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ES2262879T3 - Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus metodos de utilizacion. - Google Patents

Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus metodos de utilizacion.

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ES2262879T3
ES2262879T3 ES02789671T ES02789671T ES2262879T3 ES 2262879 T3 ES2262879 T3 ES 2262879T3 ES 02789671 T ES02789671 T ES 02789671T ES 02789671 T ES02789671 T ES 02789671T ES 2262879 T3 ES2262879 T3 ES 2262879T3
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ES
Spain
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amino
alkyl
radical
radicals
heteroaryl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02789671T
Other languages
English (en)
Inventor
Guolin Cai
Jennifer N. Chau
Celia Dominguez
Gilbert M. Rishton
Yuelie Lu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es C-R2 o N; cada uno de R1 y R2 es independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R1 y R2 sea 0-3; U, V y W son cada uno independientemente C-R6 o N, siempre que cuando U sea N V es C-R6; cada R6 es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo.

Description

Compuestos de tipo indolizina sustituidos y sus métodos de utilización.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos de tipo indolizina sustituidos útiles para tratar enfermedades, tales como las enfermedades mediadas TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otras dolencias, tales como el dolor, el cáncer, y la diabetes. En concreto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones que implican inflamación. Esta invención también se refiere a los intermedios y procedimientos útiles en la preparación de semejantes compuestos.
La interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral \alpha (TNF-\alpha) son citoquinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (v.g., lipopolisacáridos - LPS) o al estrés celular externo (v.g., choque osmótico y peróxidos).
Los niveles elevados de TNF-\alpha y/o IL-1 sobre los niveles basales han sido implicados en la mediación o la exacerbación de numerosos estados de enfermedad incluyendo la artritis reumatoide; la enfermedad de Paget; la osteoporosis; el mieloma múltiple; la uveitis; la leucemia mielógena aguda y crónica; la destrucción de las células \beta pancreáticas; la osteoartritis; la espondilitis reumatoide; la artritis gotosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la rinitis alérgica; la colitis ulcerativa; la anafilaxis; la dermatitis de contacto; el asma; la degeneración de la musculatura; la caquexia; el síndrome de Reiter; la diabetes de tipo I y tipo II; las enfermedades de resorción de hueso; la reacción injerto contra huésped; la lesión por isquemia-reperfusión; la aterosclerosis; el trauma cerebral; la esclerosis múltiple; la malaria cerebral; la sepsis; el choque séptico; el síndrome de choque tóxico; la fiebre, y las mialgias debidas a infección. El HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y el herpes zoster también son exacerbados por el TNF-\alpha.
Se ha informado que el TNF-\alpha juega un papel en el trauma en la cabeza, la apoplejía, y la isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de trauma en la cabeza (rata), los niveles de TNF-\alpha se incrementaban en el hemisferio contusionado (Shohami y col., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo en rata de isquemia en el que era ocluida la arteria cerebral media, los niveles de ARNm de TNF-\alpha o de TNF-\alpha aumentaban (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Se ha informado que la administración de TNF-\alpha al córtex de la rata produce una acumulación de neutrófilos significativa en los capilares y la adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF-\alpha promueve la infiltración de otras citoquinas (IL-1\beta, IL-6) y también de quimioquinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área infartada (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). El TNF-\alpha ha sido implicado también por jugar un papel en la diabetes de tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995).
Parece que el TNF-\alpha juega un papel promoviendo ciertos ciclos de vida virales y los estados de enfermedad asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-\alpha secretado por monocitos inducía elevados niveles de expresión de HIV en un clon de células T infectado crónicamente (Clouse y col., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta y col., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) estudiaron el papel del TNF-\alpha en los estados asociados al HIV de caquexia y degradación de la musculatura.
El TNF-\alpha se encuentra aguas arriba en la cascada de inflamación de las citoquinas. Como resultado, elevados niveles de TNF-\alpha pueden conducir a elevados niveles de otras citoquinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, e IL-8.
Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles basales han sido implicados en la mediación o exacerbación de numerosos estados de enfermedad incluyendo la artritis reumatoide; la osteoartritis; la espondilitis reumatoide; la artritis gotosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la colitis ulcerativa; la anafilaxis; la degeneración de la musculatura; la caquexia; el síndrome de Reiter; la diabetes de tipo I y tipo II; las enfermedades de resorción de hueso; la lesión por isquemia-reperfusión; la aterosclerosis; el trauma cerebral; la esclerosis múltiple; la sepsis; el choque séptico; y el síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición por TNF-\alpha, v.g. HIV-1, HIV-2, HIV-3, también resultante afectados por la IL-1.
Parece que el TNF-\alpha y la IL-1 juegan un papel en la destrucción de las células \beta pancreáticas y en la diabetes. Las células \beta pancreáticas producen insulina que ayuda mediando la homeostasis de la glucosa en sangre. El deterioro de las células \beta pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes de tipo I. Las anomalías funcionales de las células \beta pancreáticas se pueden producir en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II está caracterizada por una resistencia funcional a la insulina. Adicionalmente, la diabetes de tipo II está acompañada a menudo por niveles elevados de glucagón en plasma e incremento de las tasas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado por la insulina. También se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñón y tejido adiposo. Así, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (WO 97/16442). Mediante el antagonismo de los receptores de glucagón, se cree que mejorará la respuesta a la insulina en el hígado, reduciendo de este modo la gluconeogénesis y disminuyendo la tasa de producción de glucosa hepática.
En modelos de artritis reumatoide en animales, inyecciones intraarticulares múltiples de IL-1 condujeron a una forma de artritis aguda y destructiva (Chandrasekhar y col., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)). En estudios en los que se utilizan células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor de la estromelisina más potente de lo que lo es el TNF-\alpha (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado la emigración de neutrófilos, linfocitos, y monocitos. La emigración es atribuida a la inducción de las quimioquinas (v.g., IL-8), y al aumento de las moléculas de adherencia (Dinarello, Eur. Cytoquine Netw. 5, 517-531 (1994)).
También parece que la IL-1 juega un papel promoviendo ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el incremento inducido por citoquinas de la expresión del HIV en líneas de macrófagos infectadas crónicamente ha sido asociado con un incremento concomitante y selectivo de la producción de IL-1 (Folks y col., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler y col., (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) estudiaron el papel de la IL-1 en la caquexia. Baracos y col., (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) estudiaron el papel de la IL-1 en la degeneración de la musculatura.
En la artritis reumatoide, tanto la IL-1 como el TNF-\alpha inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutras, lo que conduce a la destrucción del tejido en el interior de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno ("CIA" en sus siglas en Inglés) en ratas y ratones), la administración intra-articular de TNF-\alpha antes o después de la inducción de la CIA conducía a un comienzo acelerado de artritis y a un curso más severo de la enfermedad (Brahn y col., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)).
La IL-8 ha sido implicada en la exacerbación y/o la producción de muchos estados de enfermedad en los que la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (v.g., isquemia) está mediada por la naturaleza quimiotáctica de la IL-8, incluyendo, pero no limitados a los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de fatiga respiratoria en adultos, lesión cardíaca y renal por reperfusión, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de la quimiotaxis sobre los neutrófilos, la IL-8 también tiene la capacidad de activar neutrófilos. Así, la reducción de los niveles de IL-8 puede conducir a una disminución de la infiltración de
neutrófilos.
Se han considerado diferentes enfoques para bloquear el efecto del TNF-\alpha. Un enfoque implica utilizar receptores solubles para TNF-\alpha (v.g., TNFR-55 o TNFR-75), que han demostrado eficacia en modelos animales de estados de enfermedad mediados por TNF-\alpha. Un segundo enfoque para neutralizar el TNF-\alpha utilizando un anticuerpo monoclonal específico de TNF-\alpha, cA2, ha demostrado mejora en la estimación de articulaciones inflamadas en una prueba en humanos en Fase II de artritis reumatoide (Feldmann y col., Immunological Reviews, págs. 195-223 (1995)). En estos enfoques se bloquean los efectos de TNF-\alpha e IL-1 por secuestro de proteínas o por antagonismo del receptor.
En GB 2.306.108 se describen derivados de imidazol que son antagonistas de la quinasa Raf útiles en el tratamiento del cáncer que está mediado por Raf y proteínas inducibles por Raf. Las proteínas Raf son quinasas activadas en respuesta a estímulos mitogénicos extracelulares tales como PDGF, EGF, FGF, ácido, trombina, insulina o endotelina, y también en respuesta a oncoproteínas tales como v-src, v-sis y v-fms. Raf funciona aguas abajo de Ras en la señal de transducción de la membrana celular al núcleo. Los compuestos pueden ser oncolíticos a través del antagonismo de la quinasa Raf. Se ha informado que constructos de cambio de sentido que reducen los niveles celulares de c-Raf y por tanto de la actividad Raf inhiben el crecimiento de fibroblastos de roedor en agar blando, a la vez que muestran una toxicidad general escasa o nula. Esta inhibición del crecimiento en agar blando es altamente predictiva de la sensibilidad tumoral en animales completos. Por otra parte, se ha demostrado que los constructos de cambio de sentido Raf son eficaces reduciendo la carga tumoral en animales. Entre los ejemplos de los cánceres en los que está implicada la quinasa Raf mediante su sobreexpresión se incluyen los cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón y cánceres de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se incluyen los cánceres que implican la sobre-expresión de los activadores aguas arriba de Raf o de los oncogenes activados por Raf, incluyendo el carcinoma pancreático o de
mama.
En US 5.714.495 se describen los compuestos de fórmula
1
donde X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se definen como allí, útiles como ligandos del receptor de melatonina.
\newpage
En US 5.624.935 se describen los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X puede representar entre otras cosas imidazo[1,2-a]piridina opcionalmente sustituida y m, R, Y y Z se definen como allí, que tienen actividades hipoglucémica y antidiabética.
En WO 01/34603 se describen los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q, W, X, X_{1}, Y y Z se definen como allí, que se unen al sitio de la benzodiazepina de los receptores GABA_{A}.
En WO 01/34605 se describen compuestos de 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-a]pirimidina sustituidos útiles en la inhibición de la producción de citoquinas inflamatorias, particularmente TNF-\alpha e IL-1\beta, y en el tratamiento de las enfermedades mediadas por p38, tales como la inflamación y similares.
En WO 00/31065 se describen compuestos heterocíclicos sustituidos útiles en la inhibición de la producción de citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8.
En WO 01/00208 se describen compuestos de piridona sustituidos útiles en la inhibición de la producción de citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8.
En WO 01/42241 se describen compuestos de piridazina sustituidos útiles en la inhibición de la producción de citoquinas, tales como TNF, IL-1, IL-6 y/o IL-8.
En US 6.096.753 se describen compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y composiciones útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, y otras dolencias, tales como el dolor y la diabetes, y procedimientos para elaborar semejantes compuestos.
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Breve descripción de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como las enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otras dolencias, tales como el dolor, el cáncer y la diabetes. En concreto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones que implican inflamación. Por consiguiente, la invención comprende también las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, los métodos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8, tales como las enfermedades inflamatorias, el dolor y la diabetes, utilizando los compuestos y las composiciones de la invención, y los intermedios y los procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
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Los compuestos de la invención están representados por la siguiente estructura general
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde U, V, W, X, R_{1}, R_{11} y R_{12} se definen más abajo.
Lo anterior resume meramente ciertos aspectos de la invención y no se desea, ni debe ser considerado, limitante de la invención en modo alguno.
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Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
X es C-R_{2} o N;
U, V y W son cada uno independientemente C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es C-R_{6};
donde cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano; preferiblemente, cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo, hidroxi o ciano; más preferiblemente, cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi; muy preferiblemente, cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente -Z-Y o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} y R_{2} sea de 0 a 3; preferiblemente, R_{1} es -Z-Y o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} sea de 0 a 2; y
preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} con 1 a 3 radicales halo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1 a 3 radicales halo; más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo; más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o trifluorometilo; más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, metilo, halo, ciano, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo; muy preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno;
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, acetamido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\newpage
más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil(C_{1}-C_{2})tio, y (b) un radical heterociclilo o arilo; o
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi o metoxi, y (b) un radical heterociclilo o fenilo; o
(2) radical heterociclilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4} o fenilmetilo; y donde los radicales fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
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alternativamente más preferiblemente, cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
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cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21} o -O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20}, o -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(6) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
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preferiblemente, cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno o halo;
(2) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21} o -O-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20} o -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21};
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más preferiblemente, cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
más preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{5}R_{21};
muy preferiblemente, cada Y es independientemente un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, o -NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo; o
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo, están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales halo; o
\newpage
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
muy preferiblemente, cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
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cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o halo y (b) un radical aralcoxi, arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, azido, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, acetamido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo y (b) un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino o hidroxi, y (b) un radical fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
muy preferiblemente, cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}; o
(2) radical trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
\newpage
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
muy preferiblemente, cada R_{22} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32} o -O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30}; -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}; o
(6) -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{40};
(2) halo o ciano; o
(3) -C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39}, -SR_{39}, -S(O)-R_{40}, -S(O)_{2}-R_{40}, -S(O)_{2}-NR_{41}R_{42}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39}-;
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales (1) R_{40}; (2) halo o ciano; (3) -C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39}, -SR_{39}, -S(O)-R_{40}, -S(O)_{2}-R_{40}, -S(O)_{2}-NR_{41}R_{42}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39}-; y muy preferiblemente R_{11} es un radical fenilo, naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo o benzotienilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; alternativamente, preferiblemente, cuando R_{11} es un radical heteroarilo, el radical heteroarilo es distinto de un radical "N"-heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, R_{12} es un radical "N"-heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
más preferiblemente, R_{12} es un radical "N"-heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales (1) R_{30}; (2) halo o ciano; (3) -C(O)-NR_{41}R_{42}, -OR_{39}, -SR_{39}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39}-;
más preferiblemente, R_{12} es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(1H)purinilo o 4-imidazolilo sustituido opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
muy preferiblemente, R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo sustituido opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
alternativamente más preferiblemente, R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}-; y
\vskip1.000000\baselineskip
muy preferiblemente, R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3) -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}-;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical aralcoxi, arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, o alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo, y (b) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(2) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{30} es independientemente R_{40};
cada R_{29} es independientemente un radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
preferiblemente, cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{31} es independientemente R_{41};
muy preferiblemente, cada R_{31} es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
más preferiblemente, cada R_{32} es independientemente R_{42};
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
preferiblemente, cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
más preferiblemente, cada R_{33} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
muy preferiblemente, cada R_{33} es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
preferiblemente, cada R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical hidrógeno o R_{40};
cada R_{41} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, di-alquil(C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
preferiblemente, cada R_{41} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{42} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
preferiblemente, cada R_{42} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, W es N, V es N, y U es CR_{6}.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, W es N, V es CR_{6}, y U es CR_{6}.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, X es N.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, Z es heterociclilo.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, Y es NR_{5}R_{21}.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R_{5} es hidrógeno.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, R_{5} es:
un radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H o halo; o
un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es independientemente un radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo.
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es independientemente un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
En otra realización, junto con una cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes, cada R_{20} es independientemente un radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo; y R_{20} está sustituido también con un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
En otra realización, el compuesto se selecciona entre:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2 metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazo-
lo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4 triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4 piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-ciclopentil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-ami-
na;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
{1-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]pirrolidin-2-ilmetil}-isopropil-amina;
N'-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-propano-1,2-diamina;
[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-
amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-
amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metilpiperidin-4-il)-amina; y
[8-(3,4-Dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-amina; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y son descritos típicamente en forma de mezclas racémicas. Se pretende que esta invención abarque las mezclas racémicas, las mezclas parcialmente racémicas y los enantiómeros y diastereómeros separados.
Entre los compuestos de interés se incluyen los siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{11} y R_{12} son una de las combinaciones dadas en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
600
601
602
603
604
605
Los compuestos preferidos adicionales están incluidos en los Ejemplos, infra.
Según se utilizan aquí, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene preferiblemente 1-15 átomos de carbono (C_{1}-C_{15}), más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C_{1}-C_{8}), incluso más preferiblemente 1-6 átomos de carbono (C_{1}-C_{6}), aún más preferiblemente 1-4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}), todavía más preferiblemente 1-3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}), y muy preferiblemente 1-2 átomos de carbono (C_{1}-C_{2}). Entre los ejemplos de semejantes radicales se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo" solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes donde al menos un radical hidrógeno es reemplazado por un radical hidroxilo, preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno son reemplazados por radicales hidroxilo, más preferiblemente 1-2 radicales hidrógeno son reemplazados por radicales hidroxilo, y muy preferiblemente un radical hidrógeno es reemplazado por un radical hidroxilo. Entre los ejemplos de semejantes radicales se incluyen hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo, 1,3-dihidroxibutilo, 1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo y similares.
"Alquenilo", solo o combinado, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más enlaces dobles, preferiblemente, 1-2 enlaces dobles y muy preferiblemente un enlace doble, y que contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono (C_{2}-C_{15}), más preferiblemente 2-8 átomos de carbono (C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente 2-6 átomos de carbono (C_{2}-C_{6}), aún más preferiblemente 2-4 átomos de carbono (C_{2}-C_{4}), y todavía más preferiblemente 2-3 átomos de carbono (C_{2}-C_{3}). Entre los ejemplos de semejantes radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares.
"Alcoxi", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-O-" donde "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de semejantes radicales se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-O-C(O)-" donde "R-O-" es un radical alcoxi como se ha definido antes y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-O-C(O)-NH" donde "R-O-C(O)" es un radical alcoxicarbonil como se ha definido antes, donde el radical amino puede estar sustituido opcionalmente, por ejemplo con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Alquiltio", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-S-" donde "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un átomo de azufre. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquiltio se incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio y similares.
"Alquilsulfinilo", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-S(O)-" donde "R" es un radical como se ha definido antes y "S(O)" es un átomo de azufre mono-oxigenado. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-S(O)_{2}-" donde "R" es un radical como se ha definido antes y "S(O)_{2}" es un átomo de azufre di-oxigenado. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquilsulfinilo se incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo y similares.
"Arilo", solo o combinado, significa un radical fenilo o bifenilo, que está fusionado con benzo o fusionado con heterociclo opcionalmente y que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, oxo y similares. Los ejemplos de los radicales arilo son fenilo, o-tolilo, 4-metoxifenilo, 2-(t-butoxi)fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 2-CF_{3}-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo, 2-amino-3-(aminometil)fenilo, 6-metil-3-acetamidofenilo, 6-metil-2-aminofenilo, 6-metil-2,3-diaminofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 4,6-dimetil-2-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 4-(2-metoxifenil)fenilo, 2-amino-1-naftilo, 2-naftilo, 3-amino-2-naftilo, 1-metil-3-amino-2-naftilo, 2,3-diamino-1-naftilo, 4,8-dimetoxi-2-naftilo y similares.
"Aralquilo" y "arilalquilo", solos o combinados, significan un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical arilo como se ha definido antes, tal como bencilo, 1-, 2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo, diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo y similares. Por ejemplo, fenilmetilo significa un di-radical metileno sustituido con un radical metilo, esto es, CH_{3}-Ph-.
"Aralcoxi" y "arilalcoxi", solos o combinados, significan un radical alcoxi como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical arilo como se ha definido antes, tal como benciloxi, 1-, 2-feniletoxi, dibencilmetoxi, hidroxifenilmetoxi, metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo" y "arilalcoxicarbonilo", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-O-C(O)-" donde "R-O-" es un radical aralcoxi como se ha definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo.
"Alcanoilo", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-C(O)-" donde "R" es un radical alquilo como se ha definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo. Entre los ejemplos de semejantes radicales alcanoilo se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, y similares.
