ES2261772T3 - Uso de la propionil l-carnitina o de una de sus sales farmacologicamente aceptables para la preparacion de una medicina para el tratamiento de la enfermedad de la peyronie. - Google Patents

Abstract

El uso de la propionil L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

Description

Uso de la propionil L-carnitina o de una de sus sales farmacológicamente aceptables para la preparación de una medicina para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

La invención aquí descrita se refiere al uso de la propionil L-carnitina, o de una de sus sales farmacológicamente aceptables, para la preparación de una medicina útil en el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de La Peyronie es una dolencia con una etiología aún bastante poco clara (probablemente sea una enfermedad autoinmune con una base hereditaria), que afecta a la túnica albugínea del pene. Esta inflamación se mantiene a sí misma y es predominantemente sectorial (Belgrano E. et al. ed. Induratio Penis Plastica: Stato Dell'Arte. Ospedaletto (Pisa); Pacini Editore, 1999). Solo en algunos casos, de hecho, afecta a otras membranas fibrosas del cuerpo (aponeurosis palmar, fascia retroperitoneal). Uno puede distinguir entre tres etapas de la enfermedad de La Peyronie, a saber, aguda, crónica temprana y crónica tardía (avanzada), cada una con sus propias características semiológicas, histológicas, sintomatológicas, y físicas e instrumentales. Las etapas se determinan en base a los síntomas, examinación física, ecografía Doppler a color, y modelos histopatológicos. Aunque los modelos de la enfermedad son coherentes, no se puede decir lo mismo de su duración, extensión y gravedad (Davis C, J. Urol. 1997; 157; 272-5). Corrientemente, existe toda una serie de remedios físicos y farmacológicos en la terapia de la enfermedad de La Peyronie, la cual es probablemente la dolencia asociada a un mayor número de intentos de tratamiento sin cirugía, debido a la falta de estudios caso-control y a la peculiaridad de que la enfermedad avanza en un 10-20% de las casos, a pesar de la terapia (en las formas indicadas aquí como "enfermedad de La Peyronie resistente").

La terapia de la enfermedad está ahora bien estandarizada desde el punto de vista del marcado del tiempo de la terapia: la primera aproximación en el tiempo, es farmacológica, y más tarde se recurre a la terapia quirúrgica, siempre que la progresión de la enfermedad haya sido detenida, y la terapia médica se haya mostrado insuficiente para remediar la deformidad del pene o del déficit eréctil, inducidos por la enfermedad de La Peyronie. La primera aproximación (médica) consiste en la administración de fármacos por distintas rutas, y es principalmente indicada en las etapas aguda y crónica temprana (Belgrano, ibid.). Se han probado varios fármacos, como los tocoferoles, vitamina E, ácido paraaminobenzoico, alopurinol, colchicinas, inmunomoduladores y tamoxifeno. Aparte de los tocoferoles, la vitamina E y el alopurinol, los otros fármacos han demostrado un cierto nivel de eficacia, lo que es también predecible en una base científica, pero presentan la aparición de efectos secundarios indeseados, como síntomas gastrointestinales, reducción de la libido, sarpullidos cutáneos, y fiebre, entre el 18 y el 33% de los pacientes, limitando, o contraindicando de este modo su uso (Belgrano, ibid.).

La aparición de efectos secundarios, y a veces dificultades con la manejabilidad de ciertos fármacos (inmunomoduladores, tamoxifeno), ha presentado el problema de la necesidad de buscar fármacos alternativos para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie. Esta búsqueda se ve agravada por el hecho de que no existen actualmente modelos experimentales fiables de la enfermedad de La Peyronie. Hablando eficazmente, se han publicado recientemente informes sobre la inducción de lesiones similares a las de la enfermedad de La Peyronie en ratas, mediante la inyección de la citoquina, transformando el factor de crecimiento transformante beta 1 en la túnica albugínea. Esa sustancia transforma los fibrocitos en fibroblastos, y aumenta la vascularización y la permeabilidad vascular mediante la inducción de la angiogénesis. (El-Sakka A.I., et al. Br. J. Urol. 1998, 81:445-52; Bivalacqua T.J., et al. J. Androl. 2001, 22:497-506; Bivalacqua T.J., et al. J. Urol. 2000, 163:1992-8; El-Sakka A.I., J. Urol. 1997, 158:2284-90). Este modelo está basado en la suposición, reiterada numerosas veces por los autores, de que la enfermedad de La Peyronie se debe a una respuesta exagerada de cicatrización que sigue a un trauma genital. Este punto de vista ha de ser considerada como sustituida por la hipótesis de que la enfermedad está basada en una autoinmunidad de dos tipos, una que consiste en la penetración total de un gen dominante autosomal, probablemente relacionado con el locus HAL (histocompatibilidad) del cromosoma 6 (una forma rara -1 caso de 4- heredada de padres a hijos); y la otra que consiste en la penetración parcial (mas frecuente) en la cual se hereda una predisposición a la fibroesclerosis autoinmune (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J.M.: Pathologie de la Verge. Masson, Parigi 1998). Además, el modelo experimental es inducido, mientras que la enfermedad humana de La Peyronie surge espontáneamente. Este modelo se basa en la inyección en la túnica albugínea del factor de crecimiento transformante beta 1, que es una citoquina producida por el endotelio, tanto en la fase inflamatoria (Miculeck A.A., et al. Arch. Facial Plast. Surg. 2001: 3: 111-114) como en el transcurso de un requisito metabólico incrementado (Fasciani A., et al. Fertil. Steril. 75: 1218-1221, 2001), y es por tanto una citoquina totalmente no específica (y de esta manera, el modelo experimental). Es más, en la enfermedad de La Peyronie, al igual que en todas las otras formas de inflamación del cuerpo, se secreta una gran cantidad de citoquinas, las cuales, cuando se inyectan genéricamente en un mamífero, causan inflamación de una manera completamente no específica (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J.M., ibid.).

El modelo experimental supone que el déficit eréctil derivado de la enfermedad de La Peyronie, se debe a una deficiencia arterial. Investigaciones recientes han demostrado, sin embargo, que el déficit eréctil derivado de la enfermedad de La Peyronie es debido a una deficiencia venosa (Belgrano E., ibid.; Aynaud O., Casanova J.M. ibid.).

