ES2262188T3 - Nuevos derivados de aminoacidos que contienen azufre. - Google Patents
Nuevos derivados de aminoacidos que contienen azufre.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE AMINOACIDOS QUE CONTIENEN AZUFRE, LOS CUALES PRESENTAN ACTIVIDADES INHIBITORIAS DE HIDROLASA LTA 4 . DICHOS DERIVADOS ESTAN REPRESEN TADOS POR LA FORMULA SIGUIENTE [I]: DONDE R 1 REPRESENTA H, ALQUILO, FENILALQUILO (SUSTITUIDO), ALCANOILO O BENZOILO (SUSTITUIDO), R 2 REPRESENTA ESTER, AMIDA O CARBOXILO, R SU P,3 REPRESENTA HIDROXILO, ALQUILO, HALOGENOALQUILO, ALCOXI, HALOGENOALCOXI, ALQUILTIO, FENILO (SUSTITUIDO), FENOXI (SUSTITUIDO), FENILTIO (SUSTITUIDO), ATOMO DE HALOGENO, ALQUILSULFONILO, HALOGENOALQUILSULFONILO, NITRO O CIANO, R 4 REPRESENTA ALQUILO, A 1 REPRESENTA ALQUILENO Y A 2 REPRESENTA ALQUILENO.
Description
Nuevos derivados de aminoácidos que contienen
azufre.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de aminoácidos que contienen azufre que tienen efectos
inhibidores sobre la leucotrieno A_{4} hidrolasa, y son útiles
como medicamentos tales como agentes terapéuticos para enfermedades
inflamatorias, como son las enfermedades reumáticas, soriasis,
enfermedades intestinales inflamatorias, gota y fibrosis
quística.
La leucotrieno A_{4} (que en adelante se
denominará LTA_{4}) hidrolasa, que es una de las epóxido
hidrolasas, es una enzima que contiene metal, que requiere zinc en
su centro activo.
La LTA_{4} hidrolasa desempeña un papel de
tipo catalítico en la conversión bioquímica del LTA_{4} en
leucotrieno B_{4} (en adelante denominado LTB_{4}), que es una
sustancia fuertemente pro-inflamatoria.
El LTB_{4} es un metabolito del ácido
araquidónico que se produce en la ruta de la
5-lipoxigenasa, es biosintetizado en diversas
células, incluyendo los mastocitos, neutrófilos, monocitos,
macrófagos, etc., y juega un papel como importante mediador en la
inflamación. El LTB_{4} induce la quimiotaxis, la agregación y la
desgranulación de leucocitos y la acumulación de leucocitos
polimorfonucleares, y acelera la permeabilidad de los vasos
sanguíneos y la formación de edemas. Por esta razón, se ha publicado
que se detecta un nivel de LTB_{4} particularmente elevado en
sitios de lesiones en enfermedades inflamatorias tales como las
enfermedades reumáticas (J. Clin. Invest., 66,
1166-1170 (1980)), soriasis (Br. J. Pharmacol.,
83, 313-317 (1984)), enfermedades
intestinales inflamatorias (Gastroenterology, 86,
453-460 (1984)) y gota (Lancet, 2,
1122-1124 (1982)), y en los esputos en la fibrosis
quística (Lancet, 342, 465-469 (1993)).
En consecuencia, es de esperar que los
compuestos que inhiben la LTA_{4} hidrolasa prevengan la
producción de LTB_{4} y muestren efectos terapéuticos sobre
enfermedades inflamatorias.
Se ha publicado que el ácido
3-oxiranilbenzoico y sus derivados tienen efectos
inhibidores sobre la LTA_{4} hidrolasa y son útiles como agentes
terapéuticos para enfermedades inflamatorias tales como la soriasis,
enfermedades intestinales inflamatorias, artritis y gota
(publicación de patente japonesa abierta a inspección pública nº
134375/1990).
Se ha publicado también que el ácido
(+)-1-(3S,
4R)-[3-(4-fenilbencil)-4-hidroxicroman-7-il]ciclopentanocarboxílico
tenía un efecto inhibidor sobre la LTA_{4} hidrolasa e inhibía la
aparición de artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno
(J. Med. Chem., 37, 3197-3199 (1994)).
Por otra parte, son características
estructurales de los presentes compuestos representados por la
fórmula general [I] que un átomo de azufre de aminoácidos que
contienen azufre tales como la cisteína, está unido a un grupo
fenilalquilo sustituido y un N-terminal está unido a
un grupo alcanoílo inferior ramificado que contiene azufre. En el
presente texto se describen más adelante técnicas anteriores desde
el punto de vista de la estructura química.
Los dos tipos siguientes de compuestos conocidos
tienen estructuras químicas similares a las de los presentes
compuestos; compuestos en los que R^{3} es un átomo de hidrógeno y
compuestos de los que R^{4} es un grupo bencilo en la fórmula
general [I]. Se ha publicado que los diastereómeros de los primeros
compuestos tienen efectos inhibidores sobre la ACE (Chem. Pharm.
Bull., 35, 2382-2387 (1987)) y que las
sustancias ópticamente activas de los primeros compuestos tienen
efectos inhibidores sobre la ACE y efectos inhibidores sobre la
endopeptidasa 24.11 (J. Med. Chem., 37,
2461-2476 (1994)). Se ha publicado que los últimos
compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades
reumáticas y como antihipertensores, ya que tienen efectos
inhibidores sobre la ACE y efectos inactivadores sobre factores
reumáticos (publicación de patente japonesa abierta a inspección
pública nº 165362/1986), tienen efectos inhibidores sobre la
endopeptidasa 24.11 y son útiles para el tratamiento de la
hipertensión (Publicación de Patente Japonesa abierta a inspección
pública nº 39855/1988), y potencian los efectos natriuréticos del
ANF endógeno y son útiles para el tratamiento de la hipertensión y
de la insuficiencia cardíaca congestiva (Publicación de Patente
Japonesa abierta a inspección pública nº 503799/1990).
Sin embargo, en las publicaciones no se describe
ningún efecto inhibidor sobre la LTA_{4} hidrolasa.
Como se mencionó anteriormente, se han llevado a
cabo varios estudios que enfocan su atención sobre los efectos
inhibidores sobre el ACE, los efectos inhibidores sobre la
endopeptidasa 24.11, los efectos desactivadores sobre factores
reumatoideos y la potenciación de los efectos natriuréticos del ANF
endógeno de los derivados de aminoácidos que contienen azufre. Sin
embargo, no se ha realizado absolutamente ningún estudio que enfoque
su atención en los efectos inhibidores sobre la LTA_{4} hidrolasa,
a propósito de los derivados de aminoácidos que contienen azufre. Es
muy interesante estudiar qué compuesto tiene el efecto inhibidor
sobre la LTA_{4} hidrolasa y de qué manera influye la introducción
de varios sustituyentes en el compuesto, sobre el efecto
anteriormente mencionado.
Los autores de la presente invención han
apuntado hacia aminoácidos que contienen azufre tales como la
cisteína, han sintetizado y estudiado varios derivados de los
mismos, y han medido la actividad inhibidora sobre la LTA_{4}
hidrolasa de los compuestos obtenidos. Como resultado, los presentes
inventores encontraron que los compuestos que tienen al menos la
estructura básica representada por la fórmula [II] muestran la
actividad inhibidora sobre la LTA_{4} hidrolasa.
Sin embargo, como consecuencia del posterior
estudio preciso de los autores de la presente invención, acerca de
los compuestos con una excelente actividad, se encontró que, para
que se muestre tal actividad excelente, es esencial que el
"fenilo" de la fórmula [II] sea un grupo fenilo que tiene un
sustituyente y el "alquileno" de la fórmula [II] sea un grupo
etileno en el que se ha introducido un grupo alquilo inferior.
Poniendo en común estos hallazgos, se encontró que los presentes
compuestos representados por la fórmula general [I] tienen una
actividad inhibidora muy elevada sobre la LTA_{4} hidrolasa. Los
resultados de la "Prueba de Comparación" mencionada más
adelante, indican claramente que los requisitos antes mencionados
son esenciales para los presentes compuestos. Los presentes
compuestos son también excelentes en términos de seguridad y son
compuestos adecuados como medicamentos.
[en donde R^{1} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo
fenil-(alquilo inferior), un grupo alcanoílo inferior o un grupo
benzoílo, y cada anillo de fenilo del grupo fenil-(alquilo inferior)
y el grupo benzoílo pueden estar sustituidos por un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de
halógeno.
R^{2} representa un grupo carboxilo que puede
convertirse en un éster, una amida o un ácido hidroxámico.
