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ES2261404T3 - Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax. - Google Patents

Derivados de pirrolidina utiles como inhibidores de bax.

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Publication number
ES2261404T3
ES2261404T3 ES01929439T ES01929439T ES2261404T3 ES 2261404 T3 ES2261404 T3 ES 2261404T3 ES 01929439 T ES01929439 T ES 01929439T ES 01929439 T ES01929439 T ES 01929439T ES 2261404 T3 ES2261404 T3 ES 2261404T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxamide
methoxyimino
biphenyl
carbonyl
hydroxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01929439T
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Matthias Schwarz
Anna Quattropani
Russel Thomas
Anthony Baxter
Alexander Scheer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Applied Research Systems ARS Holding NV
Original Assignee
Applied Research Systems ARS Holding NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems ARS Holding NV filed Critical Applied Research Systems ARS Holding NV
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Abstract

Derivados de pirrolidina de acuerdo con la **fórmula** así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X se selecciona del grupo consistente en NOR6, NNR6R7; A se selecciona del grupo consistente en -(C=O)-, - (C=O)-O-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO2-, -SO2NH-, - CH2-, B es bien un grupo -(C=O)-NR8R9 o representa un resto heterocíclico que tiene la fórmula en la que Q es NR10, O u S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3, Y, Z y E forman junto con los 2 átomos de carbono a los que están unidos un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros, R1 se selecciona del grupo que comprende o consistente en alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2- C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, acilo, (alquil C1-C6)arilo no sustituido o sustituido, (alquil C1-C6)heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6.

Description

Derivados de pirrolidina útiles como inhibidores de BAX.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de pirrolidina. Dichos compuestos se usan preferiblemente como compuestos farmacéuticamente activos. De forma específica, los derivados de pirrolidina de fórmula I son útiles en el tratamiento y/o prevención de parto pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea. En particular, la presente invención se refiere a derivados de pirrolidina que presentan una actividad moduladora sustancial, fundamentalmente una actividad antagonista del receptor de la oxitocina. Más preferiblemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de estados de enfermedad mediados por oxitocina, incluyendo parto pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea. La presente invención se refiere además a nuevos derivados de pirrolidina así como a procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
La oxitocina (OT) es una hormona peptídica y causa la contracción del útero de mamíferos durante el parto. El receptor de oxitocina correspondiente pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G y es similar a los receptores de vasopresina V_{1a} y V_{2}. El nivel de receptores de OT aumenta drásticamente durante el curso del embarazo. La concentración de receptores de OT ha demostrado estar relacionada con actividad uterina espontánea (M. Maggi et al. J. Clin. Endocrinol Metabol; 70; 1142, 1990). El parto pretérmino y el nacimiento prematuro son indeseados puesto que representan la principal causa de morbididad y mortalidad perinatal. Por ello, el tratamiento del parto pretérmino representa un problema significativo en el campo de la obstetricia.
En los últimos años, se ha acumulado una inequívoca evidencia que indica que la hormona oxitocina desempeña una función importante en el inicio del parto en los mamíferos, notablemente en seres humanos. Por ello, se supone que la oxitocina ejerce dicho efecto de un modo directo y también indirecto, mediante la contracción del miometrio uterino y potenciación de la síntesis y liberación de prostaglandinas contráctiles del endometrio/decidua uterino. Estas prostaglandinas pueden desempeñar además una función en el proceso de maduración cervical. Este "aumento del nivel" de los receptores de oxitocina y sensibilidad uterina incrementada parece ser debida a efectos tróficos de elevar los niveles plasmáticos de estrógenos hacia el término. Reduciendo los niveles de oxitocina, cabe esperar que se puedan bloquear tanto los efectos directos (contráctiles) como indirectos (mayor síntesis de prostaglandinas) de la oxitocina sobre el útero. Un modulador de oxitocina, por ejemplo, un bloqueante o antagonistas sería igualmente más eficaz para tratar el parto pretérmino que los actuales tratamientos. Por otro lado, puesto que la oxitocina a término tiene solo efecto sobre el útero, dicho modulador de oxitocina tendría pocos o nulos efectos secundarios.
Otro estado patológico relacionado con la oxitocina es la dismenorrea, que está caracterizada por un dolor cíclico asociado con la menstruación durante los ciclos de ovulación. Se cree que dicho dolor es resultado de contracciones uterinas e isquemia, probablemente mediadas por el efecto de prostaglandinas producidas en el endometrio secretor. Bloqueando tanto los efectos directos como indirectos de la oxitocina sobre el útero, se cree que un antagonista de oxitocina sería más eficaz para el tratamiento de la dismenorrea que los actuales tratamientos.
Se usan actualmente en estudios clínicos algunos agentes que contrarrestan la acción de la Oxitocina (OT). Tales agentes tocolíticos (es decir, agentes relajantes del útero) incluyen agonistas beta-2-adrenérgicos, sulfato de magnesio y etanol. La última generación de agonistas beta-2-adrenérgicos es Ritodrina, que causa una serie de efectos secundarios cardiovasculares y metabólicos, que incluyen taquicardia, mayor secreción de renina, hiperglucemia e hiperglucemia reactiva en el lactante. Otros agonistas beta-32-adrenérgicos, que incluyen terbutalina y albuterol tienen efectos secundarios similares a ritodrina. Concentraciones de sulfato de magnesio en plasma por encima del intervalo terapéutico de 4 a 8 mg/dl pueden causar la inhibición de la conducción cardíaca y transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y parada cardíaca, haciendo así que este agente sea inadecuado cuando esté limitada la función renal. El etanol es tan eficaz como ritodrina en la prevención del parto prematuro, pero no produce la reducción correspondiente en la incidencia de dificultad respiratoria fetal que si consigue la administración de ritodrina.
El principal inconveniente del uso de antagonistas peptídicos que incluyen también atosiban es el problema de la baja biodisponibilidad oral derivada de la degradación intestinal. Por ello, se deben administrar por vía parenteral.
El desarrollo de ligandos no peptídicos para receptores de hormonas peptídicas es de esperar que solucione este problema. El primero en describir antagonistas de oxitocina selectivos de molécula pequeña fue Merck. Aparte de los hexapéptidos cíclicos, Merck sugirió indanilpiperidinas y tolilpiperazinas como antagonistas de OT administrables por vía oral (Evans et al. J. Med. Chem., 35, 3919 (1992). En el documento WO 96/22775 y en la patente de Estados Unidos nº 5.756.497 Merck describió benzoxazinilpiperidinas o benzoxazinonas como antagonistas de los receptores de OT.
Es un objeto de esta invención proporcionar sustancias que regulen a niveles inferiores hasta antagonizar la función de la OT en estados de enfermedad en animales, con preferencia mamíferos, en especial en seres humanos. Otro objeto de esta invención es proporcionar un procedimiento para antagonizar las funciones de oxitocina en estados de enfermedad de mamíferos. También es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos de molécula pequeña para la modulación, preferiblemente la regulación a niveles inferiores o incluso el antagonismo del receptor de Oxitocina. Por otro lado, es un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos químicos de molécula pequeña. Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de parto pretérmino y dismenorrea, y/o enfermedades mediadas por el receptor de Oxitocina. Finalmente, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para tratar o prevenir trastornos mediados por el receptor de Oxitocina, como el parto pretérmino y la dismenorrea antagonizando la unión de Oxitocina a su receptor.
Descripción de la invención
Los objetos anteriormente citados se han cumplido de acuerdo con las reivindicaciones independientes. En las reivindicaciones dependientes se presentan realizaciones preferidas que se incorporan en la presente memoria.
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo con la invención y se pretenden aplicar de modo uniforme a lo largo de toda la memoria descriptiva y reivindicaciones, a no ser que una definición expresada de otro modo proporcione una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
"(Alquil C_{1}-C_{6})arilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo condensado bicíclico o tricíclico. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituido.
"(Alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación alquenilo. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y similares.
"Alquinilo" se refiere grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH) y similares.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo". Grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en el que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' en el que cada uno de R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R' en el que cada uno de R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO_{2}-R" en el que R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en el que R se selecciona de H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo-SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R en los que R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo". Grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi y similares.
"Sustituido o no sustituido": A no ser que esté limitado por la definición del sustituyente particular, los grupos expuestos antes como los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo" y similares pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en "alquilo C_{1}-C_{6}", "(alquil C_{1}-C_{6})arilo", "(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y similares. De forma alternativa, dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que los sustituyentes próximos hayan sufrido un cierre de anillo, notablemente cuando estén implicados sustituyentes funcionales vecinos, formando así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, aminales formados por cierre del anillo por ejemplo en un intento de obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos identificados más adelante de fórmula I que retienen la actividad biológica deseada. Ejemplos de tales sales incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares) y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftaleno disulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por un experto en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR,R',R''^{+}Z^{-}, en la que R, R', R'' es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo y Z es un ion contrario que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que tras la administración al receptor, puede proporcionar directa o indirectamente, la actividad descrita en la presente memoria.
"Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen por una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que conlleva materiales de partida y/o reactivos no racémicos, o una síntesis que comprende al menos una etapa enantioselectiva, por lo que se proporciona una cantidad de un enantiómero en el orden de al menos aproximadamente 52%. En ausencia de una síntesis asimétrica, los productos racémicos se obtienen normalmente pero que sin embargo también tienen la etapa inventiva de los antagonistas del OT-R.
De forma bastante sorprendente, se encontró que los derivados de pirrolidina conforme a la fórmula I son agentes farmacéuticamente activos adecuados, modulando de forma eficaz, en particular, inhibiendo de forma eficaz la función de los OT-R y, más específicamente, con un efecto antagonista del receptor de oxitocina. Cuando el receptor de oxitocina se une por los compuestos de acuerdo con la fórmula I, la oxitocina es antagonizada por un bloqueo de su receptor y, por tanto es incapaz de ejercer sus efectos biológicos o farmacológicos. Los compuestos de la presente invención son por tanto útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con oxitocina en mamíferos y en particular en seres humanos. Estos trastornos mediados por el receptor de oxitocina son principalmente parto pretérmino y dismenorrea.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos de fórmula I.
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Dicha fórmula también comprende sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas del compuesto I, son sales de adición de ácidos formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
En dicha fórmula I, X se selecciona del grupo consistente en CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7}.
A se selecciona del grupo consistente en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-.
B es bien un grupo amido de la fórmula -(C=O)-NR^{8}R^{9} o B representa un resto heterocíclico que tiene la fórmula B^{1}
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en la que Q es NR^{10}, O u S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2, preferiblemente 0. m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0 ó 1.
Y, Z y E forman junto con los 2 átomos de carbono a los que están unidos un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros.
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consistente en alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, acilo, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales.
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente estos son todos hidrógeno.
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi no sustituido o sustituido, tioalcoxi no sustituido o sustituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido o (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido.
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido.
De forma alternativa, cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, R^{9} podría forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o no saturado sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros que puede contener 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está opcionalmente condensado con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros.