Además, la enfermedad de La Peyronie, siendo una forma de inflamación de origen probablemente autoinmune, se mantiene a si misma y es predominantemente sectorial, tal como se mencionó antes, mientras que esto no sucede en el modelo experimental.

Ahora mismo no hay modelos experimentales fiables de la enfermedad de La Peyronie, ya que esta constituye una forma de inflamación de una patogénesis aún desconocida.

Se conocen actualmente dos estudios caso-control llevados a cabo usando fármacos, uno comparando la acetilcarnitina con el tamoxifeno (Biagiotti G., Cavallini G.: BJU International (201), 88, 63-67) y el otro comparando el tamoxifeno frente a un placebo (Teloken C., et al. J. Urol. 162 2003-2005, 1999), en una población de pacientes no seleccionada en la base de la fase.

No se conocen estudios caso-control en las fases avanzadas de la enfermedad; además, no hay informes en la literatura sobre enfermedad de La Peyronie resistente a la terapia médica, lo que constituye una clase destinada a mantenerse sin curación, donde ni siquiera la cirugía es una proposición factible (reservada exclusivamente para aquellos sujetos en los que la progresión de la enfermedad ha sido detenida por la terapia médica), y no existe aún ninguna terapia farmacológica disponible.

Las terapias médicas para la enfermedad de La Peyronie suponen a veces modos de administración que son claramente desagradables para el paciente: inyecciones subcutáneas adyacentes a la placa (Brake M. et al.; BJU Int. 2001, May; 87(7):654-657, donde, entre otras cosas, se informó del insatisfactorio resultado del tratamiento con interferón 2\beta); inyecciones locales de betametasona, hialuronidasa y lidocaína; o inyecciones intralesionales de verapamil (Lamprakopulos A. et al. Scand. J. Urol. Nephrol. 2000 Dec.; 34(6):355-360; Rehman et al. Urology, 1998, Apr,; 51(4); 620-626).

Adicionalmente a la extensa literatura científica, la literatura de patentes informa de varios métodos diferentes de tratamiento de la enfermedad con distintos ingredientes activos, ver, por ejemplo, el documento WO 01/17479, Androsolutions, que implica la administración de fármacos a través de un catéter intrapeneal; el documento WO 01/09178, Incyte Genomics, que usa la chaperonina; las distintas patentes Vivus Inc (US 6,113,393, US 5,925,629, US 5,773,020, US 5,474,535 y EP 0 526 566), y muchas otras, en las cuales los modos de administración indicados más comúnmente son los de tipo intrauretral. Otras patentes que merece la pena mencionar son los documentos US 6,093,181, BR 9801985 (una de las pocas que proporciona un tratamiento tópico con una crema), US 6,033,374, US 6,031,005; EP 1 097 202; US 6,022,539, EP 0 986 417, y US 4,338,300.

Es necesario, por tanto, tener una terapia para la enfermedad de La Peyronie, que una los requisitos de eficacia con un modo de administración que sea bien aceptado por el paciente, p.ej. por la boca, y que sea también capaz de resolver los casos resistentes a los tratamientos conocidos.

El propósito de la invención aquí descrita es satisfacer esos requisitos y solucionar los problemas mencionados arriba.

Se sabe que la propionil L-carnitina tiene numerosos usos terapéuticos: por ejemplo, el documento USA 4,415,589 describe su uso, junto con otras acilcarnitinas inferiores, para el tratamiento de enfermedades de las venas, como la estasis venosa, cuya etiología es basada en la elasticidad reducida de la pared de los eritrocitos. La Patente Europea EP 0 793 962 describe el uso de la propionil L-carnitina en el tratamiento de la fase 2 de la ateroesclerosis obliterante crónica, según la clasificación de Leriche Lafontaine (claudicación intermitente), una enfermedad de las extremidades inferiores causada por un aporte inadecuado de sangre a los músculos. La Patente US 5,869,528 describe el uso de la L-carnitina y de las acil L-carnitinas inferiores, incluyendo la propionil, en el tratamiento del trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA). La Patente US 6,013,670 describe el uso de la propionil L-carnitina en el tratamiento intrarrectal de la inflamación crónica del intestino. Todas las patentes mencionadas arriba están archivadas en el nombre del Solicitante.

En Italia está disponible comercialmente un fármaco basado en la propionil L-carnitina, bajo la marca Dromos®, indicado para el tratamiento de la arteriopatía obliterante de los miembros inferiores, y para la terapia del fallo cardíaco congestivo crónico, para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico (ver también la patente GB 2,008,578).

El documento EP-A-0 797 993 revela un compuesto farmacéutico que comprende la propionil L-carnitina y la vitamina E.

No se había descrito nunca la eficacia de la propionil L-carnitina en el tratamiento de enfermedades como la enfermedad de La Peyronie, caracterizada por tejido fibrótico.

En el artículo de Biagiotti y Cavallini (BJU International 88: 63-67, 2001), citado anteriormente, se demostró que la acetil L-carnitina es considerablemente más activa que el tamoxifeno en el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie en sus etapas iniciales. En este estudio, los autores limitaron el uso de la acetil L-carnitina solamente al tratamiento oral de las fases aguda y crónica temprana, afirmando que las fases crónica más severa y resistente, eran intratables con la terapia oral usada en solitario. Puesto que la etiología de la enfermedad de La Peyronie ha de ser aun totalmente clarificada (Hellstrom WJ and Bivalacqua TJ, J. Androl. 2000 May-Jun; 21(3):347-54), se sugiere reputadamente que, en base a muchas de sus propiedades conocidas, la acetil L-carnitina puede jugar posiblemente un rol en la inflamación y la fibrosis típicas de la enfermedad, aunque, sin sugerir de ningún modo el uso de la propionil L-carnitina, que, en cualquier caso, es una molécula diferente.