R^{3} representa un grupo hidroxilo, un grupo
alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo
feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo halógeno(alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, y cada
anillo de fenilo del grupo fenilo, el grupo fenoxi y el grupo
feniltio puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior o un
grupo alcoxi inferior.
R^{4} representa un grupo alquilo
inferior.
A^{1} representa un grupo alquileno
inferior.
A^{2} representa un grupo alquileno inferior.
Las mismas definiciones son válidas en adelante].
Los grupos definidos anteriormente se
describirán con detalle. Ejemplos de halógeno son flúor, cloro,
bromo y yodo. Ejemplos de alquilo inferior son un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, propilo, hexilo, isopropilo o
terc-butilo. Ejemplos de alcanoílo inferior son
alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono, tales como acetilo, propionilo, butirilo, hexanoílo,
isobutirilo o pivaloílo. Ejemplos de cicloalquilo inferior son
alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono tales como
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano. Ejemplos de
alcoxi inferior son alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
hexiloxi, isopropoxi o terc-butoxi. Ejemplos de
alquiltiio inferior son alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono tales como metiltio, etiltio, propiltio,
butiltio, hexiltio, isopropiltio o terc-butiltio.
Ejemplos de alquileno inferior son alquileno lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, etileno,
trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
metilmetileno, propileno, etiletileno, dimetiletileno,
propiletileno, isopropiletileno, metiltrimetileno, dimetilmetileno,
etilmetileno, propilmetileno, isopropilmetileno o butilmetileno.
Ejemplos de (alquilo inferior)sulfonilo son (alquilo
inferior)sulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo,
hexilsulfonilo, isopropilsulfonilo o
terc-butilsulfonilo.
El éster es un éster ampliamente usado como
éster de ácido carboxílico, ejemplificado por éster de alquilo
inferior tal como metil éster, etil éster, hexil éster, isopropil
éster o terc-butil éster, y fenil(alquilo
inferior) éster tal como bencil éster. La amida es una amina
ampliamente usada como amida de ácido carboxílico, ejemplificada por
la amida con amoníaco, amida con una (alquilo inferior)amina
tal como metilamina, dimetilamina o etilamina, y amida con una
fenil(alquilo inferior)amina, tal como
bencilamina.
Las sales del presente compuesto pueden ser
cualquier sal aceptable farmacéuticamente, y no están limitadas.
Ejemplos de las mismas son una sal con un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, una sal con un
metal alcalino o un metal alcalitérreo, tal como sodio, potasio o
calcio, una sal de amonio, y una sal con una amina orgánica tal como
dietilamina o trietanolamina. Los presentes compuestos pueden estar
en forma de hidratos.
Por cierto, en el compuesto usado como fármaco,
con el fin de favorecer la absorción y mejorar la actividad
prolongada en el organismo vivo y estabilizarlo en su preparación,
se usan la formación de un profármaco (p. ej. esterificación de un
ácido carboxílico) y un método de usar el derivado del mismo como
producto intermedio de la síntesis como medios de producción. En
consecuencia, el grupo carboxilo puede también ser convertido en la
forma del éster o la amida como derivado de uso general del ácido
carboxílico en la presente invención.
Entre los presentes compuestos, los ejemplos
preferidos incluyen los siguientes:
Compuesto (a) de la fórmula general [I]
anterior, en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo fenil-(alquilo inferior), un grupo
alcanoílo inferior o un grupo benzoílo, y cada anillo de fenilo del
grupo fenil-(alquilo inferior) y el grupo benzoílo puede estar
sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o
un átomo de halógeno; R^{2} representa un grupo carboxilo que
puede convertirse en un éster de alquilo inferior o un éster de
fenil-(alquilo inferior), un grupo carboxilo que puede convertirse
en una amida con amoníaco, una (alquilo
inferior)-amina o una fenil-(alquilo
inferior)-amina; o un grupo carboxilo que puede ser
convertido en un ácido hidroxámico, y cada anillo de fenilo del
éster de fenil-alquilo inferior y la fenil-(alquilo
inferior)-amina puede estar sustituido con un grupo
hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino o un grupo
(alquilo inferior)-amino; R^{3} representa un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo halógeno-alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo
fenoxi, un grupo feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, y cada
anillo de fenilo del grupo fenilo, el grupo fenoxi y el grupo
feniltio puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior o un
grupo alcoxi inferior; R^{4} representa un grupo alquilo inferior;
A^{1} representa un grupo alquileno inferior; y A^{2} representa
un grupo alquileno inferior, y sales de los mismos.
Entre los pertenecientes al compuesto (a) y
sales del mismo, los siguientes compuestos se ejemplifican como
compuestos particularmente preferidos.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo inferior o un grupo benzoílo, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
benzoílo, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{2} representa un grupo carboxilo que puede
convertirse en un éster de alquilo inferior o un éster de
fenil-alquilo inferior; o un grupo carboxilo que
puede convertirse en una amida con una (alquilo
inferior)-amina o una fenil-(alquilo
inferior)-amina, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{2} representa un grupo carboxilo, y sales del
mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo
feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, y sales
del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de
halógeno, un grupo (alquilo inferior)sulfonilo, un grupo
nitro o un grupo ciano, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo metiltio, un grupo fenilo, un grupo
fenoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un
átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo nitro o un grupo
ciano, y sales de los mismos.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo halógeno-(alquilo inferior),
un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno, y sales del
mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metiltio o un átomo de yodo, y sales del
mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{4} representa un grupo metilo, y sales del
mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), A^{1} representa un grupo metileno o un grupo
dimetilmetileno, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), A^{1} representa un grupo metileno, y sales del
mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), A^{2} representa un grupo metileno, un grupo
metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un
grupo propilmetileno, un grupo isopropilmetileno o un grupo
butilmetileno, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), A^{2} representa un grupo metileno, un grupo
metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, y
sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo
feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo
inferior)sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano; y
R^{4} representa un grupo alquilo inferior, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo
halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior,
un grupo halógeno-alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de
halógeno, un grupo (alcano inferior)sulfonilo, un grupo nitro
o un grupo ciano; y R^{4} representa un grupo alquilo inferior, y
sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo metiltio, un grupo fenilo, un grupo
fenoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un
átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo nitro o un grupo
ciano; y R^{4} representa un grupo metilo, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo inferior, un grupo halógeno-(alquilo inferior),
un grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; y R^{4}
representa un grupo alquilo inferior, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (a), R^{3} representa un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metilito o un átomo de yodo; y R^{4}
representa un grupo metilo, y sales del mismo.
Los ejemplos preferidos del presente compuesto
incluyen los siguientes.
\bullet Compuesto (b) de la fórmula general
[I] en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alcanoílo inferior o un grupo benzoílo; R^{2} representa un grupo
carboxilo que puede ser convertido en un éster de alquilo inferior o
un éster de fenil-alquilo inferior; o un grupo
carboxilo que puede ser convertido en una amida con una (alquilo
inferior)amina o una fenil-(alquilo inferior)amina;
R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo halógeno-(alquilo inferior), un grupo alcoxi
inferior, un grupo halógeno-(alcoxi inferior), un grupo alquiltio
inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un
átomo de halógeno, un grupo (alquilo
inferior)-sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo
inferior)-sulfonilo, un grupo nitro o un grupo
ciano; R^{4} representa un grupo alquilo inferior; A^{1}
representa un grupo alquileno inferior; y A^{2} representa un
grupo alquileno inferior, y sales del mismo.
\bullet Compuesto (c) de la fórmula general
[I] anterior en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alcanoílo inferior o un grupo benzoílo; R^{2} representa un
ácido carboxílico que puede ser convertido en un éster de alquilo
inferior; R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un grupo
cicloalquilo inferior, un grupo halógeno-(alquilo inferior), un
grupo alcoxi inferior, un grupo halógeno-(alcoxi inferior), un grupo
alquiltio inferior, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de
halógeno, un grupo (alquilo inferior)-sulfonilo, un
grupo nitro o un grupo ciano; R^{4} representa un grupo alquilo
inferior; A^{1} representa un grupo alquileno inferior; y A^{2}
representa un grupo alquileno inferior, y sales del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (c), R^{2} representa un grupo carboxilo o un grupo
etoxicarbonilo; R^{3} representa un grupo metilo, un grupo etilo,
un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
trifluorometoxi, un grupo metiltio, un grupo fenilo, un grupo
fenoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un
átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo nitro o un grupo
ciano; R^{4} representa un grupo metilo; A^{1} representa un
grupo metileno; y A^{2} repre-
senta un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno o un grupo etilmetileno; y sales del mismo.
senta un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno o un grupo etilmetileno; y sales del mismo.
