ES2261704T3

ES2261704T3 - Tratamiento del foliculo piloso con antagonistas del receptor de la neurocinina 1.

Info

Publication number: ES2261704T3
Application number: ES02754899T
Authority: ES
Inventors: Ralf Paus; Petra Clara Arck
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-17
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2022-07-17
Also published as: US20050063931A1; AU2002321232A1; EP1414524B1; EP1414524A1; JP2005506966A; DE60210101D1; WO2003009898A1; ITPD20010187A1; WO2003009898A8; DE60210101T2; ATE320832T1

Abstract

Uso de una sustancia antagonista del receptor de NK 1 para la producción de un medicamento tópico para el tratamiento de la caída del cabello inducida por estrés, tratamientos quimioterápicos y/o farmacológicos.

Description

Tratamiento del folículo piloso con antagonistas del receptor de la neurocinina 1.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de una sustancia para producir un medicamento para el tratamiento de los folículos pilosos, en particular contra la caída del cabello.

Técnica anterior

Tal como se conoce, la vida de un folículo piloso se caracteriza por la transición continua y cíclica entre una fase de crecimiento del folículo (anágena) en la que, entre otras cosas, se observa el desarrollo del cabello (en virtud de la actividad de los queratinocitos), una fase de regresión posterior (catágena) en la que tiene lugar la muerte programada (apoptosis) de una parte considerable de las células del folículo, y una tercera fase de quiescencia (telógena) al final de la cual el folículo piloso vuelve a la fase anágena con la formación de un nuevo tallo del pelo.

La duración de las diversas fases del ciclo vital del folículo piloso depende sustancialmente de su posición en el organismo. Por ejemplo, mientras que en la región del cuero cabelludo, la fase anágena dura desde dos hasta ocho años, en comparación con un periodo de algunas semanas para la fase catágena y de algunos meses para la fase telógena, en la región de las cejas, la fase anágena dura sólo algunos meses. Esta razón temporal también determina el porcentaje de folículos pilosos que están presentes, como promedio, en las diversas fases del ciclo, para cada región del organismo.

Las duraciones de las diversas fases del ciclo, así como la transición entre una fase y otra están reguladas por interacciones biológicas complejas, cuyos mecanismos no están totalmente claros, entre las diversas partes del folículo piloso y entre el folículo y el entorno epitelial que rodea. Sin embargo, se sabe que estas fases están afectadas por muchos factores endógenos y exógenos que actúan, directa o indirectamente, sobre el folículo piloso para alargar o acortar la duración de cada fase individual.

Uno de los factores que se ha sospechado durante algún tiempo que produce una fase catágena prematura del folículo piloso que, en la región del cuero cabelludo, puede manifestarse en forma de alopecia o efluvio, dando lugar a la caída del cabello, es el estrés [Paus, R., Peters, E. M., Eichmüller, S., Botchkarev, V. A. (1997): "Neural mechanisms of hair growth control" J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 61-68; Paus, R. "Stress, hair growth control, and the neuro-endocrine-immune connection" J. Allerg. (2001). Ericson M., Gabrielson, A., Worel, S., Lee, W. S., Hordinsky, M. K. (1999) "Substance P (SP) in innervated and non-innervated blood vessels in the skin of patients with symptomatic scalp" Exp. Dermatol. 8, 344-345; Whitlock, F. A. (1976) "Psychophysiological aspects of skin disease" en Rook A. (ed.) Major Problems in Dermatology, Vol. 8; Saunders, Londres].

El estrés que, en el sentido utilizado en el presente contexto, pretende incluir, además de los estados que resultan de acontecimientos ansiogénicos, también estados que resultan de tratamientos quimioterápicos o farmacológicos, produce una reacción sistémica caracterizada por cambios en los niveles sanguíneos de ciertos transmisores y hormonas.

