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ES2263057T3 - Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo. - Google Patents

Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo.

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Publication number
ES2263057T3
ES2263057T3 ES03792301T ES03792301T ES2263057T3 ES 2263057 T3 ES2263057 T3 ES 2263057T3 ES 03792301 T ES03792301 T ES 03792301T ES 03792301 T ES03792301 T ES 03792301T ES 2263057 T3 ES2263057 T3 ES 2263057T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
quad
formula
compounds
solvates
salts
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03792301T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Hendrix
Frank-Gerhard Boss
Nils Burkhardt
Christina Erb
Adrian Tersteegen
Marja Van Kampen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2263057T3 publication Critical patent/ES2263057T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

Compuestos de **fórmula** en la que R1 significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C1-C6, R 2 significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C4-C6, X significa oxígeno o azufre, así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.

Description

Pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo.
La invención se refiere a nuevas pirazolopirimidinas sustituidas con fenilo, a procedimientos para su preparación y a su uso para la preparación de medicamentos para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o memoria.
La activación celular de adenilato o guanilatociclasa provoca la ciclación de ATP o GTP a 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) o 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Estos nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) son importantes segundos mensajeros y desempeñan por tanto un papel central en la cascada de transducción de señal celular. Ambos activan respectivamente a su vez entre otras, pero no exclusivamente, proteína quinasas. La proteinquinasa activada por AMPc se denomina proteinquinasa A (PKA), la proteinquinasa activada por GMPc se denomina proteinquinasa G (PKG). La PKA o PKG activadas pueden fosforilar por otro lado una serie de proteínas efectoras celulares (por ejemplo, canales iónicos, receptores acoplados a proteína G, proteínas estructurales). De este modo, los segundos mensajeros AMPc y GMPc pueden controlar los procesos fisiológicos más distintos en los órganos más distintos. Sin embargo, los nucleótidos cíclicos pueden actuar directamente sobre las moléculas efectoras. Así, es conocido por ejemplo que el GMPc puede actuar directamente sobre canales iónicos y con esto puede influir en la concentración de iones celulares (revisión en: Wei, y col., Prog. Neurobiol. 1998, 56: 37-64). Un mecanismo de control para regular por otro lado la actividad de AMPc y GMPc, y por tanto estos procesos fisiológicos, son las fosfodiesterasas (PDE). Las PDE hidrolizan los monofosfatos cíclicos a monofosfatos inactivos AMP y GMP. Se han descrito entretanto al menos 21 genes de PDE (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). Estos 21 genes de PDE pueden clasificarse debido a su homología de secuencia en 11 familias de PDE (para una propuesta de nomenclatura, véase http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html). Los genes de PDE individuales dentro de una familia se diferencian mediante letras (por ejemplo, PDE1A y PDE1B). En caso de existir todavía variantes de ayuste distintas dentro de un gen, se dan éstas mediante una numeración adicional después de la letra (por ejemplo, PDE1A1).
Se clonó y secuenció la PDE9A humana en 1998. La identidad de aminoácidos con otras PDE se encuentra como máximo en 34% (PDE8A) y como mínimo a 28% (PDE5A). Con una constante de Michaelis-Menten (valor de Km) de 170 nM, la PDE91A es altamente afín por GMPc. Además, la PDE9A es selectiva por GMPc (valor de Km para AMPc= 230 \muM). La PDE9A no presenta dominios de unión a GMPc que puedan concluir en una regulación enzimática alostérica mediante GMPc. En un análisis de transferencia Western, se mostró que la PDE9A se expresa en personas en testículos, cerebro, intestino delgado, musculatura esquelética, corazón, pulmones, timo y bazo. La expresión más alta se encontró el cerebro, intestino delgado, corazón y bazo (Fisher y col., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564). El gen de PDE9A humana se encuentra en el cromosoma 21q22.3 y contiene 21 exones. Hasta ahora, se han identificado 4 variantes de ayuste alternativas de PDE9A (Guipponi y col., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392). Los inhibidores de PDE clásicos no inhiben la PDE9A humana. Así, IBMX, dipiridamol, SKF94120, rolipram y vinpocetina a concentraciones hasta 100 \muM no muestran inhibición en enzima aislada. Para zaprinast se detectó un valor de CI_{50} de 35 \muM (Fisher y col., J. Biol. Chem. 1998, 273 (25); 15559-15564).
La PDE9A de ratón se clonó y secuenció en 1998 por Soderling y col. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). Ésta es como la forma humana altamente afín por GMPc, con una Km de 70 nM. En ratón, se encontró una expresión especialmente alta en riñones, cerebro, pulmones y corazón. Tampoco la PDE9A de ratón se inhibe por IBMX a concentraciones inferiores a 200 \muM; el valor de CI_{50} para zaprinast se encuentra a 29 \muM (Soderling y col., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). En cerebro de ratas, se ha mostrado que la PDE9A se expresa fuertemente en algunas regiones cerebrales. Entre ellas se cuentan bulbo olfatorio, hipocampo, córtex, ganglios basales y cerebro anterior basal (Andreeva y col., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076). Especialmente hipocampo, córtex y cerebro anterior basal desempeñan un papel importante en los procesos de aprendizaje y memoria.