La propionil L-carnitina se ha demostrado capaz de proporcionar protección en modelos experimentales animales (ratas), contra formas de inflamación inducidas químicamente, tanto de la piel como de las arterias (Amico-Roxas M. et al. Drug Exptl. Clin. Res. 19: 213-217, 1993; Corsico N. et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 7: 341-351, 1993), no siendo compartida esta propiedad por la acetil L-carnitina y por la L-carnitina. Debería resaltarse que el modelo animal usado por Amico-Roxas et al. no se puede transferir de ninguna manera, ni es predictivo, para una enfermedad basada en la fibrosis, como es la de La Peyronie. El modelo Roxas, de hecho, es un modelo de inflamación cutánea inducida por agentes químicos, mientras que en el caso de la enfermedad de La Peyronie se postula una patogénesis autoinmune (Belgrano et al. ibid.).

Varias consideraciones basadas en el estado de conocimiento existente respecto al sistema de las carnitinas, corroboran la reivindicación de que esta diferencia de actividad entre la acetil L-carnitina y la propionil L-carnitina en el modelo de inflamación de Amico-Roxas et al. no es atribuible a una mayor bio-disponibilidad de los distintos acil ésteres a nivel tisular, puesto que la cantidad vinculada y aquella presente en solución en el plasma son iguales, y no pueden ser modificadas por aportaciones externas (Marzo A. et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 3:364-368, 1991), si no solamente por diferencias reales entre los respectivos ésteres.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que la propionil L-carnitina es incluso más eficaz que la acetil L-carnitina en el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

Por consiguiente, un propósito de la invención descrita aquí es el uso de la propionil L-carnitina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie, en sus distintas formas y fases, particularmente en las fases aguda, crónica temprana y crónica tardía, y en las formas resistentes. En particular, dicha medicina es apropiada para administración oral, intravenosa, intramuscular y dentro de la placa.

Otro propósito de la invención aquí descrita es una combinación de la propionil L-carnitina, o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más ingredientes activos en la terapia de la enfermedad de La Peyronie. Aunque no se aplican restricciones con respecto al tipo de ingrediente activo a ser usado en la terapia de la enfermedad de La Peyronie, las siguientes sustancias se indican por medio de ejemplos: tocoferoles, vitamina E, alopurinol, aminobenzoato potásico (POTABA), tamoxifeno, inmunomoduladores, triamcinolona, y verapamil. El experto en el sector, es capaz de determinar el ingrediente activo en la terapia de la enfermedad de La Peyronie, en base a su conocimiento general, como, por ejemplo, el informe de Belgrano citado anteriormente, y la literatura citada en esta solicitud de patente.

En un aspecto particular de la invención, la combinación está constituida por propionil L-carnitina y verapamil.

Dicha combinación puede ser formulada en un compuesto farmacéutico útil como medicina para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie, lo que es también un propósito de la invención aquí descrita.

La propionil L-carnitina se presta para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie en su definición más amplia, pero se ha demostrado particularmente útil en pacientes con la enfermedad de La Peyronie en fase crónica avanzada y, sorprendentemente, en pacientes con la enfermedad de La Peyronie resistente a otras formas "convencionales" de terapia.

Descripción detallada de la invención

Según la invención descrita aquí, la propionil L-carnitina puede ser usada tanto en la forma de una sal interna, la cual es en sí misma farmacéuticamente aceptable, como en la forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.

A lo que se refiere con sal farmacéuticamente aceptable de la propionil L-carnitina es a cualquiera de sus sales con un ácido que no da lugar a efectos secundarios o tóxicos indeseados.

Estos ácidos son bien conocidos por los farmacéuticos y por los expertos en tecnología farmacéutica.

Ejemplos de estas sales, aunque de ninguna manera es una lista completa, son: cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, mucato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, glucosa fosfato, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio, 2-amino-etano-sulfonato, 2-amino-etano-sulfonato de magnesio, cloruro de 2-amino-etano-sulfonato, tartrato de colina, taurinato y tricloroacetato.

En una forma de realización inicial de la invención descrita aquí, la medicina que contiene propionil L-carnitina es apropiada para la administración por vía oral.

En el caso de la combinación de propionil L-carnitina y otro ingrediente activo, tal como se vio antes, particularmente verapamil, esta combinación se presta a un uso coordinado.

En el contexto de la invención, "para un uso coordinado" de los compuestos ya mencionados significa, indiferentemente, cualquier forma de co-administración, es decir la administración esencialmente simultánea o secuencial de la propionil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables, y los otros ingredientes activos, o la administración de un compuesto que contiene los ingredientes activos mencionados anteriormente, en una combinación y mezcla, además de los excipientes, si los hubiera.

En este contexto, la medicina o el compuesto farmacéutico descrito aquí, más abajo, que contienen la combinación, será formulada de tal modo que permitan la administración de los dos ingredientes activos en los diferentes modos previstos para el uso coordinado. En una realización preferida de este aspecto de la invención descrita aquí, dicha medicina es apropiada para la administración oral de la propionil L-carnitina y para la administración de verapamil dentro de la placa.

La medicina, particularmente para uso coordinado, estará preparada convenientemente en la forma de un compuesto farmacéutico. Según la invención descrita aquí, el ingrediente activo debería estar en una mezcla con vehículos y/o excipientes apropiados, comúnmente usados en farmacia, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", última edición. Los compuestos según la invención, contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. Las dosis y modos de administración, incluso cuando están previstas para uso coordinado, serán determinadas por el experto en el sector, por ejemplo el médico especialista o el médico de primeros cuidados, de acuerdo con el tipo de enfermedad a ser tratada, y con la condición del paciente, o, conjuntamente con la administración de otros ingredientes activos.

Ejemplos de compuestos farmacéuticos son aquellos que permiten la administración oral o parenteral a través de las rutas intravenosa, intramuscular, subcutánea, o transdérmica. Los compuestos farmacéuticos apropiados para este propósito son pastillas, cápsulas blandas o rígidas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, y formas sólidas para preparaciones líquidas improvisadas. Los compuestos para administración parenteral son, por ejemplo, las formas intramuscular, intravenosa y subcutánea, en la forma de soluciones, suspensiones y emulsiones. También deberían mencionarse las formulaciones liposomales. Además están incluidas las formas que implican la liberación controlada del ingrediente activo, tanto por administración oral, incluyendo pastillas cubiertas con las capas apropiadas, polvos microencapsulados, complejos con ciclodextrina, y formas de depósito, p.e. las subcutáneas; como por inyecciones de depósito o implantes. Las formas de administración preferidas para la propionil L-carnitina son la oral, la intramuscular, la intravenosa y la forma intra-placa.