En relación con esto, algunos estudios han sugerido una influencia potencialmente negativa del alto nivel de actividad de los inmunocitos perifoliculares (particularmente de los mastocitos y los macrófagos), que resultan de la respuesta inmunitaria a la situación de estrés, en la fase anágena del folículo piloso (Maurer, M., Fischer, E., Handjiski, B., von Stebut, E., Algermissen, B., Bavandi, A., Paus, R. (1997) "Activated skin mast cells are involved in murine hair follicle regression (catagen)" Lab. Invest. 77, 319-332; Eichmüller, S., van der Veen, C., Moll, I., Hermes, B., Hofmann, U., Müller-Röver, S., Paus, R. (1998) "Clusters of perifollicular macrophages in normal murine skin: physiological degeneration of selected hair follicles by programmed organ deletion" J. Histochem. Cytochem. 46, 361-370; Suzuki, S., Kato, T., Takimoto, H., Masui, S., Oshima, H., Ozava, K., Suzuki, S., Imamura, T. (1998) "Localization of rat FGF-5 protein in skin macrophage-like cells and FGF-5S protein in hair follicle: possible involvement of two Ffg-5 gene products in hair growth cycle regulation" J. Invest. Dermatol. 111, 963-972; Stenn, K. S., Paus, R. "Control of hair cycle" Physiol. Rev. Vol. 81, N. 1, (2001)]

Sin embargo, otros estudios, que están relacionados con otros campos de investigación, han demostrado que la respuesta inmunitaria está mediada particular, pero no exclusivamente, por el neuropéptido sustancia P (SP), un ligando del receptor de NK1 (Zhu, G. F., Chancellor-Freeland, C., Berman, A. S., Kage, R., Leeman, S. E., Beller, D. I., Black P. H. (1996) "Endogenous substance P mediates cold water stress-induced increase in interleukin-6 secretion from peritoneal macrophages" J. Neurosci. 16, 3745-3752; De Felipe, C., Herrero, J. F., O'Brien, J. A., Palmer, J. A., Doyle, C. A., Smith, A. J., Laird, J. M., Belmonte, C., Cervero, F., Hunt, S. P. (1998) "Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P" Nature 392, 394-397; Nio, D. A., Moylan, R. N., Roche, J. K. (1993) "Modulation of T lymphocyte function by neuropeptides. Evidence for their role as local immunoregulatory elements." J. immunol. 150, 5281-5288].

También se sabe que la acción biológica de la sustancia P puede bloquearse, o al menos limitarse, por la administración de sustancias antagonistas del receptor de NK1.

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Las sustancias antagonistas del receptor de NK1 se utilizan en la actualidad en la producción de medicamentos para el tratamiento de estados patológicos del sistema nervioso central (en particular como antidepresivos) y estados patológicos respiratorios, alérgicos, cardiovasculares, oftálmicos, dermatológicos y reumáticos en los que se cree que puede estar implicada directamente la sustancia P.

Un segundo uso de las sustancias antagonistas del receptor de NK1 son los agentes que inhiben la angiogénesis, para un tratamiento de inhibición del crecimiento del cabello, tal como se indica en la patente de los Estados Unidos número 6093748.

También se ha observado la interferencia de la sustancia P con el comportamiento cíclico normal del folículo piloso [Paus, R., Heinzelmann, T., Schultz, K. D., Furkert, J., Fechner, K., Czametzki, B. M. (1994) "Hair growth induction by substance P" Lab. Invest 71, 134-140]. De hecho, cuando se somete a tratamiento con la sustancia P durante la fase telógena, se induce a que el folículo piloso continúe a la fase anágena siguiente.

Sin embargo, no es posible deducir a partir de estos resultados ninguna enseñanza positiva para el tratamiento preventivo de los folículos pilosos que se someten a la fase catágena prematura.

Descripción de la invención

El principal objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento para el tratamiento de los folículos pilosos, en particular, contra la caída del cabello.

Dentro del alcance de este objetivo principal, un primer objeto de la invención es proporcionar un medicamento para el tratamiento preventivo de estos estados patológicos.

Un segundo objeto de la invención es proporcionar un medicamento para el tratamiento antiinflamatorio simultáneo de la región perifolicular.

Estos y otros objetos que se aclararán a partir de la siguiente descripción, se logran por la presente invención mediante el uso de una sustancia antagonista del receptor de NK1 en la producción de un medicamento para el tratamiento mencionado anteriormente.