"Alcanoilamino", solo o combinado, significa un radical de tipo "R-C(O)-NH-" donde "R-C(O)-" es un radical alcanoilo como se ha definido antes, donde el radical amino puede estar sustituido opcionalmente, por ejemplo con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", solo o combinado, significa un radical carbonil (carbamoilo) sustituido con amino, donde el radical amino puede estar mono- o di-sustituido opcionalmente, por ejemplo con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminosulfonilo", solo o combinado, significa un radical sulfonilo sustituido con amino.
"Benzo", solo o combinado, significa el radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Fusionado con benzo" forma un sistema anular en el que el benceno y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo tetrahidronaftileno y similares.
Se pretende que "bicíclico" y "tricíclico" según se utiliza aquí incluyen tanto los sistemas anulares fusionados, tales como naftilo y \beta-carbolinilo, como los sistemas anulares sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo y difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado, preferiblemente con un enlace doble, preferiblemente monocíclico, que contiene preferiblemente 5-12 átomos de carbono (C_{5}-C_{12}), más preferiblemente 5-10 átomos de carbono (C_{5}-C_{10}), incluso más preferiblemente 5-10 átomos de carbono (C_{5}-C_{7}), que está fusionado con benzo o fusionado con heterociclo opcionalmente y que está opcionalmente sustituido como se ha definido aquí con respecto a la definición de arilo. Entre los ejemplos de semejantes radicales cicloalquilo se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroxiciclohexilo, etilendioxiciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, azabiciclo[3,2,1]octilo y similares.
"Heteroátomos" significa los heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Fusionado con heterociclo" forma un sistema anular en el que un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros en el anillo y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo, indol, isoquinolina, tetrahidroquinolina, metilendioxibenceno y similares.
"Heterociclilo" significa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente con un enlace doble que contiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros anulares con átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tienen preferiblemente 3-8 miembros anulares en cada anillo, más preferiblemente 5-8 miembros anulares en cada anillo e incluso más preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada anillo. Se pretende que "heterociclilo" incluya derivados sulfona y sulfóxido de los miembros anulares sulfurados y N-oxidos de los miembros anulares de nitrógeno terciario, y fusionados con carbocíclico, preferiblemente de 3-6 átomos de carbono anulares y más preferiblemente de 5-6 átomos de carbono anulares, y sistemas anulares fusionados con benzo. Los radicales "heterociclilo" pueden estar sustituidos opcionalmente en al menos uno, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente 1-2, átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares, y/o en un átomo de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo, arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", solo o combinado, es un radical de un sistema anular heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado que tiene 5-8 miembros anulares por anillo, donde 1-3 miembros son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que opcionalmente está parcialmente insaturado o fusionado con benzo y sustituido opcionalmente con 1-2 radicales oxo o tioxo. Entre los ejemplos de semejantes radicales heterociclilo se incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, pirimidilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo, piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo, y sus derivados sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros anulares con átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene preferiblemente 5-6 miembros en cada anillo, que está opcionalmente fusionado con carbocíclico saturado, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono (C_{3}-C_{4}) para formar anillos con 5-6 miembros en el anillo y que está sustituido opcionalmente como se ha definido antes con respecto a las definiciones de arilo. Entre los ejemplos de semejantes grupos heteroarilo se incluyen tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 3-(2-metil)piridilo, 3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"``N''-heteroarilo" significa un radical heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico de 5-10 miembros que contiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2, incluso más preferiblemente 1 átomo de hidrógeno siendo los restantes átomos de carbono, y que tiene preferiblemente 5-6 miembros anulares en cada anillo, que está opcionalmente fusionado con carbocíclico saturado, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono (C_{3}-C_{4}) para formar anillos con 5-6 miembros en el anillo y que está sustituido opcionalmente como se ha definido antes con respecto a las definiciones de arilo. Entre los ejemplos de semejantes grupos "N"-heteroarilo se incluyen imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 4-(2-amino)piridilo, 3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, imidazopiridina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, y similares.
Como apreciará un experto en la técnica semejantes radicales heterociclo pueden existir en varias formas isoméricas, todas las cuales están abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, el radical 1,3,5-triazina es isómero de un grupo 1,2,4-triazina. Se debe considerar que semejantes isómeros posicionales están dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, los grupos heterociclilo o heteroarilo pueden estar unidos a otros radicales en los compuestos de la invención. No se debe considerar que el punto o los puntos de anclaje a estos otros radicales limitan el alcance de la invención. Así, a modo de ejemplo, un radical piridilo se puede unir a otro grupo a través de la posición 2-, 3-, o 4- del grupo piridilo y un grupo piperidinilo se puede unir a otros grupos a través de los átomos de nitrógeno o carbono del grupo piperidinilo. Se debe considerar que todas estas configuraciones están dentro del alcance de la presente invención.
Entre los ejemplos de los radicales heterociclilo o heteroarilo incluidos en el alcance de la presente invención se pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes:
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"Heteroarilo" y "heteroarilalquilo", solos o combinados, significan un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical heteroarilo como se ha definido antes, tal como 3-furilpropilo, 2-pirrolilpropilo, cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo, 1-imidazoliletilo y similares.
"halógeno" y "halo", solos o combinados, significan los radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", solo o combinado, significa un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, es reemplazado por un radical halógeno, más preferiblemente radicales flúor o cloro. Entre los ejemplos de semejantes radicales alquilo se incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo, 1-bromometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo y similares.
"Sal farmacológicamente aceptable" significa una sal preparada mediante métodos convencionales, y son bien conocidas por los expertos en la técnica. Entre las "sales farmacológicamente aceptables" se incluyen las sales alcalinas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando entre los compuestos de la invención se incluye una función ácido tal como un grupo carboxi, los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos en la técnica y se incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio, amonio cuaternario y similares. Para los ejemplos adicionales de las "sales farmacológicamente aceptables", ver infra y Berge y col, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Se pretende que los "compuestos de tipo indolizina" abarquen los compuestos de indolizina así como los compuestos de mono-, di- y tri-azaindolizina.
El "Grupo lábil" (referido como "L" en los Esquemas) hace referencia generalmente a los grupos fácilmente desplazables mediante un nucleófilo, tal como un nucleófilo amínico, un tiólico o alcohólico. Semejantes grupos son bien conocidos en la técnica. Entre los ejemplos de semejantes grupos lábiles se incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos lábiles preferidos son indicados aquí cuando sea apropiado.
El "grupo protector" generalmente hace referencia a grupos bien conocidos en la técnica que son utilizados para evitar que los grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimentes reacciones no deseadas, tales como reacciones nucleófilas, electrófilas, de oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos son indicados aquí cuando sea apropiado. Entre los ejemplos de los grupos protectores de amino se incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Entre los ejemplos de aralquilo se incluyen, pero no están limitados a, bencilo, ortometilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Entre los ejemplos de los grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Entre los ejemplos de los radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo que tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, se incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilo, metilo y similares. Entre los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados se incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, semejante grupo amino primario puede ser protegido con un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están anclados, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos puede ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden ser protegidos de reacciones no deseadas, tales como la oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxilo y mercapto, tales como
t-butilo.
Los grupos sililo protectores son átomos de silicio sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Entre los grupos sililo protectores se incluyen, pero no están limitados a trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, t-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos aminoalcohólicos puede conducir a un derivado N,N,O-tri-sililado. La eliminación de la función sililo de una función sililéter se completa fácilmente mediante tratamiento, por ejemplo, con un hidróxido metálico o un reactivo de fluoruro de amonio, ya sea en una etapa de reacción discreta o in situ durante la reacción con el grupo alcohólico. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de la combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la eliminación de grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos para la preparación de estos derivados de aminas a partir de los aminoácidos, las amidas de aminoácidos o los ésteres de aminoácidos correspondientes también son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica incluyendo la química de los aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoal-
coholes.
Los grupos protectores son eliminados en condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, por ejemplo la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas disolventes de los mismos. Un grupo t-butoxicarbonilo protector puede ser eliminado utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amínica resultante puede ser neutralizada fácilmente para producir la amina libre. Un grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, t-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede ser eliminado en condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Se pretende que cierto símbolos utilizados aquí tengan los siguientes significados:
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Adicionalmente, un átomo de carbono sustituido con dos radicales hidroxilo representa un radical carbonilo. Por ejemplo, -CR_{2}R_{2}- representa un radical carbonilo cuando cada uno de R_{2} es un radical hidroxi.
Se debe observar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como amidina cíclica y acíclica y los grupos guanidino, los grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR), y similares, que son ilustrados en los siguientes ejemplos:
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y aunque aquí se nombre, describa, presente y/o reivindique una forma, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en semejante nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también son contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, por ejemplo, hidrólisis, metabolismo y similares, a un compuesto de esta invención tras la administración del profármaco a un paciente. La conveniencia y las técnicas implicadas en la elaboración y el uso de los profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para un estudio general de los profármacos que implican ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado se incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y alcoxicarbonilalquilo, (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas en forma de derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos mediante esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados en forma de ésteres y éteres. En EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) se describen profármacos de ácido hidroxámico base de Mannich, su preparación y uso.
Los compuestos según la invención pueden ser sintetizados según uno o más de los siguientes métodos. Se debe observar que los procedimientos generales son mostrados en lo que se refiere a la preparación de los compuestos que tienen una estereoquímica no especificada. No obstante, semejantes procedimiento son aplicables generalmente a los compuestos con una estereoquímica especificada, v.g., donde las estereoquímica a cerca de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (v.g., (R)) pueden ser utilizados a menudo para producir los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir (S)) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión.
Compuestos de tipo indolizina
Los compuestos I de tipo indolizina sustituidos abarcados en la presente invención (V y W = N; y W = N) pueden ser preparados a partir de las 4(3H)-pirimidinonas II o las 2(1H)-piridonas III (Esquema 1). El carbonilo II/III puede ser convertido en un grupo lábil (L), por ejemplo L = Cl, con POCl_{3} o similares y calentando para formar la pirimidina/piridina IV. La reacción de la pirimidina/piridina IV con hidrazina en un disolvente apropiado, tal como etanol, seguido de ciclación con R_{6}-CL_{3}, tal como el ortoéster R_{6}-C(OCH_{3})_{3}, puede formar el compuesto I de indolizina sustituido (V = N y W = N). Alternativamente, la reacción de la pirimidina/piridina IV con 2-hidroxietilamina (NH_{2}CHR_{6}CHR_{6}OH) en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3} o similares, seguido de la conversión del grupo hidroxi en un grupo lábil (L), tal como L = Cl, con POCl_{3} o similares, seguido de ciclación y oxidación, u oxidación del grupo hidroxi a una cetona seguido de ciclación para formar el compuesto I de tipo indolizina sustituido (W = N).
Alternativamente, la reacción de la pirimidina/piridina IV con un aminoácido (NH_{2}CHR_{6}CO_{2}OH) en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3} o similares, seguido de ciclación también puede formar el compuesto I de tipo indolizina sustituido (W = N) que también puede servir como intermedio para la sustitución en la posición 3 (ver por ejemplo, J. Med. Chem. 31:454-61, 1988; Chem. Pharm. Bull. 33:30-6, 1985; J. Heterocycl. Chem. 28:503-7, 1991). Asimismo, la conversión de la pirimidina/piridina IV en la amino-pirimidina/piridina VI, con AcNHBr y K_{2}CO_{3} (Synth. Commun. 21:1841-6, 1991), NH_{4}OH (ac) y CuSO_{4} (Acta Chim. Hung. 127:601-5, 1990) o similares, seguido de la reacción de ciclación con R_{6}-C(O)-CR_{6}L, donde L es un grupo lábil tal como Cl, Br o I, puede formar también el compuesto I de tipo indolizina (W = N) (ver por ejemplo, J. Med. Chem. 35:877-85, 1992; J. Fluorine Chem. 73:83-6, 1995; Chem. Lett. 1317-20, 1993; J. Med. Chem. 32:1686-700, 1989).
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Esquema 1
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Esquema 2
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Los compuestos I de tipo indolizina sustituidos incluidos en la presente invención (V = N) pueden ser preparados a partir de las 4-(3H)-pirimidinonas sustituidas VI o las 2-(1H)-piridonas VI (Esquema 2). La amina VI se puede hacer reaccionar con R_{6}C(O)L o su equivalente y la amida resultante VII se puede ciclar en presencia de POCl_{3} para formar los compuestos I de tipo indolizina (J. Heterocycl. Chem. 23:981-7, 1986). Alternativamente, la amina VI se puede hacer reaccionar con fosgeno o su equivalente para formar los compuestos I de tipo 3-hidroxiindolizina, que también pueden servir como intermedios para la sustitución de la posición 3.
La amina VI puede ser preparada mediante reacción del ión cianuro, tal como cianuro de sodio o similares, con la pirimidina/piridina IV en un disolvente apropiado, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares, seguido de la reducción del grupo ciano al grupo aminometilo (ver Synthesis 961-2, 1989).
4(3H)-Pirimidinas
Para la síntesis de las 4(3H)-pirimidinonas II (o sus tautómeros, las 4-hidroxipirimidinas), se puede seguir el enfoque desplegado en el Esquema 3 (ser WO 98/24782; WO 98/24780; y para una revisión de los métodos sintéticos ver D.J. Brownm Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, Capítulo 3, 1994, John Wiley & Sons). Este enfoque implica la reacción de ciclación entre un éster de ácido acrílico XII y una amidina V seguido de la oxidación de la dihidropirimidinona XIII resultante para dar II.
Esquema 3
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Para la síntesis de 5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)-4-hidroxi-pirimidinas sustituidas en la posición 2 II (Esquema 4), el éster de ácido acrílico disustituido XII puede ser preparado convenientemente mediante la condensación del piridin-4-carboxaldehído con ácido 4-fluorofenilacético seguido de esterificación (R = metilo, etilo, bencilo o similares). Se puede hacer reaccionar XII con una variedad de amidinas V a elevada temperatura. En cuanto al agente deshidrogenante para la conversión de XIII en II, es adecuado nitrito de sodio/ácido acético.
Esquema 4
14
Por consiguiente, se pueden obtener compuestos adicionales de fórmula II en los que R^{12} es un anillo de heteroarilo en la definición de R^{12} mediante la elección apropiada de la sustancia de partida. Entre semejantes sustancias de partida se incluyen pero no están limitadas a 2-metilpiridin-4-carboxaldehído, 2,6-dimetilpiridin-4-carboxaldehído (Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), quinolin-4-carboxaldehído, pirimidin-4-carboxaldehído, 6-metilpirimidin-4-carboxaldehído, 2-metilpirimidin-4-carboxaldehído, 2,6-dimetilpirimidin-4-carboxaldehído (Brederek y col., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). El uso de 2-nitropiridin-4-carboxaldehído podría conducir a un derivado de fórmula II con R^{12} representado por un grupo 2-nitro-4-piridilo. La reducción catalítica del grupo nitro a un grupo amino podría proporcionar el derivado de 2-amino-4-piridilo de II. El enfoque desplegado en el Esquema 2 es aplicable al uso de otros ácido arilacéticos que conducen a los compuestos de fórmula II con diferentes grupos arilo como R^{11}.
La pirimidinona II puede estar sustituida en la posición N-3 mediante reacción v.g. con un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo o bromuro de etilo en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio y similares.
Esquema 5
15
Otro enfoque (Esquema 5) que conduce a las 5,6-disustituido-4-hidroxipiridinas implica la ciclación del \beta-cetoéster XIV con tiourea para dar el derivado de tiouracilo XV. XV puede ser monometilado a XVI. La reacción de XVI con aminas primarias y secundarias conduce a las 4-hidroxipirimidinas sustituidas con 2-amino II. Adicionalmente, los derivados 2-tioéter de II con R^{1} = SR^{21} pueden ser obtenidos, por ejemplo, mediante alquilación de XV con haluros de alquilo. El tratamiento de XV o XVI con níquel Raney y H_{2} proporciona los compuestos de estructura II donde R^{1} es H.
Esquema 6
16
Si bien el Esquema 5 ilustra síntesis en las que R^{12} es 4-piridilo, este enfoque puede ser aplicado igualmente a otros anillos de heteroarilo en la definición de R^{12} mediante la elección apropiada de la sustancia de partida. Entre semejantes sustancias de partida se incluyen pero no están limitadas a 2-metilisonicotinato de etilo (Efimovsky y Rumpf, Bull. Soc. Chim. FR. 648-649 (1954)), pirimidin-4-carboxilato de metilo, 2-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo, 6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo y 2,6-dimetilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Sakasi y col., Heterocycles 13, 235 (1978)). Asimismo, el 2-nitroisonicotinato de metilo (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) se puede hacer reaccionar con un éster de ácido arilacético seguido de la ciclación de \beta-cetoéster resultante con tiourea de análogamente al Esquema 5. La posterior reducción catalítica del grupo nitro a un grupo amino podría dar una pirimidinona II en la que R^{12} está representados por un grupo 2-amino-4-piridino (Esquema 6). El grupo 2-amino se puede hacer reaccionar con posterioridad con R^{31}-L y R^{32}-L para formar la pirimidinona sustituida en N II.
Adicionalmente, el 2-acetamidoisonicotinato de metilo o el 2-(R^{32}HN)isonicotinato de metilo (Esquema 7) se puede hacer reaccionar análogamente al Esquema 5 tras la protección apropiada del nitrógeno v.g. con un grupo t-butildimetilsililoximetilo (Benneche y col., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), un grupo t-butildimetilsililo, un grupo benciloximetilo, un grupo bencilo o similares (P_{1}). Alternativamente, también se puede hacer reaccionar análogamente al Esquema 5 2-(R^{31}R^{32}N-)isonicotinato de metilo, donde cada uno de R^{31} y R^{32} es distinto de un radical hidrógeno.
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Esquema 7
17
La eliminación del grupo protector P_{1} de la pirimidina II resultante con un reactivo adecuado (v.g, fluoruro de tetrabutilamonio en el caso en el P_{1} es t-butildimetil-sililoximetilo) podría conducir después a una pirimidinona II con R^{12} representado por un grupo 2-acetamido-4-piridilo o 2-(R^{32}HN-)-4-piridilo. Ni que decir tiene, que el p-fluorofenilacetato de etilo puede ser sustituido con cualquier arilacetato de alquilo o heteroarilacetato de alquilo en el procedimiento ilustrado en el Esquema 5 proporcionando de este modo compuestos de fórmula II con sustituyentes arilo y heteroarilo en R^{11} diferentes.
18
En un procedimiento adicional, las pirimidinonas II pueden ser preparadas acoplando un derivado adecuado de XVIII (L es un grupo lábil, tal como un radical halógeno y similares) con un equivalente arílico o heteroarílico apropiado. Semejantes acoplamientos de arilo/heteroarilo son bien conocidos por los expertos en la técnica e implican un componente organometálico para la reacción con un derivado reactivo, v.g, un derivado halogenado, del segundo compuesto en presencia de un catalizador. Las especies metalo-orgánicas pueden ser proporcionadas por las pirimidinona en cuyo caso el componente R^{11} proporciona el equivalente de halógeno reactivo o la pirimidinona puede estar en forma de un derivado 5-halógeno reactivo para la reacción con un compuesto arílico o heteroarílico metalo-orgánico. Por consiguiente, los derivados 5-bromo o 5-yodo de XVIII (L = Br, I) pueden ser tratados con compuestos de arilalquilestaño o heteroarilalquilestaño, v.g., trimetilestanilbenceno, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de paladio tal como dicloruro de di(trifenilfosfina)paladio (II) (Peters y col., J. Heterocyclic Chem. 27, 2165-2173, (1990). Alternativamente, el derivado halogenado de XVIII puede ser convertido en un derivado de trialquilestaño (L = Bu_{3}Sn) mediante reacción con v.g. cloruro de tributilestannilo tras la litiación con butil litio y después se puede hacer reaccionar con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de un catalizador. (Sandosham y Unheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989). Ambos enfoques podrían conducir a pirimidinas II en las que R^{11} está representado por grupos arilo y heteroarilo.