Como ya se ha citado anteriormente, la PDE9A se caracteriza por una afinidad especialmente alta por GMPc. Por tanto, PDE9A es ya activa a bajas concentraciones fisiológicas en contraposición con PDE2A (Km= 10 \muM, Martins y col., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979), PDE5A (Km= 4 \muM, Francis y col., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626), PDE6A (Km= 17 \muM; Gillespie y Beavo, J. Biol. Chem., 1998, 263 (17): 8133-8141) y PDE11A (Km= 0,52 \muM; Fawcett y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707). En contraposición con PDE2A (Murashima y col., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292), la actividad catalítica de PDE9A no se aumenta por GMPc, ya que no presenta dominios GAF (dominios de unión a GMPc a través de los que la actividad PDE aumenta alostéricamente) (Beavo y col., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179). Los inhibidores de PDE9A conducen por tanto a un aumento de la concentración de GMPc basal. Este aumento de la concentración de GMPc basal conducía sorprendentemente a una mejora de la capacidad de aprendizaje y memoria en el ensayo de reconocimiento social.
El documento WO 98/40384 da a conocer pirazolopirimidinas que se caracterizan como inhibidores de PDE1, 2 y 5 y pueden utilizarse para enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, así como enfermedades del tracto urogenital.
En los documentos CH 396.924, CH 396.925, CH 396.926, CH 396.927, DE 1.147.234, DE 1.149.013, GB 937.726 se describen pirazolopirimidinas con efecto dilatador coronario que pueden utilizarse para el tratamiento de alteraciones de la circulación sanguínea del músculo cardíaco.
En el documento US 3.732.225 se describen pirazolopirimidinas que tienen un efecto inhibidor de la inflamación y reductor del azúcar en la sangre.
En el documento DE 2.408.906 se describen estirenopirazolipirimidinas que pueden utilizarse como agentes antimicrobianos e inhibidores de la inflamación para el tratamiento de, por ejemplo, edema.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que
R^{1}
significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2}
significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
X
significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos abarcados por la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos abarcados por la fórmula (I) citados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a condición de que en los compuestos abarcados por la fórmula (I) citados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a los enantiómeros o diastereómeros y a sus mezclas respectivas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido.
Como sales, se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) abarcan sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) abarcan también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, deshidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
Además, la presente invención abarca también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" abarca compuestos que pueden ser biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero que reaccionan durante su tiempo de residencia en el cuerpo hasta compuestos según la invención (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente).
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique otra cosa:
Alcoxi C_{1}-C_{6} representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilo C_{1}-C_{6} representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Cicloalquilo C_{4}-C_{6} y C_{5}-C_{6} representan restos cicloalquilo saturados o parcialmente insaturados de 4 a 6, preferiblemente 5 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, se prefieren especialmente flúor y cloro.
Cuando los restos en los compuestos según la invención están dado el caso sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.
Los compuestos según la invención pueden presentarse también como tautómeros, como se muestra, por ejemplo, a continuación:
2
Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que
R^{1}
significa fenilo, que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6},
X
significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de fórmula
3
en la que
R^{3}
significa hidrógeno o cloro,
R^{4}
significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
R^{2}
significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
X
significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Otra forma de realización de la invención se refiere a compuestos de fórmulas (I) y (Ia),
en las que
R^{3}
significa hidrógeno o cloro,
R^{4}
significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
R^{2}
significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
X
significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Además, se ha encontrado un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención caracterizado porque
[A]
se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{2}
tiene los significados dados anteriormente,
\quad
mediante reacción con un compuesto de fórmula
(IIIa),R^{1}-CH_{2}-C(O)-Z
\quad
en la que
R^{1}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
Z
representa cloro o bromo,
\quad
en disolventes inertes y en presencia de una base, en primer lugar hasta compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
\quad
después, se ciclan en un disolvente inerte en presencia de una base hasta compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
o
[B]
se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II) con ciclación directa hasta (Ib) con un compuesto de fórmula
(IIIb),R^{1}-CH_{2}-C(O)-OR^{5}
\quad
en la que
R^{1}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
R^{5}
representa metilo o etilo,
\quad
en un disolvente inerte y en presencia de una base,
o
[C]
se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{2}
tiene los significados dados anteriormente,
\quad
en primer lugar mediante reacción con un compuesto de fórmula (IIIa) en un disolvente inerte y en presencia de una base en compuestos de fórmula
8
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
y se ciclan estos en una segunda etapa en un disolvente inerte y en presencia de una base y un agente de oxidación hasta (Ib),
y se transforman después los compuestos de fórmula (Ib) dado el caso mediante reacción con un agente de sulfuración como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los derivados de tiono de fórmula
9
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente,
y los compuestos resultantes de fórmula (I) se hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Para la primera etapa del procedimiento [A] y del procedimiento [C], son adecuados disolventes orgánicos inertes que no se alteran en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos preferiblemente éteres como, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o glicoldimetiléter, o tolueno o piridina. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Son especialmente preferidos tetrahidrofurano, tolueno o piridina.