La presente invención surge de una serie de observaciones que se han obtenido de pruebas in vivo, descritas en mayor detalle más adelante, y partiendo de la base de las cuales, pueden apoyarse científicamente los siguientes
puntos:

-: el estrés induce la fase catágena prematura del folículo piloso y conduce a un aumento en la actividad de algunos inmunocitos,

-: estos efectos inducidos por el estrés pueden simularse mediante el tratamiento del folículo piloso, en la fase anágena, con la sustancia P,

-: estos efectos pueden suprimirse sustancialmente mediante el tratamiento del folículo piloso, en la fase anágena, con una sustancia antagonista del receptor de NK1.

Estas pruebas se llevaron a cabo in vivo en ratones de la cepa CBA/J que estaban en el periodo de gestación puesto que, tal como se conoce, hay una estrecha correlación entre la exposición al estrés y un aumento en el porcentaje de abortos.

Con el fin de determinar los efectos del estrés sobre el crecimiento del cabello, se midieron los siguientes parámetros biológicos e inmunológicos:

-: el número de células en apoptosis en el folículo piloso,

-: la proliferación de queratinocitos in el folículo piloso,

-: la actividad de algunos inmunocitos, en particular, de los macrófagos, mastocitos y células T \gamma\delta.

De acuerdo con un modelo bien establecido para el estudio del estrés, algunos ratones se sometieron a dosis predeterminadas de ultrasonidos (estrés sónico) durante 7 días, para determinar su impacto tanto sobre la actividad del folículo piloso como sobre la respuesta inmunitaria de la región perifolicular.

Otro grupo de ratones se sometió a tratamiento con sustancia P (SP), y todavía otros a tratamiento de estrés sónico combinado con la administración de una sustancia antagonista del receptor de NK1 (indicada como SP-RA).

Tras la finalización de los tratamientos mencionados anteriormente, se midieron de nuevo los parámetros enumerados anteriormente y se compararon con los medidos en ratones que no se habían sometido a ningún tratamiento.

Los resultados de las pruebas descritas anteriormente se resumen en la tabla 1 a continuación.

TABLA 1

Tratamiento de los ratones	% de abortos	TUNEL^{+}	TUNEL^{+}	Ki67^{+}	MHC II	MC	TCR \gamma\delta^{+}
Sin estrés	12	2,2	3,6	8,6	5,4	3,5	1,9
Estrés inducido	39	10,2	18,0	6,4	10,4	4,9	0,7
Sin estrés + SP	19	8,0	9,0	7,7	11,0	7,9	1,3
Estrés + SP-RA	24	1,6	3,3	5,9	3,3	5,0	1,5

El número de células en apotosis se midió mediante la técnica TUNEL (TdT-mediated X-dUTP nick end labelling, marcaje de mellas del ADN mediante la adición de un polímero de poli-desoxinucleótidos sintetizado por la enzima desoxinucleotidil transferasa (TdT) a los extremos 3´-OH) en una primera región del folículo piloso que comprende el infundíbulo, la región germinal capsular y la región germinal secundaria (columna 3), y en una segunda región más amplia que comprende, además de la primera región, la epidermis y la dermis parafolicular (columna 4).

Se midió la proliferación de los queratinocitos mediante una técnica inmunohistoquímica mediante la medición de las células Ki67 positivas (columna 5).

Se investigó la presencia de macrófagos mediante la detección de la expresión de la glucoproteína del MCH (complejo mayor de histocompatibilidad) de clase II (columna 6).

Se midió la actividad de los mastocitos mediante la medición del porcentaje de mastocitos desgranulados con relación a los mastocitos totales presentes en el campo de visión (columna 7).

Se detectó la presencia de células T \gamma\delta mediante una técnica inmunohistoquímica (columna 8).

Con referencia a los datos facilitados en las filas primera y segunda de la tabla 1, puede observarse fácilmente que la situación de estrés inducida en los ratones conduce a un aumento considerable en las células en apoptosis y a una marcada reducción en la actividad proliferativa de los queratinocitos, lo que confirma experimentalmente que el estrés produce la fase catágena prematura del folículo piloso.

La situación de estrés también conduce a una marcada respuesta inmunitaria con un aumento apreciable en los grupos de macrófagos perifoliculares y en el porcentaje de mastocitos desgranulados, y una reducción simultánea en las células T \gamma\delta. Esta respuesta también conduce a un estado de inflamación de la región perifolicular.