\bullet Compuesto (d) de la fórmula general
[I] anterior, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo acetilo o un grupo benzoílo; R^{2} representa un grupo
carboxilo, un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo;
R^{3} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo,
un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo
ciclohexilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo metilito, un grupo
fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo
nitro o un grupo ciano; R^{4} representa un grupo metilo; A^{1}
representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno o un grupo
dimetilmetileno; y A^{2} representa un grupo metileno, un grupo
metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un
grupo propilmetileno, un grupo isopropilmetileno o un grupo
butilmetileno, y sales del mismo.
\bullet Compuesto (e) de la fórmula general
[I] anterior, en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo benzoílo; R^{2} representa un grupo carboxilo; R^{3}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo
inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un
grupo alquiltio inferior o un átomo de halógeno; R^{4} representa
un grupo alquilo inferior; A^{1} representa un grupo alquileno
inferior; y A^{2} representa un grupo alquileno inferior, y sales
del mismo.
\bullet Un compuesto en el que, en el
compuesto (e), R^{3} representa un grupo isopropilo, un grupo
terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metiltio o un átomo de yodo; R^{4}
representa un grupo metilo; A^{1} representa un grupo metileno; y
A^{2} representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un
grupo dimetilmetileno o un grupo etilmetileno, y sales del
mismo.
\bullet Compuesto (f) de la fórmula general
[I] anterior, en el que R^{3} representa un grupo isopropilo, un
grupo terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
trifluorometilo, un grupo metiltio o un átomo de yodo; R^{4}
representa un grupo metilo; A^{1} representa un grupo metileno o
un grupo dimetilmetileno; y A^{2} representa un grupo metileno, un
grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno o un grupo
etilmetileno, y sales del mismo.
Los ejemplos preferidos del presente compuesto
incluyen ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-isopropilbenciltio)propiónico
[III], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-terc-butilbenciltio)propiónico
[IV], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltiobenciltio)propiónico
[V], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-yodobenciltio)propiónico
[VI], ácido
(2R)-3-(4-isopropilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
[VII], ácido
(2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico
[VIII], ácido
(2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
[IX], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]-3-(4-metiltiobenciltio)propiónico
[X], ácido
(2R)-3-(4-yodobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
[XI], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha-metil-4-isopropil)benciltio]propiónico
[XIX], ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropil)benciltio]propiónico
[XX], ácido
(2R)-3-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico [XXI], ácido (2R)-3-
[(4-terc-butil-\alpha-metil)benciltio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXII], ácido (2R)-3-[(4-ciclohexilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXIII], ácido (2R)-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXIV], que están representados por las siguientes fórmulas [III] a [XI] y [XIX] a [XXIV], y sales de los mismos. "Bz", "^{t}Bu" y "^{i}Pr" representan un grupo benzoílo, un grupo terc-butilo y un grupo isopropilo, respectivamente, en las siguientes fórmulas [III] a [XI] y [XIX] a [XXIV].
(2R)-3-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico [XXI], ácido (2R)-3-
[(4-terc-butil-\alpha-metil)benciltio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXII], ácido (2R)-3-[(4-ciclohexilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXIII], ácido (2R)-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico [XXIV], que están representados por las siguientes fórmulas [III] a [XI] y [XIX] a [XXIV], y sales de los mismos. "Bz", "^{t}Bu" y "^{i}Pr" representan un grupo benzoílo, un grupo terc-butilo y un grupo isopropilo, respectivamente, en las siguientes fórmulas [III] a [XI] y [XIX] a [XXIV].
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El método de síntesis típico del presente
compuesto se muestra a continuación.
[en donde R^{a} representa un
éster activo de un ácido carboxílico. X representa un átomo de
halógeno].
Los anteriores grupos recientemente definidos se
describen con más detalle. El éster activo es un éster muy utilizado
como éster activo de aminoácido, ejemplificado por el éster de
4-nitrofenilo o el éster de
N-hidroxisuccinimida.
El compuesto representado por la anterior
fórmula [XII] se deja reaccionar con el compuesto representado por
la fórmula [XIV] en presencia de una base, para dar el compuesto
representado por la fórmula [XIII]. Después, el compuesto
representado por la fórmula [XV] se convierte en el éster activo
representado por la fórmula [XVI], y el éster activo se deja
reaccionar con el compuesto [XIII] en presencia de una base, para
dar el presente compuesto (fórmula [XVII]) en donde R^{1}
representa un grupo alcanoílo inferior o un grupo benzoílo (el
anillo fenilo del grupo benzoílo puede estar sustituido con un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno).
Después, se elimina el grupo protector, si es necesario, en
presencia de una base para dar el presente compuesto (fórmula
[XVIII]) en donde R^{1} representa un átomo de hidrógeno.
El grupo carboxilo del presente compuesto puede
ser convertido en un éster usando un método convencional, si es
necesario. Además, el éster puede convertirse en un derivado de
ácido hidroxámico de acuerdo con un método convencional. Por el
contrario, el éster puede ser convertido en un ácido carboxílico por
hidrólisis o adición de un ácido usando un método convencional.
El compuesto obtenido por el método anterior
puede ser convertido en las sales descritas anteriormente por un
método convencional.
Los diastereoisómeros e isómeros ópticos están
presentes en el compuesto representado por la fórmula general, y
están incluidos en la presente invención. Cuando se usa una materia
prima ópticamente activa, se obtiene un único diastereoisómero y un
único isómero óptico. Por otra parte, cuando se usa un cuerpo
racémico como materia prima, cada isómero puede ser separado usando
un método convencional, por ejemplo un método que emplea un reactivo
para resolución óptica.
Para examinar la utilidad de los presentes
compuestos, se hicieron estudios sobre los efectos de los presentes
compuestos sobre la LTA_{4} hidrolasa. Los detalles se mostrarán
en el apartado de la prueba farmacológica que se describe más
adelante en el presente texto. Como resultado de los estudios de los
presentes compuestos usando LTA_{4} como sustrato y midiendo la
cantidad de LTA_{4} formada por reacción enzimática como
indicación, los presentes compuestos mostraron una elevada actividad
inhibidora sobre la LTA_{4} hidrolasa. En consecuencia, es de
esperar que los presentes compuestos sean útiles para el tratamiento
de diversas enfermedades en las que participa el LTA_{4}, que se
forma por la reacción enzimática, en particular enfermedades
inflamatorias tales como enfermedades reumáticas, soriasis,
enfermedades inflamatorias intestinales, gota y fibrosis
quística.
El presente compuesto puede ser administrado
oralmente o parenteralmente. Ejemplos de formas de dosificación son
comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones, etc. El
presente compuesto puede ser formulado en preparados por los métodos
convencionales. Por ejemplo, pueden producirse preparados orales
tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, añadiendo
opcionalmente un diluyente tal como lactosa, celulosa cristalina,
almidón o aceite vegetal; un lubricante tal como estearato de
magnesio o talco; un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o
polivinil pirrolidona; un agente desintegrante tal como
carboximetilcelulosa cálcica o hidroxipropilmetilcelulosa de baja
sustitución; un agente de recubrimiento tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de silicona; o agente
de formación de película de gelatina.
La dosificación del presente compuesto puede
elegirse adecuadamente de acuerdo con los síntomas, la edad, la
forma de dosificación y aspectos similares. En el caso del preparado
oral, el presente compuesto puede ser administrado de una a varias
veces al día con una dosis diaria de 0,1 a 5000 mg, preferentemente
de 1 a 1000 mg.
A continuación se muestran ejemplos de
preparaciones y formulaciones y resultados de pruebas farmacológicas
del presente compuesto. Estos ejemplos no limitan el alcance de la
invención, sino que están destinados a hacer la invención más
claramente comprensible.
Ejemplo de Referencia
1
Se añaden sucesivamente
4-nitrofenol (10,2 g) y diciclohexilcarbodiimida
(15,2 g) a una solución de ácido
(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropiónico
(15 g) en cloruro de metileno (100 ml) enfriando con hielo. La
mezcla se agita, mientras se enfría con hielo, durante 30 minutos y
a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El precipitado resultante
se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión
reducida. El residuo oleoso obtenido se purifica mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 26,01 g
(cuantitativamente) del compuesto del título.
(Compuesto de referencia nº
1-1).
- P. de f. 42,0-44,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -101,2º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3079, 2988, 1759, 1660, 1592, 1521, 1351, 1323, 1204.
Los compuestos que siguen se obtienen por un
método similar al del Ejemplo de Referencia 1.
\bullet
(2RS)-3-(Benzoiltio)-2-metilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-2)
- P. de f. 40,5-42,0ºC
- IR (KBr, cm^{-1}) 3076, 2979, 1758, 1661, 1593, 1522, 1346, 1209.