En una forma de realización preferida de la invención aquí descrita, la medicina, particularmente para uso coordinado, es apropiada para la administración oral de 1 g de propionil L-carnitina, o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por unidad de dosis, y para la administración intra-placa de 10 mg de verapamil.

Lo que se quiere decir con forma preferida, es el modo de administración de la propionil L-carnitina preferida por los pacientes, que ha sido utilizada extensamente en su formulación oral, pero que se ha mostrado eficaz en la terapia de la enfermedad de La Peyronie en la fase crónica avanzada, también en sus formas intramuscular, intravenosa e intra-placa. Estas rutas de administración alternativas (intramuscular o intravenosa) habían sido utilizadas en casos en los que los pacientes rechazaron la administración oral, o presentaron efectos secundarios inevitables (hipotensión) como resultado de la inyección de verapamil dentro de la placa.

Los siguientes ejemplos ilustran aún más la invención.

Los ejemplos están basados en un número limitado de pacientes, y por tanto el análisis de los resultados fue realizado solo con respecto a las características fundamentales de la enfermedad, a saber: área de la placa en mm^{2} (mediante ultrasonografía Doppler dinámica a color) y curvatura del pene erecto artificialmente mediante inyección intracavernosa de 20 \mug de prostaglandina E1.

Ejemplo 1 Tamoxifeno oral frente a propionil L-carnitina intravenosa

40 sujetos (edad media 52 años, rango de 44-61) con induración plástica del pene (enfermedad de La Peyronie) en la fase crónica, fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos de 20 pacientes cada uno. El primer grupo fue sometido a terapia con propionil L-carnitina intravenosa, 300 x 2 mg/día durante 3 meses, y el segundo grupo fue sometido a terapia con tamoxifeno oral 20 x 2 mg/día. Las variables medidas fueron área de la placa, mediante ultrasonografía Doppler dinámica a color, y curvatura del pene, que estaba presente en 16 pacientes por grupo. Se descubrió que la propionil L-carnitina intravenosa reduce el área de la placa y la curvatura del pene erecto artificialmente, en una medida mucho mayor que el tamoxifeno. El verapamil intra-placa no se usó en estos pacientes.

Los resultados se presentan en la Tabla 1, donde los datos se expresan como media \pm desviación estándar (S.D.).

TABLA 1 Propionil L-carnitina intravenosa frente a tamoxifeno oral

Area de la placa (mm^{2})	Curvatura (grados)
PLC	Tamoxifeno	PLC	Tamoxifeno
Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después
25.6 \pm 4,02	19,2 \pm 4,26	26,8 \pm 3,83	25,2 \pm 3,99	25,31 \pm 4,01	20,06 \pm 3,51	24,31 \pm 4,84	23,06 \pm 5,40

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Análisis de la varianza del área de la placa antes y después de la terapia
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	320,0		1		320	19,70188	3,02 E-05	3,966761
terapia
Pacientes	259,2		1		259,2	15,95852	0,000148	3,966761
Interacción	115,2		1		115,2	7,092677	0,009444	3,966761
Dentro	1234,4		76		16,24211
Total	1928,8		79

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Análisis de la varianza de la curvatura del pene antes y después de la terapia
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	169,00		1		169	8,34739	0,00536	4,00119
terapia
Pacientes	16,00		1		16	0,79028	0,37756	4,00119
Interacción	64,00		1		64	3,16114	0,08047	4,001191
Dentro	1214,75		60		20,2458
Total	1463,75		63

Ejemplo 2 Tamoxifeno oral frente a propionil L-carnitina intramuscular

30 sujetos (edad media 50, rango 42-63) con induración plástica del pene en la fase crónica temprana, fueron repartidos aleatoriamente en dos grupos de 15 pacientes cada uno. El primer grupo fue sometido a terapia con propionil L-carnitina intramuscular, 300 x 2 mg/día durante 3 meses, y el segundo grupo fue sometido a terapia con tamoxifeno oral, 20 x 2 mg/día. Las variables medidas fueron el área de la placa (en todos los sujetos) y la curvatura del pene, que estaba presente en 12 sujetos por grupo. Se descubrió que la propionil L-carnitina reduce el área de la placa y la curvatura del pene erecto artificialmente, en una medida mucho mayor que el tamoxifeno. No se usó verapamil intra-placa en estos pacientes.

Los resultados se presentan en la Tabla 2, donde los datos se expresan como media \pm desviación estándar (S.D.).

TABLA 2

Area de la placa (mm^{2})	Curvatura (grados)
PLC	Tamoxifeno	PLC	Tamoxifeno
Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después
11,1 \pm 4,16	6,47 \pm 3,79	11,6 \pm 3,48	9,07 \pm 3,71	17,75 \pm 3,57	13,00 \pm 4,71	18,08 \pm 5,63	16,58 \pm 5,53

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Análisis de la varianza del área de placa
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	190,80		1		190,82	13,23802	0,00059	4,012975
terapia
Pacientes	36,80		1		36,82	2,554179	0,115631	4,012975
Interacción	16,00		1		16,02	1,111166	0,296356	4,012975
Dentro	807,20		56		14,41
Total	1050,85		59

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Análisis de la varianza de la curvatura del pene en grados
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	117,19		1		117,19	4,81855	0,033475	4,061704
terapia
Pacientes	46,02		1		46,02	1,892298	0,175906	4,061704
Interacción	31,69		1		31,69	1,302936	0,259852	4,061704
Dentro	1070,08		44		24,32
Total	1264,98		47

Ejemplo 3 Triamcinolona acetonida intraplaca frente a propionil L-carnitina intraplaca

En este caso la población del estudio fueron 34 pacientes (edad media 50, rango 44-63) con induración plástica del pene en estado crónico, que presentaban una intolerancia irremediable hacia el verapamil intraplaca.