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Esquema 8
19
Como se ha informado en la literatura (Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); Patente Alemana 127116 (1968)) y presentado en el Esquema 8, las 8,5-R^{11}-2,6-dipiridil-4(3H)-pirimidinonas II pueden ser preparadas en una síntesis de una etapa mediante reacción de la cianopiridina con un éster arilacetílico, tal como fenilacetato de etilo en presencia de metóxido de sodio.
En el Esquema 9, los compuestos de la presente invención de fórmula XXX pueden ser preparados fácilmente haciendo reaccionar el intermedio metiltio XXXI con la amina NHR^{5}R^{21}, por ejemplo calentando la mezcla preferiblemente a una temperatura superior a 100ºC, más preferiblemente a 150-210ºC. Alternativamente, los compuestos de fórmula XXX pueden ser preparados fácilmente haciendo reaccionar el intermedio metilsulfonilado XXXII con la amina NHR^{5}R^{21}, por ejemplo calentando la mezcla preferiblemente a una temperatura superior a 40ºC, más preferiblemente a 50-210ºC.
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Esquema 9
20
Las aminas de fórmula NHR^{5}R^{21} son asequibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente por los expertos en la técnica a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente. Por ejemplo, un grupo amida, nitro o ciano pueden ser reducidos en condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio y similares, para formar la amina correspondiente. La alquilación y acilación de grupos amino son bien conocidas en la técnica. Las aminas sustituidas quirales y aquirales pueden ser preparadas a partir de aminoácidos y amiduros de aminoácidos quirales (por ejemplo, glicina, \beta-alanina y similares sustituidos con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilalquilo y similares) utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales como H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara y L. Walters., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
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Esquema 10
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21 
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Para la síntesis de aminometil-4(3H)-pirimidinas VI, se puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 10. Este enfoque implica la Condensación de Claisen del aminoéster XXV, donde-NP_{1}P_{1} representa un grupo amino protegido apropiadamente, con el acetato sustituido con R^{11} XXVI para formar el cetoéster XXVII que tras la hidrólisis y la descarboxilación forma la aminocetona XXVIII. La condensación de Claisen-Schmidt de la aminocetona XXVIII con el aldehído R^{12}-CHO forma la vinilcetona XXIX. La reacción de Michael entre la vinilcetona XXIX y la amidina V en presencia de una base seguido de ciclación en presencia de POCl_{3} o similares, seguido de oxidación (v.g., MnO_{2} o similares) y la desprotección de la amina pueden formar la 4(3H)-pirimidina VI (ver Synlett 756-758, 1999). Alternativamente, la condensación y la ciclación de la vinilcetona XXIX y el aldehído R^{1}-CHO en presencia de acetato de amonio seguido de oxidación (v.g., MnO_{2} o similares) pueden formar la 4(3H)-pirimidina VI (ver Pharmazie 53:843-847, 1998; Pharmazie 54:35-41, 1999).
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Piridinas
Como se ha presentado en el Esquema 11, una ruta adecuada a las 2-(1H)-piridonas III implica la reacción de ciclación entre una cetona a,b-insaturada XXII y una acetamida sustituida, suficientemente reactiva en presencia de una base (El Rayyes y Al-Hajjar, J. Hetercycl. Chem. 21, 1473 (1984)) y la posterior deshidrogenación.
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Esquema 11
22
Por consiguiente (Esquema 12), el piridin-4-carboxaldehído u otro carboxaldehído aromático, como los pirimidin-4-carboxaldehídos o quinolin-4-carboxaldehídos, se puede hacer reaccionar con R^{2}CH_{2}C(O)R^{1} en presencia de piperidina/ácido acético a temperatura elevada (Bayer y Hartman, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 815 (1991)) así como pinacolona (CH_{3}CO-C(CH_{3})_{3}) en presencia de hidróxido de sodio para proporcionar la cetona insaturada XXII. La reacción de XXII con fenilacetamida en presencia de etóxido de sodio puede conducir después a través de la 3,4-dihidropiridina a las 3-fenil-4-(heteroaril)-2(1H)-piridonas sustituidas en la posición 6 de estructura III.
Las halopiridinas sustituidas pueden ser preparadas fácilmente a partir de las piridonas correspondientes utilizando oxicloruro o pentacloruro de fósforo.
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Esquema 12
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23
En el Esquema 13, se ilustra una ruta factible que conduce a la 6-cloro-2-(1H)piridona XXIV, un intermedio versátil para modificaciones adicionales en la posición 6. Este enfoque (G. Simchen, Chem. Ber. 103:389-397, 1970) está basado en la conversión del cloruro de ácido cianocarboxílico insaturado XXIII en XXIV en presencia de cloruro de hidrógeno.
La reacción de XXIX con amoníaco (Katrizky y Rachwal, J. Heterocyclic Chem. 32, 1007 (1995)), las aminas primarias y secundarias podrían conducir a las piridonas sustituidas con amino en la posición 2 III. Adicionalmente, XXIV se puede hacer reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio o níquel con un ácido alquil, cicloalquil, heteroaril, o aril borónico o un haluro de alquil, cicloalquil, heteroaril o aril cinc para proporcionar la piridona III donde R^{3} es alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo.
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Esquema 13
24
La piridona III puede ser sustituida en la posición N-1 mediante reacción con, v.g., un haluro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio.
Para la síntesis de las aminometil-piridinas VI, se puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 14. Este enfoque implica la Condensación de Claisen del aminoéster XXV, donde -NP_{1}P_{1} representa un grupo amino protegido apropiadamente, con el acetato sustituido con R^{11} XXVI para formar el cetoéster XXVII. La Reacción de Michael entre el cetoéster XXVI y la vinilcetona R^{12}CH=C(R^{2})-C(O)R^{1} en presencia de una base, tal como metóxido o similares puede formar el dicetoéster XXXIII (ver J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3141-3150, 1997; J. Indian Chem. Soc. 67:815-17, 1990). La hidrólisis del éster seguido de descarboxilación puede formar la dicetona XXXIV. La reacción de ciclación con acetato de amonio de la dicetona XXXIV seguido de oxidación (v.g., O_{2}, MnO_{2} o similares) puede formar la piridina XXXV (ver J. Med. Chem. 34:2804-15, 1991; J. Chem. Res. Synop. (4), 180-181, 870-875, 1998; Tetrahedron Lett. 34:5063-6, 1993; Synth. Commun, 22:351-7, 1992). Alternativamente, la reacción de ciclación con acetato de amonio del dicetoéster XXXIII seguido de la hidrólisis, descarboxilación y oxidación (v.g. MnO_{2} o similares) del éster puede formar la piridina XXXV. La desprotección de la amina de la piridina XXXV forma después la aminometil-piridina VI.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 14
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25
Alternativamente, la Reacción de Michael del cetoéster XXVII con R^{12}CH=C(R^{2})CN en presencia de una base (Tetrahedron Lett. 34:4993-6, 1993; Tetrahedron 54:9079-9088, 1998) seguido de ciclación en presencia de POCl_{3} (US 5.229.519; Khim. Geterotsikl. Soedin. 514-19, 1989) y oxidación (v.g., O_{2}, MnO_{2} o similares) puede formar XXXVI intermedio que se puede hace reaccionar para formar la aminometil-piridina VI como se ha descrito antes para XXIV.
Compuestos de tipo indolizina
Alternativamente, los compuestos I de tipo indolizina abarcados por la presente invención pueden ser preparados como se muestra en los Esquemas 15 y 16.
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Esquema 15
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26
Para la síntesis de los compuestos I de tipo indolizina sustituidos, donde X es N, se puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 15. Este enfoque implica la conversión de la cetona XL en un compuesto halo XLI (cloro, bromo o yodo) mediante reducción de la cetona XL a un grupo hidroxi con un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o similares, seguido de la conversión del grupo hidroxi en un grupo halo, tal como bromo o similares, con POCl_{3}, POBr_{3}, PBr_{5} y similares. El compuesto halo XLI es convertido en un anión reactivo organometálico XLII, por ejemplo con cinc, cobre, magnesio, litio y similares, que se hace reaccionar con R_{12}-CO_{2}R seguido de la desprotección del nitrógeno anular para formar la cetona XLIII. La cetona XLIII es convertida en la enamina XLIV utilizando métodos normalizados bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como la reacción con acetato de amonio y similares. Alternativamente, el anión reactivo organometálico XLII, se puede hacer reaccionar con R_{12}-CN para formar la enamina XLIV seguido directamente por la desprotección del nitrógeno anular. La reacción de ciclación de la enamina XLIV con R_{1}C(OEt)_{3} y similares, puede formar compuestos I de tipo indolizina sustituidos (ver Synth. Commun. 29:2617-2624, 1999; J. Heterocycl. Chem. 23:1829-31, 1986; Monatsh. Chem. 127:955-962, 1996; J. Hetercycl. Chem. 26:613-18, 1989; Chem. Heterocycl. Compd. (N.Y.), 1997, 33:854-856, 1998).
Alternativamente, la enamina XLIV se puede hacer reaccionar con C(S)L_{2} y similares para formar el tiol XLV que puede ser convertido en los compuestos I de tipo indolizina sustituidos utilizando los procedimientos y reactivos descritos antes. Alternativamente, la enamina XLIV se puede hacer reaccionar con C(S)L_{2} y similares para formar un grupo hidroxi en lugar del tiol de XLV que puede ser convertido en los compuestos I de tipo indolizina sustituidos utilizando los procedimientos y reactivos descritos antes o convirtiendo primero el grupo hidroxi en un grupo lábil, tal como cloro, bromo o un grupo similar que puede ser convertido en los compuestos I de tipo indolizina sustituidos utilizando los procedimientos y reactivos descritos antes. Alternativamente, la cetona XLIII se puede hacer reaccionar con HN=C=S para formar el tiol XLV o con HN=C=O para formar el compuesto hidroxilado correspondiente.
La cetona XL puede ser preparada fácilmente mediante una reacción de acilación del heteroarilo anular de cinco miembros (con o sin el grupo protector) con R_{11}-C(O)Cl o similares (ver Heterocycles 27:1855-60, 1988; J. Org. Chem. 65:7323-7344, 2000; J. Org. Chem. 65:7323-7344, 2000; Synthesis 1291-1294, 2000; J. Heterocycl. Chem. 26:1563-8, 1989; Tetrahedron Lett. 30:2411-12, 1989; J. Heterocycl. Chem. 27:673-8, 1990; Synth. Commun. 20:321-31, 1990; Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1935-1938, 2000; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (6), 1139-45, 1989).
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Esquema 16
27
Para la síntesis de los compuestos I de tipo indolizina sustituidos, donde X es C-R_{2}, se puede seguir el enfoque presentado en el Esquema 16. Este enfoque implica la Reacción de Michael del anión reactivo organometálico XLII con R_{12}CH=C(R_{2})-C(O)R_{1} como se ha descrito antes para formar la XLVI. La desprotección del nitrógeno anular seguido de ciclación y oxidación (v.g., O_{2}, MnO_{2} o similares) puede formar los compuestos I de tipo indolizina sustituidos.
Las aminas de fórmula NHR_{5}R_{21}, NHR_{31}R_{32} y NHR_{4}R_{42} son asequibles comercialmente o pueden ser preparadas fácilmente por los expertos en la técnica a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente. Por ejemplo, un grupo amido, nitro o ciano puede ser reducido en condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de un agente reductor como el hidruro de litio y aluminio y similares, para formar la amina correspondiente. La alquilación y la acilación de grupos amino es bien conocida en la técnica. Se pueden preparar aminas sustituidas quirales y aquirales a partir de aminoácidos y amiduros de aminoácidos (por ejemplo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y similares) utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales como H. Brunner. O. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger y R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 894, 1954; M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara e I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Los ácidos alquilsulfónicos, los ácidos arilsulfónicos, los ácidos heterociclilsulfónicos, los ácidos heteroarilsulfónicos, los alquilmercaptanos, los arilmercaptanos, los heterociclilmercaptanos, los heteroarilmercaptanos, los haluros de alquilo, los haluros de arilo, los haluros de heterociclilo, los haluros de heteroarilo, y similares son asequibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente utilizando métodos normalizados bien conocidos en la técnica.
Los derivados tioéter pueden ser convertidos en la sulfona o el sulfóxido correspondiente oxidando el derivado tioéter con un agente de oxidación adecuado en un disolvente inerte. Entre los agentes de oxidación adecuados se incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato de sodio, oxona (peroximonosulfato de potasio), ácido metacloroperoxibenzoico, ácido peryódico y similares, incluyendo las mezclas de los mismos. Entre los disolventes adecuados se incluyen ácido acético (para meta-perborato de sodio) y, para los otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo las mezclas de los mismos.
Las reacciones químicas descritas en lo anterior son descritas generalmente en términos de sus aplicaciones más amplias para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden ser no aplicables a cada compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos para los que ocurre esto serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica. En todos estos casos, o las reacciones pueden ser realizadas acertadamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, v.g., mediante la protección adecuada de los grupos que interfieran, cambiando a reactivos convencionales alternativos, mediante modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción, y similares, o serán aplicables otras reacciones descritas aquí o por otra parte convencionales, a la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todas las sustancias de partida son conocidas o pueden ser preparadas fácilmente a partir de sustancias de partida conocidas.
Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su más amplio sentido. Se debe considerar que las siguientes realizaciones específicas preferidas son, por consiguiente, meramente ilustrativas, y no limitan el resto de la descripción en modo alguno absolutamente. Los siguientes Ejemplos son presentados con fines únicamente ilustrativos y no se pretende, ni deberán ser considerados, limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar modificaciones y variaciones de los compuestos descritos aquí sin violar el espíritu o el alcance de la presente invención.
POCl_{3} es oxicloruro de fósforo. TFA es ácido trifluoroacético, DMF es dimetilformamida, DCM es diclorometano, BINAP es rec-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, Boc es t-butoxicarbonilo (t-C_{4}H_{9}OCO-), Me es metilo, Et es etilo, iPr es isopropilo. Calor, según se utiliza aquí, significa una temperatura elevada, por ejemplo de 40 a 250ºC. Los expertos en la técnica advertirán que en ciertos casos será necesario utilizar diferentes disolventes o reactivos para lograr algunas de las transformaciones anteriores.
Síntesis de 3-metil-2-metilsulfonil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
28
Se añadió 4-cianopiridina (83,9 g, 805,5 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido acético (172,6 g, 805,5 mmoles) en DMF (800 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 L con una varilla agitadora. Utilizando un embudo de adición, se añade gota a gota una solución 1 M de t-butóxido de potasio (805,5 ml). La solución de color rojo/pardo resultante se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la reacción se le añade gota a gota una solución de tioisocianato de metilo (58,9 g, 805,5 mmoles) en DMF (400 ml). La solución se calienta después a 45ºC durante 2 horas. La vasija se enfría después a aproximadamente 0ºC con un baño de hielo. Después de alcanzar esta temperatura se retira el baño de hielo y se añade gota a gota una solución diluida de yoduro de metilo (114,3 g, 805,5 mmoles) en DMF (300 ml) a la reacción. Esta se deja agitando vigorosamente durante 14 horas. Elaboración: El volumen se incrementa 3-4 veces con agua y se agita vigorosamente durante 2-4 horas hasta que aparecen los sólidos. Los sólidos se filtran a través de un embudo fritado grueso y se lavan con cantidades copiosas de agua. Los sólidos filtrados se recogen y se agitan en acetato de etilo durante 1 hora y se filtran a través de un embudo fritado medio. En este momento los sólidos se lavan con éter etílico y se recogen. La TLC (MeOH/CHCl_{3} al 4%) indica sólo un compuesto 3-Metil-2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona.
Síntesis de 4-cloro-5-(naftil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina
29
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3 ml, 700 mmoles) a la metiltiopirimidona (25,01 g, 70,0 mmoles) en un matraz de fondo redondo que se equipó con un condensador de reflujo y una varilla agitadora. La solución resultante se calentó a 150ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento la TCL (MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla se enfrió después a la temperatura ambiente y el POCl_{3} en exceso se eliminó a vacío. El residuo se disolvió repetidamente en tolueno y después se concentró (4 x 50 ml de tolueno) para efectuar la eliminación azeotrópica del POCl_{3} traza. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se absorbió sobre 30 g de gel de sílice. La suspensión resultante se secó a vacío, se cargó en una columna corta de sílice, después se hizo eluir con MeOH/ClCl_{3} al 2,5%. Las fracciones eluidas inicialmente contenían el producto deseado (TLC). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y después se concentraron para proporcionar 4-cloro-5-(naftil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina en forma de un aceite de color amarillo/pardo.
Síntesis de (2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazina
30
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la clorotiopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 L que fue equipado con un condensador de reflujo y una varilla agitadora. La solución resultante se calentó a 60ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. Durante la reacción apareció un precipitado de color amarillo. En este momento la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo completo de la sustancia de partida. La IPA en exceso se eliminó a vacío. El residuo resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, y después se concentró para dar (2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazina.
Síntesis de 5-Metilsulfanil-8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina
31
Se añadieron cloruro de metileno (300 ml) y ortoformiato de trimetilo (16,7 g, 16,2 ml, 156,9 mmoles) a la hidrazinotiopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 L y con una varilla agitadora. Al cabo de 1 h, se añade ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 52,3 mmoles) a la solución agitada. Durante la noche se formó un precipitado de color amarillo. En este momento la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 4%) indicó el consumo completo de la sustancia de partida. La solución resultante se vierte en NaHCO_{3} acuoso saturado para sofocar el TFA. La capa orgánica se recogió y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y después se concentró. El residuo se recoge en una cantidad mínima de cloruro de metileno (50-75 ml) y se añade lentamente una gran cantidad de éter etílico (500 ml) hasta que precipita de la solución un sólido de color amarillo/naranja. La suspensión se filtra y el sólido se recoge. El producto filtrado se concentra y la etapa previa se repite para dar 5-metilsulfanil-8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina
Ejemplo 1
Las siguientes aminas fueron preparadas en forma de intermedio y pueden ser utilizadas para obtener los compuestos reivindicados dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo 1A
Procedimiento para la preparación de 3-fenilbutilamina
32
Una mezcla de 3-fenilbutiraldehído (3 ml, 20,18 mmoles) acetato de amonio (15 g, 195 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (900 mg, 14,32 mmoles) en metanol (50 ml) se agitó durante la noche en una atmósfera de argón. La reacción se aciduló a pH 2 mediante la adición de HCl concentrado. El disolvente se evaporó, se añadieron diclorometano y agua, y la capa acuosa se alcalinizó (pH 12) mediante la adición de hidróxido de potasio sólido. La extracción (diclorometano) y la concentración produjeron el compuesto del título en forma de un aceite. ES-MS (m/z): 150,2 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,40-7,17 (m, 5H, Ph), 2,81 (c, 1H, CH), 2,62 (m, 2H, CH_{2}), 1,76 (cd, 2H, CH_{2}), 1,29 (d, 3H, CH_{3}).