\bullet
(2RS)-3-(Benzoiltio)-2-etilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-3)
- IR (película, cm^{-1}) 2967, 2935, 1761, 1664, 1523, 1347, 1209.
\bullet
(2RS)-3-(Benzoiltio)-2-propilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-4)
- IR (película, cm^{-1}) 3084, 1761, 1666, 1616, 1524, 1347.
\bullet
(2RS)-3-(Benzoiltio)-2-isopropilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-5)
- IR (película, cm^{-1}) 3083, 1758, 1665, 1616, 1524, 1347, 1315.
\bullet
(2S)-3-(Acetiltio)-2-metilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-6)
- [\alpha]_{D}^{20} -77,3º (c = 0,99, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 1762, 1694, 1526, 1348, 1206, 1136.
Ejemplo de Referencia
2
Se disuelve hidrocloruro de
L-cisteína monohidrato (2,0 g) en una solución
acuosa de hidróxido sódico 2 N (11,4 ml). A la solución se añade
otra solución de
\alpha-bromo-p-xileno
(2,3 g) en etanol (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 40 minutos y los cristales que precipitan se separan por
filtración. Los cristales obtenidos se purifican mediante
recristalización para dar el compuesto del título.
(Compuesto de referencia nº
2-1).
- P. de f. 210.0-211,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2919, 2115, 1618, 1581, 1495, 1421, 1298.
Los compuestos que siguen se obtienen por un
método similar al del Ejemplo de Referencia 2. Los compuestos que
siguen se obtienen por el método similar usando cloruros en vez de
bromuros como sustratos de reacción en los compuestos de referencia
números 2-8, 2-9,
2-13, 2-15, 2-19,
2-20, 2-21, 2-25 y
2-26. Cuando los haluros, que son los sustratos de
reacción, no están disponibles comercialmente, los compuestos
pretendidos se sintetizan usando el método de
Wohl-Ziegler con N-bromosuccinimida
a partir de compuestos de tolueno disponibles comercialmente que
tienen uno o más sustituyentes ("Experimental Chemical Course",
4ª ed., Maruzen, Tokio, vol. 19, p. 428) o el método de cloración
con cloruro de tionilo a partir de compuestos de alcohol bencílico
("Experimental Chemical Course", 4ª ed., Maruzen, Tokio, vol.
19, p. 444).
\bullet
S-(4-Metilbencil)-D-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-2)
\bullet
S-(3-Metilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-3)
\bullet
S-(4-Etilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-4)
- P. de f. 195,0-197,0ºC
- IR (KBr, cm^{-1}) 2964, 1617, 1580, 1491, 1395, 1343
\bullet
S-(4-Propilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-5)
- P. de f. 210,0-213,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3164, 2956, 2614, 1618, 1562, 1495, 1395.
\bullet
S-(4-Isopropilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-6)
- P. de f. 200,0-205,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2959, 1585, 1491, 1412, 1342.
\bullet
S-(4-terc-Butilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-7)
- P. de f. 180,0-181,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2960, 1615, 1393, 1268, 839.
\bullet Hidrocloruro de
S-(4-trifluorometilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-8)
- P. de f. 213,0-214,0ºC (descomp.)
- [\alpha]_{D}^{20} -19,6ºC (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2898, 1731, 1617, 1583, 1502, 1324, 1130, 1067.
\bullet
S-(4-Metoxibencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-9)
- P. de f. 206,0-215,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2959, 1611, 1580, 1514, 1419, 1254.
\bullet
S-(4-Etoxibencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-10)
- P. de f. 210,0-212,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2979, 1613, 1579, 1513, 1420, 1344, 1246.
\bullet
S-(4-Metiltiobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-11)
- P. de f. 210,0-213,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2918, 1617, 1579, 1492, 1419, 1343.
\bullet
S-(4-Etiltiobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-12)
\bullet
S-(4-Trifluorometoxibencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-13)
- P. de f. 206,0-211,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3164, 2908, 1620, 1588, 1563, 1494, 1320.
\bullet
S-(4-Fenilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-14)
\bullet
S-(4-Fenoxibencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-15)
- P. de f. 208,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2915, 1579, 1490, 1420, 1258, 855, 690.
\bullet
S-(4-Feniltiobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-16)
\bullet
S-(4-Fluorobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-17)
- P. de f. 210,0-215,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2915, 2617, 1621, 1583, 1558, 1491, 1411, 1394.
\bullet
S-(4-Clorometilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-18)
- P. de f. 203,0-206,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2880, 1619, 1589, 1560, 1491, 1395, 840.
\bullet
S-(4-Bromobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-19)
- P. de f. 205,0-208,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2919, 1616, 1586, 1488, 1397, 1341, 1072.
\bullet
S-(4-Yodobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-20)
- P. de f. 207,0-212,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2919, 1615, 1581, 1502, 1416, 1342, 1298, 1059.
\bullet
S-(4-Metilsulfonilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-21)
\bullet
S-(4-Trifluorometilsulfonilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-22)
\bullet
S-(4-Nitrobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-23)
- P. de f. 190,0-192,0ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3300, 3107, 1627, 1539, 1346.
\bullet
S-(4-Cianobencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-24)
- P. de f. 185,0-188,5ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2987, 2238, 1585, 1609, 1506.
\bullet
S-(4-Isopropilbencil)-L-penicilamina
(compuesto de referencia nº 2-25)
- P. de f. 216,5-217,9ºC (descomp.)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3128, 2960, 1637, 1509, 1462, 1378, 1329.
\bullet
S-(4-Ciclohexilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-26)
- P. de f. 195,6-197,1ºC (descomp.)
Ejemplo de Referencia
3
Se añaden agua (50 ml) y trietilamina (1,9 ml) a
S-(4-metilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-1) enfriando con
hielo. Después se añade a ello una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,9 ml) en
tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agita durante la noche a
temperatura ambiente. Se añade al sistema de reacción una solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, y el conjunto se extrae con acetato
de etilo. La capa orgánica se lava con agua y con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de
gel sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
N-metilmorfolina (0,217 ml) y cloroformiato de
isobutilo (0,256 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a una solución de
ácido
(2R)-2-terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto de referencia nº 3-1, 700 mg) en
tetrahidrofurano (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriando
en un medio de congelación (hielo-cloruro sódico), y
la mezcla se agita durante 15 minutos. Después, se añade una
solución acuosa de N-metilamina al 40% (0,756 ml)
enfriando en un medio de congelación (hielo-cloruro
sódico), y la mezcla se sigue agitando durante dos horas. Se añade
al sistema de reacción una solución acuosa al 5% de
hidrógeno-carbonato sódico, y el conjunto se extrae
con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar
el compuesto del título.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo de Referencia 4.
\bullet Bencilamida del ácido
(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto de referencia nº 4-2)
Ejemplo de Referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría con hielo una solución de hidrocloruro
del éster etílico de L-cisteína en cloruro de
metileno (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. A la solución se
añade trietilamina (4,8 ml) y una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,9 ml) en cloruro
de metileno (20 ml) sucesivamente. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2,5 horas y el disolvente se evapora bajo presión
reducida. Se añade al residuo una solución acuosa al 5% de ácido
cítrico, y el conjunto se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar
5,41 g (93,3%) del compuesto del título.
- [\alpha]_{D}^{20} -24,8º (c = 1,0, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3369, 2979, 1740, 1716, 1502, 1249.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo de Referencia 5.
\bullet Éster metílico de
N-terc-butoxicarbonil-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 5-2)
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de NaH al 60% (264 mg) en
dimetilformamida (10 ml) se enfría con hielo bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añade a la suspensión una solución de éster etílico de
N-terc-butoxicarbonil-L-cisteína
(1,6 g) en dimetilformamida (10 ml) y una solución de
(\pm)-1-bromo-1-(4-isopropilfenil)etano
(1,5 g) en dimetilformamida (10 ml) sucesivamente, y la mezcla se
agita a una temperatura entre 50ºC y 65ºC durante una hora. Después
de dejarlo reposar, se añade al sistema de reacción una solución al
10% de ácido cítrico, y el conjunto se extrae con acetato de etilo.
La capa orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se añade al residuo
una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1,7 ml)
enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añade dietil éter al sistema de reacción y el
conjunto se extrae con agua. Se añade a la capa acuosa una solución
acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico de
forma que la capa sea básica y el conjunto se extrae con acetato de
etilo. La capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar 127
mg (6,5%) del compuesto del título.
- IR (película, cm^{-1}) 3378, 2961, 1736, 1508, 1182, 834.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo de Referencia 6.
\bullet Éster metílico de
S-(4-isopropilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 6-2)
Ejemplo de Referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan hidrocloruro de
L-cisteína monohidrato (3,0 g) y alcohol
\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropilbencílico
(3,04 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla obtenida se
disuelve en un liquido mixto de ácido clorhídrico 2 N (80 ml) y
dioxano (15 ml) y la mezcla se agita durante la noche a 55ºC.