17 fueron sometidos a infiltraciones intraplaca con propionil L-carnitina 300 mg, 1 infiltración por semana durante 10 semanas; y 17 fueron sometidos a infiltraciones intraplaca con triamcinolona acetonida 40 mg (Kenacort® Squibb), 1 infiltración por semana durante 10 semanas. Las variables medidas fueron: área de la placa en mm^{2}, mediante ultrasonografía Doppler dinámica a color; y la curvatura del pene artificialmente erecto, en grados.

La propionil L-carnitina intraplaca se demostró significativamente más activa que la triamcinolona acetonida.

Los resultados se presentan en la Tabla 3, donde los datos se expresan como media \pm desviación estándar (S.D.).

TABLA 3

Area de la placa (mm^{2})	Curvatura (grados)
PLC	Triamcinolona	PLC	Triamcinolona
Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después	Antes	Después
26,65 \pm 3,93	15,47 \pm 4,54	25,23 \pm 4,18	25,35 \pm 6,36	20,38 \pm 3,75	14,77 \pm 5,21	22,69 \pm 4,71	23,15 \pm 3,28

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Análisis de la varianza del área de la placa
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	519,75		1		519,76	22,10209	1,42 E-05	3,99092
terapia
Pacientes	304,94		1		304,94	12,96709	0,000619	3,99092
Interacción	542,12		1		542,12	1,111166	9,86 E-06	3,99092
Dentro	1505,06		64		23,52
Total	2871,88		67

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Análisis de la varianza de la curvatura del pene en grados
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Pre-/Post-	86,33		1		86,33	4,646196	0,036166	4,042647
terapia
Pacientes	371,56		1		371,56	19,99758	4,74 E-05	4,042647
Interacción	120,02		1		120,02	6,459548	0,01432	4,042647
Dentro	891,85		48		18,58
Total	1469,76		51

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Los ejemplos continúan con el uso de la propionil L-carnitina oral combinada con verapamil. Estos estudios se llevaron a cabo en la mayoría de los pacientes sometidos a prueba, y por tanto el análisis podría realizarse sobre un mayor número de variables.

Ejemplo 4 Enfermedad de La Peyronie avanzada

El estudio fue realizado según un protocolo doble-ciego aleatorizado.

En total, se examinó un conjunto de 60 pacientes con la enfermedad de La Peyronie avanzada (edad media 59 años, rango 42-64 años) y se repartieron aleatoriamente en dos grupos de 30. La enfermedad fue diagnosticada y estudiada por medio de un historial, examinación física, erección inducida farmacológicamente, fotografía del pene erecto, ultrasonografía Doppler a color basal y dinámica del cavernosas del pene, y administración de la "International Index of Erectile Function" (I.I.E.F. 15) Questionnaire (Rosen R.C., et al.: Urology 49: 822-830, 1997). Los pacientes se sometieron a 10 infiltraciones intra-placa (1 infiltración por semana) con 10 mg de verapamil (Levine L.A.: J. Urol. 158: 1395-1399, 1997). El primer grupo recibió 1 x 2 g/día de propionil L-carnitina durante 3 meses, y el segundo grupo recibió 20 x 2 mg/día de tamoxifeno durante 3 meses. Los datos se recopilaron 6 meses después del final de la terapia, cuando se repitieron el historial y la examinación semiológica iniciales.

Ejemplo 5 Enfermedad de La Peyronie resistente a otras terapias

El estudio fue realizado con un diseño prospectivo antes-después. En este último grupo de sujetos, resultó imposible adoptar un diseño caso-control debido al gran número de tratamientos a los que se les había sometido.

En total, se trató a un conjunto de 15 pacientes (edad media 56, rango 39-63) con la enfermedad de La Peyronie que había seguido progresando a pesar de las terapias previas. Los detalles de las terapias previas son los siguientes: administración de verapamil intra-placa (V.I.) según el protocolo propuesto por Levine (ibid.; 20 x 2 mg/día de tamoxifeno (T) durante 3 meses; 200-400 mg/día de vitamina E (E) durante 3 meses; se aplicó terapia de ondas de choque extracorporales (E.C.S.W.) usando el dispositivo Minilith SLI, con 3.000-4.000 choques por sesión durante 6 sesiones; iontoforesis (Itf) administrada en 12 sesiones (3 sesiones por semana) usando verapamil y dexametasona en el polo positivo durante 20 minutos. Cinco pacientes habían sido tratados con (VI+T)+Itf+ECSW, 2 con VI+(VI+E)+Itf+ECSW, 1 con (VI+T)+(VI+E)+Itf+ECSW y 2 con (VI+E)+Itf+ECSW.

La enfermedad fue diagnosticada y estudiada tal como se indica anteriormente. Los pacientes fueron sometidos a 10 infiltraciones intra-placa (1 infiltración por semana) con 10 mg de verapamil, y a administración oral de propionil L-carnitina, 1 x 2 g/día durante 3 meses. Los datos fueron recopilados 6 meses después del final de la terapia, cuando el historial y la examinación semiológica iniciales se repitieron.

Se compararon las siguientes variables entre grupos y/o antes y después de la terapia.

I. Dolor en la erección, cuantificada según la escala de dolor internacional (Beers M.H., Fietcher M.B.: The Merck Manual. 17th edition. West Point: Merck and Co. 1999) (0= sin dolor; 1= dolor leve; 2= dolor moderado; 3= dolor agudo), con los resultados clasificados como positivo o negativo según si la puntuación disminuye o aumenta;

II. Curvatura del pene, medida en grados sobre una fotografía tomada en el departamento de pacientes externos, durante una erección completa inducida farmacológicamente;

III. Area de la placa, medida en mm^{2} por ultrasonografía realizada durante una erección completa inducida farmacológicamente;

IV. Puntuación del I.I.E.F. 15;

V. Velocidad sistólica máxima (VSM) (cm/sec), velocidad diastólica final (VDF) (cm/sec) y el índice de resistividad (IR) de las arterias cavernosas derecha e izquierda, usando ultrasonografía Doppler dinámica;

VI. Progresión de la enfermedad, definida como un incremento en la curvatura y/o placas y/o VDF y/o una reducción de la IR y/o VSM y/o puntuación del I.I.E.F. 15, siendo definidos los resultados como ausencia o presencia de la progresión de la enfermedad;