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido alquinilo no sustituido o sustituido, hidroxi, mercapto, alcoxi, tioalcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxi, carboxilo, grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido.
Derivados de pirrolidina preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I en los que B es un grupo -(C=O)-NHR^{9}, en el que R^{9} se selecciona del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que opcionalmente contiene un átomo N, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{2})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{2}) heteroarilo no sustituido o sustituido.
Heteroarilos preferidos son piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo o benzoquinolilo y por lo que dicho heteroarilo podría estar condensado con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S.
De acuerdo con otra realización preferida, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la presente invención tienen un residuo B^{1} que es un heterociclo condensado de la fórmula
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Derivados de pirrolidina particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo a la fórmula I en los que X es NOR^{6} y R^{6} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, acilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dicho cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensado con 1 a 2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales. R^{6} particularmente preferido es H, CH_{3}, CH_{2}-fenilo no sustituido o sustituido o alilo.
De ningún modo B puede ser un grupo COOR o un grupo -(C=O)NR(OR), por lo que R es H, alquilo o acilo. Tales compuestos, sobre todo los que tienen un grupo B = ácido hidroxámico se describen en el documento WO 99/52868 como potentes inhibidores de metaloproteasas.
Otros derivados de pirrolidina particularmente preferidos son los compuestos de acuerdo a la fórmula I en la que X es CHR^{6} y R^{6} se selecciona del grupo consistente en halógeno, ciano, alquilo C_{3}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi no sustituido o sustituido, tioalcoxi no sustituido o sustituido, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1 a 2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales. R^{6} particularmente preferido es halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo no sustituido o sustituido.
De acuerdo con otra realización preferida, los derivados de pirrolidina tienen un sustituyente A que es -(C=O)-, o -(C=O)-NH-, o -SO_{2}-, siendo el más preferido -(C=O)-.
Grupos R^{1} más preferidos son alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado y todavía más preferiblemente, R^{1} son alquilo C_{1}-C_{6} o arilo. Un sustituyente R^{1} particularmente preferido es bifenilo.
De acuerdo con una realización más preferida, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I son aquellos en los que X es =NOR^{6} o =CHCl, R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, un grupo metilo, o un grupo arilo o (alquil C_{1}-C_{6})arilo, A es -(C=O)- y R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o (alquil C_{1}-C_{6})arilo. Incluso más preferidos son los derivados de pirrolidina, en los que X es =NOR^{6}, o =CHCl, R^{6} es metilo, B es un grupo amido de fórmula -(C=O)NHR^{9}, siendo R^{9} un grupo (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, un grupo feniletilo sustituido, A es -(C=O)- y R^{1} es un grupo bifenilo sustituido o no sustituido o un grupo acetilmetilo.
Los compuestos de fórmula I puede contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. Se comprenderá que la invención incluye tanto las mezclas como los isómeros o enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula I. En una realización particularmente preferida, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I se obtienen en un exceso enantiomérico de al menos 52% ee, con preferencia al menos 92-98% ee. Además, también están comprendidos por la presente invención isómeros E/Z con respecto a los derivados de pirrolidina que tienen restos X que son =CR^{6}R^{7}, por lo que ambos R^{6}R^{7} son diferentes entre si, y/o con respecto a los derivados de pirrolidina que tienen restos X que son =NOR^{6} o =NNR^{6}R^{7}.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I incluyen los siguientes:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-bencil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-alil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-(cianometilen)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
(2S)-2-[1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-2-pirrolidinil]-1H-benzoimidazol
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
O-aliloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-etoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-alil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-benciliden-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-benzoil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-2-pirrolidincarboxamida
O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-1-acriloil-3-pirrolidinona
(2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-3-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(4-benzoilbenzoil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(3-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(3,4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil)-]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
\newpage
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-4-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(4-hidroxibutil)-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo-[2.2.1]hept-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
\newpage
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]-carbonil}amino)-2-hidroxipropanoico
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4ilcarbonil)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}-amino)butanoico
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)-biciclo[2.2.1]het-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4R)-3-hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
\newpage
(2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2R,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]4-(metoxiimino)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilcarbonil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-il)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]4-il)carbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidinil}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]carbonil}[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}carbonil)-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}carbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N,N-dimetil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-(trifluoro-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxifenil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[2-(hidroximetil)fenil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-(2-feniletil)-2-pirrolidincarboxamida
Por tanto, los compuestos más preferidos son los que se seleccionan del grupo consistente en:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro, para interrumpir el parto antes del alumbramiento por cesárea y dismenorrea. Con preferencia, los compuestos de acuerdo con la fórmula I son adecuados para la modulación de la función de OT, permitiendo de forma específica el tratamiento y/o prevención de trastornos que están mediados por el receptor de oxitocina. Dicho tratamiento requiere la modulación, expresamente la regulación a niveles inferiores o el antagonismo del receptor de oxitocina.
Más específicamente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de parto pretérmino, nacimiento prematuro, dismenorrea y para interrumpir el parto antes del alumbramiento por cesárea.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a los verdaderamente nuevos compuestos de pirrolidina de fórmula I. Ciertamente, antes de la presentación de la presente solicitud se han descrito muy pocos compuestos, aunque sin uso médico. Dichos compuestos conocidos de fórmula I son aquellos en los que
X es (=CH_{2}), A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo y B es -(C=O)-NMe_{2} (Tetrahedron 53(2), 539, 1997); -(C=O)-NBMe (documento WO 95/47718); -(C=O)-NH-CH(Me)-(C=O)-NH-CH(Me)-COOH (documento WO 95/47718); o -(C=O)-NH-CH(COOCH_{2}-Ph)-CH_{2}-COOPh (Tetrahedron 48(31), 6529, 1992).
X es (=CHR^{6}), siendo R^{6} ciclohexilmetilo, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un grupo t-butilo y es -(C=O)-NH-t-butilo (Biorg. Chem. Lett. 3(8), 1485,1993).
X es alquilideno C_{1}-C_{20}, A es -(C=O)-O-, R^{1} es un t-butilo y B es
4
en la que R es alquilo C_{1}-C_{12} y Hal es Cl, Br, I. Dichos compuestos se describen en el documento DE-1.932.823 como intermedios.
X es alquilideno C_{1}-C_{20}, A-R^{1} es un grupo protector y B es
5
siendo R H o alquilo C_{1}-C_{12} (documento GB-1.118.306).
Por ello, los nuevos compuestos son los de fórmula I, en la que quedan excluidos los compuestos conocidos anteriormente citados.
Otro objeto más de la presente invención es un procedimiento para preparar los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I.
Los derivados de pirrolidina ejemplificados en esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se den condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reaccionantes, disolventes y similares), se pueden usar otras condiciones experimentales a no ser que se indique de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reaccionantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica por procedimientos rutinarios de optimización.
Por lo general, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I se podrán obtener por varios procedimientos, usando protocolos de química en fase sólida y en solución. Dependiendo de la naturaleza de A, B y X, en algunos casos serán preferidos ciertos procedimientos sobre otros y se presupone que la elección del procedimiento más adecuado será conocida por el experto en la técnica que lo ponga en práctica.
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De acuerdo con un procedimiento, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la que el sustituyente B es C(O)-NR^{8}R^{9}, siendo R^{8} y R^{9} como se han definido antes, se preparan a partir de los derivados II 4-sustituidos protegidos en N correspondientes adecuados, en los que el sustituyente X es como se ha definido antes, por protocolos de química en solución tales como los descritos en los Ejemplos y mostrados en el Esquema 1, más adelante. Los derivados II de pirrolidina 4-sustituidos protegidos en N se hacen reaccionar en primer lugar con aminas III primarias o secundarias, en las que los sustituyentes R^{8} y R^{9} son como se han definido antes, usando condiciones y procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para preparar una amida a partir de una amina y un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico, usando agentes de acoplamiento de péptido convencionales, tales como, por ejemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, u otros, proporcionando los compuestos de fórmula IV. La retirada del grupo protector de N usando agentes de desprotección apropiados produce derivados de fórmula V. Estos se pueden tratar con agentes de acilación de fórmula general VI, en los que el sustituyente R^{1} es como se ha definido antes, mientras que LG podría ser cualquier grupo lábil apropiado. Agentes de acilación VI preferidos son cloruros de ácido (VIa), usados en combinación con una base amina terciaria o ácidos carboxílicos (VIb), usados en combinación con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, a partir del grupo anteriormente citado, proporcionando los productos de fórmula general, definiéndose B como C(O)N^{8}R^{9}(Ia).
Esquema 1
6
Otros derivados de fórmula I se preparan usando modificaciones conocidas a la secuencia de reacciones del Esquema 1. Los compuestos de fórmula I en la que A es diferente de la funcionalidad carbonilo se preparan reemplazando los compuestos de fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo sustituidos u otros, proporcionando la sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados alquilo sustituidos u otros, respectivamente.
Los compuestos de fórmula II, en la que el sustituyente X es CR^{6}R^{7} y R^{6} y R^{7} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general VII por reacciones tipo Wittig con aniones de fosforanos tales como VIIIa y/o de fosfonatos tales como VIIIb, seguidos por saponificación del grupo funcional éster usando técnicas de síntesis convencionales, como se describe más adelante en los Ejemplos y se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
7
Los compuestos de fórmula general VII se pueden preparar a partir de la 4-hidroxiprolina X protegida en N, adecuada disponible comercialmente, por una secuencia de reacciones que comprende oxidación y esterificación, usando técnicas de síntesis convencionales como se describe más adelante en los Ejemplos y se muestra en el
Esquema 3.
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Esquema 3
8
Los compuestos de fórmula II, en la que el sustituyente X es NOR^{6} o NNR^{6}R^{7} y R^{6} y R^{7} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general XI por reacción con hidroxilaminas XIIa sustituidas y/o hidrazinas sustituidas y/o hidrazidas XIIb usando técnicas de síntesis convencionales como se describe en la presente más adelante en los Ejemplos y se muestra en el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
9
Los compuestos de fórmula XIIa están disponibles de forma comercial o se preparan por técnicas de síntesis convencionales como se describe más adelante en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula II con X=S son accesibles a partir de intermedios VII de cetopirrolidina protegidos adecuadamente a través de procedimientos de interconversión de grupo funcional convencional bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por tratamiento con reactivo de Lawesson u otros (Pedersen, B. S. et al.; Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 223), seguido por saponificación.