La tercera fila de datos en la tabla 1 muestra que la administración de la sustancia P simula, en buena medida, los efectos biológicos e inmunitarios del estrés. De hecho, se observa un considerable aumento en las células en apoptosis, una reducción en la actividad de los queratinocitos, un aumento en los macrófagos y mastocitos y una reducción en las células T\gamma\delta.

Finalmente, puede observarse a partir de un examen de la cuarta fila de la tabla 1, que la administración de una sustancia antagonista del receptor de NK1 limita y, para algunos aspectos, anula, el efecto del estrés inducido. En particular, el nivel de células en apoptosis ha vuelto a ser normal y la actividad inmunitaria atribuible a los macrófagos y a las células T \gamma\delta se ha reducido considerablemente.

Para confirmar los resultados obtenidos, se llevaron a cabo pruebas adicionales en grupos de ratones del mismo tipo que los utilizados anteriormente, en los que se midió el grado de progreso del ciclo (HCS) de acuerdo con el método sugerido por Maurer et al. en American Journal of Pathology de 1997, 16 días después del tratamiento de depilación. El grado de progreso del ciclo en este caso fue un índice de la velocidad a la que avanza el folículo piloso desde la fase anágena a la catágena.

Con referencia al histograma de la figura 1, adjunta a la presente descripción:

-: el primer grupo de ratones (A) no se sometió a tratamiento,

-: el segundo grupo (B) se sometió a estrés sónico,

-: el tercer grupo (C) se sometió a tratamiento con sustancia P,

-: el cuarto grupo (D) se sometió a tratamiento con una sustancia antagonista del receptor de NK1, y

-: el quinto grupo (E) se sometió a tratamiento combinado de estrés y sustancia antagonista del receptor de NK1.

Tal como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en el histograma de la figura 1, el estrés produce la fase catágena prematura que también es un efecto bien simulado por la sustancia P, y el tratamiento con una sustancia antagonista del receptor de NK1 conduce ventajosamente, no sólo a una anulación del efecto inducido por el estrés, sino también a una prolongación de una fase anágena del folículo piloso en condiciones en las que el estrés está ausente.

Por tanto, la sustancia antagonista del receptor de NK1 receptor también actúa como un inhibidor genérico de la fase catágena.

Por tanto, la evidencia experimental descrita anteriormente muestra que el tratamiento del folículo piloso con una sustancia antagonista del receptor de NK1 puede prolongar la fase anágena y limitar sustancialmente los efectos de la fase catágena inducida por el estrés.

Estas observaciones indican que los resultados logrados también pueden aplicarse a los seres humanos, dando como resultado un tratamiento para los seres humanos contra la caída del cabello.

En particular, puede esperarse que el tratamiento sea particularmente eficaz para la prevención de estados patológicos caracterizados por la fase catágena prematura.

Ejemplos no limitantes de estos estados patológicos son alopecia androgenética, alopecia areata, efluvio telógeno crónico y efluvio inducido por quimioterapia, por estrés, por fármacos, por estados sistémicos, por disfunciones endocrinas, por deficiencia de zinc o hierro o por trastornos nutricionales, aunque también se sugieren posibles beneficios del tratamiento en todas las demás formas de alopecia y efluvio.

Preferiblemente, el tratamiento será tópico, aunque no se excluye la posibilidad de tratamiento sistémico.

El tratamiento será preferiblemente de naturaleza preventiva, de modo que la sustancia antagonista del receptor de NK1 se unirá al folículo piloso cuando está en la fase anágena (en relación con esto, se señala que el porcentaje de folículos pilosos en el cuero cabelludo que están en la fase anágena normalmente está entre el 80% y el 90%).

Sin embargo, además de la función preventiva, el tratamiento con las sustancias antagonistas del receptor de NK1 puede utilizarse como tratamiento paliativo de manera que se mejore el estado patológico.