VII. Necesidad de cirugía enderezadora del pene y/o de enderezamiento y una prótesis, siendo clasificados los resultados como presencia o ausencia de esa necesidad;

VIII. Efectos secundarios clasificados como presencia o ausencia de efectos secundarios.

Análisis de los datos

Los datos relacionados con el dolor, progresión de la enfermedad, necesidad de cirugía, y efectos secundarios, fueron comparados antes y 6 meses después de la terapia, usando una prueba de chi-cuadrado. Las diferencias en el área de la placa, en la curvatura del pene, en la puntuación del I.I.E.F. 15, en VSM, VDF e IR, fueron calculadas entre los grupos y 6 meses después de la terapia, con un análisis factorial de la varianza 2 x 2 en el caso de la enfermedad de La Peyronie avanzada, o con análisis de la varianza para bloques aleatorizados (1 paciente = 1 bloque) en los pacientes con la enfermedad de La Peyronie resistente a la terapia, para comprobar la existencia de variables que pudieran haber alterado el análisis. Los datos IR fueron sujetos a transformación angular [sen^{-1} (p/100)], mientras que en todos los otros casos se usaron datos naturales (Armitage P.: Statistical Methods in Medical Research. London: Blackwell Scientific Publications 1971).

Enfermedad de La Peyronie avanzada

29 pacientes (96,7%) en el grupo 1 presentaron una reducción del dolor, y solo uno (3,3%) no mostró dicha reducción; se obtuvieron exactamente los mismos resultados en el grupo 2 (chi-cuadrado = 0, P no significativa).

Se descubrió que la combinación de verapamil más la propionil L-carnitina reduce significativamente la curvatura del pene (Tabla 4) y el área de la placa (Tabla 5), e incrementa significativamente la puntuación I.I.E.F. 15 (Tabla 6). Los efectos del verapamil más la propionil L-carnitina sobre las arterias cavernosas derecha e izquierda se presentan en las Tablas 7 y 8, respectivamente. Esta combinación farmacológica se mostró capaz de reducir significativamente la VDF, y de incrementar la IR. La combinación de tamoxifeno y verapamil no tuvo un efecto significativo en ninguna de esas variables. Ninguna de las dos combinaciones mostró actividad alguna sobre la VSM. Un paciente de 30 en el grupo 1 requirió cirugía, mientras que en el grupo 2 se recomendó una operación en 8 de los 30 casos (chi-cuadrado = 4,615; P<0,005). Ninguno de los pacientes del grupo 1 presentaron progresión de la enfermedad (chi-cuadro = 4,615; P<0,005), a saber, 3 casos de leve dolor epigástrico y 3 de leve pérdida de la libido. Ninguno de los pacientes tuvo que suspender la terapia debido a los efectos secundarios.

Enfermedad de La Peyronie resistente a las terapias

Nueve de los 15 pacientes aún experimentaban dolor antes de que se les administrara verapamil intra-placa y propionil L-carnitina oral; tras esta terapia, solo 1 de los 15 sufrió dolor (chi-cuadrado = 7,35; P<0,01). Se descubrió que la combinación de verapamil y propionil L-carnitina reduce significativamente la curvatura del pene (Tabla 9) y el área de la placa (Tabla 10),y que incrementa significativamente la puntuación I.I.E.F. 15 (Tabla 11). Los efectos del verapamil y la propionil L-carnitina sobre las arterias cavernosas derecha e izquierda, se presentan en las Tablas 12 y 13 respectivamente. Esta combinación farmacológica se mostró capaz de reducir significativamente la VDF, y de incrementar la IR, mientras que no tuvo efecto sobre la VSM. Tres pacientes requirieron cirugía y 1 presentó progresión de la enfermedad.

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TABLA 4 Comparación de la curvatura del pene, en grados, antes y después de la terapia

Curvatura del pene en grados Media \pm S.D.	Grupo 1	Grupo 2
Antes de la terapia	39,4 \pm 4,2	38,5 \pm 36,6
Después de la terapia	27,6 \pm 6,7	36,6 \pm 5,6

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Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	504,3	1	504,3	16,7484	< 0,01
Pre-/Post-	1400,83	1	1400,83	46,52332	< 0,01
terapia
Interacción	740,03	1	740,03	24,57738	< 0,01
Error	3492,8	116	30,11

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TABLA 5 Comparación de las áreas de las placas, en mm^{2}, antes y después de la terapia

Área de la placa Media \pm S.D.	Grupo 1	Grupo 2
Antes de la terapia	31,8 \pm 4,6	33,2 \pm 4,6
Después de la terapia	24,2 \pm 5,51	31,9 \pm 7,6

Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	590,07	1	590,07	18,02315	< 0,01
Pre-/Post-	621,07	1	621,07	18,84228	< 0,01
terapia
Interacción	285,21	1	285,20	8,652269	< 0,01
Error	3823,57	116	32,96

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TABLA 6 Comparación de las puntuaciones del I.I.E.F 15 Questionnaire antes y después de la terapia

Media \pm S.D.	Grupo 1	Grupo 2
Antes de la terapia	19,0 \pm 5,7	18,2 \pm 5,9
Después de la terapia	27,0 \pm 3,3	18,6 \pm 7,8

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Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	630,21	1	630,21	18,0372	< 0,01
Pre-/Post-	525,01	1	525,01	15,02627	< 0,01
terapia
Interacción	429,41	1	429,41	12,2901	< 0,01
Error	4052,97	116	34,94

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TABLA 7 Comparación de la velocidad sistólica máxima (VSM) (cm/sec), velocidad diastólica final (VDF) (cm/sec) y el índice de resistividad (IR) (%) de la arteria cavernosa derecha, antes y después de la terapia

	VSM cm/sec	VDF cm/sec	IR %
	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.
	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 1	Grupo 2
Antes de la	34,7 \pm 4,5	35,3 \pm 4,6	15,6 \pm 5,2	14,5 \pm 4,8	47,5 \pm 10,6	49,8 \pm 10,2
terapia
Después de	34,8 \pm 5,2	35,3 \pm 5,0	7,3 \pm 3,9	12,9 \pm 6,2	62,7 \pm 9,6	51,7 \pm 15,0
la terapia