De acuerdo con otro procedimiento, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la que el sustituyente B es un resto heterocíclico B1 como se ha definido antes y los sustituyentes son como se han definido antes, se preparan a partir de los derivados de pirrolidina II 4-sustituidos protegidos en N correspondientes adecuados, en los que el sustituyente X es como se ha definido antes, por protocolos de química en solución tales como los descritos en los Ejemplos y mostrados en el Esquema 5, siguiente. Los derivados de pirrolidina II 4-sustituidos protegidos en N de partida adecuados se hacen reaccionar primero con anilinas primarias sustituidas en posición orto de fórmula general XI, en la que los sustituyentes Q, Z, E, Y y R^{11} son como se han definido antes, usando agentes de acoplamiento de péptido convencionales tales como DIC, EDC, TBTU, DECP u otros, seguido por exposición a ácido débil diluido tal como ácido acético, en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM, para promover la ciclación y proporcionar compuestos de fórmula XIV. La retirada del grupo protector de N usando los agentes de desprotección apropiados produce derivados cíclicos de fórmula XV. Estos se pueden tratar con agentes de acilación de fórmula general VI, en la que el sustituyente R^{1} es como se ha definido antes, mientras que LG podría ser cualquier grupo lábil apropiado. Agentes de acilación VI preferidos son cloruros de ácidos (VIa), usados en combinación con una base amina terciaria, o ácidos carboxílicos (VIb), usados en combinación con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, a partir del grupo anteriormente citado, para producir los productos de fórmula general I, definiéndose B como
B1 (Ib).
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Esquema 5
10
Otros derivados de fórmula I se preparan usando modificaciones conocidas a la secuencia de reacción del Esquema 5. Los compuestos de fórmula I en la que A es diferente de la funcionalidad carbonilo se preparan reemplazando la fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo sustituido u otros proporcionando sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados alquilo sustituidos u otros, respectivamente.
De acuerdo con otro procedimiento general, resumido en el Esquema 6, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la que los sustituyentes A, B, X y R^{1} son como se han definido antes, se preparan a partir de compuestos de fórmula XVI, usando las técnicas de síntesis representadas en los Esquemas 2 y 4. Como se muestra con más detalle en el Esquema 6, los compuestos de fórmula XVI son accesibles bien a partir de XI, siguiendo, por ejemplo, las metodologías de síntesis introducidas en los Esquemas 1 y 5, o a partir de Ic a través de hidrólisis del resto metiloxima, por ejemplo, en condiciones de hidrólisis suave como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos. Esta estrategia de
síntesis es más preferida cuando X es NOH o NNR^{6}R^{7}, siendo los sustituyentes R^{6} y R^{7} como se han definido antes.
Esquema 6
11
De acuerdo con otro procedimiento más, los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula general I, en la que los sustituyentes A, B, X y R^{1} son como se han definido antes, se preparan a partir de los derivados de pirrolidina II 4-sustituidos protegidos en N adecuados correspondientes, en los que el sustituyente X es como se ha definido antes, por un protocolo en fase sólida tal como se describe en los ejemplos y se muestra en el Esquema 7, a continuación. El derivado de pirrolidina II 4-sustituido protegido en N con BOC se hace reaccionar con, por ejemplo, resina oxima de Kaiser usando condiciones convencionales de acoplamiento mediado por carbodiimida bien conocidas por los expertos en la técnica, seguido por desprotección del Boc con TFA diluido en DCM, o con BF_{3}\cdotOEt_{2} en HOAc diluido en DCM, dando el compuesto XIX. El compuesto anterior se puede tratar con agentes de acilación de fórmula general VI, en la que el sustituyente R^{1} es como se ha definido antes, aunque LG podría ser cualquier grupo lábil apropiado. Agentes de acilación VI preferidos son cloruros de ácido (VIa), usados en combinación con una base amina terciaria, o ácidos carboxílicos (VIb), usados en combinación con un agente de acoplamiento de péptido, por ejemplo, DIC o EDC, proporcionando productos de fórmula general XX.
Los compuestos de fórmula I en la que A es diferente del grupo funcional carbonilo se preparan reemplazando la fórmula VI por compuestos que contienen los grupos funcionales apropiados, por ejemplo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos, cloroformiatos, haluros de alquilo sustituidos u otros, proporcionando sulfonamida, urea, tiourea, carbamato, derivados alquilo sustituidos u otros, respectivamente.
Con el fin de obtener los compuestos finales de fórmula general I, en enlace a la resina se rompe por tratamiento prolongado con aminas de fórmulas generales III o XIII y bajos porcentajes de un ácido débil, tal como HOAc. Los ciclos en el Esquema 7 siguiente ilustran las perlas donadas a las que se unen los compuestos correspondientes durante la síntesis en fase sólida. Se preparan otros derivados de fórmula I usando modificaciones conocidas a, o variaciones de, la secuencia de reacciones del Esquema 7. Además de la resina oxima de Kaiser anteriormente citada, se podrían emplear otros reaccionantes adecuados, fundamentalmente resinas, conocidas por un experto en la técnica, para la síntesis en fase sólida de compuestos de fórmula general I.
Esquema 7
12
Las secuencias de reacción representadas en los Esquemas anteriores proporcionan compuestos de fórmula I enantioméricamente puros, si se usan materiales de partida enantioméricamente puros. Los enantiómeros (R), así como los (S) se pueden obtener dependiendo de si se usan como materiales de partida las formas (R) o (S) de compuestos disponibles comercialmente de fórmulas II, III, VI y/o X.
No obstante, las secuencias de reacción representadas en los Esquemas anteriores proporcionan normalmente mezclas de los isómeros (E) y (Z) con respecto a los sustituyentes en el doble enlace exocíclico del anillo de pirrolidina. En todos los casos estudiados, estos isómeros (E)/(Z) se podían separar por técnicas de cromatografía convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, tales como por cromatografía líquida de alta presión de fase inversa (HPLC) o cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (FC). La asignación de la configuración absoluta del doble enlace exocíclico se llevó a cabo usando técnicas de RMN bien descritas en la bibliografía y que son conocidas por el experto en la técnica (para las asignaciones conformacionales de, por ejemplo, grupos funcionales oxima, véase, por ejemplo E. Breitmaier, W. Voelter Carbon-13 NMR Spectroscopy, 3ª Ed, VCH, 1987, página 240).
De acuerdo con un procedimiento general, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en compuestos alternativos de fórmula I, empleando técnicas adecuadas de interconversión tales como las que se describen a continuación en los Ejemplos.
Si los procedimientos generales de síntesis descritos antes no son de aplicación para obtener compuestos de acuerdo a la fórmula I y/o los intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula I, se usarán procedimientos adecuados de preparación conocidos por un experto en la técnica. En general, las rutas de síntesis para cualquier compuesto particular de fórmula I dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de intermedios necesarios, siendo apreciados de nuevo tales factores por un experto en la técnica. Para todos los procedimientos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991.
Los compuestos de esta invención se pueden aislar asociados con moléculas de disolvente por cristalización al evaporar el disolvente apropiado. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, que contienen un centro básico se pueden preparar de una forma convencional. Por ejemplo, se puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado, bien puro o en una solución adecuada y la sal resultante aislarse por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de una forma similar tratando una solución del compuesto de fórmula I con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resinas de intercambio iónico.
Si los procedimientos generales de síntesis descritos antes no se pueden aplicar para la obtención de compuestos de fórmula I, se usarán procedimientos adecuados de preparación conocidos por un experto en la técnica.
Un aspecto final de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula I para la modulación del receptor de oxitocina, el uso de dichos compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas para la modulación del receptor de oxitocina, así como las formulaciones que contienen los compuestos activos de acuerdo con la fórmula I. Dicha modulación del receptor de oxitocina se ve como un enfoque adecuado para el tratamiento de parto pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea. Por ello, los compuestos de la presente invención son adecuados para el tratamiento de parto pretérmino, nacimiento prematuro y dismenorrea.
Cuando se emplean como medicamentos, los derivados de pirrolidina de la presente invención se administran de forma típica en forma de una composición farmacéutica. Por ello, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable también se encuentran por tanto dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica será conocedor de una amplia diversidad de dichos compuestos vehículo, diluyente o excipiente adecuados para formular una composición farmacéutica. Además, la presente invención proporciona compuestos para usar como medicamento. En particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I para uso como antagonistas del receptor de oxitocina, para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de oxitocina en mamíferos, fundamentalmente en seres humanos, bien solos o en combinación con otros medicamentos, por ejemplo, en combinación con otro antagonista de OT.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleado convencionalmente se pueden disponer en forma de composiciones farmacéuticas y sus dosis unitarias y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con las mismas, todas para uso oral o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo el uso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosis unitaria pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin otros compuestos o principios activos y dichas formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo proporcional con el intervalo de dosis diaria deseada que se va a emplear.
Cuando se emplean como medicamentos, los derivados de pirrolidina de esta invención se administran de forma típica en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar de un modo bien conocido en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Por lo general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada se determinará de forma típica por un médico, a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo el trastorno a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente particular, la intensidad de los síntomas del paciente y similares.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por una diversidad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía deseada de administración, los compuestos se formulan preferiblemente como composiciones inyectables u orales. Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones de líquido a granel, o polvos a granel. Más corrientemente sin embargo, las composiciones se presentan en forma de dosis unitaria para facilitar la precisa dosificación. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Formas de dosis unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas ya cargadas y medidas de las composiciones líquidas o pastillas, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de pirrolidina es normalmente un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, con preferencia, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o excipientes y coadyuvantes de procesado útiles para conformar la forma de dosificación deseada.
Formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina inyectable estéril o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha citado antes, los derivados de pirrolidina de fórmula I en dichas composiciones son típicamente un componente minoritario, oscilando frecuentemente de 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Los componentes descritos antes para composiciones administrables oralmente o inyectables son únicamente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesado y similares se describen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pa., que se incorpora en la presente memoria como referencia.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar además en formas de liberación sostenida o desde sistemas de liberación de fármacos de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos también se puede encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
De aquí en adelante la presente invención se ilustrará por medio de algunos ejemplos que no se considerarán limitantes del alcance de la invención. Los datos de HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución), RMN (Resonancia Magnética Nuclear) y MS (Espectro de Masas) proporcionados en los ejemplos descritos a continuación se obtuvieron como sigue. En lo sucesivo se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos adjuntos: min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol), P.f. (punto de fusión), eq (equivalentes), ml (mililitro), \mul (micrólitro), ml (mililitros), ACN (Acetonitrilo), CDCl_{3} (cloroformo deuterado), cHex (Ciclohexanos), DCM (Diclorometano), DECP (Dietilcianofosfonato), DIC (Diisopropilcarbodiimida), DMAP (4-Dimetilaminopiridina) DMF (Dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), DMSO-d_{6} (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-Dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida), EtOAc (Acetato de Etilo), Et_{2}O (Éter dietílico), HOBt (1-Hidroxibenzotriazol), K_{2}CO_{3} (carbonato potásico), NaH (Hidruro sódico), NaHCO_{3} (Bicarbonato sódico), nBuLi (n-Butil litio), TBTU (O-Benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio-tetrafluoroborato), TEA (Trietilamina), TFA (Ácido trifluoroacético), THF (Tetrahidrofurano), MgSO_{4} (Sulfato de magnesio), PetEter (Éter de petróleo), ta (temperatura ambiente).
