el contenido hasta 40ºC. Tras 66 horas, el tanque se enfría a 20ºC y la solución se filtra a través de celite y papel de fibra de vidrio. Se aclara el tanque con un total de 1,5 L de metanol y se concentran los filtrados combinados hasta formar una espuma (105,41 g). MS (ES+) m/z 545.
Preparación Alternativa del Ejemplo 38
El compuesto del Ejemplo 37 (160,20 g, 294,1 mmoles) se disuelve en metanol (1,6 L), se añade ácido clorhídrico concentrado (24,5 mL) y la solución resultante se calienta hasta 60-65ºC. Se añade entonces metil-t-butil éter (1,2 L) durante el transcurso de 2,25 horas manteniendo el reflujo. Cuando se completa la adición, se deja enfriar la mezcla a 21ºC y en este punto se sigue enfriando hasta < 2ºC en un baño de hielo. Se mantiene la mezcla en agitación durante 1 hora y posteriormente se filtra. Se secan los sólidos en un horno de vacío a 50ºC, lo que proporciona 133,61 g (78%) de sólido cristalino. MS (ES+) m/z 545.
Preparación Alternativa del Ejemplo 44
Se añaden a un matraz de 3 L de 3 cuellos Epóxido 8 (122 g, 469 mmoles, 1 equivalente), Amina 7 (250 g, 797 mmoles, 1,7 equivalentes) y etanol desnaturalizado con tolueno (1,5 L, 12 vol.). La reacción se calienta a reflujo y se deja en agitación a reflujo durante 25 horas. Entonces la reacción se concentra a vacío hasta generar un aceite. El aceite se extrae en acetato de etilo (10 volúmenes, 2 x) y se disgrega hasta conseguir un aceite vítreo. El aceite se disuelve entonces en acetato de etilo (10 volúmenes) y agua (5 volúmenes). Se separan las dos capas y la capa orgánica resultante se lava con agua (5 volúmenes, según producto). La capa orgánica resultante se lava entonces con ácido clorhídrico acuoso 1N / agua (0,25 equiv. de ácido según el exceso de amina). La capa orgánica se analiza después mediante HPLC para detectar cualquier amina en exceso. Si se detecta amina, la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico acuoso 1N / agua (incrementos de 0,1 equival. de ácido) hasta que se elimine toda la amina. La capa orgánica se lava con hidróxido sódico acuoso 1N (1 volumen) y con cloruro sódico acuoso saturado (5 vol.), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se desagrega hasta formar una espuma. La espuma se somete a cromatografía utilizando 3 kg de silicagel. El eluente que consiste de 3A etanol:tetrahidrofurano:heptano:diclorometano (las primeras 8 fracciones, 3:6:31:60, las siguientes 5, 4:8:28:60, las últimas 5 fracciones, 7,5:12,5:20:60). MS (ES+) m/z 574,1.
Demostración de la Función
Los genes que codifican el receptor \beta1-adrenérgico humano (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920-7924, 1987), el receptor \beta2-adrenérgico humano (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 46-50, 1987; Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6995-6999, 1987) y el receptor \beta3-adrenérgico humano (Granneman et al., Molecular Pharmacology, 44(2): 264-70, 1993) son individualmente subclonados en un vector de expresión phd (Grinnell et al., Bio/Technology, 5: 1189-1192, 1987) y transfectados en una línea celular de ovario de hámster chino DXB-11 mediante el procedimiento de precipitación de fosfato cálcico. Las células transfectadas estables se crecen hasta un 95% de confluencia en medio de Eagles modificado por Dulbecco (MEM) al 95%, 5% de suero fetal bovino y 0,01% de prolina. El medio se elimina y las células se lavan con tampón fosfato (pH 7,4) (sin magnesio y calcio). Después, las células se depegan utilizando una solución de disociación de células libre de enzima (Specialty Media, Lavallette, New Jersey) y se recogen mediante centrifugación.