Cualquier proceso patológico que pueda estimular prematuramente la fase catágena en los folículos pilosos (tal como por ejemplo, en desequilibrios hormonales, en tratamientos farmacológicos, en estados inflamatorios, en la liberación de hormonas, neuropéptidos o neurotransmisores inducida por el estrés de diversos tipos, en problemas dietéticos, en diversos casos de deficiencia, etc.) puede combatirse eficazmente mediante el tratamiento con sustancias antagonistas del receptor de NK1 (en su función como inhibidores de la fase catágena).

Las sustancias antagonistas del receptor de NK1 que pueden utilizarse en relación con la presente invención pueden ser los utilizados comúnmente en otros campos médicos. Ejemplos de estas sustancias se enumeran, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos número 6093748, ya mencionada, y número 5958432.

Sin embargo, es preferible utilizar, como sustancias antagónicas, compuestos constituidos por péptidos con varios aminoácidos de entre 10 y 15. Estos compuestos conocidos son mucho más específicos en su efecto antagonista del receptor de NK1 y, al mismo tiempo, tienen un bajo grado de toxicidad.

Por tanto, es posible utilizar cantidades más pequeñas de sustancia antagonista, al mismo tiempo que se producen menores efectos no deseados.

Un efecto ventajoso adicional del tratamiento del folículo piloso con una sustancia antagonista del receptor de NK1 es la reducción en los efectos inflamatorios inducidos en la región perifolicular por el estrés.

Los resultados tratados anteriormente también pueden combinarse ventajosamente con observaciones ya conocidas con respecto al efecto estimulador de la sustancia P en el folículo piloso durante la fase telógena [Paus, R., Heinzelmann, T., Schultz, K. D., Furkert, J., Fechner, K., Czametzki, B. M. (1994) "Hair growth induction by substance P2 Lab. Invest". 71, 134-140].

Una evaluación global de estos resultados muestra, de hecho, un efecto doble de la sustancia P en el folículo piloso, dependiendo del estado del folículo. La sustancia P, de hecho, actúa como un estimulador del crecimiento si se aplica a los folículos pilosos en la fase telógena, mientras que actúa como un inhibidor del crecimiento si se aplica a los folículos en la fase anágena.

Esta evaluación sugiere la posibilidad de un tratamiento combinado de los folículos pilosos en la fase telógena, que comprende una primera fase de estimulación del folículo mediante una sustancia agonista del receptor de NK1 (por ejemplo, la propia sustancia P), dirigida hacia la inducción en el mismo de una transición a la fase anágena, y una segunda fase de mantenimiento de la fase anágena, mediante una sustancia antagonista del receptor de NK1.

Este tratamiento combinado puede utilizarse de manera particularmente efectiva para el tratamiento curativo de los estados indicados anteriormente.

La presente invención logra así los objetos propuestos, al mismo tiempo que ofrece muchas otras ventajas, entre las que se encuentra la capacidad para producir un medicamento para uso tópico, incluyendo también una sustancia con un alto grado de afinidad por el receptor de NK1 receptor y que tiene baja toxicidad.

Claims

1. Uso de una sustancia antagonista del receptor de NK1 para la producción de un medicamento tópico para el tratamiento de la caída del cabello inducida por estrés, tratamientos quimioterápicos y/o farmacológicos.

2. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento tópico del folículo piloso y el tratamiento contemporáneo antiinflamatorio localizado de la región perifolicular.

3. Uso de una combinación de

i.: una sustancia antagonista del receptor de NK1 y

ii.: un agonista del receptor de NK1

para la producción de un medicamento para el tratamiento de la caída del cabello inducida por estrés, tratamientos quimioterápicos y/o farmacológicos.

4. Uso según la reivindicación 3, para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico del folículo piloso y para el tratamiento contemporáneo antiinflamatorio localizado de la región perifolicular.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho medicamento es para administrarse en la fase anágena del folículo piloso.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicho medicamento es para administrarse para el tratamiento preventivo o paliativo del folículo piloso.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la caída del cabello está producida por la fase catágena prematura del folículo piloso.

8. Uso según las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el tratamiento con la sustancia agonista del receptor de NK1 precede al tratamiento con la sustancia antagonista del receptor de NK1.

9. Uso según las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el agonista del receptor de NK1 es la sustancia P.

10. Uso según las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque el antagonista del receptor de NK1 y el agonista del receptor de NK1 son ambos para administrarse por vía tópica.