Como bases son adecuados en general hidruros alcalinos como, por ejemplo, hidruro de sodio o aminas cíclicas como, por ejemplo, piperidina, piridina, dimetilaminopiridina (DMAP) o alquil C_{1}-C_{4}-amina como, por ejemplo, trietilamina. Se prefieren hidruro de sodio, piridina y/o dimetilaminopiridina.
La base se utiliza en general en una cantidad de 1 mol a 4 mol, preferiblemente de 1,2 mol a 3 mol, referida respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula (II) o (V).
En una variante, se lleva a cabo la reacción en piridina a la que se ha añadido una cantidad catalítica de DMAP. Dado el caso, puede añadirse también tolueno.
La temperatura de reacción puede variar en general en un amplio intervalo. En general, se trabaja en un intervalo de -20ºC a +200ºC, preferiblemente de 0ºC a +100ºC.
Como disolventes para la ciclación en la segunda etapa de los procedimientos [A] y [C] son adecuados los disolventes orgánicos habituales. Pertenecen a ellos preferiblemente alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano o dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Es especialmente preferido usar alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o terc-butanol. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados.
Como bases para la ciclación en la segunda etapa de los procedimientos [A] y [C] son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio, o alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio, etanolato de sodio, metanolato de potasio, etanolato de potasio o terc-butanolato de potasio. Se prefieren especialmente carbonato de potasio, hidróxido de sodio y terc-butanolato de potasio.
En la realización de la ciclación, se utiliza la base en general en una cantidad de 2 mol a 6 mol, preferiblemente de 3 mol a 5 mol, referida respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula (IV) o (VI).
Como agente de oxidación para la ciclación en la segunda etapa del procedimiento [C] son adecuados, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o borato de sodio. Se prefiere el peróxido de hidrógeno.
La ciclación en los procedimientos [A], [B] y [C] se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a +160ºC, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente respectivo.
La ciclación se lleva a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión superior o presión inferior (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Como disolventes para el procedimiento [B] son adecuados los alcoholes citados anteriormente para la segunda etapa de los procedimientos [A] y [C], prefiriéndose etanol.
Como bases para el procedimiento [B] son adecuados hidruros alcalinos como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato, etanolato, isopropilato de sodio o terc-butilato de potasio. Se prefiere hidruro de sodio.
La base se utiliza en una cantidad de 2 mol a 8 mol, preferiblemente de 3 mol a 6 mol, referida respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o pueden prepararse, por ejemplo, condensando en primer lugar dinitrilo del ácido etoximetilenmalónico con derivados de hidrazina de fórmula
(VII),R^{2}-NH-NH_{2}
en la que
R^{2}
tiene los significados dados anteriormente,
en un disolvente inerte hasta los pirazolonitrilos de fórmula (V), y se hacen reaccionar después estos con uno de los agentes de oxidación citados anteriormente, preferiblemente peróxido de hidrógeno, en presencia de amoniaco [véase, por ejemplo, A. Miyashita y col., Heterocycles 1990, 31, 1309 y siguientes].
Los compuestos de fórmulas (IIIa), (IIIb) y (VII) son comercialmente obtenibles, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía.
El procedimiento según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Esquema
10
Son conocidos otros procedimientos para la preparación de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y pueden utilizarse igualmente para la síntesis de compuestos según la invención (véase, por ejemplo, P. Schmidt y col., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620 y siguientes).
Los compuestos según la invención muestran un espectro de acción farmacológica y farmacocinética valioso y no previsible.
Son adecuados por tanto para uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales.
El término "tratamiento" en el marco de la presente invención incluye la profilaxis.
Sorprendentemente, se ha encontrado que inhibidores selectivos de PDE9A son adecuados para la preparación de medicamentos para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de memoria.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse a causa de sus propiedades farmacológicas solos o en combinación con otros medicamentos para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o memoria.
Un inhibidor de PDE9A en el sentido de la invención es un compuesto que inhibe la PDE9A humana en las condiciones dadas a continuación con un valor de CI_{50} de menos de 10 \muM, preferiblemente menor de 1 \muM.
Un inhibidor selectivo de PDE9A en el sentido de la invención es un compuesto que inhibe la PDE9A humana en las condiciones citadas a continuación más fuertemente que las PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDE11 humanas. Se prefiere una relación de CI_{50} (PDE9A)/CI_{50} (PDE1C, PDE2A, PDE3B, PDE4B, PDE5A, PDE7B y PDE10A) menor de 0,2.