Después de dejarlo reposar, se añade trietilamina al líquido de
forma que el líquido sea básico, y se añade a ello una solución de
dicarbonato de di-terc-butilo (3,74
g) en tetrahidrofurano (35 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 2,5 horas, y el disolvente se evapora bajo presión
reducida. Se añade al residuo una solución acuosa al 5% de ácido
cítrico, y el conjunto se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, y el
compuesto obtenido se disuelve en acetato de etilo (13 ml). Se añade
a la solución cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo (13 ml)
enfriando con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se evapora bajo presión reducida y
los cristales precipitados se lavan con dietil éter para dar 5,41 g
(93,3%) del compuesto del título.
- P. de f. 197,3-197,9ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -68,0º (c = 1,0 metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3308, 2963, 1732, 1662, 1518, 1208, 1176, 914.
Los compuestos que siguen se obtienen por un
método similar al del Ejemplo de Referencia 7.
\bullet Hidrocloruro de
S-[(\alpha-etil-4-isopropil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-2)
- P. de f. 140ºC
- [\alpha]_{D}^{20} +10,4º (c = 0,51, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3405, 2961, 1925, 1574, 1508, 1220, 826.
\bullet Hidrocloruro de
S-[(4-terc-butil-\alpha-metil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-3)
- P. de f. 200-205ºC
- [\alpha]_{D}^{20} +5,4º (c = 0,51, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 2963, 1744, 1483, 1224, 1192.
\bullet Hidrocloruro de
S-[(4-isopropil-\alpha-n-propil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-4)
- IR (película, cm^{-1}) 2959, 1758, 1573, 1508, 1418, 1249, 1198.
\bullet Hidrocloruro de
S-[(4,\alpha-diisopropil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-5)
\bullet Hidrocloruro de
S-[(\alpha-n-butil-4-isopropil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-6)
- P. de f. 187-189ºC
- IR (película, cm^{-1}) 2960, 1761, 1511, 1418, 1198, 742.
\bullet Hidrocloruro de
S-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)bencil]-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 7-7).
- P. de f. 205,0-206,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} 23,9º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2923, 1745, 1487, 1218, 1188, 844, 824.
Ejemplo
1
Se añade trietilamina (0,464 ml) a una solución
de
S-(4-metilbencil)-L-cisteína
(compuesto de referencia nº 2-1, 500 mg) en un
disolvente mixto de cloruro de metileno (20 ml) y dimetilformamida
(5 ml), enfriando con hielo, y la mezcla se agita. Se añade al
sistema de reacción
(2S)-3-benzoiltio-2-metilpropionato
de 4-nitrofenilo (compuesto de referencia nº
1-1, 919 mg), y el sistema se agita durante la
noche. El sistema de reacción se sigue agitando durante la noche a
una temperatura entre 40ºC y 50ºC. Una vez completa la reacción, la
mezcla se concentra bajo presión reducida, se añade al residuo una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrae el conjunto con
acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre
sulfato sódico anhidro y se concentra bajo presión reducida. El
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de
gel de sílice para dar 660 mg (68,9%) del compuesto del título.
(Compuesto nº 1-1)
- P. de f. 115,0-126,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -123,8º (c = 1,00 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3309, 2980, 1728, 1708, 1665, 1534
Los compuestos que siguen se obtienen por un
método similar al del Ejemplo 1.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-2)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(benzoiltio)-2-etilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-3)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(benzoiltio)-2-propilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-4)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(benzoiltio)-2-isopropilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-5)
\bullet Ácido
(2S)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-6)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(3-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-7)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-etilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-8)
- [\alpha]_{D}^{20} -125,2º (c = 0,98, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3341, 2967, 2931, 1734, 1662, 1515, 1208.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-propilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-9)
- P. de f. 119,0-121,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -120,6º (c = 0,51 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3290, 2952, 1725, 1709, 1669, 1661, 1648, 1544, 1209.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-isopropilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-10)
- P. de f. 92,0-99,7ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -123,5º (c = 0,98 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3296, 2962, 1725, 1708, 1660, 1541, 1208.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-terc-butilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-11)
- [\alpha]_{D}^{20} 89,4º (c = 0,49 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3307, 2964, 1732, 1661, 1414, 1207, 913.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-terc-butilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-12)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3338, 2963, 1732, 1662, 1304, 1208, 913.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-13)
- P. de f. 180,0-180,7ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -104,7º (c = 1,0 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3295, 2976, 2938, 1711, 1660, 1581, 1542, 1334, 1114.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metoxibenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-14)
- P. de f. 133,0-138,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -124,5º (c = 0,97 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3300, 2931, 1726, 1708, 1666, 1535, 1514, 1255, 1242.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-etoxibenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-15)
- P. de f. 117,5-121,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -123,1º (c = 0,99 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3289, 3072, 2974, 2926, 1725, 1707, 1670, 1660, 1545, 1511, 1238, 1208.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltiobenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-16)
- P. de f. 140,8-146,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -129,1º (c = 0,97 metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3292, 2975, 2920, 1724, 1707, 1668, 1660, 1650, 1542, 1208.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-etiltiobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-17)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometoxibenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-18)
- P. de f. 167,0-168,2ºC (descomp.)
- [\alpha]_{D}^{20} -65,6º (c = 0,97, dimetilsulfóxido)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3291, 2976, 1714, 1661, 1650, 1544, 1314, 1212, 1149.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-fenilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-19)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-fenoxibenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-20)
- [\alpha]_{D}^{20} -84,5º (c = 0,99, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3285, 2933, 1659, 1591, 1240, 1207.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-feniltiobenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-21)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-fluorobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-22)
- P. de f. 146,0-150,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -71,6º (c = 0,99, dimetilsulfóxido)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3292, 3072, 2975, 1711, 1660, 1544, 1233, 1208.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-clorobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-23)
- P. de f. 162,5-165,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -120,4º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3291, 2974, 1706, 1667, 1659, 1651, 1544, 690.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-bromobenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-24)
- P. de f. 166,0-168,3ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -116,9º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3292, 2976, 1708, 1659, 1542, 1285, 1242.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-yodobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-25)
- P. de f. 171,0-173,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -76,5º (c = 1,0, dimetilsulfóxido)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3292, 2976, 1714, 1659, 1542, 1242, 1207, 1060.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilsulfonilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-26)
- [\alpha]_{D}^{20} -102,2º (c = 0,12, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3294, 2932, 1657, 1535, 1404, 1300, 1208, 1146.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometilsulfonil-benciltio)propiónico
(compuesto nº 1-27)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-nitrobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-28)
- P. de f. 169,0-171,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -77,8º (c = 0,97, dimetilsulfóxido)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3289, 3077, 2976, 2937, 1710, 1658, 1545, 1516, 1354
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-cianobenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-29)
- P. de f. 155,1-156,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -127,7º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3291, 2974, 2229, 1710, 1658, 1543, 1207
\bullet
(2R)-2-[(2S)-3-(Benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(1RS)-1-(4-isopropilfenil)etiltio)-propionato
de etilo
(compuesto nº 1-30)
(compuesto nº 1-30)
- IR (película, cm^{-1}) 3310, 2963, 1740, 1664, 1514, 1207
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-isopropilbenciltio)-3-metilbutírico
(compuesto nº 1-31)
- [\alpha]_{D}^{20} -82,7º (c = 0,48, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3367, 2965, 1732, 1661, 1515, 1208
\bullet
(2R)-2-[(2S)-3-(Benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-isopropilbenciltio)propionato
de metilo (compuesto nº 1-32)
- P. de f. 93,6-96,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -121,1º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3338, 2962, 1750, 1660, 1522, 1448, 1432, 1232, 1206, 1175, 915, 774, 688, 648
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-[(\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 1-33)
- [\alpha]_{D}^{20} -68,0º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3308, 2963, 1732, 1662, 1518, 1208, 1176, 914
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-propiónico
(compuesto nº 1-34)
- [\alpha]_{D}^{20} -90,8º (c = 0,50, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 2962, 2931, 1734, 1663, 1420, 1207, 1176, 914
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(4-terc-butil-\alpha-metil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 1-35)
- [\alpha]_{D}^{20} -89,5º (c = 0,99, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3323, 2964, 1731, 1662, 1515, 1208, 913
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-ciclohexilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-36)
- [\alpha]_{D}^{20} -108,9º (c = 0,52, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3324, 2924, 1737, 1732, 1666, 1514, 1208, 914, 757, 689
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(4-isopropil-\alpha-n-propil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 1-37)
(compuesto nº 1-37)
- IR (película, cm^{-1}) 2959, 1735, 1663, 1518, 1208
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(4,\alpha-diisopropil)benciltio]-propiónico
(compuesto nº 1-38)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha-n-butil-4-isopropil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 1-39)
- IR (película, cm^{-1}) 3324, 2959, 2931, 1738, 1732, 1666, 1520, 1208, 914, 758, 689
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetilbenciltio]propiónico
(compuesto nº 1-40)
(compuesto nº 1-40)
- [\alpha]_{D}^{20} -6,8º (c = 1,1, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3309, 2972, 2925, 2851, 1738, 1663, 1519, 1448, 1208, 914, 756, 689
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(acetiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-ciclohexilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-41)
- P. de f. 49,0-56,0ºC (cristal crudo)
- [\alpha]_{D}^{20} -98,7º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3310, 2924, 1690, 1652, 1534, 1244, 1106
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-(acetiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 1-42)
Ejemplo
2
Se añade una solución acuosa de amoníaco al 28%
(6 ml) a ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-1, 200 mg) bajo una atmósfera de
nitrógeno, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una
hora. Se añade al sistema de reacción acetato de etilo y el conjunto
se extrae con agua. Se añade a la capa acuosa ácido clorhídrico 6 N
enfriando con hielo para ajustar el pH en 2, y el conjunto se extrae
con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente, se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión
reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 94 mg (62,3%) del compuesto del
título.