Ejemplos
Intermedio 1
Ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico
Se disolvió ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxílico (30 g, 0,13 mol) comercial en acetona (1500 ml). Se colocó un agitador mecánico en el matraz y se agitó la solución intensamente. Se preparó una solución nueva de ácido crómico 8N disolviendo trióxido crómico (66,7 g, 0,667 mol) en agua (40 ml), añadiendo ácido sulfúrico concentrado (53,3 ml) y añadiendo agua suficiente para llevar el volumen de solución hasta 115 ml. La solución de ácido crómico 8N (115 ml) se añadió seguidamente gota a gota durante un período de 30 minutos con agitación continua intensa, manteniéndose la exotermia de la reacción en la temperatura óptima de 25ºC mediante el uso de un baño de hielo. Después de completarse la adición del ácido crómico, se agitó la mezcla de reacción durante otros 15 minutos manteniendo la temperatura óptima de 25ºC. La mezcla de reacción se inactivó seguidamente mediante la adición de metanol (20 ml). La exotermia se controló mediante el uso de un baño de hielo y, si era necesario, adición directa de una pequeña cantidad de hielo picado a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y luego se concentró a vacío. La solución ácida resultante se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 300 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo dando el producto cristalino blanco, ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico (22,55 g, 76%). El intermedio antípoda, ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico, se preparó de acuerdo con el mismo protocolo, partiendo de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxílico comercial.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,75 (dd, 1H).
Intermedio 2
(2S)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
Se preparó una solución de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico (1 g, 4,3 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol y tolueno (60 ml). Se añadió entonces a la solución agitada a temperatura ambiente gota a gota trimetilsilil diazometano (6,5 ml de una solución 2M en hexanos, 13 mmol) en nitrógeno. Después de completarse la generación de nitrógeno gas, la solución amarilla resultante se evaporó a vacío y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. La eliminación del disolvente del filtrado proporcionó un aceite amarillo (1,05 g, rendimiento casi cuantitativo).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9H), 2,5 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H).
Intermedio 3
(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
Se añadió yoduro de clorometiltrifenilfosfonio (270 mg, 0,62 mmol) a una solución de terc-butóxido potásico (67 mg, 0,59 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml) en nitrógeno y la mezcla amarillo brillante resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadió gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (100 mg, 0,41 mmol en 2 ml de éter dietílico anhidro). La reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos antes de añadir solución acuosa saturada de cloruro amónico (0,5 ml). La fase orgánica se separó a vacío y la acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de filtrar y eliminar el disolvente. El producto deseado se aisló por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos, dando 105 mg (93% de rendimiento) como una cera blanquecina.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (9H, m), 2,6-2,75 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H).
Intermedio 4
(2S)-4-metilen-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (22 g, 61,6 mmol) a una solución de terc-butóxido potásico (6,5 g, 57,6 mmol) en éter dietílico anhidro (450 ml) a 0ºC en nitrógeno y la mezcla amarilla brillante resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (10 g, 41,1 mmol en 150 ml de éter dietílico anhidro) a la mezcla de reacción, que se calentó seguidamente a 35ºC durante 3 horas. Se añadió entonces una solución acuosa saturada de cloruro amónico (0,5 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de filtrar y eliminar el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos proporcionó el producto deseado, 6,9 g (70% de rendimiento) como una cera blanquecina.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (9H, m), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H).
Intermedio 5
(2S,4EZ)-4-(cianometilen)-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo
Se disolvió en THF seco (50 ml) fosfonato de dietil cianometilo (0,86 ml, 4,4 mmol) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió entonces hidruro sódico (205 mg de una suspensión al 60% en aceite de parafina, 5,1 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta -78ºC y se añadió gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (1,0 g, 4,1 mmol) en THF seco (5 ml). Se dejó entonces que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Se añadió entonces solución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml) seguida por acetato de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de filtrar y separar el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 35% en hexanos proporcionó el compuesto deseado (860 mg, 80%) como una cera blanquecina.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,4 (m, 9H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,4 (m, 1H).
Intermedio 6
(2S,4EZ)-4-benciliden-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo
Se añadió terc-butóxido potásico (6,1 g, 54 mmol) en varias porciones a una solución de cloruro de benciltrifenilfosfonio (22,45 g, 58 mmol) en diclorometano anhidro (400 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadió gota a gota una solución de (2S)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (9,36 g, 38,5 mmol) en diclorometano seco (30 ml). Después de agitar durante otra hora a 0ºC, la reacción se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml). Se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con salmuera y sulfato de magnesio antes de filtrar y separar el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter al 30% en hexanos proporcionó el producto deseado, 8,65 g (71% de rendimiento) como una cera amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,7 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,3-6,4 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H).
Intermedio 7
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil-)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico (5,0 g, 21 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (2,7 g, 32,8 mmol) en cloroformo (100 ml) que contenía trietilamina (5,5 g, 55 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche, antes de eliminar el disolvente. La mezcla de reacción bruta resultante se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó rápidamente con HCl 1N (40 ml). La fase ácida se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y eliminar el disolvente a vacío. El producto deseado (5,3 g, 94%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,45 (m, 9H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H).
Intermedio 8
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxílico (5,0 g, 22 mmol) e hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (6,4 g, 65,5 mmol) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 ml). La reacción se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas antes de enfriar y eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó rápidamente con HCl 1,3N (40 ml). La fase ácida se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y eliminar el disolvente a vacío. El producto deseado (5,5 g, 93%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO); 1,3 (t, 3H), 1,55 (m, 9H), 2,9-2,7 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 12-13,5 (ancho, 1H).
Intermedio 9
Ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico
Se preparó una solución que contenía ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidin-carboxílico (5,0 g, 22 mmol) e hidrocloruro de O-alilhidroxilamina monohidratado (7,2 g, 65,5 mmol) en una mezcla 1:1 de piridina y etanol (100 ml). La reacción se calentó hasta reflujo durante 2,5 h antes de enfriar y eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó rápidamente con HCl 1,3N (40 ml). La fase ácida se extrajo seguidamente con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y eliminar el disolvente a vacío. El producto residual (5,9 g, 94%) se aisló como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9H), 2,8-3,2 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 3H), 5,25 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 11,1 (s ancho, 1H).
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Intermedio 10
1-[(aminooxi)metil]-4-metoxibenceno
Se preparó una solución de Boc hidroxilamina (2,0 g, 17,1 mmol) en THF seco (60 ml). Se añadió entonces hidruro sódico (1,1 g de una suspensión al 60% en aceite de parafina, 25,7 mmol) y se agitó la suspensión. Se añadió entonces una cantidad catalítica de KI a la reacción, antes de la adición cuidadosa de cloruro de 4-metoxibencilo (3,2 g, 20,4 mmol). Se dejó agitar la reacción durante toda la noche antes de eliminar el disolvente a vacío. El residuo se recogió en éter dietílico (100 ml) y se hizo burbujear HCl gas durante 20 minutos, provocando la precipitación del producto. El matraz se tapó y se dejó reposar durante la noche. El producto se separó por filtración entonces como una cera blanquecina (39-52% de rendimiento dependiendo de los lotes variables). RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O); 3,8 (s, 3H), 5 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Intermedio 11
Ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{([4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico
El mismo procedimiento que se empleó en la preparación del Intermedio 7, pero partiendo de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-oxo-2-pirrolidincarboxílico (Intermedio 1) y 1-[(aminooxi)metil]4-metoxi-benceno (Intermedio 10) proporcionó el compuesto del epígrafe como una goma con un rendimiento del 85%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO); 1,5 (m, 9H), 2,7-2,9 (m, 1H) 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Intermedio 12
Sal TFA de 2-aminoacetato de etilo
Se preparó una solución que contenía etanolamina (36,5 ml, 0,6 mol) en cloroformo (1000 ml). Se añadió lentamente gota a gota a 0ºC durante un período de 6 horas (la temperatura se mantuvo todo este período) Boc_{2}O (13,1 g, 60 mmol) disuelto en cloroformo. Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio antes de concentrarla a vacío. El producto deseado (9,5 g, >95%) se aisló como un aceite incoloro sin purificación posterior. Se preparó una solución que contenía la Boc-etanolamina (1,92 g, 12 mmol) con carbonato potásico (5 g, 36 mmol) en DCM (40 ml). Se añadió cloruro de acetilo (30 ml, 0,42 mol) y la reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de cloruro de acetilo a vacío y el producto bruto se disolvió en DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse a vacío. El producto deseado (1,86 g, 77%) se aisló como un aceite incoloro y se usó sin purificación posterior. Se preparó una solución que contenía la O-acil, Boc-etanolamina (1,65 g, 8,1 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió TFA (20 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se concentró en metanol (2-3 veces) y en DCM (2-3 veces) dando el compuesto esperado (1,75 g, cuantitativo) como un aceite que se usó sin purificación posterior.
RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O ); 2,0 (m, 9H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H).
Intermedio 13
Ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio(0) (9 g, 0,0074 mol) en atmósfera de nitrógeno a una mezcla de ácido 4-bromobenzoico (30 g, 0,15 mol), ácido 2-metilfenilbórico (24 g, 0,15 mol), carbonato sódico (250 g) en tolueno (500 ml) y agua (500 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 10 horas. Después de este tiempo, se añadieron 100 ml de NaOH al 10% a la mezcla de reacción, se separó la fase acuosa y se lavó con tolueno (2 x 200 ml). La acidificación de la fase acuosa con HCl 3N proporcionó un producto sólido que se filtró con agua y se secó. El producto bruto se cristalizó seguidamente en tolueno proporcionando ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (20 g, 62,5%). Por el contrario, el producto se podría haber obtenido también a partir 1-bromo-2-metilbenceno y ácido 4-carboxibencenobórico usando condiciones similares.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 2,2 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 13 (ancho, 1H).
De igual modo, usando los ácidos bóricos y bromuros de arilo comerciales apropiados se pueden obtener los siguientes intermedios 13 de 1,1'-bifenilo relacionados: ácido 4'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 3-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 3'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 4'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 3'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; ácido 4-(2-piridinil)benzoico; ácido 4-(3-piridinil)benzoico; ácido 4-(4-piridinil)benzoico; ácido 4-(5-pirimidinil)benzoico.
Intermedio 14
Ácido 4-(3-metil-2-piridinil)benzoico
Se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 15 horas una mezcla de 2-bromo-3-metilpiridina (22,5 g, 0,1312 mol), ácido 4-(hidroximetil)fenilbórico (25 g, 0,164 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (9,5 g, 0,0082 mol) y carbonato sódico (200 g en 500 ml de agua) en tolueno (750 ml). Se separó la fase de tolueno y se destiló a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó seguidamente por cromatografía en columna proporcionando [4-(3-metil-2-piridinil)-fenil]metanol (12 g, 47%).
Se añadió dicromato de piridinio (91 g, 0,24 mol) a una solución de [4-(3-metil-2-piridinil)fenil]metanol (12 g, 0,06 mol) en DMF seco (150 ml) y se agitó a TA durante tres días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando ácido 4-(3-metil-2-piridinil)benzoico (3 g, 25%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 2,3 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, 5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (d, J = 5 Hz, 1H), 13 (ancho, 1H).