Son especialmente adecuados los inhibidores selectivos de PDE9A para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la capacidad de memoria después de alteraciones cognitivas, como aparecen especialmente en situaciones/enfermedades/síndromes como "deterioro cognitivo leve", alteraciones del aprendizaje y la memoria asociadas a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, demencia que aparece después de ataques de apoplejía ("demencia postapoplejía"), demencia postraumática, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia por Creutzfeld-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
El efecto in vitro de los compuestos según la invención puede mostrarse con los siguientes ensayos biológicos:
Inhibición de PDE
Se expresaron con ayuda del sistema de expresión de baculovirus pFASTBAC (GibcoBRL) en células Sf9: PDE1C (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_005020, Loughney y col., J. Biol. Chem. 1996, 271, 796-806), PDE2A (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_002599, Rosman y col., Gene 1997, 191, 89-95), PDE3B (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_000922, Miki y col., Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_002600, Obernolte y col., Gene 1993, 129, 239-247), PDE5A (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_001083, Loughney y col., Gene 1998, 216, 139-147), PDE7B (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_018945, Hetman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 472-476), PDE8A (número de acceso a GenBank/EMBL: AF_056490, Fisher y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577), PDE9A (Fisher y col., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564), PDE10A (número de acceso a GenBank: NM_06661, Fujishige y col., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445) y PDE11A (número de acceso a GenBank/EMBL: NM_016953, Fawcett y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707) recombinantes.
Las sustancias de ensayo se disuelven en 100% de DMSO para la determinación de su efecto in vitro sobre PDE9A y se diluyen en serie. Típicamente, se preparan series de dilución de 200 \muM a 1,6 \muM (concentraciones finales resultantes en el ensayo: 4 \muM a 0,032 \muM). Se disponen respectivamente 2 \mul de las soluciones de sustancia diluidas en las depresiones de placas de microtitulación (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA). A continuación, se añaden 50 \mul de una dilución del preparado de PDE9A anteriormente descrito. La dilución del preparado de PDE9A se selecciona de modo que durante la incubación posterior reaccione menos del 70% del sustrato (dilución típica: 1:10.000; tampón de dilución: Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM, 0,2% de BSA). Se diluye el sustrato [8-^{3}H] 3’,5’-fosfato guanosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) a 1:2.000 con tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EDTA 1,7 mM) a una concentración de 0,0005 \muCi/\mul. Mediante la adición de 50 \mul (0,025 \muCi) de sustrato diluido, se inicia finalmente la reacción enzimática. Se incuban las preparaciones de ensayo durante 60 min a temperatura ambiente y se detiene la reacción mediante la adición de 25 \mul de un inhibidor de PDE9A disuelto en tampón de ensayo (por ejemplo, el inhibidor del ejemplo de preparación 1, 10 \muM de concentración final). Directamente a continuación, se añaden 25 \mul de una suspensión con 18 mg/ml de perlas de proximidad por centelleo de itrio (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Las placas de microtitulación se sellan con una lámina y se mantienen durante 60 min a temperatura ambiente. A continuación, se miden las placas durante 30 s por depresión en un contador de centelleo Microbeta (Wallac Inc., Atlanta, GA). Se determinan los valores de CI_{50} mediante la representación gráfica de la concentración de sustancia frente a la inhibición porcentual.
Se determina el efecto in vitro de las sustancias de ensayo sobre PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A y PDE11A recombinantes según el protocolo de ensayo descrito anteriormente para PDE9A con las siguientes adaptaciones: se usa como sustrato [5’,8-^{3}H] 3’,5’-fosfato de adenosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). No es necesaria la adición de una solución inhibidora para detener la reacción. En lugar de ello, se prosigue a continuación de la incubación de sustrato y PDE directamente con la adición de perlas de proximidad por centelleo de itrio como se ha descrito anteriormente, y así se detiene la reacción. Para la determinación del efecto correspondiente sobre PDE1C, PDE2A y PDE5A recombinantes, se adapta el protocolo adicionalmente del modo siguiente: se añaden a PDE1C adicionalmente calmodulina 10^{-7} M y CaCl_{2} 3 mM a la preparación de reacción. Se estimula PDE2A en el ensayo mediante la adición de GMPc 1 \muM y se ensaya con una concentración de BSA del 0,01%. Para PDE1C y PDE2A, se utiliza como sustrato [5’,8-^{3}H] 3’,5’-fosfato de adenosina cíclico (1 \muCi/ \mul, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) y para PDE5A [8-^{3}H] 3’,5’-fosfato de guanosina cíclico (1 \muCi/\mul, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ).
El efecto inhibidor de PDE9A de los compuestos según la invención puede mostrarse mediante los siguientes ejemplos:
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} [nm]
1 20
2 30
4 30
10 64
13 30
Elevación de la concentración de GMPc neuronal intracelular en cultivos celulares
Los inhibidores de PDE9A aumentan la GMPc neuronal intracelular en neuronas corticales primarias.