Ejemplo 1B
Procedimiento para la preparación de 3-(2-metilfenil)propilamina
33
Se añadió cianometilfosfonato de dietilo (5,0 ml, 30,9 mmoles) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%, 1,24 g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) en argón. Al cabo de 30 minutos, se añadió 2-metilbenzaldehído (3,6 ml, 31,1 mmoles) y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se sofocó mediante la adición de agua y se extrajo con diclorometano seguido de secado y evaporación de la solución orgánica. La cromatografía en columna (hexano; hexano:acetato de etilo = 3:1) proporcionó 2-(2-metilfenil)acrilonitrilo en forma de un aceite. esta sustancia (3,8 g), paladio sobre carbono al 10% (3,8 g) y ácido clorhídrico 12 N (11,8 ml, 142 mmoles) en metanol (125 ml) se hidrogenaron con hidrógeno a la presión atmosférica durante 2 días. El catalizador se separó mediante filtración y el disolvente se evaporó. La sustancia resultante se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 10 N y se extrajo con diclorometano, seguido de secado y evaporación. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol : trietilamina = 85 : 10 : 5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo 1C
Procedimiento para la preparación de 2-Metil-3-fenilpropilamina
34
Una mezcla de 2-metil-3-fenilpropilamida (4,32 g, 26,5 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,3 mmoles) en tetrahidrofurano (184 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de sulfato de sodio y se extrajo después con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para proporcionar la amina en forma de un aceite. Para preparaciones alternativas ver: Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Ejemplo 1D
Procedimiento para la preparación de 3-Fluoro-3-fenilpropilamina
35
Etapa A
3-Hidroxi-3-fenilpropionitrilo
Se añadió borohidruro de sodio (1,4 g, 37,00 mmoles) en porciones a una solución agitada de benzoilacetonitrilo (10 g, 68,90 mmoles) en metanol (200 ml) a la temperatura de un baño con hielo. Al cabo de 30 minutos, la reacción se sofocó mediante la adición de unas pocas gotas de ácido acético seguido de evaporación. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para proporcionar el compuesto de la Etapa A en forma de un jarabe (véase Florin, C.; Chantegrel, J.; Charlon, C.; Marsula, A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des a-fluorofenylacetronitriles. Ann. pharmaceuttiques fr. 1985, 43, 595-599).
Etapa B
3-Fluoro-3-fenilpropionitrilo
Una solución de 3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo (3,5 g, 23,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió a -78ºC a una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (5 g, 31 mmoles) en diclorometano (23 ml). Al cabo de 1,5 horas, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante la adición de agua, seguido de extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica y evaporación. La cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 5:1) proporcionó 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo. RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,50-7,29 (m, 5H, Ph), 5,73 (td, 1H, J_{H,F} 46,2 Hz, CHF), 3,00 y 2,96 (dd, t, cada uno 1H, CH_{2}).
Etapa C
3-Fluoro-3-fenilpropilamina
Una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo 2 N en tetrahidrofurano (8,8 ml, 17,6 mmoles) se añadió gota a gota a la temperatura ambiente a una solución agitada de 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo (2 g, 13,41 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml). La mezcla se templó a 50ºC, el sulfuro de dimetilo se separó mediante destilación, y la mezcla se sometió después a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico 1 N (20 ml), y la mezcla se concentró. Al producto concentrado resultante se le añadieron diclorometano y agua, y se añadió hidróxido de potasio sólido para lograr un pH de aproximadamente 12. La extracción (diclorometano) y la concentración produjeron el producto bruto en forma de una mezcla de fenilpropilamina y 3-fluoro-2-fenilpropilamina. la cromatografía en columna en una columna Iatrobeads® (cloroformo-metanol-trietilamina = 90:7:3) proporcionó el compuesto del título 3-fluoro-3-fenilpropilamina en la primera fracción. ES-MS (m/z): 154,0 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,45-7,28 (m, 5H, Ph), 5,60 (ddd, 1H, J_{H,F} 48,2 Hz, CHF), 2,91 (t, 2H, CH_{2}N), 2,15 y 1,96 (2m, cada uno 1H, CH_{2}).
Ejemplo 1E
Procedimiento para la preparación de 2-Fluoro-3-fenilpropilamina
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
1-Azido-2-hidroxi-3-fenilpropano
Una mezcla de (2,3-etilpropil)benceno (9,69 g, 72,22 mmoles), azida de sodio (16,5 g, 253,8 mmoles) y cloruro de amino (6,3 g, 109,5 mmoles) en metano (190 ml) y agua (32 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó, el resto se repartió entre diclorometano y agua. la solución orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto de la Etapa A en forma de un MS (m/z): 178,1 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,43-7,15 (m, 5H, Ph), 4,08 (m, 1H, CH), 3,41 y 3,32 (2dd, cada uno 1H, CH_{2}), 2,85 y 2,83 (2d, cada uno 1H, CH_{2}), 1,98 (s ancho, OH).
Etapa B
1-Azido-2-fluoro-3-fenilpropano
Una solución de 1-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano (3,5 g, 19,75 mmoles) en diclorometano (23 ml) se añadió a -78ºC a una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (3,4 ml, 25,74 mmoles) en diclorometano (23 ml). La mezcla se templó lentamente a la temperatura ambiente a lo largo de 2,5 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de agua, y se extrajo con diclorometano. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 8:1 a 6:1:1) proporcionó 1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano en forma de un aceite. RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,46-7,20 (m, 5H, Ph), 4,86 (m, 1H, J_{H,F} 48,2 Hz, CHF), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,04 (m, 2H, CH_{2}).
\newpage
Etapa C
2-Fluoro-3-fenilpropilamina
Una mezcla de 1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano (900 mg, 5,0 mmoles) y paladio sobre carbono al 20% (humedad, 50%, 500 mg) en metanol (40 ml) se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el disolvente se evaporó. El producto resultante se purificó en una columna corta Iatrobeads® (cloroformo-metanol-trietilamina = 90:7:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. ES-MS (m/z): 153,9 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (CDCl_{3}): d 7,40-7,22 (m, 5H, Ph), 4,68 (m, 1H, J_{H,F} 48,7 Hz, CHF), 3,11-2,83 (m, 4H, 2CH_{2}).
Ejemplo 1F
Procedimiento para la preparación de 2-amino-3-(2-fluorofenil)propilamina
37
Etapa A
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionato de metilo
Se suspendieron 5 g (27,3 mmoles) de (D,L)-(2-fluorofenil)alanina se suspendió en 50 ml de HCl metanólico y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se secó para dar un aceite de color amarillo. MS (m/z): 198 (M+H)^{+}; C_{10}H_{12}FNO_{2} requiere 197,2.
Etapa B
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionamida
Se suspendió en 50 ml de hidróxido de amonio al 30% y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con agua fría y la 2-amino-3-(2-fluorofenil)propionamida se recogió en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 183,1 (M+H)^{+}; C_{9}H_{11}FN_{2}O requiere 182,2.
Etapa C
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propilamina
La 2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionamida se añadió cuidadosamente a una mezcla enfriada (5º) de LAH (1,0 g, 26,3 mmoles) y 20 ml de THF en argón. La reacción se calentó después a reflujo durante 10 horas. La reacción se enfrió a 5ºC y se trató cuidadosamente con Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, después se filtró para eliminar los sólidos. El producto filtrado se concentró a vacío para dar un aceite de color ámbar. MS (m/z): 169 (M+H)^{+}; C_{9}H_{13}FN_{2} requiere 168,19
Ejemplo 1G
Procedimiento para la preparación de 2-Amino-2-metil-2-fenilpropilamina
38
Etapa A
D,L-\alpha-metilfenilalaninamida
Una solución de éster metílico de D,L-\alpha-metilfenilalaninamina (5,0 g, 25,7 mmoles) en hidróxido de amonio acuoso al 28% (50 ml) se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado de color blanco resultante de la D,L-\alpha-metilfenilalaninamida se filtró y se secó.
Etapa B
2-Amino-2-metil-3-fenilpropilamina
Se redujo la D,L-\alpha-metilfenilalaninamida (2,0 g, 11,22 mmoles) con hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,26 mmoles) en tetrahidrofurano hirviendo durante 24 horas. La reacción se sofocó mediante la adición de decahidrato de sulfato de sodio a la temperatura del baño de hielo. Las sales se separaron por filtración, seguido de evaporación para dejar el compuesto del título en forma de un aceite. MS (m/z): 165,1 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,2. M. Freiberger y R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960) informaron acerca de una preparación alternativa.
Ejemplo 1H
Procedimiento para la preparación de (S)-1,2-benciletilendiamina
39
Se preparó (S)-1,2-benciletilendiamina según la literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)), mediante reducción de L-fenilalaninamida con hidruro de litio y aluminio. Se preparó el enantiómero (R) de la misma manera a partir de D-fenilalaninamida.
Ejemplo 1I
Procedimiento para la preparación de (S)-2-N,N-Dimetilamino-3-fenilpropilamina
40
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13,0 g, 61,3 mmoles) a una mezcla agitada de fenilalaninamida (3,6 g, 21,9 mmoles) y solución de formaldehído al 37% (4,4 ml, 58,7 mmoles) en 1,2-dicloroetano (77 ml). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se sofocó mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Después se añadieron lentejas de hidróxido de potasio seguido de extracción con diclorometano, secado de la solución orgánica y evaporación. La (S)-2-N,N-dimetilamino-3-fenilpropilamida se redujo con hidruro de litio y aluminio según la literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 1J
Procedimiento para la preparación de (S)-2-N-Etilamino-3-fenilpropilamina
41
(S)-2-N-Etilamino-3-fenilpropilamina: Se añadió anhídrido acético (1,2 ml, 12,7 mmoles) a una solución agitada de L-fenilalaninamida (1,0 g, 6,10 mmoles) en metanol (25 ml). Al cabo de 1,5 horas a la temperatura ambiente, se evaporó seguido de secado en una bomba de vacío de aceite. La L-N-etilfenilalaninamida resultante (6,1 mmoles) se redujo con hidruro de litio y aluminio (570 mg, 15,0 mmoles) en tetrahidrofurano (65 mmoles) a 55ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado seguido de extracción con diclorometano, secado y evaporación. La cromatografía en columna sobre gel de sílice(cloroformo:metanol:trietilamina = 90:7:3) proporcionó la amina en forma de un aceite de color amarillento. MS (m/z): 179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2} requiere 178,3.
\newpage
Ejemplo 1K
Procedimiento para la preparación de (S)-2-Bencilpiperazina
42
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,16 mmoles) a una mezcla agitada de (S)-2-bencilpiperazino-3,6-diona (3,0 g, 14,70 mmoles) y tetrahidrofurano (80 ml) a 0ºC. Al cabo de 30 minutos a la temperatura del baño de hielo, la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas con agitación. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de decahidrato de sulfato de sodio y algo de metanol hasta que cesó la evolución de hidrógeno. Esto se filtró y los sólidos se lavaron varias veces con diclorometano. Los productos filtrados combinados se evaporaron para dejar un sólido de color blanco.
MS (m/z): 177,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{16}N_{2} requiere 176,3
Ejemplo 1L
Procedimiento para la preparación de ((S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil)amina
43
Se obtuvo el compuesto del título a partir de la reducción de (S)-decahidroquinolino-3-carboxamidas según el procedimiento mostrado en el Ejemplo 1c. Alternativamente se puede preparar el compuesto del título a partir de ácido (S)-decahidroquinolino-3-carboxílico utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1f.
Ejemplo 1M
Procedimiento para la preparación de 1-Fenil-1,3-propanodiamina
44
Se convirtió ácido 3-fenil-3-aminopropiónico (S.G. Cohen y S.Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964) en 1-fenil-1,3-propanodiamina como se informa en la literatura (M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
45
Análogamente, se prepararon 1-(2-fluorofenil)-1,3-propanodiamina, 1-(2-metilfenil)-1,3-propanodiamina y 1-(2-clorofenil)-1,3-propanodiamina utilizando el procedimiento anterior y ácido 3-fenil-3-aminopropiónico apropiadamente sustituido.
\newpage
Ejemplo 1N
Procedimiento para la preparación de (S)-1-Fenil-1,3-propanodiamina
46
Se preparó S-3-N-t-butoxicarbonilamino-3-fenilpropionitrilo según la literatura (W.J. Wheeler y D.D. O'Bannon, J. Label. Compds. Radipharm. XXXI (4), 305-315,1992) a partir de D-(-)-\alpha-fenilglicinol. Para la reducción (D. Mitchell y T.M. Koening, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995), se añadió gota a gota complejo de borano-disulfuro de metilo (2N, 3 ml, 6 mmoles) a una solución del nitrilo (1 g, 4,06 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). Se separó por destilación el sulfuro de metilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 2,5 horas. Mientras se enfriaba con hielo, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico (1N, 3 ml) seguido de evaporación. El resto se recogió en metanol (10 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano 4N (10 ml). Al cabo de 1 hora a la temperatura ambiente, se evaporó y la solución acuosa del producto resultante se lavó con diclorometano. La solución acuosa se volvió alcalina mediante la adición de hidróxido de potasio sólido seguido de extracciones repetidas con diclorometano. El secado y la evaporación de la solución en diclorometano dejó la diamina bruta en forma de un aceite. MS (m/z): 150,8
(M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2} requiere 150,2.
El enantiómero, (R)-1-fenil-1,3-propanodiamina, fue preparado análogamente a partir de L-(+)-\alpha-fenilglicinol. MS (m/z): 150,9 (M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2} requiere 150,2.
Ejemplo 1O
Procedimiento para la preparación de (1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina
47
Etapa A
(2S,3R,\alphaS)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo
Fue preparado como se informó apara el enantiómero 2R,3S,\alphaR (S). G. Davies y I.A.S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1133 (1994).
Etapa B
(2S,3R)-3-Amino-2-metil-3-fenilpropionato de metilo
Una mezcla de (2S,3R,\alphaS)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (13,0 g, 33,55 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (13,0 g) en ácido acético glacial (260 ml) se hidrogenó en un balón de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración seguido de evaporación y destilación simultánea con tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 194,2
(M+H)^{+}; C_{11}H_{15}NO_{2} requiere 193,3.
Etapa C
(2S,3R)-3-Amino-2-metil-3-fenilpropionamida
Una solución de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (6,3 g, 33 mmoles) en amoníaco metanólico 2N (20 ml) e hidróxido de amonio (28-30%, 40 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Al cabo de 4 días, la concentración seguida de cromatografía en una columna corta de gel de sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio concentrado = 93:7:0,7:90:10:0,8) proporcionó la amida en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 179,2 (M+H)^{+}; C_{10}H_{14}N_{2}O requiere 178,2.
Etapa D
(1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (2,3 g, 60,60 mmoles) en porciones a una solución agitada de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionamida (2,6 g, 14,59 mmoles) en tetrahidrofurano (54 ml) a la temperatura del baño de hielo. Al cabo de 45 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Enfriando en un baño de hielo, la reacción se sofocó mediante la adición en porciones de decahidrato de sulfato de sodio y algo de metanol hasta que cesó la evolución de hidrógeno. Los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con diclorometano. Los productos filtrados combinados se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 165,2 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
Ejemplo 1P
Procedimiento para la preparación de (1S,2S)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
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El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo para la síntesis del enantiómero, (1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina, a partir de (2R,3S,\alphaR)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (Davies y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite cristalizante, MS (m/z): 165,3 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
Ejemplo 1Q
Procedimiento para la preparación de 3-fenil-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina 
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49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en: W. Ten Hoeve y H. Wynberg, Synth. Commun. 24(15), 2215-2221, 1994, MS (m/z): 179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2} requiere 168.1.
\newpage
Ejemplo 1R
Procedimiento para la preparación de 3-fenil-2,2-dimetil-1-aminopropano
50
Etapa A
2,2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (19,7 ml, 100 mmoles) a una mezcla agitada de 2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol (8,2 g, 50 mmoles), trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmoles), y Zn(N_{3})_{2}\cdot2 piridina (11,5 g, 37,5 mmoles) en tolueno (250 ml) (referencia: Synthesis, (1990) página 131). Al cabo de 2,5 horas, se añadió celite, y la mezcla se filtró y se concentró hasta un aceite. La purificación (SiO_{2}, EtOAc/hexanos al 40%) dio el producto de la etapa A en forma de un aceite.
Etapa B
2,2-dimetil-3-fenil-1-aminopropano
Una mezcla de 2,2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano (3 g), Pd-C al 10%, metanol (60 ml), y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite, MS (m/z): 164,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{17}N requiere 163,1.
Ejemplo 1S
Procedimiento para la preparación de 1-(aminometil)-2-bencilciclopentano
51
Etapa A
1-bencil-1-ciclopropanocarbonitrilo
Una solución de cianuro de ciclopropilo (3,0 ml, 40 mmoles) en 20 ml de THF se añadió gota a gota a una mezcla recién preparada, agitada de diisopropilamiduro de litio (40 mmoles) en THF (100 ml) a -78ºC. Al cabo de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de bromuro de bencilo, 7,8 ml, 60 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla resultante se templó lentamente a lo largo de varias horas y se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se sofocó (250 ml de NH_{4}Cl saturado), se extrajo con éter (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color amarillo.
Etapa B
1-(aminometil)-2-bencilciclopentano
Una solución de 1-bencil-1-ciclopropanocarbonitrilo (9,16 g, 58 mmoles), Pd-C al 10% (1,5 g), en MeOH (200 ml), THF (50 ml), y HCl concentrado (6 ml) se sacudió en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 15 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua (300 ml) y se volvió alcalina (pH 10-11) con NaOH 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 2
52
Preparación de 8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Etapa A
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona
Una mezcla 2-(4-fluorofenil)acetato de etilo (273 g, 1,5 moles) y 4-cianopiridina (156,1 g, 1,5 moles) se disolvió en 1,5 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 12 litros equipado con un agitador mecánico, una sonda de temperatura y un embudo de adición de 1 litro. Se añadieron 1,5 litros de tBuOK/tBuOH 1,0 M (1,5 moles) a la solución lentamente a la temperatura ambiente a través del embudo de adición de 1 litro. La solución de color pardo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de 109,7 g de MeNCS (1,5 moles) en 750 ml de DMF a la solución de reacción lentamente a la temperatura ambiente. La temperatura de la solución se aumentó de 26ºC a 33ºC. La solución de color pardo resultante se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a aprox. 0ºC utilizando un baño de agua con hielo y se añadieron 93 ml de MeI (1,5 moles) a la solución de reacción a través de un embudo de adición de 125 ml. La solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente y se formó un precipitado al cabo de 30 minutos. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó a vacío a 50ºC durante la noche. Se obtuvo 5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona; MS: (m/z) (M+H)^{+} 328; C_{17}H_{14}FN_{3}OS requiere 327.
Etapa B
4-cloro-5-(4-fluorofenil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina
Se agitaron 5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona (0,327 g, 1 mmol) y 5 ml de POCl_{3} en un matraz de fondo redondo de 15 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante 16 horas. El POCL_{3} se evaporó a vacío. El residuo de color pardo oscuro resultante se mezcló con agua con hielo. La solución de color pardo oscuro ácida resultante se neutralizó a pH 7-8 con NaHCO_{3} saturado y se extrajo mediante EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se aisló 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina mediante cromatografía instantánea con EtOAc en hexano al 50%; MS: (m/z) (M+H)^{+} 332; C_{16}H_{11}ClFN_{3}S requiere 331,8.