Intermedio 15
Ácido 4-(1-óxido-3-piridinil)benzoico
Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (16 g, 0,014 mol) a una mezcla de ácido 4-tolilbórico (38 g, 0,28 mol), 3-bromopiridina (44 g, 0,28 mol), Na_{2}CO_{3} (200 g) en tolueno (500 ml) y agua (500 ml) y se mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y la fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera y se secó. El sólido se eliminó dando 4-(3-piridil)tolueno (42 g, 90%).
Se añadió KMnO_{4} (163 g, 1,03 mol) en porciones a una mezcla de 4-(3-piridil)tolueno (35 g, 0,207 mol) en piridina (400 ml) y agua (400 ml) y se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se acidificó con HCl concentrado. El producto se lavó con agua y se secó dando ácido 4-(3-piridil)benzoico (32 g, 76%) como un sólido blanco. Se añadió mCPBA (152 g 0,44 mol, 0%) a una mezcla de ácido 4-(3-piridil)benzoico (22 g, 0,11 mol) en THF (2,51) y se agitó a TA durante 12 horas. El sólido se filtró y se lavó con THF dando ácido 4-(1-oxido-3-piridinil)benzoico (20 g, 86%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO); 7,5-7,8 (m, 5H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 5 Hz, 2H).
De igual modo, partiendo de ácido 4-tolilbórico (45 g, 0,33 mol) y 2-bromopiridina (52 g, 0,33 mol), se obtuvo el intermedio relacionado ácido 4-(1-oxido-2-piridinil)benzoico.
Ejemplo 1 Procedimiento general para la saponificación de ésteres metílicos de prolina olefínicos, tales como los Intermedios 3 a 6
Se añadió una solución de hidróxido sódico (4,5 g, 112 mmol) en agua (70 ml) al éster metílico de prolina olefínico pertinente (66 mmol) en dioxano: agua 3:1 (500 ml) y se agitó la reacción durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó seguidamente con éter dietílico (2 x 50 ml) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 (HCl 0,1N) y se extrajo en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó seguidamente sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío dando el producto deseado con rendimiento casi cuantitativo como un aceite que se usó sin purificación posterior.
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Ejemplo 2 Protocolo general para la síntesis en fase sólida de derivados de oximaéter pirrolidina de fórmula general Ia (Esquema 1)
Procedimiento A
Por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace amida
Se preparó una solución que contenía el bloque central de construcción, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico (Intermedio 7) (1,5 g, 5,8 mmol), una amina o una sal de amina, por ejemplo 2-metoxi-etilamina (0,51 ml, 5,81 mmol) y DMAP (780 mg, 5,8 mmol) en DCM (30 ml). Se añadió lentamente en varias porciones a 0ºC EDC (1,1 g, 5,8 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporó el DCM y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc (100%) recogiendo el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-2-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (1,5 g, 80%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,25 (m, 9H), 2,5-2,9 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,8-4,4 (m, 3H), 6,7 (s ancho, 1H).
b) Protocolo para la etapa de desprotección del N
Se preparó una solución que contenía los compuestos de amida de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-2-{[(2-metoxietil)amino]carbonil}-4-metoxiimino-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (1,5 g, 0,4 mmol), en éter anhidro (35 ml). Se introdujo HCl gas lentamente a través de la reacción y la desprotección se controló por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el éter. El producto se concentró a vacío en DCM (2 a 3 veces) para eliminar el HCl. El producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (1,2 g, cuantitativo) se aisló como un aceite amarillo y se usó sin purificación posterior.
c) Protocolo para la etapa de bloqueo del N
Se preparó una solución que contenía el compuesto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo (2S,4EZ)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (940 mg, 3,7 mmol), un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido [1,1'-bifenil]-4-carboxílico (740 mg, 3,7 mmol) y DMAP (960 mg, 7,8 mmol) en DCM (30 ml). Se añadió lentamente en varias porciones a 0ºC EDC (715 mg, 3,7 mmol).
Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente lentamente y se agitó durante toda la noche. Se evaporó el DCM y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc (100%) recogiendo el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,75-2,85 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 10H). M^{+} (APCI^{+}); 396.
Procedimiento B
Por ejemplo (2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace amida
Se añadió NMM (2,5 eq, 60,4 mmol, 6,64 ml) seguida por cloroformiato de isobutilo (1,05 eq, 25,4 mmol, 3,3 ml) a una solución del bloque central de construcción, por ejemplo ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico (Intermedio 7) (24,2 mmol, 6,24 g) en THF seco (125 ml) a -25ºC. La mezcla resultante se agitó a -25ºC durante 30 minutos y luego se añadió una amina o una sal de amina, por ejemplo (S)-2-amino-1-feniletanol (1,51 eq, 36,5 mmol, 5 g). Se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas se eliminaron los disolventes. El residuo se disolvió en AcOEt, se lavó dos veces con solución saturada de NH_{4}Cl, luego dos veces con solución al 10% de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (8,76 g, 96%) como un aceite amarillo pálido con una pureza del 88,5% por HPLC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}: 300 MHz) \delta 1,44 (s, 9H, N-Boc), 3,23-2,85 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H, O-CH_{3}), 4,10 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,34 (m, 5H, Ar-H); [M + Na^{+}] (ESI^{+}): 400.
b) Protocolo para la etapa de desprotección de N
Se preparó una solución que contenía los compuestos amida de la etapa anterior, por ejemplo (2S,4EZ)-2-({[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (2,64 g, 7 mmol), en DCM anhidro (35 ml). A 0ºC, se introdujo HCl gas lentamente a través de la reacción y se controló la desprotección por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el DCM. El producto se concentró a vacío en DCM (2 a 3 veces) para eliminar el HCl. El producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (1,94 g, cuantitativo) se aisló como un sólido amarillo y se usó sin purificación posterior.
c) Protocolo para la etapa de bloqueo del N
Se añadió cloruro de oxalilo en DMF (3 ml) con enfriamiento en hielo a una suspensión de ácido 4-(2-metilfenil)benzoico (1,49 g, 7 mmol) en 35 ml de DCM. La mezcla se agitó durante 2 horas a TA. El disolvente se eliminó proporcionando el cloruro de ácido correspondiente como un aceite amarillo. Éste se disolvió en DCM (30 ml) y se añadió lentamente sobre una solución a 0ºC que contenía el compuesto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo, (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (1,94 g, 7 mmol) y trietilamima (5 equivalentes, 35 mmol, 4,9 ml) en DCM seco (35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadió Poltrisamina (2,12 g, 3,45 mmol/g) con el fin de arrastrar el exceso de cloruro de ácido. La mezcla se agitó 3 horas, se filtró y la solución resultante se lavó con NH_{4}Cl saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar y evaporar los disolventes, el aceite oscuro resultante (3,26 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage system, columna 40M, 90 g de SiO_{2}, con gradientes de DCM y MeOH como eluyente), proporcionando (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida. La separación de los isómeros E/Z se consiguió por varias cromatografías, proporcionando (2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida (230 mg, polvo incoloro, 98,7% de pureza por HPLC) y (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida (266 mg, polvo incoloro, 98,3% de pureza por HPLC).
(2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida: P.f. 74ºC.; IR (puro) \nu 3318, 2932, 1613, 1538, 1416, 1239, 1047, 848 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,27 (s, 3H, ArCH_{3}), 2,89 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 3,18 (d ancho, J = 12 Hz, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H, NOCH_{3}), 4,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,59 (s ancho, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,03-7,42 (m, 11H, H aromático), 7,45-7,54 (m, 2H, H aromático); M^{+} (APCI^{+}): 472; M^{-} (APCI^{-}): 470. Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{4} 0,3 \cdot H_{2}O: C, 70,51; H, 6,26; N, 8,81. Encontrado: C, 70,53; H, 6,30; N, 8,87.
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida: P.f. 78ºC.; IR (puro) \nu 3318, 2938, 1622, 1538, 1416, 1233, 1045, 852 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H, ArCH_{3}), 2,69 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3,02-3,22 (m, 2H), 3,25 (s ancho, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, NOCH_{3}), 4,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,03-7,42 (m, 1H, H aromático), 7,45-7,54 (m, 2H, H aromático); M^{+} (APCI^{+}): 472; M^{-} (APCI^{-}): 470. Análisis calculado para C_{28}H_{29}N_{3}O_{4} 0,9 H_{2}O: C, 68,95; H, 6,36; N, 8,61. Encontrado: C, 68,87; 6,25; N, 8,77.
d) Isomerización E/Z
El isómero E puro se isomerizó a una mezcla de isómeros E/Z por el siguiente procedimiento: se disolvió el isómero E en una mezcla de dioxano/agua 3:1. Se añadió NaOH (1,7 eq; 0,52 ml de NaOH 1,6N) y la solución resultante se agitó 2 horas a TA. La mezcla se neutralizó con HCl 0,1 N y se liofilizó. Los componentes de la mezcla E/Z resultante se separaron y purificaron por cromatografía ultrarrápida usando las mismas condiciones que se han descrito antes.
Ejemplo 3 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{([4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, ácido [1,1'-bifenil]-4-carboxílico y N',N'-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,05-1,15 (m, 6H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 61), 3,4 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0-7,1-(m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 6H), 8,8 (s ancho, 0,5H). M^{+} (APCI^{+}); 543.
Ejemplo 4 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, ácido [1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como una mezcla de isómeros E/Z como un
sólido blanquecino. Los dos isómeros se podían separar por otra etapa de purificación por cromatografía ultrarrápida.
(2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 14H). M^{+} (APCI^{+}); 461.
(2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,1-3,4 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H). M^{+} (APCI^{+}); 461.
Ejemplo 5 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido difenilacético y N^{1},N^{1}-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 0,9 (t, 3H), 1,0 (m, 3H), 2,6-3,1 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,4-4,7 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 10H), 9,1 (m, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 451.
Ejemplo 6 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido fenoxiacético y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros E/Z. Los isómeros se separaron seguidamente usando cromatografía en columna.
(2S,4E)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,3 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (s ancho, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 499.
(2S,4Z)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 10H), 7,9 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 9,0 (s ancho, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 499.
Ejemplo 7 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros E/Z. Los isómeros se separaron por cromatografía en columna.
(2S,4E)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (m, 1.H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 9,1 (s ancho, 1H). M^{+} (ES^{+}); 543.
(2S,4Z)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,1 (m, 1H). M^{+} (ES^{+}); 543.
Ejemplo 8 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-benzoil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 2, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, ácido benzoico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros E/Z.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,2 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,2 (m, 4H), 4,4 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 7,9 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,3 (m, 1H), 9,2 (s ancho, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 481.