Se decapitaron embriones de rata (edad de embrión E17-E19), se transfirieron las cabezas a placas de preparación rellenas con medio de preparación (DMEM, penicilina/estreptomicina, ambos de Gibco). Se separaron la piel de la cabeza y la cubierta del cráneo y se transfirieron los cerebros diseccionados a otra placa Petri con medio de preparación. Con ayuda de una lupa binocular y dos pinzas se aisló el cerebro (córtex) y se enfrió con hielo a 4ºC. Se llevaron a cabo esta preparación y aislamiento de las neuronas corticales después según un protocolo estándar con el kit de papaína (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, Nueva Jersey 08701, EE.UU.) (Huettner y col., J. Neurosci. 1986, 6, 3044-3060). Se cultivaron las neuronas corticales aisladas mecánicamente a 150.000 células/pocillo en 200 \mul de medio basal neuronal/pocillo (Neurobasal, suplemento B27; L-glutamina 2 mM en presencia de penicilina/estreptomicina; todos agentes de Gibco) durante 7 días en placas de 96 pocillos (pretratadas con poli-D-lisina 100 \mug/ml durante 30 min) en condiciones estándar (37ºC, 5% de CO_{2}). Después de 7 días, se retiró el medio y se lavaron las células con tampón HBSS (solución salina equilibrada de Hank, Gibco/BRL). A continuación, se añaden a las células 100 \mul de compuesto según la invención disuelto en tampón HBSS (disuelto antes en 100% de DMSO: 10 mM). A continuación, se añaden de nuevo 100 \mul de tampón HBSS de modo que la concentración final de los compuestos según la invención se encuentre, por ejemplo, en un intervalo de 20 nM a 10 \muM, y se incuba a 37ºC durante 20 min. Se retira después completamente el tampón de ensayo. A continuación, se lisan las células en 200 \mul de tampón de lisis (código de kit de GMPc RPN 226, de Amersham Pharmacia Biotech) y se mide la concentración de GMPc según las instrucciones del fabricante. Todas las medidas se realizan por triplicado. La valoración estadística se realiza con Prism Software versión 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EE.UU.).
La incubación de las neuronas primarias con los compuestos según la invención condujo a un aumento del contenido de GMPc.
Potenciación a largo plazo
La potenciación a largo plazo se considera como una correlación celular para los procesos de aprendizaje y memoria. Para la determinación de si la inhibición de PDE9 tiene influencia sobre la potenciación a largo plazo, pueden emplearse los siguientes procedimientos:
Se disponen hipocampos de rata a un ángulo de aproximadamente 70º con respecto a la hoja de corte (cortador). Se corta el hipocampo a distancias de 400 \mum. Se toman los cortes de la hoja con ayuda de un pincel muy blando fuertemente humedecido (pelo de marta) y se transfieren a un recipiente de vidrio con solución de alimentación enfriada carbogenizada (NaCl 124 mM, KCl 4,9 mM, MgSO_{4} x 7 H_{2}O 1,3 mM, CaCl_{2} anhidro 2,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25,6 mM, glucosa 10 mM, pH 7,4). Durante la medida, se encuentran los cortes en una cámara templada a un nivel de líquido de 1-3 mm de altura. La velocidad de flujo asciende a 2,5 ml/min. La pregasificación se realiza a una presión superior baja (aproximadamente 101,3 kPa), así como mediante una microcánula, en la cámara anterior. La cámara de corte está unida a la cámara anterior de modo que pueda mantenerse una minicirculación. Como impulsión de la minicirculación, se utiliza el carbógeno efluente a través de la microcánula. Los cortes de hipocampo recién preparados se adaptan durante al menos 1 hora a 33ºC en la cámara de corte.
La intensidad de excitación se selecciona de modo que los potenciales postsinápticos excitatorios focales (fEPSP) asciendan a 30% de los potenciales postsinápicos excitatorios máximos (EPSP). Con ayuda de un electrodo de estimulación monopolar, que está compuesto por acero inoxidable recubierto, y un generador de impulsos bifásico de corriente constante (AM-Systems 2100), se estimulan localmente las colaterales de Schaffer (tensión: 1-5 V, amplitud de impulso de una polaridad: 0,1 ms, impulso total: 0,2 ms). Con ayuda de electrodos de vidrio (vidrio de borosilicato con filamento, 1-5 M\Omega, diámetro: 1,5 mm, diámetro de punta: 3-20 \mum), que están rellenos con solución de alimentación normal, se registran los potenciales postsinápticos excitatorios (fEPSP) a partir del stratum radiatum. La medida de los potenciales de campo se efectúa frente a un electrodo de referencia de plata clorada, que se encuentra en el borde de la cámara de corte, con ayuda de un potenciador de corriente continua. El filtrado de los potenciales de campo se realiza mediante un filtro de paso bajo (5 kHz). Para el análisis estadístico de los experimentos, se determina la pendiente (slope) de los fEPSP (pendiente de fEPSP). La recogida, análisis y regulación del experimento se realizan con ayuda de un programa de software (PWIN), que se ha desarrollado en el departamento de neurofisiología. La determinación promedio de los valores de pendiente de fEPSP a los momentos respectivos y la construcción del diagrama se realizan con ayuda del software EXCEL, en el que una macro correspondiente automatiza la recogida de datos.