Las células de cada una de las líneas celulares arriba mencionadas se resuspenden y se añaden (20.000/pocillo) a una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37ºC con compuestos representativos de la invención durante 20 minutos en el tampón (solución de sales equilibrada de Hank, 10 mM HEPES, 0,1% BSA, ácido L-ascórbico 1 mM, dimetil sulfóxido al 0,2%, 1 mM de 3-isobutil-1-metilxantina, pH 7,4). Tras detener la incubación con tampón de parada (acetato Na 50 mM, Triton X-100 al 0,25%, pH 5,8), se cuantifica el nivel cAMP mediante un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) utilizando una modificación del equipo de c-AMP comercialmente disponible (Amersham, Arlington Heights, IL) con anticuerpo anti-cAMP de conejo (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio).
Las curvas sigmoidales de respuesta de dosis obtenidas del ensayo de c-AMP acoplado al receptor sobre célula entera se adaptan a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando una regresión no linear: y = (a-d)/(1+
(Dosis/c)^{b})+d donde a y d son respuestas a dosis cero y máxima, b es el factor de la pendiente y c es la EC_{50} como se ha descrito anteriormente (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97-E102, 1978). La EC_{50} se valora como la concentración que produce el 50% de la respuesta máxima a cada agonista.
El isoproterenol se acepta en la técnica como un agonista \beta3 no selectivo y se utiliza ampliamente como referencia en la evaluación de la actividad de los compuestos. Véase Trends in Pharm. Sci., 15: 3, 1994. El % de actividad intríseca (E_{max}) de los compuestos representativos de la invención se evalúa en relación con el isoproterenol dividiendo la respuesta máxima del compuesto por la respuesta máxima del isoproterenol y multiplicando por 100.
Taquicardia atrial de rata in vitro
Se sacrifican ratas macho (250-350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) mediante dislocación cervical. Se eliminan los corazones y se diseccionan los atrios izquierdo y derecho y se montan con hilo en baños de tejido que contienen 10 mls de solución de Krebs modificada. La tensión de reposo inicial es 1,5-2,0 g al principio del experimento (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145, 1982). Los tejidos se dejan equilibrar durante aproximadamente 30 minutos con oxigenación vigorosa antes de ser expuestas a un compuesto de la invención.
Para evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para aumentar el ritmo cardiaco, los compuestos representativos de la presente invención se añaden acumulativamente una vez que el ritmo atrial ha alcanzado un estado estable a partir de la adición anterior. Se continúa con la adición del compuesto hasta que no tiene lugar más aumento del ritmo atrial o hasta que se alcanza una concentración de 10^{-4} M. Se mide el aumento en latidos por minuto (lpm) para
cada concentración de compuesto de prueba mediante un BioPac System (Br. J. of Pharmacol., 126: 1018-1024, 1999).
En relación con un compuesto de fórmula I en la cual R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógenos, R^{5} y R^{6} son ambos metilo, X^{2} es O y R^{7} es 5-carboxamido-pirid-2-ilo (no reivindicado, genéricamente revelado en la patente U.S. Nº 5.786.356), los compuestos correspondientes de la presente invención exhiben una reducción en la taquicardia atrial.
Utilidades
Como agonistas del receptor \beta_{3}, un compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento de condiciones en seres humanos y animales en los cuales se ha demostrado que el receptor \beta_{3} desempeña un papel. Las enfermedades, los desórdenes o las condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o en la prevención incluyen pero no se limitan a (1) diabetes mellitus, (2) hiperglucemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia, (7) aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, (8) desórdenes gastrointestinales que incluyen úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo la inducida por H. pylori), ulceras intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, (9) inflamación neurogénica de las vías respiratorias incluyendo la tos, asma, (10) depresión, (11) enfermedades de próstata tales como hiperplasia benigna de próstata, (12) síndrome de los intestinos irritables y otras enfermedades que requieran una reducción de motilidad del intestino, (13) retinopatia diabética, (14) disfunción neuropática de la vejiga, (15) presión intraocular elevada y glaucoma y (16) síndrome de evacuación diarréica no específico.