Ejemplo 9 Protocolo general para la síntesis en solución de derivados de oximaéter pirrolidina de fórmula general I que contienen otros grupos reactivos; (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida a) Protocolo para la formación del enlace amida
Se preparó una solución que contenía el bloque central de construcción, por ejemplo, ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico (Intermedio 7) (575 mg, 2,2 mmol), la amina o sal de amina que contenía el grupo reactivo protegido de forma adecuada, por ejemplo, 2-aminoacetato de etilo (Intermedio 12) (480 mg, 2,2 mmol) y DMAP (870 mg, 7,1 mmol) en DCM (20 ml). A 0ºC, se añadió lentamente en varias porciones EDC (427 mg, 2,2 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente lentamente y se agitó durante toda la noche. Se evaporó el DCM y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/Hexano: 55/45 recogiendo el compuesto de amida deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-2-({[2-(acetiloxi)etil]-amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (373 mg, 49%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,7 (m, 9H), 2,1-2,2 (m, 3H), 2,8-3,3 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 3H), 4,2-4,8 (m, 5H), 7,3 (s ancho, 1H).
b) Protocolo para la etapa de desprotección del N
Se preparó una solución que contenía el compuesto protegido con Boc de la etapa anterior, por ejemplo (2S,4EZ)-2-({[2-(acetiloxi)etil]amino}carbonil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (373 mg, 1,2 mmol) en éter anhidro (40 ml). Se introdujo HCl gas lentamente a través de la reacción y se controló la desprotección por TLC. Después de aproximadamente 20 minutos, se evaporó el éter. El producto se concentró a vacío en DCM (2-3 veces) para eliminar el HCl. El producto con NH libre deseado, por ejemplo, 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)acetato de etilo (300 mg, cuant.) se aisló como un aceite amarillo y se usó sin purificación posterior.
RMN de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O ); 1,75 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,8-3,3 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 3,8-4,0 (m, 4H), 4,25-4,35 (m, 1H).
c) Protocolo para la etapa de bloqueo del N
Se preparó una solución que contenían la amina-hidrocloruro de la etapa anterior, por ejemplo 2-({[(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)acetato de etilo (560 mg, 2 mmol) y un cloruro de ácido, por ejemplo cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo (433 mg, 2 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el DCM y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc (100%) para recoger el compuesto amida deseado, por ejemplo 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)acetato de etilo (457 mg, 54%) como un aceite.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 1,9 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,2-3,6 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 3H), 4,0-4,4 (m, 4H), 5,15-5,25 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 9H).
d) Protocolo para la desprotección del grupo reactivo
Se preparó una solución que contenía el compuesto protegido en la cadena lateral de la etapa anterior, por ejemplo 2-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}amino)acetato de etilo (450 mg, 10,6 mmol) en THF (10 ml). Se añadió una solución acuosa (10 ml) de hidróxido sódico (75 mg, 19 mmol) con metanol (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando THF (100%) dando el producto final esperado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (300 mg, 75) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,85-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 3H), 3,7-3,8 (2H), 3,85-3,95 (m, 3H), 4,2-4,5 (m, 2H), 5,15-5,25 (m, 1H), 7,2-7,9 (m, 9H). M^{+} (APCI^{+}); 382.
Ejemplo 10 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 9, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y acetato de 2-amino-1-feniletilo, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de cromatografía en columna como una mezcla de isómeros E/Z como un sólido blanquecino. Los dos isómeros se podían separar por otra etapa de purificación por cromatografía ultrarrápida.
(2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,75-2,9 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,35-3,6 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (dd, 1H), 7,1-7,6 (m, 15H). M^{+} (APCI^{+}); 458.
(2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil)]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}); 2,7-2,85 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,65-3,8 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,15-4,25 (d, 1H), 4,25-4,4 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,1 (dd, 1H), 7,15-7,6 (m, 15H). M^{+} (APCI^{+}); 458.
Ejemplo 11 Protocolo general para la síntesis en solución de derivados de oximaéter pirrolidina de fórmula general Ib (Esquema 5); O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona a) Protocolo para la formación del enlace amida
Se preparó una solución que contenía en bloque central de construcción, por ejemplo ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico (Intermedio 7) (2,1 g, 8,1 mmol), una amina o sal de amina aromática sustituida en posición orto, por ejemplo 1,2-bencenodiamina (0,88 g, 8,1 mmol) y DMAP (1,59 g, 13,0 mmol) en diclorometano seco (30 ml). Esta solución se enfrió hasta 0ºC y se trató con EDC (1,56 g, 8,2 mmol) antes de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 días. El disolvente se eliminó a vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 30 a 80% de acetato de etilo en hexano, dando el producto anilida deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-2-[(2-amioanilino)carbonil]-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo, 2,8 g, 97% como una espuma incolora.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,7, (m, 9H), 2,5-3,5 (ancho, 4H), 3,4 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9-7,5 (m, 4H), 8,5 (ancho, 1H).
b) Protocolo para la formación del anillo heterocíclico condensado
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días una solución del compuesto anilida de la etapa anterior, por ejemplo (2S,4EZ)-2-[(2-aminoanilino)carbonil]-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (0,8 g, 2,3 mmol) en diclorometano (30 ml) y ácido acético (3 ml). Se añadió a la reacción solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (7 ml), se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio antes de filtrar y separar el disolvente a vacío, dando el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (740 mg, 97%) como una espuma blanquecina.
RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 1,5 (m, 9H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (m, 3H) 3,9-4,3 (m, 3H), 5,3 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 4H), 10-10,5 (ancho, 1H).
c) Protocolo para la etapa de desprotección del N
Se burbujeó cloruro de hidrógeno en una solución del producto heterocíclico condensado de la etapa anterior, por ejemplo (2S,4EZ)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (740 mg, 2,2 mmol) en DCM seco (20 ml) durante 30 min. El disolvente se evaporó a vacío dando el producto deseado, por ejemplo O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-pirrolidinona (0,58 g, 99%), como un polvo amorfo color marrón que se usó sin purificación posterior.
d) Protocolo para la etapa de bloqueo del N
Se trató una solución del producto de NH libre de la etapa anterior, por ejemplo, O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-pirrolidinona (0,58 g, 2,2 mmol) en diclorometano seco (25 ml) con un cloruro de ácido, por ejemplo cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo (0,48 g, 2,2 mmol) y trietilamina (0,9 ml, 6,6 mmol). La solución resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 3 horas antes de eliminar el disolvente a vacío y se aislaron los isómeros deseados por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (10-80%) en hexano, dando los dos isómeros (120 mg del menos polar y 400 mg del más polar) del producto deseado, por ejemplo O-metiloxima de (3E,5S)- y (3Z,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona, como polvos blanquecinos.
O-metiloxima de (3E,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4ilcarbonil)-3-pirrolidinona: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 3,2, (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 1311), 10-11 (ancho, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 411.
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O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona: RMN de ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}); 3,1, (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,2-7,7 (m, 13H), 10-11 (ancho, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 411.
Ejemplo 12 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z 425.
Ejemplo 13 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y N^{1}-metil-1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 439.
Ejemplo 14 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(7-hidroxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2,3-diaminofenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 441.
Ejemplo 15 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2-quinazolinil)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(aminometil) anilina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 77% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 439.
Ejemplo 16 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 11, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N^{1}-metil-1,2-bencenodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 425.
Ejemplo 17 Protocolo general para la síntesis en solución de derivados de oxima o hidrazona pirrolidina de fórmula general I (Esquema 6): (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil-4-(hidroxiimino)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil-2-pirrolidin-carboxamida a) Protocolo para la hidrólisis del grupo oximaéter
Los compuestos de oximaéter de partida, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida, se obtuvieron siguiendo los Procedimientos generales que se han representado, por ejemplo, en el Ejemplo 2, 11 ó 22. Se preparó una solución que contenía el compuesto de oximaéter, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (64 mg, 0,14 mmol), polvo de paraformaldehído (95%, 42 mg, 1,41 mmol) y Amberlyst® 15 (30 mg) en acetona que contenía 10% de agua (2 ml). La reacción se agitó 4 horas a 60ºC. Se separaron los materiales insolubles por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de acetona. El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con DCM (15 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto cetocarbonilo deseado, por ejemplo (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida (56 mg, 92%) se aisló como un aceite amarillo y se usó sin purificación posterior.
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b) Protocolo para la formación de compuestos de Oxima y/o Hidrazona
Se preparó una solución que contenía el derivado cetopirrolidina de la etapa anterior, por ejemplo (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida (46 mg, 0,11 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (12 mg, 0,17 mmol) en cloroformo (1 ml) que contenía trietilamina (29 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante un día, antes de eliminar el disolvente. La mezcla de reacción bruta resultante se purificó por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (25:1) para recoger el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-imino)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un sólido blanquecino (46 mg, 96% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,6-3,3 (m, 4H), 4,0-4,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 8H), 7,6-7,8 (m, 5H), 8,1 (m, 1H), 10,9 (m, 1H). M^{+} (APCI^{+}); 444.
Ejemplo 18 (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(dimetilhidrazono)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida y N,N-dimetilhidrazina, se purificó la mezcla de reacción bruta resultante por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (30:1) para recoger el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([ 1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(dimetilhidrazono)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 56% (90,2% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,35-2,55 (s ancho, 3H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,75-3,55 (m, 5H), 3,55-3,82 (m, 1H), 3,90-4,4 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,93-5,35 (m, 1H), 7,18-7,49 (m, 9H), 7,49-7,68 (m, 5H). M^{+} (APCI^{+}); 471. M^{-} (APCI^{-}); 469.
Ejemplo 19 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metilhidrazono)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida y N-metilhidrazina, se purificó la mezcla de reacción bruta resultante por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (30:1) para recoger el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metilhidrazono)-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros en forma de sólido incoloro con un rendimiento del 57% (95,2% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); 2,45-2,70 (m, 1H), 2,85 (s ancho, 3H, NNHCH_{3}), 2,85-3,5 (m, 2H), 3,51-4,4 (m, 4H), 4,84 (s ancho, 1H, NNHMe), 4,95-5,35 (m, 1H), 7,18-7,67 (m, 14H). M^{+} (APCI^{+}); 457. M^{-} (APCI^{-}); 455.
Ejemplo 20 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]l-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 17, partiendo de (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida e hidrato de hidrazina (4% en EtOH), se purificó la mezcla de reacción bruta resultante por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (30:1) para recoger el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros en forma de sólido incoloro con un rendimiento del 63% (95,3% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, 80ºC); 2,55 (dd, J = 9,8; 17,6 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 9,8; 18,2 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,70 (s ancho, 2H, NH_{2}N=C), 7,17-7,43 (m, 6H), 7,44-7,60 (m, 4H), 7,66-7,77 (m, 5H). M^{+} (APCI^{+}); 443. M^{-} (APCI^{-}) 441.
Ejemplo 21 (2S,4EZ)-4-(acetilhidrazono)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida
Se disolvió en piridina (1 ml) un derivado de hidrazonopirrolidina obtenido por el Procedimiento general descrito en el Ejemplo 17, por ejemplo (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-hidrazono-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida (51 mg, 0,11 mmol). Se añadió anhídrido acético (3 eq, 32 \mul, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción bruta resultante se purificó por cromatografía en columna usando DCM/MeOH (20:1) para recoger el producto deseado, por ejemplo (2S,4EZ)-4-(acetilhidrazono)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-pirrolidincarboxamida como una mezcla de dos isómeros en forma de sólido incoloro con un rendimiento del 73% (98,4% de pureza por HPLC).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, 80ºC); 1,99 (ancho, s, 3H, CH_{3}CON), 2,7-3,4 (m, 5H), 4,26 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,18-7,44 (m, 6H), 7,45-7,62 (m, 4H), 7,66-7,85 (m, 5H), 9,97 (s ancho, 1H, MeCONHN, isómero mayoritario), 10,04 (s ancho, 1H, MeCONHN, isómero minoritario). M^{+} (ESI^{+}); 485. M^{-} (ESI^{-}); 483.