La superfusión de los cortes de hipocampo con una disolución 10 \muM de los compuestos según la invención conduce a un aumento significativo del LTP.
Ensayo de reconocimiento social
El ensayo de reconocimiento social es un ensayo de aprendizaje y memoria. Mide la capacidad de las ratas de diferenciar entre semejantes conocidos y desconocidos. Por tanto, este ensayo es adecuado para el ensayo del efecto mejorador de aprendizaje o memoria de los compuestos según la invención.
Se disponen individualmente ratas adultas, que se han criado en grupos, 30 min antes del ensayo en jaulas de ensayo. 4 min antes del inicio del ensayo se coloca el animal de ensayo en una caja de observación. Después de este tiempo de adaptación, se coloca un animal juvenil con el animal de ensayo y se mide 2 durante min el tiempo absoluto en que el animal adulto inspecciona al joven (prueba 1). Se miden todos los comportamientos claramente dirigidos al animal joven, es decir, inspección anogenital, seguimiento así como cuidado del pelaje, en los que el animal viejo esté a una distancia de como máximo 1 cm del animal joven. Después, se retira el joven, se trata el adulto con un compuesto según la invención o vehículo, y a continuación se devuelve a su jaula original Después de un tiempo de retención de 24 horas, se repite el ensayo (prueba 2). Un tiempo de interacción social reducido comparado con la prueba 1 muestra que la rata adulta recuerda al animal joven.
Los animales adultos se inyectan por vía intraperitoneal directamente después del final de la prueba 1 o bien con vehículo (10% de etanol, 20% de solutol, 70% de solución de sal común fisiológica) o bien con 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg ó 3,0 mg/kg de compuesto según la invención, disuelto en 10% de etanol, 20% de solutol, 70% de solución de sal común fisiológica. Las ratas tratadas con vehículo no muestran reducción del tiempo de interacción social en la prueba 2 comparado con la prueba 1. Por consiguiente, han olvidado que ya habían tenido una vez contacto con el animal joven. Sorprendentemente, el tiempo de interacción social en el segundo proceso después del tratamiento con los compuestos según la invención se reduce significativamente frente a los tratados con vehículo. Esto significa que las ratas tratadas con sustancia han recordado al animal juvenil y por tanto los compuestos según la invención presentan un efecto mejorante sobre aprendizaje y memoria.
Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando una cantidad eficaz de los compuestos según la invención.
Son otro objeto de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y al menos uno o varios principios activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente citadas.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estos modos de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas formas de administración suministradoras de compuestos según la invención de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no revestidos o revestidos, por ejemplo con revestimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede ocurrir evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son adecuados como formas de administración, entre otros, preparados de inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para los otros modos de administración son adecuados, por ejemplo, presentaciones farmacéuticas de inhalación (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones y pulverizadores nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como, por ejemplo, emplastes), leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede ocurrir de modo en sí conocido mediante mezclado con coadyuvantes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionanes y agentes de dispersión o reticulantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores de sabor y/u olor.
Son otro objeto de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines anteriormente citados.
En general, se ha mostrado ventajoso en administración parenteral administrar cantidades por día de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En administración oral, la cantidad por día asciende a aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el caso apartarse de las cantidades citadas, y por supuesto dependiendo del peso corporal, modo de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparado y momento o intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
Abreviaturas usadas
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DMSO
dimetilsulfóxido
d.t.
del teórico (en rendimiento)
eq.
equivalente(s)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
EM
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia magnética nuclear
Pf
punto de fusión
TRIS
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol.
Compuestos de partida Ejemplo 1A 5-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
14
Se mezcla una disolución de clorhidrato de ciclohexilhidrazina (3 g, 19,9 mmol) con 36 ml de etanol a temperatura ambiente en primer lugar con dinitrilo del ácido etoximetilenmalónico (2,43 g, 19,9 mmol), y a continuación con 8 ml de trietilamina. Se calienta a reflujo la mezcla durante 20 min y después se enfría. Se retira el disolvente en rotavapor y se recoge el residuo con DCM, se lava con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía el producto bruto en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 0-10%).
Rendimiento: 1,95 g (51% d.t.).
EM (DCI): m/z= 191 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, H), 4,0 (m, 1H), 1,95-1,05 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 2A 5-Amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
15
La preparación se realiza análogamente a las instrucciones para el ejemplo 1A.
EM (ESI): m/z= 177 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,5 (s, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,35 (m, 1H), 2,2-1,55 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 3A 5-Amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
16
La preparación se realiza análogamente a las instrucciones para el ejemplo 1A.