Etapa C
8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Una solución de 0,28 g de 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-2-metiltio-6-(4-piridil)pirimidina (0,85 mmoles) y 3 ml de NH_{2}NH_{2}-H_{2}O en 20 ml de EtOH en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 70ºC. Los disolventes se evaporaron y el residuo se mezcló con tolueno. El residuo se secó mediante eliminación de agua con tolueno y se secó adicionalmente a vacío a 50ºC durante la noche. El sólido de color amarillo claro resultante se mezcló con 40 ml de DCM, 4 ml de CH(OCH_{3})_{3}, y 2 ml de TFA en un matraz de fondo redondo de 100 ml con una varilla de agitación. La solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción ácida se neutralizó a pH 8 con NaHCO_{3} saturado. La capa de DCM se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la separación del DCM a vacío, se obtuvo 8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina en forma de un sólido de color amarillo; MS (m/z) (M+H)^{+} 338,1; C_{70}H_{12}FN_{5}S requiere 337,3.
Ejemplo 3
53
Preparación de 1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano
Una mezcla de 8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (1,0 g, 3,0 mmoles), carbonato de potasio (1,5 g) y (2S)-3-fenilpropano-1,2-diamina (540 mg, 3,6 mmoles) en 50 ml de DMF se agitó a la temperatura ambiente (RT) durante 48 horas. La solución de reacción se vertió en agua (200 ml), y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/NH_{3} en DCM al 3%-15%) para proporcionar 1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano en forma de un sólido de color blanco; MS; (m/z) (M+H)^{+} 440,1; C_{25}H_{22}FN_{7} requiere 439,5.
Ejemplo 4
54
Preparación de 2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(3-metilfenil)-4(3H)-pirimidinona, 2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(3-trifluorometilfenil)-4(3H)-pirimidinona y 2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-4(3H)-pirimidinona
Etapa A
3-Metil-5-(3-metilfenil)-6-(4-piridil)-(1H,3H)-pirimidin-2,4-diona y 2,6-bis(2-cloropirid-4-il)-3-metil-5-(3-metilfenil)-3H-pirimidin-4-ona
Se añadió hidróxido de sodio (25 ml) y agua (50 ml) a una solución de 3-metil-5-(3-metilfenil)-2-metiltio-6-(4-pirid)-4(3H)-pirimidinona (16,17 g, 0,05 moles) en dioxano (65 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas en argon. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y el valor de pH se ajustó 9 con ácido clorhídrico 1N. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título; MS (m/z): 292 (M-H)^{+}; C_{17}H_{15}N_{3}O_{2} requiere 293,3.
El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se concentró a vacío y la cromatografía instantánea (EtOAc en hexano al 10-30%) del residuo proporcionó 2,6-bis(2-cloropirid-4-il)-3-metil-5-(3-metilfenil)-3H-pirimidin-4-ona; MS (m/z) 424,2 (M+H)^{+}; C_{22}H_{16}Cl_{2}N_{4}O requiere 423,3.
Etapa B
2-Cloro-3-metil-5-(3-metilfenil)-6-(4-piridil)-4(3H)-pirimidinona
Una mezcla de 3-metil-5-(3-metilfenil)-6-(4-piridil)-(1H,3H)-pirimidin-2,4-diona (12,5 g, 0,043 moles) y oxicloruro de fósforo (65 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó seguido de destilación simultánea con tolueno. El resto se repartió cuidadosamente entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sodio acuoso. La solución orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dejar el compuesto del título; MS (m/z): 312 (M+H)^{+}; C_{17}H_{14}ClN_{3}O requiere 311,8.
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2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(3-trifluorometilfenil)-4(3H)-pirimidinona y 2-Cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-4(3H)-pirimidinona se prepararon según el mismo procedimiento.
Ejemplo 5
55
Preparación de 2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano
Etapa A
5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-((1-metil-1-feniletil)amino)-6-(4-piridil)-(3H)-pirimidin-4-ona
Se combinaron 2-cloro-3-metil-6-(4-piridil)-5-(4-fluorofenil)-4(3H)-pirimidinona (5,43 g, 17,2 mmoles) y cumilamina (4,65 g, 34,4 mmoles) en alcohol isopropílico (aprox. 40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/NH_{3}:CHCl_{3} al 1%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado; MS: (m/z) (M+H)^{+} 415; C_{25}H_{23}FN_{4}O requiere 414,5.
Etapa B
2-((1-metil-1-feniletil)amino-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina
Se combinaron 5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-((1-metil-1-feniletil)amino)-6-(4-piridil)-(3H)-pirimidin-4-ona (1,24 g, 2,99 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (2,04 g, 8,97 mmoles), y diisopropiletilamina (1,16 g, 1,6 ml, 8,97 mmoles) en oxicloruro de fósforo (aprox. 20 ml) y la solución resultante se calentó a 100ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el oxicloruro de fósforo se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purifico mediante cromatografía instantánea (EtOAc:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco; MS (m/z) (M+H)^{+} 419; C_{24}H_{20}ClFN_{4} requiere 418,8.
Etapa C
2-((1-metil-1-feniletil)amino-4-hidrazino-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina
Se combinó 2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina (218 mg, 0,52 mmoles) con una solución de hidrato de hidrazina (130 mg, 2,60 mmoles) y alcohol isopropílico (aprox. 10 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 2%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino; MS (m/z) (M+H)^{+} 415; C_{24}H_{23}FN_{6} requiere 414,5.
Etapa D
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano
Se combinó 2-((1-metil-1-feniletil)amino-4-hidrazino-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina con ortoformiato de trimetilo (58,4 mg, 0,54 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (aprox. 5 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (62,6 mg, 0,54 mmoles) y la solución se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino; MS (m/z) (M+H)^{+} 425; C_{25}H_{21}FN_{6} requiere 424,5.
Ejemplo 6
56
Preparación de 5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Etapa A
6-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona
Se preparó 6-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-trifluorometil)fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona de la misma manera que la 5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metiltio-6-(4-piridil)-3H-pirimidin-4-ona.
Etapa B
4-Cloro-6-(2-cloro-4-piridil)-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina
Se agitaron 6-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)-fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona (2,05 g, 5
mmoles), POCl_{3} (3,05 g,20 mmoles), y diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de EtOAc y 5 g de gel de SiO_{2} a la solución enfriada, después el disolvente se evaporó a vacío a 40ºC. El sólido de color pardo se colocó sobre una torta de gel de SiO_{2} (\sim20 g) y se lavó con 200 ml de EtOAc en hexano al 30%. El producto filtrado de color pardo se evaporó a vacío para dar un producto oleoso; MS (m/z) (M+H)^{+} 416,2. El intermedio bruto se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa C
5-metiltio-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se agitó 4-cloro-6-(2-cloro-4-piridil)-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina (0,873 g, 2,1 mmoles) y 16,5 ml de NH_{2}NH_{2}-H_{2}O en 90 ml de EtOH en un matraz de fondo redondo de 150 ml con una varilla de agitación a 70ºC. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se secó mediante la adición y eliminación de tolueno a vacío y adicionalmente se secó a vacío a 50ºC durante la noche. El sólido de color amarillo claro resultante se mezcló con 40 ml de DCM, 2 ml de CH(OCH_{3})_{3}, y 10 ml de TFA en un matraz de fondo redondo de 150 ml con una varilla de agitación. La solución de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción ácida se neutralizó a pH 8 por medio de NaHCO_{3} saturado. La capa de DCM se lavó con salmuera (3 x 20 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación del DCM a vacío, se obtuvo el producto bruto (MS m/z 421,8 (M+H)^{+}) en forma de un aceite de color pardo oscuro, que se utilizó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa D
5-hidroxi-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifuorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se agitó 1 g de 5-metiltio-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina y 15 ml de NaOH 2 M en 15 ml de 1,4 dioxano en un matraz de fondo redondo de 150 ml con una varilla de agitación a 80ºC. La solución alcalina resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7,5 con HCl al 10%. Se formó un producto precipitado, se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 10 ml). El sólido se secó a vacío a 70ºC durante la noche para dar un producto sólido; MS (m/z) (M+H)^{+} 392,1.
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Etapa E
5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se agitaron 5-hidroxi-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,3 g, 0,76 mmoles)m POCl_{3} (0,459 g, 3 mmoles), y diisopropiletilamina (0,387 g, 3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con una varilla de agitación a 120ºC durante la noche. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron 20 ml de EtOAc y 5 g de gel de SiO_{2} a la solución enfriada. Los disolventes se evaporaron a vacío a 40ºC. El sólido de color pardo resultante se colocó sobre una torta de gel de SiO_{2} (\sim20 g) y se lavó con 250 ml de EtOAc. El producto filtrado de color pardo se evaporó a vacío para dar 5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina; MS (m/z) (M)^{+} 410; C_{17}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{5} requiere 410,2.
Ejemplo 7
57
Preparación de 5-{7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicar-bonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptano
Una mezcla de 5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (820 mg, 2,0 mmoles), carbonato de potasio (aprox. 1,0 g) y (-)2-(t-butoxicarbonil)-(1R,4R)-2,5-diazabiciclo-[2,2,1]heptano (436 mg, 2,2 mmoles) en 10 ml de DMF se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml), y el producto precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó a vacío para dar el producto en forma de un sólido de color blanquecino; MS (m/z) (M)^{+} 572,3; C_{27}H_{25}ClF_{3}N_{7}O_{2} requiere 572.
Ejemplo 8
58
Preparación de 5-(piperidin-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Etapa A
1-(t-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil-sulfoniloxi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una solución de diisopropilamina de litio (7,3 ml 1,5 M, 11 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y se añadió 1-(t-butoxicarbonil)-4-oxopiperidina (2,0 g, 10,0 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida ((CF_{3}SO_{2})_{2}N-C_{6}H_{5}; 3,9 g, 11 mmoles) y el baño frío se separó. Después la mezcla se agitó durante 3 horas. En este momento el disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre una columna neutra de alúmina (acetato de etilo en hexano al 5%) para rendir el producto; MS (m/z) (M+H)^{+} 332,2; C_{11}H_{16}F_{3}NO_{5}S requiere 331,1.
Etapa B
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se combinaron 5-cloro-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (2,0 g, 5,0 mmoles), 1-(t-butoxicarbonil)-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,0 g, 6,0 mmoles), cloruro de litio (6,64 g, 15,0 mmoles), hexametildiestaño (2,0 g, 6,0 mmoles) y tetrakistrifenilfosfinopaladio (0,3 g, 0,25 mmoles) en dioxano (25 ml) y la solución resultante se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se añadió a KF acuoso y se agitó durante 2 horas y después se repartió con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) dio el producto en forma de un jarabe; MS (m/z) (M+H)^{+} 557,2; C_{27}H_{24}F_{3}ClN_{6}O_{2} requiere 556,2.
Etapa C
5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se combinaron 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,93 g, 1,7 mmoles), (S)-\alpha-metilbencilamina (0,48 g, 4 mmoles), acetato de paladio (0,06 g, 0,26 mmoles) y BINAP racémico (0,16 g,0,26 mmoles) en tolueno (15 ml) y la solución resultante se desgasificó con nitrógeno. Se añadió t-butóxido de potasio (0,48 g, 5 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se repartió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) dio el producto en forma de un jarabe; MS (m/z) (M+H)^{+} 62,4; C_{35}H_{34}F_{3}N_{7}O_{2} requiere 641,3.
Etapa D
5-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se combinaron 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(tri-
fluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,12 g, 0,2 mmoles) y óxido de platino (0,03 g, 0,13 mmoles) en etanol (5 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador fue separado por filtración y el producto filtrado se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) para dar el producto en forma de un jarabe; MS m/z (M+H)^{+} 644,5; C_{35}H_{36}F_{3}N_{7}O_{2} requiere 643,3.
Etapa E
5-(piperidin-4-il)-7-(2-1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidina
Se combinaron 5-(1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (0,03 g, 0,05 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 ml) en cloruro de metileno (5 ml) y se mantuvieron a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
disolvente se evaporó para dar el producto en forma de un jarabe. MS m/z (M+H)^{+} 544,1; C_{30}H_{28}F_{3}N_{7} requiere 543,2.
Ejemplo 9
59
Preparación de 5-{7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicarbonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano
Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que la 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina; MS m/z (M+H)^{+} 657,4; C_{35}H_{35}F_{3}N_{8}O_{2} requiere 656,7.
Ejemplo 10
60
Preparación de 5-(2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Una solución de 5-{7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicarbonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano (240 mg, 0,4 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) se trató con una solución de HCl-éter (1M, 4 ml) a la temperatura ambiente. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el producto en forma e un sólido de color amarillento claro; MS m/z (M+H)^{+} 557,3; C_{30}H_{27}F_{3}N_{8} requiere 557,4.
Ejemplo 11
61
Preparación de 5-(2-feniletil)-8-(3-(trifluorometil)-fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Etapa A
3-metil-4-oxo-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-pirimidino-2-carbonitrilo
A una solución de NaCN (55 g), agua (0,1 ml) en 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml) se añadió 1,4-diazabiciclo[2,2,0]octano (220 mg, 2 mmoles) y una solución de 365 mg de 6-(4-piridil)-3-metil-2-metiltio-5-(3-(trifluorometil)fenil)-(3H)-pirimidin-4-ona en 1-metil-2-pirrolidona (2 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc:Hexanos al 20%) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro; MS m/z (M+H)^{+} 357; C_{18}H_{11}F_{3}N_{4}O requiere 356,3.
\newpage
Etapa B
3-metil-2-(2-feniletil)-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-pirimidin-4-ona
A una solución de 3-metil-4-oxo-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-pirimidino-2-carbonitrilo (280 mg, 0,79 mmoles) en THF (20 ml) se añadió cloruro de feniletilenmagnesio (1,0 M en THF, 1,2 ml) a 0ºC. La solución de reacción se agitó después a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un jarabe. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 30%) para dar el producto en forma de un jarabe; MS m/z 436 (M+H)^{+}; C_{25}H_{20}F_{3}N_{3}O requiere 435,4.
Etapa C
4-cloro-2-(2-feniletil)-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que la 2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina; MS m/z (M)^{+} 440; C_{24}H_{17}ClF_{3}N_{3} requiere 439,9.
Etapa D
5-(2-feniletil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 4-cloro-2-(2-feniletil)-6-(4-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil)pirimidina de la misma manera que el 2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano; MS m/z (M+H)^{+} 446; C_{25}H_{18}F_{3}N_{5} requiere 445,4.
Ejemplo 12
62
Preparación de 8-(3-metilfenil)-5,7-bis(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Etapa A
2,6-bis(2-cloro(4-piridil)-4-cloro-5-(3-metilfenil)pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2,6-bis(2-cloropirid-4-il)-3-metil-5-(3-metilfenil)-3H-pirimidin-4-ona de la misma manera que la 2-((1-metil-1-feniletil)amino)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)pirimidina.
Etapa B
8-(3-metilfenil)-5,7-bis(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 2,6-bis(2-cloro(4-piridil))-4-cloro-5-(3-metilfenil)pirimidina de la misma manera que el 2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano; MS m/z 434,9 (M+H)^{+}; C_{22}H_{14}Cl_{2}N_{6} requiere 433,29.
Ejemplo 13
63
Preparación de 8-(2-naftil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que la 8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina; MS m/z 370,1 (M+H)^{+}; C_{21}H_{15}N_{5}S requiere 369,4.
Ejemplo 14
64
Preparación de 5-(2(R)-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que el 5-{7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-2-(t-butoxicarbonil)-(1R)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]-heptano; MS m/z 475 (M+H)^{+}; C_{22}H_{18}ClF_{3}N_{6}O requiere 474,87.
Ejemplo 15
65
Preparación de 5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se combinaron 8-(2-naftil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (350 mg, 1 mmol), K_{3}CO_{3} (100 mg) y (2S)-3-fenilpropano-1,2-diamina (150 mg, 1 mmol) en DMF seca (aprox. 5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. A la solución de reacción se añadió agua (aprox. 10 ml) a la temperatura ambiente y se formó un precipitado. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se separó por filtración y se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó a vacío a 50ºC durante la noche; MS m/z 472,3 (M+H)^{+}; C_{29}H_{25}N_{7} requiere 471,56.
Ejemplo 16
66
Preparación de 8-(3,4-diclorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título de la misma manera que la 8-(4-fluorofenil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina; MS m/z 388,3 (M)^{+}; C_{17}H_{11}Cl_{2}N_{5}S requiere 388,27.
Ejemplo 17
67
Preparación de 5-(3(S)-bencil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se combinaron 8-(2-naftil)-5-metiltio-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina (200 mg, 0,54 mmol), K_{3}CO_{3} (100 mg) y (S)-3-bencilpiperazina (170 mg, 0,97 mmoles) en DMF seca (aprox. 4 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/NH_{3}:CH_{2}Cl_{2} al 2-8%) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado; MS m/z 498,3 (M+H)^{+}; C_{31}H_{27}N_{7} requiere 497,59.
Ejemplo 18
68
Preparación de 5-(2(R)-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 5-(2(R)-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il)-7-(2-cloro-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina de la misma manera que la 5-(1-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-il)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-8-(3-trifluorometil)fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina; MS m/z 560,4 (M+H)^{+}; C_{30}H_{28}F_{3}N_{7}O requiere 559,59.
Ejemplo 19
Utilizando los procedimientos de la descripción general anterior y los de los ejemplos, se prepararon los compuestos de la Tabla 1.
TABLA 1
1000
1001
1002
1003
1004
1005
Ejemplo 20
69
Se añadió 4-cianopiridina (83,9 g, 805,5 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido naftilacético (172,6 g, 805,5 mmoles) en DMF (800 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con una varilla de agitación magnética. Se añadió gota a gota una solución de t-butóxido de potasio (805,5 ml, solución 1 M en t-butanol) a lo largo de una hora por medio de un embudo de adición. Se añadió una solución de tioisocianato de metilo (58,9 g, 805,5 mmoles) en DMF (400 ml) a la reacción gota a gota a lo largo de 30 minutos. La mezcla de color pardo rojizo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió después a 0ºC y después se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (114,3 g, 805,5 mmoles) en DMF (300 ml) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 14 horas. En este momento la mezcla se diluye con agua para incrementar el volumen del disolvente cuatro veces. La mezcla se agita vigorosamente a lo largo de 4 horas y se formó una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se lava con cantidades copiosas de agua. Después el sólido se filtra en forma de una suspensión en acetato de etilo y luego se recoge por filtración, se lava con éter etílico, después se seca para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El producto era puro mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%). MS m/z 360 (MH)^{+}.
Ejemplo 21
70 
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Preparado como en el Ejemplo 20.
Ejemplo 22
71
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3 ml,700 mmoles) a la metiltiopirimidinona (25,01 g, 70,0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 14 horas. En este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y después el POCl_{3} se separó a vacío. Luego el residuo se combinó repetidamente con tolueno y después se concentró (4 x 50 ml de tolueno) para efectuar la separación azeotrópica de POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y después se absorbió sobre polvo de gel de sílice (30 g). La suspensión resultante se secó a vacío y se cargó en una columna corta de sílice y se hizo eluir con MeOH:CHCl_{3} al 2,5%.
Ejemplo 23
72 
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Preparado como en el Ejemplo 22.
Ejemplo 24
73
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la cloropirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro que estaba equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 60ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento se había formado un precipitado de color amarillo y la TLC (MePH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado con una pureza de >90% mediante RMN H^{1}. MS m/z 360 (MH)^{+}.
Ejemplo 25 
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74 
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Preparado como en el Ejemplo 24.
Ejemplo 26 
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75 
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Se añadieron ortoformiato de trimetilo (16,7 g, 16,2 ml, 156,9 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a la hidrazinopirimidina (18,9 g, 52,3 mmoles) en una matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con una varilla de agitación magnética. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y después se añadió ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 156,9 mmoles). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. En este momento se había formado un producto precipitado de color amarillo y la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (aprox. 60 ml) y después se añadió gradualmente éter etílico (500 ml) hasta que se formó un producto precipitado de color amarillo/naranja. El sólido se recogió, el producto filtrado se concentró y se recogió una segunda cosecha de producto precipitado como en la etapa anterior, para proporcionar un sólido de color amarillo/naranja. El producto tenía una pureza de >95% mediante RMN H^{1}. MS m/z 370 (MH)^{+}.