Ejemplo 22 Protocolo general para la síntesis en fase sólida de derivados de pirrolidina de Fórmula general I a) Etapa de carga
Se añadió resina oxima de Kaiser (16,5 g, carga de 1,57 mmol/g) a una solución del bloque de construcción de ácido pirrolidincarboxílico relevante (51,8 mmol) y diisopropilcarbodiimida (8,1 ml, 51,8 mmol) en diclorometano seco (150 ml). La suspensión resultante se agitó durante la noche antes de filtrar en la bomba y se lavó secuencialmente con DMF, DCM y finalmente con éter dietílico antes de secar a temperatura ambiente a vacío.
b) Etapa de desprotección del N
La resina obtenida en la etapa de carga se agitó con una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (200 ml) durante 30 minutos antes de filtrar en la bomba y se lavó secuencialmente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente de éter dietílico antes de secar a temperatura ambiente a vacío.
c) Etapa de bloqueo del N
La resina de la etapa anterior se transfirió a una placa de filtración de 96 pocillos (aproximadamente 50 mg de resina/pocillo) y se trató cada pocillo con un agente derivatizador reactivo al N, por ejemplo, con cualquiera de las siguientes soluciones:
a)
un cloruro de ácido (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en diclorometano seco (1 ml), durante la noche
b)
un ácido (0,165 mmol) y DIC (0,165 mmol) en, dependiendo de la solubilidad del ácido carboxílico, diclorometano seco o NMP (1 ml) durante la noche
c)
un isocianato (0,165 mmol) en THF seco (1 ml), durante la noche
d)
un cloruro de sulfonilo (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (1 ml), durante la noche
e)
un bromuro de bencil(alquilo) (0,165 mmol) y diisopropiletilamina (0,165 mmol) en NMP (1 ml), durante la noche
f)
una vinil cetona (0,165 mmol) en THF, durante la noche
g)
diceteno (0,165 mmol) en THF, durante la noche.
La placa se selló herméticamente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las resinas se filtraron seguidamente, lavando la resina secuencialmente con alícuotas de DMF, DCM y finalmente de éter dietílico antes de secar a temperatura ambiente a vacío.
d) Etapa de ruptura
Se añadió una solución de amina (0,05 mmol) en AcOH al 2% en diclorometano (1 ml) a cada pocillo que contenía la resina de la etapa anterior. La placa se selló herméticamente a continuación y se agitó durante dos días a temperatura ambiente. Los pocillos se filtraron seguidamente en una placa de recogida y el disolvente se eliminó en una centrífuga de vacío proporcionando 2 a 3 mg de los productos correspondientes, por lo general obtenidos como aceite. Los productos se caracterizaron por LC (Cromatografía de líquidos) (205 nm) y espectrometría de masas (ES+). Todos los ejemplos siguientes se identificaron en base a la observación del ion molecular correcto en el espectro de masas y mostraron una pureza mínima del 40% (normalmente una pureza de 60 a 95%) por LC.
Ejemplo 23 (2S,4EZ)-N^{2}-(2-hidroxetil)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-aminoetanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 315,2.
Ejemplo 24 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 482,4.
Ejemplo 25 (2S,4EZ)-4[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 454,4.
Ejemplo 26 (2S,4EZ)-{1[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 92% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 574,4.
Ejemplo 27 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metoxifenil)-N^{2}-(2-tienilmetil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 403,2.
Ejemplo 28 (2S,4EZ)-2-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-N-pentil-1-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 474,4.
Ejemplo 29 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 49% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 443,4.
Ejemplo 30 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por LC/MS. MS(FSI+): m/z = 529,6.
Ejemplo 31 4-[((2S,4EZ)-4-(benciloxi)imino]-2-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]-carbonil}pirrolidinil)carbonil]benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 576,6.
Ejemplo 32 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 412,2.
Ejemplo 33 (2S,4EZ)-1-acriloil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acriloilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 436,8.
Ejemplo 34 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N^{2}-ciclopropil-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 427,6.
Ejemplo 35 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)etil]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 475,4.
Ejemplo 36 (2S,4EZ)-N^{2}-[(2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 411,2.
Ejemplo 37 (2S,4EZ)-1-[(benzoilamino)carbonil]-N-bencil-4-[(benciloxi)imino]-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 485,4.
Ejemplo 38 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 480,4.
Ejemplo 39 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-N^{2}-(2-tienilmetilo-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 98% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 387,2.
Ejemplo 40 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-(2-metoxietil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 450,2.
Ejemplo 41 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1-benzoil-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 609,8.
Ejemplo 42 3-[([{2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]pirrolidinil}carbonil)amino]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 3-amino-1-azetidincarboxilato de terc-butilo se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 519,6.
Ejemplo 43 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(3-metilfenil)-2-(4-morfolinilcarbonil)-1-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y morfolina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 41% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 467,4.
Ejemplo 44 (2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 417,2.
Ejemplo 45 O-benciloxima de (3EZ,5S)-5-{[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 639,8.
Ejemplo 46 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 341,2.
Ejemplo 47 1-({(2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]pirrolidinil}-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 543,6.
Ejemplo 48 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)iminol-N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 4,6-dimetoxi-2-pirimidinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 564,6.
Ejemplo 49 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[4-(dimetilamino butanoil]-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 555,6.
Ejemplo 50 (2S)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxi-carbonil)-4-oxoprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 450,6.
Ejemplo 51 (2S,4EZ)-N-bencil-4-(clorometilen)-N-metil-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 461,4.
Ejemplo 52 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 590,8.
Ejemplo 53 (2S)-N-(terc-butil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y terc-butilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 375,4.
Ejemplo 54 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 443,6.
Ejemplo 55 (2S)-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 433,6.
Ejemplo 56 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 497,6.
Ejemplo 57 (2S)-1-({1-[4-(dimetilamino)butanoil]-4-metilen-2-pirrolidinil}carbonil)-3-azetidinol
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 3-azetidinol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 296,4.
Ejemplo 58 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-{[(3 4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 54% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 623,6.
Ejemplo 59 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 49% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 521,6.
Ejemplo 60 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 592,6
Ejemplo 61 (2S,4EZ)-N-(3,4-dimetoxibencil)-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 502,6.
Ejemplo 62 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)(etoxiimino)-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 54% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 500,6.
Ejemplo 63 (2S,4EZ)-N^{2}-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 511,4.
Ejemplo 64 (2S,4EZ)-N-benzol-4-[(benciloxi)imino]-1-(difenilacetil)-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 532,4.
Ejemplo 65 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 472,4.
Ejemplo 66 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por LC/S. MS (ESI+): m/z = 465,4.
Ejemplo 67 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-bencil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 2,4-oxetandiona y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 45% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 332,2.
Ejemplo 68 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 421,4.
Ejemplo 69 (2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 590,8.
Ejemplo 70 (2S,4EZ)-N-alil-1-[1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y alilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 378,2.
Ejemplo 71 (2S,4EZ)-1-[1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 434,4.
Ejemplo 72 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(2-furilmetil)-1-[2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 34% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 424,4.
Ejemplo 73 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxi-imino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 418,4.
Ejemplo 74 (2S,4EZ)-1-acetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 52% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 384,4.
Ejemplo 75 (2S,4EZ)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 430,4.
Ejemplo 76 (2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 442,4.
Ejemplo 77 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 462,4.
Ejemplo 78 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-(cianometilen)-1-(difenilacetilo-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 480,4.
Ejemplo 79 (2S)-1-(difenilacetil)-N-(1-naftilmetil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, cloruro de difenilacetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 463,4.
Ejemplo 80 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 425,4.
Ejemplo 81 (2S)-2-[1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-2-pirrolidinil-1H-benzoimidazol
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 380,4.
Ejemplo 82 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 399,6.
Ejemplo 83 O-aliloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 451,4.
Ejemplo 84 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 437,4.
Ejemplo 85 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 554,4.
Ejemplo 86 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 58% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 488,4.
Ejemplo 87 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 2,4-oxetandiona y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 382,2.
Ejemplo 88 (2S,4EZ)-N-alil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y alilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 54% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 536,6.
Ejemplo 89 (2S,4EZ)-4-{[3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 54% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 542,6.
Ejemplo 90 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 475,4.
Ejemplo 91 (2S)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 427,4.
Ejemplo 92 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 468,4.
Ejemplo 93 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 496,4.
Ejemplo 94 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 2,4-oxetandiona y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 338,2.
Ejemplo 95 (2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino})-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 464,6.
Ejemplo 96 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3,5-diclorofenil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 617,2.
Ejemplo 97 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 99% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 432,2.
Ejemplo 98 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 503,4.
Ejemplo 99 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 448,4.
Ejemplo 100 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 442,4.
Ejemplo 101 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]-imino}-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 581,6.
Ejemplo 102 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4(dimetilamino)butanoilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 95% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 542,6.
Ejemplo 103 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]carbonilo y 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 450,2.
Ejemplo 104 (2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 428,2.
Ejemplo 105 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 53% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 456,4.
Ejemplo 106 (2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 45% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 491,6.
Ejemplo 107 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxiimino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 578,4.
Ejemplo 108 (2S)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 399,2.
Ejemplo 109 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 486,4.
Ejemplo 110 (2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-4-oxo-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 466,6.
Ejemplo 111 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 548,4.
Ejemplo 112 (2S,4EZ)-1-benzoil)-1-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 533,6.
Ejemplo 113 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 2,4-oxetandiona y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por LC/MS. (ESI+): m/z = 426,6.
Ejemplo 114 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 535,6.
Ejemplo 115 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 508,4.
Ejemplo 116 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 434,2.
Ejemplo 117 (2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 49% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 536,6.
Ejemplo 118 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobenciloxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 6-quinolilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 52% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 558,6.
Ejemplo 119 (2S)-4-oxo-1-(fenoxiacetil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, cloruro de fenoxiacetilo y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 404,2.
Ejemplo 120 (2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 54% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 414,6,1
Ejemplo 121 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 472,4.
Ejemplo 122 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-1-acriloil-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino]-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acriloilo y 1-acetilpiperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 467,6.
Ejemplo 123 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 387,2.
Ejemplo 124 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 494,4.
Ejemplo 125 (2S,4EZ)-1-[(benzoilamino)carbonil]-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 492,4.
Ejemplo 126 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 361,2.
Ejemplo 127 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 50% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 465,4.
Ejemplo 128 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-[(benciloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 497,4.
Ejemplo 129 (2EZ)-[5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]ilcarbonil)-3-pirrolidiniliden]etanonitrilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 405,2.
Ejemplo 130 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 488,6.
Ejemplo 131 (2S)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 469,4.
Ejemplo 132 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 36% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 345,2.