EM (ESI): m/z= 179 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 7,55 (s, 1H), 6,45 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 1,8-1,55 (m, 4H), 0,65 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 4A 5-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carboxamida
17
Se mezcla una disolución de 5-amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,86 g, 9,81 mmol) en una mezcla de 73 ml de etanol y 90 ml de disolución acuosa concentrada de amoniaco a temperatura ambiente con 18 ml de disolución de peróxido de hidrógeno al 30%, y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se retira el disolvente no acuoso en rotavapor. A partir de la mezcla restante, precipita el producto en forma de sólido, que se separa por filtración con succión, se lava con poca agua y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 1,77 g (86% d.t.).
EM (DCI): m/z= 209 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 7,6 (s, 1H), 7,3-6,4 (ancho, 2H), 6,1 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 1,95-1,05 (m, 10H) ppm.
Ejemplo 5A 5-Amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida
18
Se realiza la preparación análogamente a las instrucciones para el ejemplo 4A.
EM (ESI): m/z= 195 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta= 7,5 (s, 1H), 5,6-4,8 (ancho, 4H), 4,35 (m, 1H), 2,2-1,55 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 6A 5-Amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida
19
Se realiza la preparación análogamente a las instrucciones para el ejemplo 4A.
EM (ESI): m/z= 197 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 7,65 (s, 1H), 6,9 (s a, 2H), 6,1 (s, 2H), 3,9 (m, 1H), 1,85-1,6 (m, 4H), 0,7 (t, 6H) ppm.
Ejemplos de realización Ejemplo 1 6-(3-Clorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
20
Se disponen en atmósfera de argón 180 mg (0,91 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 575 mg (2,72 mmol, 3 eq) de éster etílico del ácido (3-clorofenil)acético en 3,5 ml de etanol absoluto. Se añaden lentamente a 0ºC 127 mg de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 3,18 mmol, 3,5 eq) a contracorriente de argón. Se calienta lentamente la mezcla formada y se agita a reflujo durante 18 h. Para el procesamiento, se añaden 50 ml de agua y se extrae la mezcla varias veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativo.
Rendimiento: 244 mg (81% d.t.).
EM (ESI): m/z= 329 (M+H)^{+}.
P.f.: 159ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,2-1,5 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 2 6-(2-Fluorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
21
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 100 mg (0,5 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 260 mg (1,51 mmol) de éster metílico del ácido (2-fluorofenil)acético.
Rendimiento: 100 mg (63% d.t.).
EM (DCI): m/z= 313 (M+H)^{+}.
P.f.: 180ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,05-1,55 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 3 6-(3-Bromobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
22
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 80 mg (0,4 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 277 mg (1,21 mmol) de éster metílico del ácido (3-bromofenil)acético.
Rendimiento: 93 mg (62% d.t.).
EM (ESI): m/z= 373 (M+H)^{+}.
P.f.: 159ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 4 6-(3,4-Diclorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
23
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 75 mg (0,38 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 254 mg (1,14 mmol) de éster metílico del ácido (3,4-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 94 mg (68% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 198ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 1 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,3 (dd, 1H, J= 7,5 Hz, 1 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 5 6-(3,5-Diclorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
24
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 507 mg (2,27 mmol) de éster metílico del ácido (3,5-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 159 mg (58% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 177ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J= 1 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 1 Hz), 5,05 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,2-1,5 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 6 6-(2,3-Diclorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
25
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 406 mg (1,82 mmol) de éster metílico del ácido (2,3-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 114 mg (41% d.t.).
EM (ESI): m/z= 363 (M+H)^{+}.
P.f.: 181ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,35 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,1-1,5 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 7 6-(3-Clorobencil)-1-(1-etilpropil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
26
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 150 mg (0,76 mmol) de 5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida y 484 mg (2,29 mmol) de éster etílico del ácido (3-clorofenil)acético.
Rendimiento: 210 mg (83% d.t.).
EM (ESI): m/z= 331 (M+H)^{+}.
P.f.: 138ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,0-1,7 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Ejemplo 8 6-(3-Metilbencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
27
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 200 mg (1,01 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 550 mg (3,03 mmol) de éster etílico del ácido (3-metilfenil)acético.
Rendimiento: 222 mg (71% d.t.).
EM (ESI): m/z= 309 (M+H)^{+}.
P.f.: 152ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,3-7,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-1,55 (m, 8H) ppm.
Ejemplo 9 6-(2,5-Diclorobencil)-1-(1-etilpropil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
28
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 200 mg (1,0 mmol) de 5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida y 806 mg (3,5 mmol) de éster metílico del ácido (2,5-diclorofenil)acético.
Rendimiento: 51 mg (14% d.t.).
EM (ESI): m/z= 365 (M+H)^{+}.