Ejemplo 27 
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76 
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Preparado como en el Ejemplo 26.
Ejemplo 28 
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77
Se suspendió el metilsulfuro de triazolopirimidina (el Ejemplo 27) (10,3 g,28,7 mmoles) en dioxano (200 ml) y se añadió NaOH acuoso 2N (100 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas y el análisis de este momento (TLC, MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se volvió ácida mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas nitrógeno durante 2 horas en una campana de humo para separar el gas metilmercaptano nocivo. Fue concentrado y después repartido entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar un semi-sólido de color amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 340 (MH)^{+}.
Ejemplo 29 
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78
Se suspendió el metilsulfuro de triazolometilpirimidina (del Ejemplo 27) (11,62 g, 29,92 mmoles) en dioxano (100 ml) y se añadió NaOH acuoso 2N (100 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas y en este momento el análisis (TLC, MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se volvió ácida mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas nitrógeno durante 2 horas en una campana de humo para eliminar el gas metilmercaptano nocivo. Después la mezcla se concentró hasta una suspensión acuosa. El sólido se recogió y se enjuagó con agua, después con éter, y después se secó a vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino, que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 359 (MH)^{+}.
Ejemplo 30 
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79 
\newpage
Se combinó la hidroxitriazolopirimidina (9,07 g, 27,50 mmoles) con POCl_{3} (100 ml) y la suspensión resultante se calentó a 115ºC durante 16 horas. La solución oscura resultante se concentró y el residuo se combinó con tolueno y se concentró repetidamente (3 x 50 ml de tolueno) para efectuar la separación azeotrópica de POCl_{3} residual. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 3%) y las fracciones de producto relativamente no polares fueron concentradas para proporcionar un aceite de color pardo rojizo. MS m/z 359 (MH)^{+}.
Ejemplo 31
80
Se suspendió la hidroxitrazolopirimidina (del Ejemplo 29) (10,49 g, 29,3 mmoles) en POCl_{3} (aprox. 120 ml). La suspensión se calentó a 115ºC durante 16 horas. La solución oscura resultante se concentró y el residuo se combinó con tolueno y se concentró repetidamente (3 x 50 ml de tolueno) para efectuar la separación azeotrópica de POCl_{3} residual. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 3%) y las fracciones de producto relativamente no polares se concentraron para proporcionar un aceite de color pardo rojizo. MS m/z 377 (MH)^{+}.
Ejemplo 32a
81
Una solución de 1,2-diamino-2-metilpropano (17,6 g, 0,2 moles) en 100 ml de dioxano y 100 ml de agua se enfrió a 0ºC. Se añadieron trietilamina (30 g, 0,3 moles) y BOC-ON (54 g, 0,2 moles) y se agitaron 16 horas templando a la temperatura ambiente. La mezcla se concentra y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol amoniacal en diclorometano 2M al 2%) dio un sólido. MS m/z (M+H) 189,2; C_{9}H_{20}N_{2}O_{2} requiere 188,2.
Ejemplo 32b
82
Se calentaron la clorotriazolopirimidina (del Ejemplo 30) (1,1 g, 3 mmoles) y la diamina (del Ejemplo 32a) (1,7 g, 9 mmoles) en 5 ml de cloroformo a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano y carbonato de sodio al 10%. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 20% después al 50%) dio un sólido. MS m/z (M+H) 510,4; C_{29}H_{31}N_{7}O_{2} requiere 509,3.
Ejemplo 32c
83
Se agitaron la triazolopirimidina (del Ejemplo 32b) (0,72 g, 1,4 mmoles) y 3 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de diclorometano a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre carbonato de sodio al 10% y diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se concentró hasta un sólido. El sólido se lavó con acetato de etilo caliente, se filtró y se secó. MS m/z (M+H) 410,3; C_{24}H_{23}N_{7} requiere 409,2.
Ejemplo 32d
84
Se agitó la aminotriazolopirimidina (del Ejemplo 32c) (0,12 g, 0,3 mmoles), acetona (0,06 g, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,21 g, 1 mmol) en 5 ml de cloroformo durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se repartió con cloroformo y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se concentró para dar un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,12 g de jarabe. El jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en éter 2M. El disolvente se concentró para dar un sólido. MS m/z (M+H) 452,3; C_{27}H_{29}N_{7} requiere 451,3.
Ejemplo 32e
85
Se agitó la aminotriazolopirimidina (del Ejemplo 32c) (0,12 g, 0,3 mmoles), ciclopentanona (0,08 g, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,21 g, 1 mmol) en 5 ml de cloroformo durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se repartió con cloroformo y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se concentro para dar un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,14 g de jarabe. El jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en éter 1M. El jarabe se concentró para dar un sólido. MS m/z (M+H) 478,2; C_{29}H_{31}N_{7} requiere 477,3.
Ejemplo 33
86
Se agitaron la cloropirimidina (del Ejemplo 30) (0,18 g, 0,5 mmoles), aminopirrolidina (0,09 g, 0,6 mmoles) y diisopropiletilamina (0,13 g, 1 mmol) en 5 ml de diclorometano a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se repartió entre diclorometano y carbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se concentró hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol amoniacal en acetato de etilo 2M al 2%) dio 0,1 g de jarabe. El jarabe se disolvió en acetato de etilo y se añadió 1 ml de HCl en éter 1M. El disolvente se concentró hasta un sólido. MS m/z (M+H) 464,3; C_{28}H_{29}N_{7} requiere 463,3.
Ejemplo 34
87
Ejemplo 35
88
Se combinó el cloruro de triazolopirimidina (del Ejemplo 30) (7,84 g, 22,0 mmoles) con aminopiperidina protegida con Boc (14,9 g, 70,0 mmoles) y una cantidad mínima de CHCl_{3} (aprox. 40 ml) y la solución resultante se calentó a 105ºC con evaporación del CHCl_{3}. El residuo oleoso se calentó a 105ºC durante 15 minutos más. El residuo se repartió entre Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 2%) para proporcionar el intermedio protegido con Boc en forma de una espuma de color amarillo (4,67 g). MS m/z 536 (MH)^{+}. Esta sustancia se disolvió en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó gradualmente con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar la piperidina desprotegida en forma de una espuma de color amarillo. RMN H^{1} \delta. MS m/z 436 (MH)^{+}.
Ejemplo 36a
89
Una solución de nipecotato de etilo (15,7 g, 0,1 moles) en 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de carbonato de sodio al 10% se enfrió a 0ºC. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (24 g, 0,11 moles) y se agitó 4 horas templando a la temperatura ambiente. La capa de acetato de etilo se separó y la acuosa se repartió con acetato de etilo. Las capas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 10%) dio un jarabe. MS m/z (M+H) 258,1; C_{13}H_{23}NO_{4} requiere 257,2.
Ejemplo 36b
90
Una solución del Ejemplo 36a (21,2 g, 0,082 moles) en 100 ml de THF se enfrió a -70ºC. Se añadió bis-trimetilsililamiduro de litio (100 ml 1M en éter, 0,1 moles) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (15,1 g, 0,11 moles) y se agitó 18 horas templando a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre cloruro de amonio saturado y se extrajo dos veces con éter. Las capas etéricas combinadas se repartieron con cloruro de sodio saturado, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se concentró para dar un jarabe. MS m/z (M+H) 272,1; C_{14}H_{25}NO_{4} requiere 271,2.
Ejemplo 36c
91
Una solución del Ejemplo 36b (16,8 g, 0,062 moles9, 100 ml de hidróxido de sodio 1N y 100 ml de etanol se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se aciduló con ácido fosfórico 1M, y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron son sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un sólido. MS m/z (M+H) 244,4; C_{12}H_{21}NO_{4} requiere 243,2.
Ejemplo 36d
92
Una solución del Ejemplo 36c (7,9 g, 0,033 moles), difenilfosforilazida (10,7 g, 0,039 moles), trietilamina (3,9 g, 0,039 moles) en 100 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 1 hora. La solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio y el disolvente se concentró hasta un jarabe. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo en hexano al 5%) dio un jarabe. MS m/z (M+H) 241,2; C_{12}H_{21}N_{2}O_{3} requiere 240,2.
Ejemplo 36e
93
Una solución del Ejemplo 36d (4 g, 0,017 moles) y trimetilsilanolato de potasio (4,5 g, 0,035 moles) en 50 ml de THF se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró hasta un jarabe. El jarabe se repartió bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron son sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un jarabe. 3,5 g. MS m/z (M+H) 215,3; C_{11}H_{22}N_{2}O_{2} requiere 214,2.
Ejemplo 36f
94 
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Ejemplo 37
95 
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Ejemplo 38
96
Ejemplo 39
97
Ejemplo 40
98
Se combinó el cloruro de triazolopirimidina (del Ejemplo 31) (3,27 g, 8,7 mmoles) con la aminopiperidina protegida con Boc (3,73 g, 17,4 mmoles) y una cantidad mínima de CHCl_{3} (aprox. 20 ml) y la solución resultante se calentó a 105ºC con evaporación del CHCl_{3}. El residuo oleoso se calentó a 105ºC durante 15 minutos más. El residuo se repartió entre Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH:CHCl_{3} al 1%) para proporcionar el intermedio protegido con Boc en forma de una espuma de color amarillo. MS m/z 554 (MH)^{+}. Esta sustancia se disolvió en CHCl_{3} (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó gradualmente con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con CHCl_{3} y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar la piperidina desprotegida en forma de una espuma amarilla. MS m/z 454 (MH)^{+}.
Ejemplo 41
99
Ejemplo 42
100
Se disolvió la naftilcloropirimidina (del Ejemplo 22) (8,95 g, 24,66 mmoles) en dimetilacetal de aminoacetaldehído (5,44 g, 5,64 ml, 51,78 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 140ºC y se agitó durante 1,5 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, después se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente del 5-95% de EtOAc/Hex y las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento. MS m/z, M+1 433,3, M-1 431,3. C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}S requiere 432,16.
Ejemplo 43
101
Se disolvió la 3,4-dicloro-cloropirimidina (del Ejemplo 23) (7,0 g, 18,4 mmoles) en dimetilacetal de aminoacetaldehído (4,06 g, 4,2 ml, 38,6 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 140ºC y se agitó durante 1,5 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, después se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente del 5-60% de EtOAc/Hex y las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento. MS m/z, M+1 451,1, M-1 449,1. C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}S requiere 450,07.
Ejemplo 44
102
Se disolvió la naftildimetilacetalpirimidina (del Ejemplo 42) (3,16 g, 7,32 mmoles) en HCl acuoso 2N (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 150 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC (EtOAc:Hex 1:1) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, después se vertió lentamente la solución en HCl en un matraz Erlenmeyer de 1 litro conteniendo 300 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio, se verificó que el pH de la solución era de \sim8, después se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se combinó después repetidamente con tolueno y se concentró (3 x 30 ml de tolueno) para efectuar la separación azeotrópica del H_{2}O vestigial y se secó en el horno a 60ºC durante la noche. MS m/z, M+1 357,2, M-1 355,2. C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}S requiere 356,13.
Ejemplo 45 
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103
Se disolvió 3,4-diclorodimetilacetalpirimidina (del Ejemplo 43) (5,9 g, 13,1 mmoles) en HCl acuoso 2N (110 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 130ºC y se agitó durante 2 horas. Transcurrido este tiempo, la TLC (EtOAc:Hex 1:1) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente, después se vertió lentamente la solución en HCl en un matraz Erlenmeyer de 2 litros conteniendo 600 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio, se verificó que el pH de la solución era de \sim8, después se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se combinó repetidamente con tolueno y se concentró para efectuar la separación azeotrópica del H_{2}O vestigial y se secó en el horno a 60ºC durante la noche. MS m/z, M+1 375,4, M-1 373,2. C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{4}O_{2}S requiere 374,02.
Ejemplo 46 
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104
Se añadió oxicloruro de fósforo (23,3 g, 15 ml, 152 mmoles) a la naftilalcoholpirimidina (del Ejemplo 44) (2,17 g, 6,08 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 18 horas. En este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y después se separó el POCl_{3} a vacío. El residuo se combinó después repetidamente con tolueno y después se concentró (4 x 50 ml) para efectuar la separación azeotrópica del POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en MeOH:CHCl_{3} al 10% y después se absorbió sobre polvo de gel de sílice (40 mg). La suspensión resultante se secó a vacío después se cargó sobre una columna de sílice y se hizo eluir con un gradiente de MeOH:CHCl_{3} al 5-10%. Las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color parduzco. MS m/z M+1 357, C_{21}H_{13}ClN_{4} requiere 356,08.
Ejemplo 47 
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105
Se añadió oxicloruro de fósforo (766,65 mg, 5 ml, 5 mmoles) a la 3,4-dicloroalcoholpirimidina (del Ejemplo 45) (750 mg, 0,2 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 18 horas. En este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y después se separó el POCl_{3} a vacío. El residuo se combinó después repetidamente con tolueno y después se concentró (4 x 10 ml) para efectuar la separación azeotrópica del POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en MeOH:CHCl_{3} al 10% y después se absorbió sobre polvo de gel de sílice (10 mg). La suspensión resultante se secó a vacío después se cargó sobre una columna de sílice y se hizo eluir con un gradiente de MeOH:CHCl_{3} al 5-10%. Las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color parduzco. MS m/z M+1 375,1 C_{17}H_{9}Cl_{3}N_{4} requiere 373,99.
Ejemplo 48 
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106
Se disolvió la naftilbicicloimizolocloruropirimidina (del Ejemplo 46) (600 mg, 1,69 mmoles) en DMF (10 ml) y se añadió R-N-(2-pirrolinilmetil)-isopropilamina (502,6 mg, 3,54 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una varilla de agitación magnética. La solución resultante se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. En este momento, la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Después se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CHCl_{3}, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente de MeOH/CHCl_{3} al 3-10% y las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento (260 mg). RMN H^{1}, MS m/z M+1 463,4 C_{29}H_{30}N_{6} requiere 462,25.
Ejemplo 49 
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107
Se disolvió la 3,4-diclorobiciclicamizolocloruro-pirimidina (del Ejemplo 47) (1,1 g, 2,94 mmoles) en DMF (15 ml) y se añadió R-N-(2-pirrolinilmetil)-isopropilamina (800 mg, 6,18 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una varilla de agitación magnética. La solución resultante se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Tras este momento, la TLC (MeOH/CHCl_{3} al 10%) y el MS indicaban que la sustancia de partida se había consumido. Después se sofocó con H_{2}O, se extrajo con EtOAc, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en un gradiente de EtOAc/Hex al 70-100% y las fracciones producto se concentraron para proporcionar un sólido de color amarillento. MS m/z M+1 481,2, M-1 479,2, C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{6} requiere 480,16.
Ejemplo 50 
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108 
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Ejemplo 51
109 
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Ejemplo 52
110 
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Ejemplo 53
111
Ejemplo 54 
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112 
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Ejemplo 55
113 
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Ejemplo 56
114 
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Ejemplo 57
115
Ejemplo 58
116 
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Ejemplo 59
117 
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Ejemplo 60
118
Se disolvió cloruro de naftiltriazolpirimidina (610 mg, 1,65 mmoles) (del Ejemplo 30) en (R)-(-)-2-pirrolidinometanol (500 mg, 4,95 mmoles) en un tubo sellado \muW con una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 120ºC y se agitó en condiciones de microondas durante 5 minutos. Transcurrido este tiempo el MS indicaba que la sustancia de partida se había consumido. La mezcla se sofocó con H_{2}O, y el producto resultante precipitaría, se recogería a través de un embudo fritado y se colocaría en un horno a 60ºC hasta que se secara. Se producía un producto sólido de color amarillento. MS m/z 422,19, C_{25}H_{22}N_{6}O, M+1 423,3, M-1 421,2.
Ejemplo 60a
119
Se disolvió el alcohol (298 mg, 0,70 mmoles) (del Ejemplo 60) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió trietilamina (77,9 mg, 0,77 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (88,2 mg, 0,77 mmoles). La solución se agitó durante 4 horas. En este momento se añadió isopropilamina (207 mg, 3,5 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto en forma de una espuma de color amarillo. MS m/z 464 (MH)^{+}.
Ejemplo 60b
120
Se disolvió cloruro de 3,4-diclorotriazolopirimidina (500 mg, 1,29 mmoles) (del Ejemplo 31) en (R)-(-)-2-pirrolidinometanol (391 mg, 3,88 mmoles) en un tubo sellado \muW con una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 120ºC y se agitó en condiciones de microondas durante 5 minutos. Transcurrido este tiempo el MS indicaba que la sustancia de partida se había consumido. La mezcla se sofocó con H_{2}O, y el producto resultante precipitaría, se recogería a través de un embudo fritado y se colocaría en un horno a 60ºC hasta que se secara. Se producía un producto sólido de color amarillento. MS m/z 440,09, C_{21}H_{18}Cl_{2}N_{6}O, M+1 441,2, M-1 439,0.
Ejemplo 60c
121
Se disolvió el alcohol (322 mg, 0,73 mmoles) (del Ejemplo 60b) en cloruro de metileno (40 ml) y se añadió trietilamina (80,9 mg, 0,80 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (91,6 mg, 0,80 mmoles). La solución se agitó durante 4 horas. En este momento se añadió isopropilamina (207 mg, 3,5 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (NH_{3}/MeOH:CHCl_{3} al 20%) para proporcionar el producto en forma de una espuma de color amarillo. MS m/z 483 (MH)^{+}.
Ejemplo 61
122
Se añadió 4-cianopiridina (38,08 g, 366,0 mmoles) a una solución agitada de éster etílico de ácido 3,4-diclorofenilacético (85,26 g, 366,0 mmoles) en DMF (360 ml) en un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado con una varilla de agitación magnética. Se añadió gota a gota una solución de t-butóxido de potasio (366,0 ml, solución 1M en t-butanol) a lo largo de 1 hora por medio de un embudo de adición. Se añadió una solución de tioisocianato de metilo (26,77 g, 366,0 mmoles) en DMF (180 ml) a la reacción gota a gota a lo largo de 30 minutos. La mezcla de color pardo rojizo resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y luego se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (22,7 g, 366,0 mmoles) en DMF (100 ml) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 14 horas. En este momento la mezcla se diluye con agua para incrementar el volumen de disolvente cuatro veces. La mezcla se agita vigorosamente a lo largo de 4 horas y se forma una suspensión. El sólido se recoge por filtración y se lava con cantidades copiosas de agua. Luego el sólido se agita en forma de una suspensión en acetato de etilo y después se recoge por filtración, se lava con éter etílico, después se seca para proporcionar un sólido de color blanquecino. El producto era puro mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%). MS m/z 379,3 (MH)^{+}.
Ejemplo 62
123
Se añadió oxicloruro de fósforo (107,7 g, 65,3 ml, 700 ml) a la metiltiopirimidinona (26,5 g, 70,0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 150ºC y se agitó vigorosamente durante 14 horas. En este momento la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido. Se dejó que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y después se separó el POCl_{3} a vacío. El residuo se combinó después repetidamente con tolueno y luego se concentró (4 x50 ml de tolueno) para efectuar la separación azeotrópica del POCl_{3} vestigial. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y luego se absorbió sobre polvo de gel de sílice (30 g). La suspensión resultante se secó a vacío luego se cargó sobre una columna corta de gel de sílice y se hizo eluir con MeOH:CHCl_{3} al 2,5%. Las fracciones relativamente no polares contenían el producto deseado. Estas fracciones fueron concentradas para proporcionar un aceite de color amarillo/pardo. El producto era puro mediante TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) y >95% puro mediante RMN H^{1}. MS m/z 383,7 (MH)^{+}.