VSM: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	0,13	1	0,13	< 1	n.s.
Pre-/Post-	9,63	1	9,63	< 1	n.s.
terapia
Interacción	0	1	0	< 1	n.s.
Error	2854,2	116	24,61

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VDF: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	151,87	1	151,87	5,82326	< 0,05
Pre-/Post-	715,41	1	715,41	27,4305	< 0,01
terapia
Interacción	336,67	1	336,67	12,9085	< 0,01
Error	3025,37	116	26,08

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RI: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	2211,83	1	2211,83	16,4886	< 0,01
Pre-/Post-	566,60	1	566,60	4,22383	< 0,05
terapia
Interacción	1328,52	1	1328,52	12,90895	< 0,01
Error	15560,61	116	134,1431

TABLA 8 Comparación de la velocidad sistólica máxima (VSM) (cm/sec), velocidad diastólica final (VDF) (cm/sec) y el índice de resistividad (IR) (%) de la arteria cavernosa izquierda, antes y después de la terapia

	VSM cm/sec	VDF cm/sec	IR %
	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.
	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 1	Grupo 2
Antes de la	34,7 \pm 4,3	34,9 \pm 4,3	15,5 \pm 4,9	14,1 \pm 5,0	47,6 \pm 10,1	50,5 \pm 10,8
terapia
Después de	34,6 \pm 4,6	34,6 \pm 4,7	7,5 \pm 4,2	13,6 \pm 6,0	62,6 \pm 10,0	50,0 \pm 15,0
la terapia

VSM: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	0,21	1	0,21	< 1	n.s.
Pre-/Post-	0,675	1	0,67	< 1	n.s.
terapia
Interacción	0,21	1	0,21	< 1	n.s.
Error	2337,7	116	20,15

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VDF: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	165,75	1	165,75	6,474805	< 0,05
Pre-/Post-	541,87	1	541,875	21,17721	< 0,01
terapia
Interacción	421,87	1	421,875	16,48745	< 0,01
Error	2968,16	116	25,58764

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RI: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Tratamientos	715,66	1	715,66	5,247219	< 0,05
Pre-/Post-	1563,33	1	1563,33	11,46229	< 0,01
terapia
Interacción	1780,02	1	1780,02	13,05102	< 0,01
Error	158212,17	116	136,39

TABLA 9 Comparación de la curvatura del pene, en grados, antes y después de la terapia en casos resistentes

	Antes de la terapia	Después de la terapia
	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.
Curvatura del pene en grados	42,0 \pm 5,1	37,5 \pm 6,0
Media \pm S.D.
Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	811,66	14	57,99	13,1228	< 0,01
Tratamientos	149,63	1	149,63	33,8609	< 0,001
Error	61,87	14	4,419048

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TABLA 10 Comparación del área de la placa, en mm^{2}, antes y después de la terapia en casos resistentes

	Antes de la terapia	Después de la terapia
	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.
Area de la placa en mm^{2}	38,5 \pm 4,9	32,7 \pm 6,4
Media \pm S.D.

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Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	813,2	14	58,09	9,981997	< 0,01
Tratamientos	246,53	1	246,53	42,36661	< 0,001
Error	81,46	14	5,82

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 11 Comparación de las puntuaciones del I.I.E.F 15 Questionnaire para la curvatura del pene, en grados, antes y después de la terapia en casos resistentes

	Antes de la terapia	Después de la terapia
	Media \pm S.D.	Media \pm S.D.
Puntuación I.I.E.F. 15	20,5 \pm 3,6	26,5 \pm 4,0
Media \pm S.D.

Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	244,47	14	17,46	1,55711	n.s.
Tratamientos	270,0	1	270	24,0764	< 0,01
Error	157,0	14	11,21

TABLA 12 Comparación de la velocidad sistólica máxima (VSM) (cm/sec), velocidad diastólica final (VDF) (cm/sec) y el índice de resistividad (IR) (%) de la arteria cavernosa derecha, antes y después de la terapia en casos resistentes

	Antes de la terapia	Después de la terapia
VSM cm/sec Media \pm S.D.	40,5 \pm 6,0	40,5 \pm 5,4
VDF cm/sec Media \pm S.D.	14,8 \pm 5,9	7,3 \pm 5,1
IR % Media \pm S.D.	53,2 \pm 8,3	65,2 \pm 10,1

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VSM: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	887	14	63,36	36,25341	< 0,01
Tratamientos	0,03	1	0,03	< 1	n.s.
Error	24,47	14	1,75
VDF: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	401,87	14	28,70	< 1	n.s.
Tratamientos	418,13	1	418,13	13,36906	< 0,01
Error	437,87	14	31,28

\vskip1.000000\baselineskip

RI: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	1203,20	14	85,94	1,002293	n.s.
Tratamientos	1073,16	1	107,16	12,51548	< 0,01
Error	1200,45	14	85,75

TABLA 13 Comparación de la velocidad sistólica máxima (VSM) (cm/sec), velocidad diastólica final (VDF) (cm/sec) y el índice de resistividad (IR) (%) de la arteria cavernosa izquierda, antes y después de la terapia en casos resistentes

	Antes de la terapia	Después de la terapia
VSM cm/sec Media \pm S.D.	40,1 \pm 6,5	40,0 \pm 6,6
VDF cm/sec Media \pm S.D.	14,1 \pm 4,5	8,3 \pm 4,7
IR % Media \pm S.D.	53,3 \pm 8,1	63,0 \pm 9,8

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VSM: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	1190,47	14	85,03	140,61	< 0,01
Tratamientos	0,03	1	0,03	< 1	n.s.
Error	8,47	14	0,60

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VDF: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	318,8	14	22,77	1,55631	n.s.
Tratamientos	258,1333	1	258,13	13,10005	< 0,01
Error	275,8667	14	19,70

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RI: Análisis de la varianza (g.d.l. = grados de libertad; n.s. = no significativo)
Fuente de	Suma de	g.d.l	Media	F	P
variación	cuadrados		cuadrática
Pacientes	1377,89	14	98,42	1,567343	n.s.
Tratamientos	703,61	1	703,61	11,20598	< 0,01
Error	879,13	14	62,79

La propionil L-carnitina se mostró significativamente más activa que el combinado tamoxifeno y verapamil, en relación con la mayoría de los datos que caracterizan a la enfermedad, y presentó significativamente menos efectos secundarios. La aparente falta de actividad del tamoxifeno más el verapamil se debe al hecho de que el análisis de la varianza considera el panel entero de resultados, abarcando pacientes que mejoran, pacientes que se mantienen estables, y pacientes en los que la enfermedad progresa. Realmente, la combinación de tamoxifeno y verapamil detuvo la progresión de la enfermedad de La Peyronie avanzada en el 80% de los casos (la propionil L-carnitina más el verapamil alcanzaron resultados significativamente mejores); si se deja sin tratar, la enfermedad de La Peyronie avanzada progresará en el 90% de los casos.