P.f.: 134ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 1,9-1,65 (m, 4H), 0,55 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Ejemplo 10 6-(3-Metilbencil)-1-(1-etilpropil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
29
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 200 mg (1,0 mmol) de 5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida y 534 mg (3,0 mmol) de éster etílico del ácido (3-metilfenil)acético.
Rendimiento: 187 mg (60% d.t.)
EM (ESI): m/z= 311 (M+H)^{+}.
P.f.: 128ºC.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,25-7,0 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,0-1,7 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Ejemplo 11 1-(1-Etilpropil)-6-[3-(trifluorometil)bencil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
30
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 150 mg (0,75 mmol) de 5-amino-1-(1-etilpropil)-1H-pirazol-4-carboxamida y 490 mg (2,25 mmol) de éster metílico del ácido (3-trifluorometilfenil)acético.
Rendimiento: 159 mg (58% d.t.).
EM (ESI): m/z= 365 (M+H)^{+}.
P.f.: 120ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 1,95-1,75 (m, 4H), 0,6 (t, 6H, J= 7,5 Hz) ppm.
Ejemplo 12 1-Ciclopentil-6-(3-nitrobencil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
31
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 668 mg (3,44 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 3,5 g (13,7 mmol) de éster etílico del ácido 3-nitrofenilacético.
Rendimiento: 10 mg (1% d.t.).
EM (ESI): m/z= 340 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,3 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,6 (t, 1H, J= 8 Hz), 5,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H).
Ejemplo 13 6-(3-Clorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-tiona
32
Se mezcla una disolución de 50 mg (0,15 mmol) de 6-(3-clorobencil)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (ejemplo 1) en 1 ml de piridina a temperatura ambiente con 50 mg (0,23 mmol, 1,5 eq) de pentasulfuro de difósforo, y a continuación se agita a reflujo durante una noche. Después del enfriamiento, se mezcla la disolución de reacción con 10 ml de disolución de hidrogenocarbonato de sodio al 2,5% y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución acuosa saturada de sal común, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativo.
Rendimiento: 36 mg (68% d.t.).
EM (ESI): m/z= 345 (M+H)^{+}.
P.f.: 154ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 13,6 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4-7,25 (m, 3H), 5,05 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 8H).
Ejemplo 14 1-Ciclopentil-6-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
33
Análogamente al ejemplo 1, se obtiene el producto a partir de 50 mg (0,26 mmol) de 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y 301 mg (1,29 mmol) de éster metílico del ácido [2-(trifluorometoxi)fenil]acético.
Rendimiento: 64 mg (63% d.t.).
EM (DCI): m/z= 379 (M+H)^{+}.
P.f.: 161ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 12,25 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 4,1 (s, 2H), 2,05-1,5 (m, 8H) ppm.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula
34
en la que
R^{1}
significa fenilo, que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2}
significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
X
significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}
significa fenilo, que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, nitro y alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{2}
significa pentan-3-ilo, cicloalquilo C_{5}-C_{6},
X
significa oxígeno o azufre,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2 de fórmula
35
en la que
R^{3}
significa hidrógeno o cloro,
R^{4}
significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
R^{2}
significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
X
significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3 de fórmula (Ia), en la que
R^{3}
significa hidrógeno o cloro,
R^{4}
significa flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo,
R^{2}
significa pentan-3-ilo, ciclopentilo,
X
significa oxígeno,
así como sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque
[A]
se transforman compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{2}
tiene los significados dados en la reivindicación 1,
\quad
mediante reacción con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(IIIa),R^{1}-CH_{2}-C(O)-Z
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{1}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
Z
representa cloro o bromo,
\quad
en primer lugar en presencia de una base en compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
\newpage
\quad
después, se ciclan en presencia de una base hasta compuestos de fórmula
38
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
o
[B]
se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II) con ciclación directa hasta (Ib) con un compuesto de fórmula
(IIIb),R^{1}-CH_{2}-C(O)-OR^{5}
\quad
en la que
R^{1}
tiene el significado dado en la reivindicación 1,
\quad
y
R^{5}
representa metilo o etilo,
\quad
en presencia de una base,
o
[C]
se transforman compuestos de fórmula
39
\quad
en la que
R^{2}
tiene los significados dados en la reivindicación 1,
\quad
en primer lugar mediante reacción con un compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de una base en compuestos de fórmula
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
\quad
y se ciclan estos en una segunda etapa en presencia de una base y un agente de oxidación hasta (Ib),
\newpage
y se transforman después los compuestos de fórmula (Ib) dado el caso mediante reacción con un agente de sulfuración como, por ejemplo, pentasulfuro de difósforo en los derivados de tiono de fórmula
41
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1,
y los compuestos resultantes de fórmula (I) se hacen reaccionar dado el caso con los correspondientes disolventes (i) y/o bases o ácidos (ii) hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Medicamento que contiene al menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable esencialmente no tóxico.
8. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de alteraciones de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o memoria.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que la alteración es consecuencia de la enfermedad de Alzheimer.
10. Uso de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la mejora de la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o memoria.
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