Ejemplo 63
124
Se añadieron alcohol isopropílico (300 ml) y monohidrato de hidrazina (52,4 g, 54,1 ml, 104,6 mmoles) a la cloropirimidina (20,1 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro que estaba equipado con un condensador de reflujo y una varilla de agitación magnética. La solución resultante se calentó a 60ºC con agitación vigorosa durante 14 horas. En este momento se había formado un precipitado de color amarillo y la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido de color tostado con una pureza de >90% mediante RMN H^{1}. MS m/z 379,3 (MH)^{+}.
Ejemplo 64 
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125 
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Se añadieron ortoformiato de trimetilo (16,7 g, 16,2 ml, 156,9 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a la hidrazinopirimidina (19,8 g, 52,3 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con una varilla de agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y después se añadió ácido trifluoroacético (5,96 g, 4,02 ml, 156,9 mmoles). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. En este momento se había formado un precipitado de color amarillo y la TLC (MeOH:CHCl_{3} al 4%) indicaba el consumo completo de la sustancia de partida. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (aprox. 60 ml) y después se añadió éter etílico (500 ml) gradualmente hasta que se formó un precipitado de color amarillo/naranja. El sólido se recogió, el producto filtrado se concentró y se recogió una segunda cosecha de precipitado como en la etapa anterior, para proporcionar un sólido de color amarillo claro/blanco. El producto era >95% puro mediante RMN H^{1}. MS m/z 389 (MH)^{+}.
Ejemplo 65 
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126 
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Se suspendió el metilsulfuro de triazolometil-pirimidina (del Ejemplo 64) (11,62 g, 29,92 mmoles) en dioxano (100 ml) y se añadió NaHCO_{3} acuoso 2N (100 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas y en este momento el análisis (TLC, MeOH:CHCl_{3} al 10%) indicaba que la sustancia de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se aciduló mediante la adición de HCl acuoso 1N, y después se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se purgó con gas nitrógeno durante 2 horas en una campana de humo para separar el gas metilmercaptano nocivo. Luego la mezcla se concentró hasta una suspensión acuosa. El sólido se recogió y se enjuagó con agua, luego con éter, y después se secó a vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino, que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 359 (MH)^{+}.
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Ejemplo xx
Utilizando los procedimientos de la descripción general anterior y los ejemplos anteriores, se pueden preparar los compuestos de las Tablas 2-6.
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TABLA 2
127
1200
1201
1202
TABLA 3
128
1204
1205
1206
1207
TABLA 4
129
1208
1209
1210
1211
TABLA 5
130
1212
1213
1214
TABLA 6
131 
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1215
1216
1217
1218
1219
Análisis Biológicos
Los siguientes análisis fueron utilizados para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-\alpha e IL-1-\beta. El segundo análisis puede ser utilizado para medir la inhibición de TNF-\alpha y/o IL-1-\beta en ratones tras la administración oral de los compuestos de ensayo. El tercer análisis, un análisis in vitro de inhibición de la unión de glucagón, puede ser utilizado para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión de glucagón. El cuarto análisis, un análisis in vitro de la actividad de inhibición de la enzima Ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), puede ser utilizado para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la COX-1 y/o la COX-2. El quinto análisis, un análisis de inhibición de la quinasa Raf, puede ser utilizado para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEK por medio de quinasa Raf activada.
Análisis de producción de TNF en monocitos activados por lipopolisacáridos Aislamiento de monocitos
Se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo in vitro para inhibir la producción de TNF por los monocitos activados con lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Se obtuvieron leucocitos de una fuente residual de nueva aportación (un subproducto de la retirada de las plaquetas de la sangre) a partir de un banco de sangre local, y se aislaron las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) mediante centrifugación en gradiente de densidad sobre Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Los PBMC fueron suspendidos a 2 x 10^{6}/ml en DMEM suplementado para que contuviera un 2% de FCS, 10 mM, 0,3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo). Las células fueron cultivadas en placa en placas para el cultivo de 96 pocillos, de fondo plano Falcon (200 \mul/pocillo) y cultivadas durante la noche a 37ºC y con 6% de CO_{2}. Las células no adherentes fueron separadas lavando con 200 \mul/pocillo de medio fresco. Los pocillos que contenían las células adherentes (\sim70% monocitos) fueron rellenados con 100 \mul de medio de nueva aportación.
Preparación de soluciones de partida de compuesto de ensayo
Los compuestos de ensayo fueron disueltos en DMZ. Las soluciones de partida del compuesto fueron preparadas a una concentración inicial de 10-50 \muM. Las soluciones de partida fueron diluidas inicialmente a 20-200 \muM en medio completo. Después se prepararon diluciones seriadas noventa y dos veces de cada compuesto en medio completo.
Tratamiento de células con los compuestos de ensayo y activación de la producción de TNF con lipopolisacárido
Se añadieron 100 microlitros de cada una de las diluciones de los compuestos de ensayo a pocillos de microtitulación que contenían los monocitos adherentes y 100 \mul de medio completo. Los monocitos fueron cultivados con compuestos de ensayo durante 60 minutos momento en el cual se añadieron a cada pocillo 25 \mul de medio completo conteniendo 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. coli K532. Las células fueron cultivadas 4 horas más. Los sobrenadantes de cultivo fueron separados después y se cuantificó la presencia de TNF en los sobrenadantes utilizando un ELISA.
ELISA para TNF
Se recubrieron durante la noche (4ºC) placas para ELISA Corning High Binding de 96 pocillos de fondo plano con 150 \mul/pocillo de MAb anti-TNF humano murino de 3 \mug/ml (R&D Systems \alm{1}MAB210). Los pocillos fueron bloqueados después durante 1 hora a la temperatura ambiente con 200 \mul/pocillo de tampón para ELISA libre de CaCl_{2} suplementado para que contuviera 20 mg/ml de BSA (tampón para ELISA normalizado:20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH 7,4). Las placas fueron lavadas y rellenadas con 100 \mul de sobrenadantes de ensayo (diluido 1:3) o patrones. Los patrones consistían en once diluciones seriadas 1,5 veces de una solución de partida de TNF humano recombinante de 1 ng/ml (R&D Systems). Las placas fueron incubadas a la temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador orbital (300 rpm), lavadas y rellenadas con 100 \mul/pocillo de anti-TNF-\alpha humano de cabra de 0,5 \mug/ml (R&D Systems \alm{1}AB-210-NA) biotinilado a una razón 4:1. Las placas fueron incubadas durante 40 minutos, lavadas y rellenadas con 100 \mul/pocillo de estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch \alm{1}016-050-084) a 0,02 \mug/ml. Las placas fueron incubadas 30 minutos, lavadas y rellenadas con 200 \mul/pocillo de fosfato de p-nitrofenilo de 1 mg/ml. Al cabo de 30 minutos, las placas fueron leídas a 405 nm en un lector de placa a V_{max}.
Datos del análisis
Los datos de la curva patrón fueron ajustados a un polinomio de segundo orden y las concentraciones de TNF-\alpha desconocidas determinadas a partir de su DO resolviendo esta ecuación para la concentración. Después se trazaron las concentraciones de TNF vs. concentración de compuesto de ensayo utilizando un polinomio de segundo orden. Luego se utilizó esta ecuación para calcular la concentración de los compuestos de ensayo que causaban una reducción del 50% en la producción de TNF.
También se puede demostrar que los compuestos de la invención inhiben la liberación de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 inducida por los LPS de monocitos midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. De una manera similar al análisis descrito antes que implicaba la liberación de TNF-\alpha inducida por los LPS a partir de los monocitos, también se puede demostrar que los compuestos de esta invención inhiben la liberación de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 inducida por LPS a partir de monocitos midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. De ese modo, los compuestos de la invención pueden disminuir niveles elevados de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, e IL-8. La reducción de los niveles elevados de estas citoquinas inflamatorias a niveles basales o más bajos es favorable en el control, la ralentización del progreso, y el alivio de muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son útiles en los métodos de tratamiento de estados de enfermedad en los que TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, e IL-8 juegan un papel en el sentido amplio de la definición de las enfermedades mediadas por TNF-\alpha descritas aquí.
Análisis de producción de TNF en células THP1 activadas por lipopolisacáridos
Las células THP1 son resuspendidas en medio para THP1 de nueva aportación (RPMI 1640, FBS inactivado por calor al 10%, 1XPGS, 1XNEAA, más \betaME 30 \muM) a una concentración de 1E6/ml. Se cultivan en placa 100 microlitros de células por pocillo en un cultivo de tejidos de 96 pocillos de poliestireno. Se prepara un microgramo por ml de LPS bacteriano en medio para THP1 y se transfiere a los pocillos. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen seriadamente 3 veces en una placa de microtitulación de 96 pocillos de polipropileno (placa de fármaco). Los pocillos de control HI y de control LO contienen solamente DMSO. Se transfiere un microlitro de compuesto de ensayo desde la placa de fármaco seguido de 10 \mul de LPS a la placa con células. Las células tratadas son inducidas a sintetizar y secretar TNF-\alpha a 37ºC durante 3 horas. Se transfieren 40 microlitros de medio acondicionado a una placa de polipropileno de 96 pocillos conteniendo 110 \mul de tampón ECL (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, Tween 20 al 0,05%, NaN_{3} al 0,05% y FBS al 1%) suplementado con Ab monoclonal MAB610 0,44 nM (R&D Systems), Ab policlonal AF210NA rutenilado 0,34 nM (R&D Systems) y Dynabeads M280 anti-ratón de oveja de 44 \mug/ml (Dynal). Al cabo de 2 horas de incubación a la temperatura ambiente con sacudimiento, la reacción se lee en el ECL M8 Instrument (IGEN Inc.). Se aplica un voltaje pequeño a los complejos inmunes de TNF-\alpha rutenilados, que en presencia de TPA (el componente activo en Origlo), produce una reacción redox cíclica generando luz a 620 nM. La cantidad de TNF-\alpha secretada en presencia de compuesto en comparación con aquella en presencia de vehículo de DMSO solo (control HI) se calcula utilizando la fórmula: % control (POC) = (cpd - LO media)/(HI media - LO media)^{\text{*}}100. Los datos (constan de POC y concentración de inhibidor en \muM) se ajustan a una ecuación de 4 parámetros (y = A + (B-A)/(1+((x/C)^D))), donde A es el valor de y mínimo (POC), B es la y máxima (POC), C es la x (concentración de cpd) en el punto de la infección y D es el factor de la pendiente) utilizando el algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.
Los siguientes compuestos muestran actividades en el análisis de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de CI_{50} de 20 \muM o menos:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2 metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4 triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4 piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos muestran actividades en el análisis de células THP1 (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de CI_{50} de 5 \muM o menos:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2 metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4 triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4 piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]-pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
Inhibición de la producción de TNF-\alpha Inducida por LPS en ratones
Se administran dosis a ratones DBA/1LCJ macho con vehículo o compuesto de ensayo en un vehículo (constando el vehículo de tragacanto al 0,5% en HCl 0,03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS, se recogió sangre y se analizaron los niveles de TNF-\alpha en suero mediante ELISA.
Se puede demostrar que los compuestos de la invención tienen propiedades antiinflamatorias en modelos animales e inflamación, incluyendo el edema de pata por carragenano, la artritis inducida por colágeno y la artritis por coadyuvante, tales como el modelo de edema en pata por carragenano (C.A. Winter y col. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol. 111, pág. 544; K.F. Swingle, en R.A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds., Antiinflamatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-II, Academic, New York, 1974, pág. 33) y la artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham y col. J. Exp. Med. (1977) vol. 146, pag. 857; J.S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), Vol. 283, pág. 666).
Rastreo de la Unión a Glucagón-I^{125} con Células CHO/hGLUR
El análisis se describe en WO 97/16442, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Reactivos
Los reactivos pueden ser preparados como sigue: (a) preparar o-fenantrolina 1M de nueva aportación (Aldrich) (198,2 mg/ml etanol); (b) preparar DTT 0,5 M de nueva aportación (Sigma); (c) Protease Inhibitor Mix (1000X); 5 mg leupeptina, 10 mg benzamidina, 40 mg bacitracina y 5 mg inhibidor de tripsina de soja por ml de DMSO y almacenar alícuotas a -20ºC; (d) glucagón humano 250 \muM (Península): solubilizar vial 0,5 mg en 575 \mul de ácido acético 0,1N (1 \mul rinde una concentración final 1 \muM en el análisis para la unión no específica) y almacenar en alícuotas a -20ºC; (e) Tampón de Análisis. Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón de Análisis con BSA al 0,1% (para la dilución de la marca solamente; 0,01% final en el análisis): 10 \mul de BSA al 10% (inactivado con calor) y 990 \mul de Tampón de Análisis, (g) Glucagón-I^{125} (NEN, grado receptor, 2200 Ci/mmol): diluir a 50.000 cpm/25 \mul en tampón de análisis con BSA (concentración final aproximadamente 50 pM en el análisis).
Recogida de células CHO/hGLUR para el Análisis
1. Separar el medio del matraz confluente después enjuagar una vez cada uno con PBS (libre de Ca, Mg) y Enzyme-free Dissociation Fluid (Specialty Media, Inc.).
2. Añadir 10 ml de Enzyme-free Dissoc. Fluid y mantener durante aproximadamente 4 minutos a 37ºC.
3. Golpear suavemente el producto triturado libre de células, tomar alícuotas para el recuento y centrifugar el resto durante 5 minutos a 1000 rpm.
4. Resuspender el sedimento en Assay Buffer a 75000 células por 100 \mul.
Se pueden utilizar preparaciones de membrana de células CHO/hGLUR en lugar de células completas en el mismo volumen de análisis. La concentración de proteína final de una preparación de membrana se determina en una base por lotes.
Análisis
La determinación de la inhibición de la unión de glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la unión de glucagón-I^{125} en presencia de los compuestos de Fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto/Vehículo Glucagón 250 \muM Glucagón-I^{125} Células CHO/hGLUR
Unión total - / 5 \mul - 25 \mul 100 \mul
+ Compuesto 5 \mul / - - 25 \mul 100 \mul
Unión no específica - / 5 \mul 1 \mul 25 \mul 100 \mul
La mezcla se incuba durante 60 minutos a 22ºC en un aparato de sacudimiento a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre Filtermat GF/C previamente empapada (polietilenimina al 0,5% (PEI)) utilizando un Innotech Harvester o Tomtec Harvester con cuatro lavados de tampón Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). La radiactividad de los filtros se determina mediante un contador de centelleo gamma.
De este modo, se puede demostrar que los compuestos de la invención inhiben la unión del glucagón a los receptores del glucagón.
Análisis de la Actividad de la Enzima Ciclooxigenasa
La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada mediante la exposición a ésteres de forbol expresa solamente COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano 143B expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 son cultivadas rutinariamente en medio RPMI completo suplementado con FBS al 10% y las células de osteosarcoma humano (HOSC) son cultivadas en medio esencial mínimo suplementado con suero bovino fetal al 10% (MEM-FEBS10%); todas las incubaciones celulares son a 37ºC en un entorno humidificado conteniendo
CO_{2} al 5%.
Análisis de COX-1
En la preparación del análisis de COX-1, se hacen crecer las células THP-1 hasta la confluencia, se separan 1:3 en RPMI conteniendo FBS al 2% y 12-miristato 13-acetato de forbol 10 mM (TPA), y se incuban durante 48 horas en un aparato de sacudimiento para evitar la adherencia. Las células son sedimentadas y resuspendidas en Solución Salina Tamponada de Hank (HBS) a una concentración de 2,5 x 10^{6} células/ml y cultivadas en placa en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Los compuestos de ensayo se diluyen en HBS y se añaden a la concentración final deseada y las células se incuban durante 4 horas más. Se añade ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se describe más abajo.
Análisis de COX-2
Para el análisis de COX-2, las HOSC subconfluentes son tratadas con tripsina y resuspendidas a 3 x 10^{6} células/ml en MEM-FEBS conteniendo 1 ng de IL-1b humana/ml, cultivadas en placas para el cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 3 x 10^{4} células por pocillo, incubadas en un aparato de sacudimiento durante 1 hora para distribuir uniformemente las células, seguido de una incubación estática adicional de 2 horas para permitir la adherencia. El medio es remplazado después con MEM conteniendo FEBS al 2% (MEM-FEBS al 2%) y 1 ng de IL-1b humana/ml, y las células son incubadas durante 18-22 horas. Tras la reposición del medio con 190 ml de MEM, se añaden 10 ml de compuesto de ensayo diluido en HBS para lograr la concentración deseada y las células se incuban durante 4 horas. Los sobrenadantes se separan y se remplazan por MEM conteniendo ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se describe más abajo.
Actividad COX Determinada
Tras la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se detienen mediante la adición de HCl 1N, seguido de neutralización con NaOH 1N y centrifugación para sedimentar los restos celulares. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en sobrenadantes de células tanto HOSC como THP-1 se determina midiendo la concentración de PGE_{2} utilizando un ELISA asequible comercialmente (Neogen \alm{1}404110). Se utiliza una curva patrón de PGE_{2} para la calibración, y se incluyen inhibidores de COX-1 y COX-2 asequibles comercialmente como controles patrón.
Análisis de Quinasa Raf
Se mide la actividad quinasa Raf in vitro mediante el grado de fosforilación de la MEK sustrato (quinasa Map/
quinasa ERK) mediante la quinasa Raf activada, como se describe en GB 1.238.959 (incorporada aquí como referencia en su totalidad). La MEK fosforilada es atrapada sobre un filtro y la incorporación del fosfato radiomarcado es cuantificada mediante recuento de centelleo.
Materiales
La Raf Activada es producida mediante transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf marcada con el epítopo "Glu-Glu", val^{12}-H-Ras, y Lck. El epítopo "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, fue fusionado al extremo carboxi de c-Raf completo.
MEK catalíticamente inactiva (mutación K97A) es producida en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa MEK1 K97A marcada con el epítopo "Glu-Glu" en el extremo c.
El anticuerpo anti-Glu-Glu'' fue purificado a partir de las células desarrolladas descritas en: Grussenmeyer, y col., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. págs. 7952-7954, 1985.
\newpage
Tampón de la columna: Tris 20 mM pH=8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0,4 mM, n-octilglucopiranosido al 0,1%, ácido ocadeico 1 nM, y 10 \mug/ml de cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina, y aprotinina.
5x Tampón de reacción: HEPES 125 mM pH=8, MgCl_{2} 25 mM, EDTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 5 mM, BSA de 100 \mug/ml.
Tampón de dilución de enzima: HEPES 25 mM pH=8, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, BSA de 400 \mug/ml.
Solución de parada: EDTA 100 mM, pirofosfato de sodio 80 mM.
Placas del filtro: Multitamiz de Milipore \alm{1}SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Métodos
Purificación de proteína: Se infectaron células Sf9 con baculovirus y se hicieron crecer como describen Williams y col., Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. págs. 2922-2926, 1992. Todas las etapas posteriores fueron realizadas sobre hielo a 4ºC. Las células fueron sedimentadas y sometidas a lisis mediante sonicación en tampón de la columna. Los productos lisados fueron centrifugados a 17.000xg durante 20 minutos, seguido de filtración en 0,22 \mum. Las proteínas marcadas con el epítopo fueron purificadas mediante cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind Plus a la cual se había acoplado el anticuerpo "Glu-Glu". Las proteínas fueron cargadas sobre la columna seguido de lavados sucesivos con dos veces el volumen de la columna de tampón de la columna, y se hicieron eluir con 50 \mug/ml de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en tampón de la columna.