En el tratamiento de animales que no son de compañía, los compuestos de la presente invención son útiles para incrementar la ganancia de el peso y/o para mejorar la eficacia de utilización de alimentos y/o para aumentar una masa corporal pobre y/o para reducir la tasa de mortalidad en el nacimiento y para aumentar la tasa de supervivencia postnatal.
Formulación
El compuesto de fórmula I se formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria previa a la administración. Por esta razón, todavía otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas presentes se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles. Para hacer las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de fórmula I) se mezclará generalmente con un vehículo o se diluirá en un vehículo o se incluirá dentro de un vehículo que puede ser en forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos adecuados, excipientes y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacantos, gelatinas, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubrificantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de modo que proporcionen una liberación rápida, continua o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente.
Ejemplos de la Formulación
Formulación 1
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 5 - 500
Celulosa, microcristalina 200 - 650
Dióxido de silicio, vaporizado 10 - 650
Ácido esteárico 5 - 15
Los componentes son mezclados y comprimidos para formar comprimidos.
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Formulación 2
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 5 - 500 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Sabor q. v.
Color q. v.
Agua purificada 5 ml
El medicamento se hace pasar a través de un tamiz de malla Nº U.S 45. y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y con el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor y color se diluyen con algo del agua y se añaden a la mezcla removiendo. Entonces, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
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Formulación 3
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes arriba mencionados se administra por vía intravenosa al paciente a una velocidad de aproximadamente de 1 ml por minuto.
Dosis
La dosis específica administrada es determinada por las circunstancias particulares que rodean cada situación. Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial médico previo del destinatario, la condición patológica o síntoma a tratar, la gravedad de la condición/síntoma a tratar y la edad y el sexo del destinatario. Sin embargo, se entenderá que la dosis terapéutica administrada será determinada por el médico en vista de las circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de fórmula I es alrededor de 5, 10, 15 o 20 mg. Típicamente, una dosis diaria máxima eficaz es alrededor de 500, 100, 60, 50 o 40 mg. Más comúnmente, la dosis oscila entre 15 mg y 60 mg. La dosis exacta se puede determinar, de acuerdo con la práctica estándar en la técnica médica de "valoración de dosis" para el destinatario; eso es, administrando inicialmente una dosis baja del compuesto e incrementando gradualmente la dosis hasta que se observa el efecto terapéutico deseado.
Vía de administración
Los compuestos se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Terapia de combinación
Un compuesto de fórmula I se puede utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de fórmula I son útiles. Tal(es) fármaco(s) se puede(n) administrar por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, de manera simultánea o consecutiva con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza simultáneamente con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una forma de dosificación farmacéutica unitaria que contiene tales fármacos además del compuesto de fórmula I. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de ingredientes activos adicionales que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I, bien administrado separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen pero no se limitan a los siguientes:
(a)
Sensibilizadores de insulina que incluyen (i) agonistas PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares) y compuestos revelados en los documentos WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como la metformina y la fenformina;
(b)
insulina o miméticos de insulina;
(c)
sulfonilureas tales como la tolbutamida y la glipizida;
(d)
inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa);
(e)
agentes reductores de colesterol tales como
i.
inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas),
ii.
secuestrantes (colestiramina, colestipol y un derivado dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado),
iii.