La enfermedad de La Peyronie avanzada está asociada a menudo con un déficit de erección (baja puntuación I.I.E.F. 15). No es importante que ninguna de las combinaciones farmacológicas se mostrara eficaz sobre la VSM, que es un indicador del grado de abertura de las arterias, puesto que estas están generalmente sanas en la enfermedad de La Peyronie. Lo que si es importante, por otro lado, es la mayor actividad de VDF, que mide la resistencia venosa: a menor VDF, mayor es la resistencia de las venas hacia el flujo de sangre o, en otras palabras, mayor es el índice de resistividad, que se calcula del siguiente modo: I.R.= VSM-VDF/VSM x 100. El hecho de que la actividad eréctil de la propionil L-carnitina y el verapamil se manifestó en si misma en forma de una acción sobre el VDF, confirma la suposición de que el déficit eréctil de la enfermedad de La Peyronie es debido a una deficiencia venosa.

En pruebas paralelas, la combinación de propionil L-carnitina más verapamil se mostró significativamente más activa que la combinación de acetil L-carnitina más verapamil, tal como demuestra el siguiente ejemplo.

Ejemplo 6

20 sujetos (edad media 48, rango 40-61) con induración plástica del pene en una fase crónica avanzada, fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 10 pacientes cada uno. El primer grupo fue sometido a terapia con propionil L-carnitina (PLC) oral, 1 x 2 g/día durante 3 meses, y con verapamil intra-placa, 10 mg (10 infiltraciones, 1 por semana), mientras que el segundo grupo fue sometido a terapia con acetil L-carnitina (ALC) oral, 1 x 2 g/día durante 3 meses + verapamil intra-placa, 10 mg (10 infiltraciones, 1 por semana). La variable medida fue el área de la placa, mediante ultrasonografía Doppler dinámica, a color, del pene. En vista del limitado número de sujetos en la muestra, no fue posible llevar a cabo ningún análisis de los demás datos; en cualquier caso, el tamaño de la placa es la variable más importante cuando se hace un seguimiento de la enfermedad de La Peyronie, puesto que todos los demás síntomas dependen de la extensión de la placa (Belgrano, ibid.). Se descubrió que la propionil L-carnitina más el verapamil intra-placa reducen el área de la placa en una medida significativamente mayor que la acetil L-carnitina más el verapamil intra-placa.

Los resultados se presentan en la Tabla 14, donde el dato se expresa como media \pm desviación estándar (S.D.).

TABLA 14

Área de la placa (mm^{2})
PLC	ALC
Antes	Después	Antes	Después
16,4 \pm 3,13	7,9 \pm 1,79	16,3 \pm 2,75	11,8 \pm 1,81

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Análisis de la varianza del área de la placa
Fuente de	Suma de	Grados de	Media	F	Valor de	F crítica
variación	cuadrados	libertad	cuadrática		significancia
Tratamiento	422,5		1		422,5	70,74419	5,12 E-10	4,113161
Pre-/Post-	36,1		1		36,1	6,044651	0,018891	4,113161
terapia
Interacción	40,0		1		40	6,697674	0,013835	4,113161
Error	215		36,0		5,972222
Total	713,6		39

La propionil L-carnitina, particularmente en combinación con verapamil, es el único fármaco que se ha mostrado eficaz en la terapia de la enfermedad de La Peyronie resistente que progresa a pesar de terapias previas.

La propionil L-carnitina es el único fármaco administrado oralmente que se ha mostrado capaz de estimular la acción del verapamil intra-placa en la terapia de la enfermedad de La Peyronie avanzada.

Claims (16)

1. El uso de la propionil L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

2. El uso según la Reivindicación 1, en la que dicha medicina es apropiada para la administración oral.

3. El uso según la Reivindicación 1, en la que dicha medicina es apropiada para la administración intramuscular, intravenosa e intra-placa.

4. El uso según las Reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que dicha enfermedad de La Peyronie está en una fase avanzada.

5. El uso según las Reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que dicha enfermedad de La Peyronie es resistente a las terapias convencionales.

6. Una combinación de la propionil L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ingrediente activo útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie, seleccionado del grupo constituido por tamoxifeno, triamcinolona y verapamil.

7. Una composición farmacéutica que contiene la combinación de la Reivindicación 6 y vehículos y/o excipientes, si los hubiera.

8. La composición farmacéutica de la Reivindicación 7, en la que dicha combinación es apropiada para el uso coordinado.

9. El uso de un ingrediente activo útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie, en combinación con propionil L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una medicina útil para el tratamiento de la enfermedad de La Peyronie.

10. El uso según la Reivindicación 9, donde dicho ingrediente activo es seleccionado del grupo constituido por tocoferoles, vitamina E, alopurinol, aminobenzoato de potasio, tamoxifeno, inmunomoduladores, triamcinolona, y verapamil.

11. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha medicina es apropiada para la administración oral, intramuscular, intravenosa e intra-placa.

12. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha medicina es apropiada para el uso coordinado de dicha combinación.

13. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha medicina es apropiada para la administración oral de la propionil L-carnitina y para la administración intra-placa de verapamil.

14. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha medicina es apropiada para la administración oral de 1 g de propionil L-carnitina, o una cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por unidad de dosis, y para la administración intra-placa de 10 mg de verapamil.

15. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha enfermedad de La Peyronie está en una fase avanzada.

16. El uso según la Reivindicación 9, en la que dicha enfermedad de La Peyronie es resistente a terapias convencionales.