- P. de f. 86,0-88,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -71,6º (c = 0,51, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3458, 3292, 2975, 2935, 1744, 1723, 1643, 1542
Los compuestos que siguen se obtienen por un
método similar al del Ejemplo 2.
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico(compuesto
nº 2-2)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-2-etil-3-mercaptopropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-3)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-propilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-4)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-isopropilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 2-5)
\bullet Ácido
(2S)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-6)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(3-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-7)
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-etilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-8)
- P. de f. 49,5-52,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -67,5º (c = 0,99, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3321, 2964, 2517, 1714, 1643, 1540, 1418, 1198
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-propilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-9)
- P. de f. 87,0-89,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -70,1º (c = 0,51, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3332, 2958, 2930, 1744, 1723, 1644, 1603, 1542, 1416, 1220, 1196
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-isopropilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
(compuesto nº 2-10)
- [\alpha]_{D}^{20} -61,1º (c = 0,52, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3324, 2961, 2567, 1729, 1648, 1515, 1213
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
(compuesto nº 2-11)
- [\alpha]_{D}^{20} -52,0º (c = 0,49, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3376, 2965, 1725, 1643, 1515, 1216
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
(compuesto nº 2-12)
- IR (película, cm^{-1}) 3308, 2567, 1731, 1517, 1203
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 2-13)
- P. de f. 82,0-84,2ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -66,2º (c = 0,48, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3314, 2567, 1734, 1654, 1524, 1322, 1170, 1123
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metoxibenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-14)
- P. de f. 87,0-93,3ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -73,5º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3294, 2971, 2935, 1722, 1708, 1648, 1540, 1513, 1248
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-etoxibenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-15)
- P. de f. 85,0-87,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -68,3º (c = 0,51, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3330, 2979, 2934, 2511, 1718, 1697, 1645, 1607, 1542, 1512, 1250
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltiobenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-16)
- P. de f. 87,0-92,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -75,2º (c = 0,55, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3285, 2967, 2928, 2544, 1723, 1706, 1650, 1537, 1420, 1281, 1255
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-etiltiobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-17)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometoxibenciltio)-propiónico
(compuesto nº 2-18)
- P. de f. 55,0-62,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -58,6º (c = 0,97, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3331, 2974, 2937, 1725, 1647, 1605, 1542, 1509, 1288
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-fenilbencilmetiltio)-propiónico
(compuesto nº 2-19)
- P. de f. 92,0-101,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -66,2º (c = 0,11, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3304, 2931, 1703, 1647, 1530, 1408, 1276, 1250
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-fenoxibenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-20)
- [\alpha]_{D}^{20} -58,4º (c = 0,5, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 2932, 2568, 1733, 1589, 1236
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-feniltiobenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-21)
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-fluorobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-22)
- P. de f. 66,5-73,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -72,5º (c = 1,0, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3334, 3282, 2972, 2360, 1742, 1716, 1643, 1599, 1544, 1509, 1219
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-clorobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-23)
- P. de f. 79,0-92,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -69,7º (c = 0,48, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3283, 2542, 1716, 1643, 1542, 1418
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-bromobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-24)
- P. de f. 85,0-94,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -63,1º (c = 0,53, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3286, 2972, 2934, 1741, 1723, 1703, 1644, 1603, 1542, 1069
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-yodobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-25)
- P. de f. 109,5-111,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -60,6º (c = 0,52, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3331, 3288, 2972, 2934, 1722, 1644, 1604, 1541, 1414, 1393, 1182, 1058
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilsulfonilbenciltio)-propiónico
(compuesto nº 2-26)
- P. de f. 121,5-126,5ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -61,8º (c = 0,099, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3319, 2970, 2575, 1708, 1643, 1537, 1293, 1233, 1131
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-trifluorometilsulfonil-benciltio)propiónico
(compuesto nº 2-27)
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-nitrobenciltio)propiónico
(compuesto nº 2-28)
- [\alpha]_{D}^{20} -53,0º (c = 0,49, dimetilsulfóxido)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3306, 2932, 2569, 1731, 1632, 1519, 1422, 1346
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-cianobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico
(compuesto nº 2-29)
- [\alpha]_{D}^{20} -66,3º (c = 0,59, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3340, 2972, 2932, 2568, 2229, 1733, 1650, 1533, 1214
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha-metil-4-isopropil)benciltio]propiónico
(compuesto nº 2-30)
- IR (película, cm^{-1}) 3310, 2963, 1740, 1664, 1514, 1207
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-metil-3-(4-isopropilbenciltio)-butírico
(compuesto nº 2-31)
- [\alpha]_{D}^{20} -23,1º (c = 0,20, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3361, 2964, 2568, 1727, 1648, 1515, 1217
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 2-32)
- [\alpha]_{D}^{20} -24,7º (c = 0,51, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3318, 2962, 2568, 1731, 1646, 1518, 1383, 1195
\bullet Ácido
(2R)-3-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
(compuesto nº 2-33)
- [\alpha]_{D}^{20} -43,5º (c = 0,48, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 3310, 2962, 2564, 1731, 1646, 1522, 1420, 1208
\bullet Ácido
(2R)-3-[(4-terc-butil-\alpha-metil)benciltio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico
(com-
puesto nº 2-34)
puesto nº 2-34)
- IR (KBr, cm^{-1}) 2965, 2565, 1732, 1650, 1519, 1218
\bullet Ácido
(2R)-3-(4-ciclohexilbenciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico
(compuesto nº 2-35)
- P. de f. 106,6-109,0ºC
- [\alpha]_{D}^{20} -65,2º (c = 0,36, metanol)
- IR (KBr, cm^{-1}) 3318, 2923, 1716, 1655, 1525, 1426, 1266
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(4-isopropil-\alpha-n-propil)-benciltio]propiónico
(compuesto nº 2-36)
- IR (película, cm^{-1}) 2959, 2570, 1732, 1644, 1522, 1216
\bullet Ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(4,\alpha-diisopropil)benciltio]-propiónico
(compuesto nº 2-37)
- IR (película, cm^{-1}) 3318, 2960, 2571, 1732, 1644, 1524, 1215
\bullet Ácido
(2R)-3-[(\alpha-n-butil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico
(compuesto nº 2-38)
- IR (película, cm^{-1}) 3314, 2959, 1732, 1642, 1521, 1194, 840, 761, 572
\bullet Ácido
(2R)-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil-amino]propiónico
(compuesto nº 2-39)
(compuesto nº 2-39)
- [\alpha]_{D}^{20} -56,2º (c = 1,0, metanol)
- IR (película, cm^{-1}) 2924, 1740, 1641, 1610, 1444, 1197
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de hidrógeno 4 N/dioxano (1,5
ml) a la metilamida del ácido
(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto de referencia nº 4-1, 200 mg), y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla
de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo obtenido
se disuelve en cloruro de metileno (5 ml). Se añade a la solución
N-metilmorfolina (0,119 ml),
1-hidroxibenzotriazol (109 mg), ácido
(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropiónico
(182 mg), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(135 mg) y N-metilmorfolina (0,077 ml)
sucesivamente, enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante la
noche a temperatura ambiente. Se añade al sistema de reacción una
solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato sódico, y el conjunto se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución
acuosa al 5% de hidrógenocarbonato sódico y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido
se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
dar el compuesto del título.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo 3.