ácido nicotínico de alcohol nicotinilo o sus sales,
iv.
agonistas a de receptores proliferadores-activadores como tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato),
v.
inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de la (acil CoA:co- lesterol aciltransferasa), por ejemplo, melinamida,
vi.
probucol,
vii.
vitamina E y,
viii.
tiromiméticos;
(f)
agonistas PPAR\delta tales como aquellos revelados en el documento WO97/28149;
(g)
compuestos antiobesidad tales como la fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistato y otros agonistas de receptores adrenérgicos \beta3;
(h)
agentes modificadores del comportamiento alimenticio tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, el neuropeptido Y5), tales como aquellos que se revelan en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
(i)
agonistas PPAR\alpha tales como se han descrito en el documento WO 97/36579 por Glaxo;
(j)
antagonistas PPAR\gamma como se han descrito en el documento WO97/10813; y
(k)
inhibidores de la re-captación serotonina tales como la fluoxetina y sertralina.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I:
18
en el cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
o R^{2} y R^{3} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7}; a condición de que si R^{3} es C_{2}-C_{6} alquilo o bencilo, entonces R^{2} tiene que ser hidrógeno;
R^{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para formar un anillo carbocíclico C_{3}-C_{6};
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual se une X^{1} para formar un resto seleccionado del grupo que consiste en:
19
en las cuales:
m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 a condición de que la suma de n + m es \leq 5 y que R^{5} es H;
R^{7} es un hidrógeno, un fenilo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; y
X^{1} es un enlace o un resto de hidrocarburo divalente C_{1}-C_{5;} y
X^{2} es O, S, NH, NHSO_{2}, SO_{2}NH, CH_{2} o un enlace; o una de sus sales farmacéuticas.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{1a} es H, halógeno o C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{4} es H o C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{5} y R^{6} son independientemente H o C_{1}-C_{4} alquilo; o
R^{5} y R^{6} se combinan con el carbono al cual cada uno está unido;
o R^{6} se combina con X^{1}, el carbono al cual ambos están unidos y el grupo fenilo al cual X^{1} está unido;
R^{7} es hidrógeno, fenilo o un heterociclo en el cual dicho fenil o heterociclo está opcionalmente sustituido de una a tres veces independientemente con hidroxi, oxo, nitro, fenil, bencil, C_{1}-C_{4} alcoxi, COR^{8}, NHCO (C_{1}-C_{4} alquilo), NHCO (fenil), NHCO (bencil), OCO (C_{1}-C_{4} alquilo), OCO_{2}R^{8} y OCONR^{8}R^{8}; y
R^{8} es H o C_{1}-C_{4} alquilo; o una de sus sales farmacéuticas.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 en el cual:
R^{1} es H;
R^{1a} es H;
R^{2} y R^{3} son ambos metilo o se combinan con el carbono al cual cada uno está unido para crear un anillo pentacíclico;
R^{4} es H;
R^{5} y R^{6} son independientemente H o metilo;
R^{7} es fenilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo en el que que dichos restos R^{7} están sustituidos opcionalmente una o dos veces con cloro, ciano, CONH_{2} o CO_{2}CH_{3};
X es OCH_{2} y está conectado al sistema del anillo indol en la posición 4 de dicho sistema;
X^{1} es CH_{2}; y
X^{2} es O; o una de sus sales farmacéuticas.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 de la fórmula:
20
en la cual R7 es fenilo o piridilo y dichos restos R7 está sustituidos una vez con ciano o CONH_{2}; o una de sus sales farmacéuticas.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que se selecciona del grupo que consiste de:
21 
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22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
o una de sus sales farmacéuticas.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que es la sal hidrocloruro.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéutico.
8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II, obesidad o para su uso en como agonista del receptor \beta_{3}.
11. Un compuesto de fórmula II:
25
en la cual:
R^{1} es H, CN, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{4} haloalquilo, CO_{2}R^{8}, CONHR^{8}, NHCOR^{8}, NHR^{8}, OR^{8}, SR^{8}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8} o SO_{2}NHR^{8};
R^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
X es OCH_{2}, SCH_{2} o un enlace; o una de sus sales.
12. El compuesto de la reivindicación 11 de fórmula:
26
o una de sus sales.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende hacer reaccionar de un compuesto de fórmula II:
27
con un compuesto de fórmula III:
28
en la presencia de un solvente adecuado.
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