Análisis de la quinasa Raf: Los compuestos de ensayo fueron evaluados utilizando diez diluciones seriadas tres veces partiendo a 10-100 \muM. Se añadieron 10 \mul del inhibidor del ensayo o control, disueltos en DMSO al 10% a la placa de análisis seguido de la adición de 30 \mul de la mezcla que contenía 10 \mul de 5x tampón de reacción, P^{33}-\gamma-ATP 1 mM (20 \muCi/ml), 0,5 \mul de MEK (2,5 mg/ml), 1 \mul de \beta-mercaptoetanol 50 mM. La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de tampón de dilución de enzima conteniendo DTT 1 mM y una cantidad de Raf activada que produce una cinética lineal a lo largo del transcurso del tiempo de reacción. La reacción se mezcló y se incubó a la temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo mediante la adición de 50 \mul de solución de parada. Se transfirieron alícuotas de 90 \mul de esta solución de parada sobre placas de filtro de microtitulación de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics), las placas del filtro se lavaron en cuatro volúmenes de pocillo de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar, y después se rellenaron con 25 \mul de cóctel de centelleo. Las placas se sometieron a recuento para la emisión gamma P^{33} utilizando un TopCount Scintillation Reader.
Por consiguiente, los compuestos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide; la enfermedad de Paget; la osteoporosis; el mieloma múltiple; la uveititis; la leucemia mielógena aguda y crónica; la destrucción de las células \beta pancreáticas; la osteoartritis; la espondilitis reumatoide; la artritis gotosa; la enfermedad inflamatoria del intestino; el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); la psoriasis; la enfermedad de Crohn; la rinitis alérgica; la colitis ulcerativa; la anafilaxis; la dermatitis de contacto; el asma; la degeneración de la musculatura; la caquexia; el síndrome de Reiter; la diabetes de tipo I y tipo II; las enfermedades de resorción de hueso; la reacción injerto contra huésped; la lesión por isquemia- reperfusión; la aterosclerosis; el trauma cerebral; la enfermedad de Alzhemier; la apoplejía; el infarto de miocardio; la esclerosis múltiple; la malaria cerebral; la sepsis; el choque séptico; el síndrome de choque tóxico; la fiebre, y las mialgias debidas a infección. El HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y el herpes zoster, todos los cuales son sensibles a la inhibición del TNF-\alpha y/o IL-1 o al antagonismo del glucagón, también serán afectados positivamente por los compuestos y métodos de la
invención.
Los compuestos de la presente invención también poseen características oncolíticas y pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención pueden bloquear también la transducción de la señal por estímulos mitogénicos extracelulares y oncoproteínas por medio de la inhibición de la quinasa Raf. De este modo los compuestos de la presente invención, una sal farmacéutica de los mismos, o una composición farmacéutica de cualquiera, también puede ser útil en el tratamiento de cánceres que están mediados por Raf y proteínas inducibles por Raf, tales como los cánceres en los cuales está implicada la quinasa Raf mediante la sobreexpresión y los cánceres que implican la sobreexpresión de los activadores aguas arriba de Raf o de los oncogenes activados por Raf. Los ejemplos de los cánceres en los que está implicada la quinasa Raf por sobreexpresión se incluyen los cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas y similares. Entre los ejemplos de los cánceres que implican la sobreexpresión de activadores aguas arriba de Raf o de los oncogenes activados por Raf, se incluyen el carcinoma pancreático, el carcinoma de mama y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden poseer propiedades analgésicas y pueden ser útiles para el tratamiento de los trastornos por dolor, tales como la hiperalgesia debida a IL-1 excesiva. Los compuestos de la presente invención también pueden evitar la producción prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandinas humana, incluyendo la ciclooxigenasa (WO 96/03387).
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Debido a su capacidad para disminuir la concentración de TNF-\alpha e IL-1 o de inhibir la unión del glucagón a su receptor, los compuestos de la invención también son herramientas de investigación útiles para estudiar la fisiología asociada con estos efectos bloqueadores.
Los usos de la invención comprenden la preparación de un medicamento para administrar una dosis eficaz de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que necesite una reducción del nivel de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, y/o IL-8 y/o la reducción de los niveles de glucosa en plasma y/o cuyo sujeto puede estar padeciendo artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de las células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración de la musculatura; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedades de resorción de hueso; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia-reperfusión; aterosclerosis; trauma cerebral; enfermedad de Alzhemier; apoplejía; infarto de miocardio; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección, o cuyo sujeto está infectado por HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), o el herpes zoster.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso de un compuesto de la invención, o las sales farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o bien de un estado de enfermedad mediado por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, y/o IL-8 mediado aguda o crónicamente, incluyendo las descritas previamente. Los compuestos de la presente también son útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o evitar la transducción de la señal por estímulos mitogénicos extracelulares y oncoproteínas por medio de la inhibición de la quinasa Raf. Asimismo, los compuestos de esta invención son útiles en la fabricación de un medicamento analgésico y un medicamento para el tratamiento de los trastornos con dolor, tales como la hiperalgesia. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para evitar la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina humana.
Un uso adicional de la invención comprende la preparación de un medicamento para la dosificación de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mimo, o una composición farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que necesite tratamiento de uno o varios cánceres que estén mediados por Raf, proteínas inducibles por Raf y/o activadores de Raf u oncogenes activados por Raf, y/o cuyo sujeto puede estar padeciendo cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de mama y similares. Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres, tales como cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de mama y similares.
En otro aspecto más, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad reductora de TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, y/o IL-8 eficaz y/o una cantidad supresora de tumores eficaz de un compuesto de la invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y si se desea otros ingredientes activos. Los compuestos de la invención son administrados mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a semejante ruta, y a una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención requeridas para detener el progreso o evitar la lesión tisular asociada con la enfermedad son fácilmente averiguadas por un experto normal en la técnica utilizando métodos normalizados.
Para el tratamiento de las enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6, e IL-8, el cáncer, y/o la hiperglicemia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, mediante pulverización por inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de dosificación conteniendo portadores, coadyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. En el término parenteral según se utiliza aquí se incluye subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente.
Se pretende aquí que el "tratamiento de las enfermedades y trastornos" también incluya la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se cree que necesita un tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosificación para tratar las enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1, IL-6, e IL-8, el cáncer, y/o la hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado médico del paciente, la gravedad de la afección, la ruta de administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente utilizando métodos normalizados. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos aquí.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser transformados según los métodos convencionales de la farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar, por ejemplo, en forma de una cápsula, una tableta, una suspensión, o un líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. La dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, una vez más, puede ser determinada utilizando métodos rutinarios.
El ingrediente activo también puede ser administrado mediante un inyectable como composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
En las preparaciones inyectables, tales como las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser formuladas según los métodos conocidos se utilizan agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre estos vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que sean sólidos a la temperatura normal pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrado de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,01% al 10% p/p, v.g. del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Entre las formulaciones adecuadas para la administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (v.g. linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración al ojo, el oído, o la nariz.
Para la administración, los compuestos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y formado en tabletas o encapsulado para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser disueltos en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. En el portador o diluyente se puede incluir material retardado en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser elaboradas en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones, o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden se sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponadores. Las tabletas y píldoras pueden ser preparadas adicionalmente con cubiertas entéricas.
Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de las mezclas racémicas según los procedimientos convencionales, v.g., mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante recristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una cromatografía en columna quiral seleccionada óptimamente para maximizar la separación de enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados mediante medios convencionales tales como la cromatografía, la destilación, la cristalización o la sublimación, y después hidrolizados para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden ser obtenidos igualmente utilizando sustancias de partida activas. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, o un éster o una sal.
Del mismo modo, los compuestos de esta invención pueden existir en forma de isómeros, esto es compuestos de la misma fórmula molecular pero en los que los átomos, uno respecto del otro, se disponen de manera diferente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de esta invención, se disponen normalmente y preferiblemente y se insertan en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, siendo leídos de izquierda a derecha. No obstante, en ciertos casos, un experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los que estos sustituyente tienen una orientación invertida en relación con los otros átomos de la molécula. Esto es, el sustituyente que se va a insertar puede ser el mismo indicado antes excepto que es insertado en la molécula en la orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención deben ser consideradas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las sales se incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en aceite son obtenidos de ese modo.
Entre los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Entre otros ejemplos se incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
También están abarcados en el alcance en la presente invención los ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o un grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es aquél que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles en sangre y prolongar la eficacia de la correspondiente forma no esterificada del compuesto. Una forma profármaco es aquella que no es una forma activa de la molécula según se administra pero se vuelve terapéuticamente activa después de cierta actividad in vivo o biotransformación, tal como el metabolismo, por ejemplo, escisión enzimática o hidrolítica. Para un estudio general de los profármacos que implican ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Entre los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado se incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo), y alquilcarbonil-oxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas en forma de derivados arilcarboniloximetilo sustituidos que son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupo N-aciloximetilo (Bungaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados en forma de ésteres y éteres. En EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) se describen profármacos de ácido hidroxámico con una base de Mannich, su preparación y su uso. Entre los ésteres de un compuesto de esta invención, se pueden incluir, por ejemplo, los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, y butílicos, así como otros ésteres adecuados formados entre un radical ácido y un radical que contiene hidroxilo. Entre los ésteres metabólicamente lábiles, se pueden incluir, por ejemplo, metoximetílico, etoximetílico, isopropoximetílico, \alpha-metoxietílico, grupos como \alpha-(alquil(C_{1}-C_{4})oxi)etilo; por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, isopropoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquil(C_{1}-C_{3})tiometilo, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo sustituidos con aciloxi en \alpha, por ejemplo \alpha-acetoxietilo.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden existir en forma de sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados en disolventes comunes tales como etanol, N,N-dimetilformamida, agua, o similares. De este modo, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se debe considerar del mismo modo que todas estas formas caen dentro del alcance de la invención.
Si bien los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de un único agente farmacéutico activo, también pueden ser utilizados combinados con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando van a ser administrados en forma combinada, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden ser administrados en forma de una única composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos descritos. Se pretende que las variaciones y los cambios que son obvios para un experto en la técnica estén dentro del alcance y la naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (27)

1. Un compuesto de fórmula
132
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
X es C-R_{2} o N;
cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} y R_{2} sea 0-3;
U, V y W son cada uno independientemente C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es C-R_{6};
cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi o ciano;
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21} o -O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20}, o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(6) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo;
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o halo y (b) un radical aralcoxi, arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, azido, alquilo o haloalquilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32} o -O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30}; -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}; o
(6) -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical aralcoxi, arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\newpage
cada R_{29} es independientemente un radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
X es C-R_{2} o N;
cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -Z-Y- o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} y R_{2} sea 0-3;
U, V y W son cada uno independientemente C-R_{6} o N, siempre que cuando U sea N V es C-R_{6};
cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1 a 3 radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de 1 a 3 radicales halo, hidroxi o ciano;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
\newpage
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical halo o nitro;
(3) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21} o -O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20}, o
-S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(6) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-
S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo C_{1}-C_{4}, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, aminocarbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo o halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})-amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32} o -O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}R_{30};
(5) -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)R_{30}; -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}; o
(6) -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea de 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales
-NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano o halo, y (b) un radical aril(C_{1}-C_{4})alcoxi, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
cada R_{29} es independientemente un radical hidrógeno o R_{30};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})-amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo; y
donde el heterociclilo es un radical de un sistema anular heterocíclico saturado monocíclico o bicíclico que tiene 5-8 miembros por anillo, donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente parcialmente insaturado o fusionado con benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5-6 miembros anulares por anillo, donde 1-3 miembros anulares son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo o fusionado con carbocíclico C_{3}-C_{4} saturado.
3. El compuesto de la Reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8} sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
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cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno o radical halo;
(2) radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21} o -O-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o (5) radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20} o -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21};
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cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{4})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{4})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} con 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o halo y (b) un radical arilalcoxi C_{1}-C_{4}, arilalquil(C_{1}-C_{4})tio, arilalquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil-(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcanoilo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, acetamido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{22} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})- amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo o ciano;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32},
NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o halo, y (b) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} con 1-3 radicales halo;
cada R_{29} es independientemente un radical hidrógeno o R_{30};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{31} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{1} es -Z-Y o -Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1} sea 0-2;
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo, alquil(C_{1}-C_{4})tio, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo; o
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, heterociclilalquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, N-(alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo o halo y (b) un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los radicales cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales
(1) R_{40};
(2) halo o ciano; o
(3) -C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39}, -SR_{39}, -S(O)-R_{40}, -S(O)_{2}-R_{40}, -S(O)_{2}-NR_{41}R_{42}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical hidrógeno o R_{40};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{41} es independientemente un
(1) radical hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{42} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} o radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{33} es independientemente un radical hidrógeno o metilo; y
donde el heterociclilo es un radical de un sistema anular heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5-6 miembros por anillo, donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico que tiene 5-6 miembros anulares, donde 1-3 miembros anulares son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo o fusionado con carbocíclico C_{3}-C_{4} saturado.
\newpage
5. El compuesto de la Reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a) 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio o halo, y (b) 1-2 radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}; y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})-amino, acetamido, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un radical hidrógeno,-OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-3 radicales halo; o
(3) radical fenilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2}, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-2 radicales (1) R_{40}; (2) halo o ciano; o
(3) -C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39}, -SR_{39}, -S(O)-R_{40}, -S(O)_{2}-R_{40}, -S(O)_{2}-NR_{41}R_{42}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39};
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales (1) R_{30}; (2) halo o ciano; o (3) -C(O)-NR_{41}R_{42} -OR_{39}, -SR_{39}, -NR_{41}R_{42} o -NR_{33}-C(O)-R_{39};
\vskip1.000000\baselineskip
R_{40} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical fenilo o heteroarilo, donde los radicales fenilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) radical trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-3 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
cada R_{39} es independientemente un radical hidrógeno o R_{40};
cada R_{41} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{42} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
donde el heterociclilo es un radical de un sistema anular heterocíclico saturado monocíclico que tiene 5-6 miembros por anillo, donde 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico que tiene 5-6 miembros anulares, donde 1-2 miembros anulares son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente fusionado con benzo.
6. El compuesto de la Reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente por (a) 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil(C_{1}-C_{2})tio, y (b) un radical heterociclilo o arilo; o
(2) radical heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{2} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{2};
donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
cada Y es independientemente un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21} o -NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o halo, y (b) un radical cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un fenilo, naftilo, furilo, tienilo, benzofurilo o benzotienilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(1H)-purinilo o 4-imidazolilo sustituido opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno;
cada R_{6} es independientemente un radical hidrógeno, metilo, metoxi, -CF_{3}, -OCF_{3} o hidroxi;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi o metoxi, y (b) un radical heterociclilo o fenilo; o
(2) radical heterociclilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales alquilo C_{1}-C_{4} o fenilmetilo; y donde los radicales fenilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil(C_{1}-C_{2})-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con (a) 1-3 radicales amino, metilamino, dimetilamino o hidroxi, y (b) un radical fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) radical heterociclilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20}; y
R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo sustituido opcionalmente con un radical amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
8. El compuesto de la Reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2}, halo, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, trifluorometoxi o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} sustituido opcionalmente por (a) 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
donde los radicales heterociclilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 radicales amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}; o
(2) radical trifluorometilo;
cada R_{21} es independientemente un radical hidrógeno o R_{20};
R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3) -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es independientemente un
(1) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con (a) 1-2 radicales -NR_{31}R_{32}, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{2}, y (b) un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(2) radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{29} es independientemente un radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{32} es independientemente un
(1) radical hidrógeno;
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con un radical arilo o heteroarilo, donde los radicales arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; o
(3) radical arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales amino, alquil(C_{1}-C_{2})amino, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alcanoil(C_{1}-C_{5})amino, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo; y
cada R_{33} es independientemente un radical hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de la Reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R_{2} es un radical hidrógeno, metilo, halo, ciano, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R_{12} es un radical piridilo o pirimidilo sustituido opcionalmente con 1-2 radicales
(1) R_{30};
(2) halo;
(3)-C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) -OR_{29}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la Reivindicación 1 que es:
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-metilfenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-piperazinil)-8-(3-metilfenil)-7-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(2-fenilprop-2-il)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidi-
na;
5-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)-feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
1-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2(S)-amino-3-fenilpropano;
2-(8-(4-fluorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amino-2-fenilpropano;
5-(2(S)-amino-2 metil-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(1(S)feniletil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo
[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4 triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(3(S)-benzil-piperazin-1-il)-8-(2-naftil)-7-(4-piridi)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-amino-3-fenilprop-1-il)amino-8-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(4 piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(2(S)-pirrolidinilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(piperazin-1-il)-8-(3-(trifluorometil)fenil)-7-(2-(ciclopropil)amino-4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)piperid-3-il)amino-8-(3,4-diclorofenil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
5-(1-(2-propil)pirrolidin-2(S)-ilmetil)amino-8-(2-naftil)-7-(4-piridil)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidina;
2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{1}-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
N^{l}-ciclopentil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)propano-1,2-diamina;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-
etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(4-metil-piperidin-4-il)-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-ami-
na;
isopropil-[1-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-ilmetil]-amina;
{1-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]pirrolidin-2-ilmetil}-isopropil-amina;
N'-isopropil-2-metil-N^{2}-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-propano-1,2-diamina;
[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-amina;
[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)amina;
(4-metil-piperidin-4-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-(8-naftalen-2-il-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amina;
N^{2}-[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-N^{1}-isopropil-2-metil-propano-1,2-diamina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-pirrolidin-2-il)-1-metil-etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-[1-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1-metil-etil]-amina;
[8-(3,4-dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(4-metilpiperidin-4-il)-amina; y
[8-(3,4-Dicloro-fenil)-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-(1-isopropil-3-metil-piperidin-3-il)-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación.
13. El uso según la reivindicación 12, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
14. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Paget, la osteoporosis, el mieloma múltiple, la uveitis, la leucemia mielógena aguda y crónica, la destrucción de las células beta pancreáticas, la osteoartritis, la espondilitis reumatoide, la artritis gotosa, la enfermedad inflamatoria del intestino, el síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS), la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la rinitis alérgica, la colitis ulcerativa, la anafilaxis, la dermatitis de contacto, el asma, la degeneración de la musculatura, la caquexia, el síndrome de Reiter, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, las enfermedades de resorción de hueso, la reacción injerto contra huésped, la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión por isquemia-reperfusión, la aterosclerosis, el trauma cerebral, la esclerosis múltiple, la malaria cerebral, la sepsis, el choque séptico, el síndrome de choque tóxico, la fiebre, las mialgias debidas a infección por HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes o el herpes zoster en un mamífero.
15. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir las concentraciones en plasma de cualquiera o de ambos TNF-[\alpha] e IL-8.
16. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir las concentraciones en plasma de cualquiera o de ambos IL-6 e IL-8.
17. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de la diabetes en un mamífero, donde tras la administración de la composición farmacéutica se produce un efecto antagónico del glucagón.
18. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno con dolor en un mamífero.
19. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
20. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14-19, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
21. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
22. El uso según la reivindicación 21, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de la Reivindicación 28 o 23, donde la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
24. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
\newpage
25. El uso según la reivindicación 24, donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
26. El uso de la reivindicación 24 o 25, donde el cáncer está mediado por Raf y proteínas inducibles por Raf.
27. El método de tratamiento de la reivindicación 24 o 25 donde el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer del sistema linfático, cáncer del tracto urinario o cáncer de estómago.
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