\bullet Bencilamida del ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 3-2)
Ejemplo
4
Se añade una solución acuosa de hidróxido sódico
1 N (0,13 ml) a una solución de metilamida del ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 3-1, 50 mg) en metanol (2 ml), y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade
al sistema de reacción una solución acuosa al 5% de ácido cítrico
para ajustar el pH en 7, y la mezcla se concentra bajo presión
reducida. Se añade agua al residuo obtenido, y el conjunto se extrae
con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto
del título.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo 4.
\bullet Bencilamida del ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 4-2)
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade sulfato sódico anhidro (3 g) a una
solución de ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propiónico
(compuesto nº 1-1, 300 mg) y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (240 mg) en metanol
(10 ml), y la mezcla se somete a reflujo durante tres horas y 30
minutos. El sulfato sódico se separa por filtración y el filtrado se
concentra bajo presión reducida. Se añade al residuo obtenido una
solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato sódico, y el conjunto se
extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una
solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato sódico, una solución
acuosa al 5% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico sucesivamente, se seca sobre sulfato sódico anhidro y
se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del
título.
El compuesto que sigue se obtiene por un método
similar al del Ejemplo 5.
\bullet
(2R)-2-[(2S)-3-Mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metilbenciltio)propionato
de bencilo (compuesto nº 5-2)
Ejemplo
6
Una solución de
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-[(1RS)-1-(4-isopropilfenil)etiltio]propionato
de etilo (190 mg) en un disolvente mixto de metanol (2 ml) y
tetrahidrofurano (0,5 ml) se enfría con hielo bajo una atmósfera de
nitrógeno. A ello se añade una solución acuosa 2 N de hidróxido de
litio (420 ml), se sube la temperatura hasta la temperatura
ambiente, y la mezcla se agita durante 45 minutos. Se añade acetato
de etilo al sistema de reacción, y el conjunto se extrae con agua.
Se añade a la capa acuosa una solución acuosa al 10% de ácido
cítrico para ajustar el pH en 3, se extrae el conjunto con acetato
de etilo y la capa orgánica se lava con agua y con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico sucesivamente. La capa orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión
reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 57 mg (40,7%) del compuesto del
título.
- IR (película, cm^{-1}) 3307, 2962, 2567, 1732, 1637, 1522, 1217
Se muestran a continuación ejemplos generales de
formulación para preparados orales e inyecciones, usando los
presentes compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1 en 100 mg
| Presente compuesto | 1 mg |
| Lactosa | 66,4 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 6 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 0,6 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de acuerdo con la formulación
anterior se recubren con 2 mg/comprimido de un agente de
recubrimiento (este es un agente de recubrimiento normal, tal como
hidroxipropilcelulosa, macrogol o resina de silicona) para obtener
los comprimidos deseados (esto mismo es válido para los comprimidos
mencionados a continua-
ción).
ción).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 2 en 100 mg
| Presente compuesto | 5 mg |
| Lactosa | 62,4 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 6 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 0,6 mg |
| Agente de recubrimiento | 2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 3 en 100 mg
| Presente compuesto | 20 mg |
| Lactosa | 51 mg |
| Almidón de maíz | 15 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Talco | 1 mg |
| Agente de recubrimiento | 2 mg |
Formulación 4 en 100 mg
| Presente compuesto | 40 mg |
| Lactosa | 34 mg |
| Almidón de maíz | 10 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Talco | 2 mg |
| Agente de recubrimiento | 2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 5 en 220 mg
| Presente compuesto | 100 mg |
| Lactosa | 67 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 10 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 10 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
| Talco | 4 mg |
| Agente de recubrimiento | 5 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1 en 150 mg
| Presente compuesto | 5 mg |
| Lactosa | 145 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Variando la relación de mezcla del presente
compuesto respecto a la lactosa, se preparan también cápsulas que
tienen los contenidos de presente compuesto de 10 mg por cápsula, 30
mg por cápsula, 50 mg por cápsula y 100 mg por cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 1 en 100 mg
| Presente compuesto | 30 mg |
| Manitol | 46,5 mg |
| Polivinilpirrolidona K-30 | 7 mg |
| Eudragit RL | 15 mg |
| Triacetina | 1,5 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 2 en 130 mg
| Presente compuesto | 50 mg |
| Lactosa | 55 mg |
| Almidón de patata blanco | 20 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 4 mg |
| Talco | trazas |
Formulación 1 en 10 ml
| Presente compuesto | 10-100 mg |
| Cloruro sódico | 90 mg |
| Hidróxido sódico | c.s. |
| Agua purificada estéril | c.s. |
Izumi et al. han publicado un método para
medir la actividad de LTA_{4} hidrolasa midiendo la cantidad de
LTB_{4} producida por una reacción enzimática que usa LTA_{4}
como sustrato (Biochem. Biophys. Res. Commun., 135,
139-145 (1986)). Los efectos de los presentes
compuestos sobre la LTA_{4} hidrolasa fueron examinados de acuerdo
con el método descrito en la bibliografía.
El preparado enzimático usado en esta prueba
farmacológica se preparó por extracción grosera de pulmón de cobaya
por el método que sigue, de acuerdo con el método de Izumi et
al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., 135,
139-145 (1986)) y el método de Evans et al.
(Biochem. Biophys. Acta, 840, 43-50
(1985)).
Se extirparon los pulmones de una cobaya Hartley
(peso corporal: 330 g). Los pulmones se homogeneizaron en tampón de
ácido fosfórico (50 mM, pH 7,4) que contiene ácido
etilendiaminatetraacético (EDTA) y ditiotreitol 1 mM (DTT) que tiene
un peso tres veces el de los pulmones, enfriando con hielo. El
material homogeneizado se centrifugó a baja velocidad (800 x g)
durante 20 minutos, se centrifugó a alta velocidad (10.000 x g)
durante 20 minutos y se ultracentrifugó (100.000 x g) durante 60
minutos para dar un sobrenadante. El sobrenadante se llevó al 40%
de la saturación añadiendo una solución acuosa saturada de sulfato
amónico (pH 7,0-7,2, conteniendo DTT 1 mM), gota a
gota y bajo enfriamiento con hielo, y se centrifugó a alta velocidad
(10.000 x g) durante 20 minutos. El sobrenadante resultante se llevó
al 70% de la saturación añadiendo una solución acuosa saturada de
sulfato amónico (pH 7,0-7,2, conteniendo DTT 1 mM),
gota a gota, y se centrifugó a alta velocidad (10.000 x g) durante
20 minutos. El sedimento obtenido se disolvió en 2 ml de tampón de
Tris-ácido acético (20 mL, pH 7,8, que contiene DTT 1 mM) y se
dializó en 2 litros de la solución para dar el preparado de
enzima.
El LTA_{4} usado, que es el sustrato, se
preparó hidrolizando el éster metílico de LTA_{4} y se disolvió en
metanol.
Para examinar los efectos de los presentes
compuestos sobre el preparado enzimático, se llevaron a cabo
reacciones bajo las condiciones que siguen usando soluciones mixtas
que consisten en la composición indicada en la Tabla 1.
| Tampón HEPES | 50 nM, pH 7,8 |
| Preparado enzimático | 0,4-0,6 mg de proteína |
| LTA_{4} | 63 \mug |
| Solución acuosa de DTT | 3 mM |
| Compuesto de ensayo | 10^{-8}-10^{-3} M |
La solución anteriormente mencionada (50 \mul)
fue incubada a 37ºC durante un minuto. A la mezcla de reacción se
añadió 100 \mul de una mezcla líquida de acetonitrilo, etanol y
ácido acético (150:50:3, relación en volumen) enfriando con hielo.
La mezcla se dejó reposar a -20ºC durante 30 minutos y se centrifugó
a velocidad elevada (10.000 x g) durante cinco minutos para dar un
sobrenadante. La cantidad de LTB_{4} producida en el sobrenadante
se midió mediante cromatografía de líquidos de alta velocidad.
El grado del efecto inhibidor de cada compuesto
de ensayo sobre la LTA_{4} hidrolasa se expresa por la tasa de
inhibición calculada mediante la ecuación siguiente:
Tasa de inhibición (%) = [(A -
B)/A] x
100
A: cantidad de LTB_{4} formada en ausencia del
compuesto de ensayo
B: cantidad de LTB_{4} formada en presencia
del compuesto de ensayo
Como ejemplos de los resultados experimentales,
la Tabla 2 muestra las concentraciones de los compuestos números
1-8, 1-9, 1-10,
1-11, 1-13, 1-16,
1-18, 1-23, 1-24,
1-25, 1-26, 1-28,
2-8, 2-9, 2-10,
2-11, 2-12, 2-13,
2-16, 2-25, 2-26,
2-30, 2-32, 2-33,
2-34, 2-35 y 2-39,
requeridas para inhibir la LTA_{4} hidrolasa en un 50%, es decir,
el valor de
IC_{50}.
IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
| IC_{50} (M) | ||
| \hskip2cm | Compuesto nº 1-8 | 1,2 x 10^{-7} |
| Compuesto nº 1-9 | 1,7 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-10 | 1,2 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-11 | 3,2 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 1-13 | 1,0 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-16 | 1,1 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-18 | 1,0 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-23 | 3,0 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-24 | 3,1 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-25 | 5,1 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 1-26 | 2,0 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 1-28 | 2,9 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 2-8 | 2,8 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 2-9 | 7,2 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-10 | 2,0 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 2-11 | 2,4 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-12 | 5,8 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-13 | 1,4 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 2-16 | 4,6 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-25 | 1,5 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-26 | 1,6 x 10^{-7} | |
| Compuesto nº 2-30 | 5,5 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-32 | 2,5 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-33 | 6,7 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-34 | 6,8 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-35 | 7,9 x 10^{-8} | |
| Compuesto nº 2-39 | 5,5 x 10^{-8} |
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 2, se encontró que
los presentes compuestos inhiben notablemente la actividad de la
LTA_{4} hidrolasa a concentraciones bajas.
Se llevaron a cabo las siguientes pruebas de
comparación para demostrar que un importante requisito para
manifestar una actividad excelente es que el "Fenilo" sea el
grupo fenilo que tiene el sustituyente y el "Alquileno" sea el
grupo etileno en el que es introducido el grupo alquilo inferior en
la fórmula [II] anteriormente mencionada, como se describe en el
apartado de "Medios para resolver los problemas".
El siguiente compuesto conocido [I] descrito en
Chem. Pharm. Bull., 35, 2382-2387 (1987) fue
usado como compuesto cuyo "Fenilo" no tiene sustituyente, y el
siguiente compuesto conocido [II] descrito en la Publicación de
Patente Japonesa abierta a inspección pública nº 39855/1988 fue
usado como compuesto cuyo "Alquileno" tiene un sustituyente
distinto del grupo alquilo inferior.
Se llevaron a cabo experimentos bajo las mismas
condiciones que las de la "Prueba Farmacológica" antes
mencionada.
Como resultado, el compuesto conocido [I] mostró
un ligero efecto inhibidor sobre la LTA_{4} hidrolasa incluso a
una concentración de 10^{-5} M.
Además, la IC_{50} del compuesto conocido [II]
fue 4,5 x 10^{-6} M, y el compuesto conocido [II] mostró un efecto
inhibidor sobre la LTA_{4} hidrolasa que es solamente la décima
parte o menos del de los presentes compuestos. En particular, el
compuesto [II] mostró el efecto inhibidor sobre la LTA_{4}
hidrolasa que es solamente aproximadamente 1/100 del efecto del
presente compuesto (nº 2-12), en el que el grupo
bencilo está reemplazado solamente por un grupo metilo en el
compuesto conocido [II].
Los resultados anteriormente mencionados
muestran claramente que es un requisito importante, para mostrar una
actividad excelente, que el "Fenilo" sea el grupo fenilo que
tiene el sustituyente y "Alquileno" sea el grupo etileno en el
que el grupo alquilo inferior es introducido en la fórmula [II].
Dado que la prueba farmacológica anteriormente
mencionada muestra que los presentes compuestos tienen unos
excelentes efectos inhibidores sobre la LTA_{4} hidrolasa, es de
esperar que los compuestos sean unos excelentes medicamentos, en
particular agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias
tales como enfermedades reumáticas, soriasis, enfermedades
intestinales inflamatorias, gota y fibrosis quística, en las que
interviene el LTB_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de aminoácidos que contienen azufre, que tienen efectos
inhibidores sobre la leucotrieno A_{4} hidrolasa y son útiles como
medicamentos tales como agentes terapéuticos para enfermedades
inflamatorias, como son las enfermedades reumáticas, la soriasis,
las enfermedades intestinales inflamatorias, la gota y la fibrosis
quística.
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general [I] o una sal del mismo,
en la
que
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6} o un grupo benzoílo, y cada anillo de fenilo en los grupos anteriores puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno.
- -
- R^{2} representa un grupo carboxilo que puede convertirse en un éster, una amida o un ácido hidroxámico.
- -
- R^{3} representa un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo halógeno-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, y cada anillo de fenilo del grupo fenilo, el grupo fenoxi y el grupo feniltio puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
- -
- R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
- -
- A^{1} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6}.
- -
- A^{2} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6}.
2. El compuesto, o una sal del mismo, según la
reivindicación 1, en el que
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{2}-C_{6} o un grupo benzoílo; y/o
- -
- R^{2} representa un grupo carboxilo que puede ser convertido en un éster de alquilo C_{1}-C_{6} o un éster de fenil-alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo carboxilo que puede ser convertido en una amida con una (alquilo C_{1}-C_{6})amina o una fenil-(alquilo C_{1}-C_{6})amina; y/o
- -
- R^{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo halógeno-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo halógeno-(alquilo C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano.
3. El compuesto, o una sal del mismo, según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que
- -
- R^{2} representa un grupo carboxilo que puede ser convertido en un éster de alquilo C_{1}-C_{6}; y/o
- -
- R^{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo halógeno-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de halógeno, un grupo (alquilo C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano.
4. El compuesto, o una sal del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo benzoílo;
- -
- R^{2} representa un grupo carboxilo;
- -
- R^{3} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno;
- -
- R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- -
- A^{1} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6}, y
- -
- A^{2} representa un grupo alquileno C_{1}-C_{6}.
5. El compuesto, o una sal del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
- -
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o un grupo benzoílo; y/o
- -
- R^{2} representa un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, o un grupo etoxicarbonilo; y/o
- -
- R^{3} representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo ciclohexilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo metiltio, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metilsulfonilo, un grupo nitro o un grupo ciano, preferentemente un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo ciclohexilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metiltio o un átomo de yodo; y/o
- -
- R^{4} representa un grupo metilo; y/o
- -
- A^{1} representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno o un grupo dimetilmetileno, preferentemente un grupo metileno o un grupo dimetilmetileno; y/o
- -
- A^{2} representa un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno, un grupo etilmetileno, un grupo propilmetileno, un grupo isopropilmetileno o un grupo butilmetileno, preferentemente un grupo metileno, un grupo metilmetileno, un grupo dimetilmetileno o un grupo etilmetileno.
6. El compuesto, o una sal del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo elegido dicho
compuesto entre el grupo que consiste en ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-isopropilbenciltio)propiónico,
ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-terc-butilbenciltio)-propiónico,
ácido
(2R)-2-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltio-benciltio)propiónico,
ácido (2R)-2-[(2S)-3-(ben-
zoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-yodobenciltio)propiónico, ácido (2R)-3-(4-isopropilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilami-
no]propiónico, ácido (2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltiobenciltio)propiónico, ácido (2R)-3-(4-yodobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha-metil-4-isopropil)benciltio]propiónico, ácido (2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropil)benciltio]propiónico, ácido (2R)-3-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico, ácido (2R)-3-[(4-terc-butil-\alpha-metil)benciltio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-[(4-ciclohexilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico.
zoiltio)-2-metilpropionilamino]-3-(4-yodobenciltio)propiónico, ácido (2R)-3-(4-isopropilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilami-
no]propiónico, ácido (2R)-3-(4-terc-butilbenciltio)-2-[(2RS)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido
(2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-(4-metiltiobenciltio)propiónico, ácido (2R)-3-(4-yodobenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha-metil-4-isopropil)benciltio]propiónico, ácido (2R)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-3-[(\alpha,\alpha-dimetil-4-isopropil)benciltio]propiónico, ácido (2R)-3-[(\alpha-etil-4-isopropil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico, ácido (2R)-3-[(4-terc-butil-\alpha-metil)benciltio]-2-[(2R)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-[(4-ciclohexilbenciltio)-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]propiónico, ácido (2R)-3-[(4-ciclohexil-\alpha,\alpha-dimetil)benciltio]-2-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionilamino]-propiónico.
7. Una composición medicinal que comprende el
compuesto, o una sal del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, como ingrediente activo.
8. Un inhibidor del leucotrieno A_{4} que
comprende el compuesto, o una sal del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, como ingrediente activo.
9. Un agente terapéutico para enfermedades
inflamatorias que comprende el compuesto, o una sal del mismo, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como ingrediente
activo.
10. Un agente antirreumático que comprende el
compuesto, o una sal del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, como ingrediente activo.
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