Ejemplo 133 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 58% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 386,2.
Ejemplo 134 4-{[(2S,4EZ)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-(cianometilen)-pirrolidinil]carbonil}benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 354,2.
Ejemplo 135 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)-butanoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 490,4.
Ejemplo 136 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 53% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 396,2.
Ejemplo 137 (2S,4EZ)-4-benciliden-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 509,4.
Ejemplo 138 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 354,4.
Ejemplo 139 (2S)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 320,2.
Ejemplo 140 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(8-etil-9H-carbazol-3il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 37% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 541,4.
Ejemplo 141 N-{[(2S,4EZ)-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-(clorometilen)pirrolidinil]-carbonil}benzamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 381,4.
Ejemplo 142 (2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 507,6.
Ejemplo 143 (2S)-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de difenilacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 514,4.
Ejemplo 144 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(clorometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 458,4.
Ejemplo 145 (2S,4EZ)-1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 32% por LC/MS. MS (ESI+): m/z =525,4.
Ejemplo 146 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(3-oxobutil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, 3-buten-2-ona y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 59% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 415,2.
Ejemplo 147 (2S)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 488,4.
Ejemplo 148 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 46% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 149 2-[(2S,4EZ)-4-(clorometilen)pirrolidinil]-1H-benzoimidazol
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 234,4.
Ejemplo 150 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 365,2.
Ejemplo 151 (2S)-1-benzoil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 52% por LC/MS. MS(FSI+): m/z = 424,2.
Ejemplo 152 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenilacetil)-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 56% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 557,4.
Ejemplo 153 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-(2-furilmetil)-4-1-(4-metoxibencil)oxi]-imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 448,2.
Ejemplo 154 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-(difenil-acetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 493,4.
Ejemplo 155 (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-dimetoxibencil)-4-metilen-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 457,2.
Ejemplo 156 (2S,4EZ)-4-(cianometilen)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 532,8.
Ejemplo 157 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato-benceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 496,4.
Ejemplo 158 (2S)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, isocianatobenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 439,2.
Ejemplo 159 (2S,4EZ)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 479,6.
Ejemplo 160 (2EZ)-[5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-3-pirrolidiniliden]etanonitrilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 1,2-bencenodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 421,2.
Ejemplo 161 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-1-(2-etoxi-1-naftoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-etoxi-1-naftoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 591,4.
Ejemplo 162 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-[2-(dietilamino)etil-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 375,2.
Ejemplo 163 (2S,4EZ)-N^{2}-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-4-[(benciloxi)imino]-N^{1}-fenil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, isocianatobenceno y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 57% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 487,4.
Ejemplo 164 (2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobenciloxi]imino}-N-(1-naftiletil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 39% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 571,6.
Ejemplo 165 (2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-benzoil-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 502,4.
Ejemplo 166 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 2,1,3-benzotiadiazol-4-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 46% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 512,4.
Ejemplo 167 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 557,4.
Ejemplo 168 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 469,4.
Ejemplo 169 (2S,4EZ)-4-etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 437,2.
Ejemplo 170 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-pentano y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 540,4.
Ejemplo 171 O-etiloxima de (3EZ,5S)-1-benzoil-5-{[4(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 1-(3,4-diclorofenil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 489,6.
Ejemplo 172 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 569,4.
Ejemplo 173 (2S,4EZ)-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 52% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 322,2.
Ejemplo 174 (2S,4EZ)-4-[(aliloxiimino]-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 528,4.
Ejemplo 175 (2S,4EZ)-4[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 506,4.
Ejemplo 176 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 583,4.
Ejemplo 177 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 46% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 351,2.
Ejemplo 178 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 179 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 514,4.
Ejemplo 180 (2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 533,4.
Ejemplo 181 (2S,4EZ)-4-[(aliloxiimino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 573,4.
Ejemplo 182 (2S,4EZ)-N^{1}-benzoil-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metoxiimino)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 59% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 498,4.
Ejemplo 183 (2S,4EZ)-4-(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% LCMS. MS (ESI+): m/z = 619,6.
Ejemplo 184 (2S,4EZ)-1-acetil-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 407,2.
Ejemplo 185 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 186 (2S,4EZ)-1-acetil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 393,2.
Ejemplo 187 (2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxi-imino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 77% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 188 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{1}-benzoil-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 524,4.
Ejemplo 189 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 484,4.
Ejemplo 190 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(2-tienil-metil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-tienilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 473,2.
Ejemplo 191 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-1-(metoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 371,2.
Ejemplo 192 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 377,2.
Ejemplo 193 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 553,4.
Ejemplo 194 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-[2-(dietilamino)]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 283,0.
Ejemplo 195 (2S,4EZ)-1-4-(dimetilamino)butanoil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)-butanoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 464,2.
Ejemplo 196 (2S)-2-[(3-hidroxi-1-azetidinil)carbonil]-N-(3-metoxifenil)-4-oxo-1-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 3-azetidinol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 334,2.
Ejemplo 197 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 561,4.
Ejemplo 198 (2S)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 512,4.
Ejemplo 199 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il-1-(metoxiacetil)-4-(metoxi-imino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 423,4.
Ejemplo 200 (2S,4EZ)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 464,2.
Ejemplo 201 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{1}-pentil-N^{2}-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 426,2.
Ejemplo 202 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico y 2-metoxietil-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 242,0.
Ejemplo 203 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N^{2}-(2-metoxietil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 407,2.
Ejemplo 204 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino-N^{2}-(2-metoxietil-N^{1}-(3-metilfenil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 375,2.
Ejemplo 205 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 500,4.
Ejemplo 206 (2S,4EZ)-N^{2}-bencil-4-benciliden-N^{2}-metil-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 440,2.
Ejemplo 207 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 4-fenoxicloruro de benzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 99% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 561,4.
Ejemplo 208 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metilbenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 498,4.
Ejemplo 209 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-(fenoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 419,2.
Ejemplo 210 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-(3,4-dimetoxibencil)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 542,4.
Ejemplo 211 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-ciclopropil-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 374,2.
Ejemplo 212 (2S,4EZ)-4-([benciloxi)imino]-N-(terc-butil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y terc-butilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 424,2.
Ejemplo 213 (2S,4EZ)-N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-4-(etoxiimino)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 4,6-dimetoxi-2-pirimidinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 506,4.
Ejemplo 214 (4ZE)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS(FSI+): m/z = 511,4.
Ejemplo 215 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 531,4.
Ejemplo 216 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-5-(1-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y piperidina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 339,2.
Ejemplo 217 (2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 2,4-oxetandiona y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 435,2.
Ejemplo 218 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 57% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 477,2.
Ejemplo 219 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H)-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino)}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 57% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 649,4.
Ejemplo 220 (2S,4EZ)-N^{2}alil-N^{1}-benzoil-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y alilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 49% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 345,0.
Ejemplo 221 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 46% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 499,2.
Ejemplo 222 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 42% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 538,2.
Ejemplo 223 (2S,4EZ)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-4-(metoxiimino)-1-(4-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 547,2.
Ejemplo 224 (2S,4EZ)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-(etoxiimino)-N^{2}-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 552,6.
Ejemplo 225 O-(terc-butil)oxima de (3EZ,5S)-5-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil]carbonil}-1[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 59% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 595,4.
Ejemplo 226 (2S,4EZ)-4-benciliden-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 47% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 588,4.
Ejemplo 227 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-benzoil-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 415,2.
Ejemplo 228 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(metoxiacetil)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 383.
Ejemplo 229 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de metoxiacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 449,2.
Ejemplo 230 (2S,4EZ)-4-(aliloxi)imino]-1-(2-etoxi-1-naftoil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-etoxi-1-naftoilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 575,4.
Ejemplo 231 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de (4-clorofenoxi)acetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 545,4.
Ejemplo 232 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,11'-bifenil]-4-carbonilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 51% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 557,2.
Ejemplo 233 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(difenilacetil)-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)-imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y 9-etil-9H-carbazol-3-amina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 571,2.
Ejemplo 234 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(terc-butil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y terc-butilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 397,6.
Ejemplo 235 3-[({4-metilen-1-[(pentilamino)carbonil]-2-pirrolidinil}-carbonil)amino]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianatopentano y 3-amino-1-azetidincarboxilato de terc-butilo se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 395,2.
Ejemplo 236 O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-1-acetil-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 1-acetilpiperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 455,2.
Ejemplo 237 (2S,4EZ)-N^{2}-bencil-4-(metoxiimino)-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianatopentano y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 361,0.
Ejemplo 238 (2S,4EZ)-1-acetil-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(1naftil-metil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 60% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 484,2.
Ejemplo 239 (2S,4EZ)-4-(terc-butoxiimino)-N-ciclopropil-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(terc-butoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 432,2.
Ejemplo 240 (2S,4EZ)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-(4-fenoxibenzoil)-N-[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-fenoxibenzoilo y 2-(1H-pirrol-1-il)fenilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 601,4.
Ejemplo 241 (2S)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-oxo-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 263,0.
Ejemplo 242 (2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 1,3-benzodioxol-5-ilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 475,6.
Ejemplo 243 (2S,4EZ)-N-(3,4-dimetoxibencil-4-(etoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 41% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 514,2.
Ejemplo 244 (2S)-2-[(3-hidroxi-1-azetidinil)carbonil]-N-(3-metilfenil)-4-oxo-1-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxoprolina, 1-isocianato-3-metilbenceno y 3-azetidinol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 318,0.
Ejemplo 245 (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 546,2.
Ejemplo 246 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-N^{2}-(3,4-dimetoxibencil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 3,4-dimetoxibencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 97% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 483,2.
Ejemplo 247 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(4-cianobenzoil)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-cianobenzoilo y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 44% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 371,0.
Ejemplo 248 (2S,4EZ)-N-bencil-1-(metoxiacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, metoxicloruro de acetilo y bencilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 49% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 426,2.
Ejemplo 249 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(clorometilen)-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 345,6.
Ejemplo 250 (2S)-1-acetil-4-metilen-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de acetilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 296,0.
Ejemplo 251 (2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(2-furilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 199% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 424,6.
Ejemplo 252 (2S)-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-4-metilen-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxi-carbonil)-4-metilenprolina, 1,3-dicloro-5-isocianatobenceno y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 441,0.
Ejemplo 253 O-(4-metoxibencil)oxima de (3EZ,5S)-1-(difenilacetil)-5-(1-piperidinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de difenilacetilo y piperidina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 526,4.
Ejemplo 254 (2S,4EZ)-4-(clorometilen)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 435,6.
Ejemplo 255 (2S,4EZ)-4[(aliloxi)imino]-N-benzoil-2-(4-morfolinilcarbonil)-1-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y morfolina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 46% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 401,2.
Ejemplo 256 (2S,4EZ)-N^{1}-benzoil-4-(clorometilen)-N^{2}-ciclopropil-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, isocianato de benzoilo y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 348,6.
Ejemplo 257 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, metoxicloruro de acetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 514,8.
Ejemplo 258 (2S,4EZ)-1-benzoil-N-bencil-4-(clorometilen)-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(clorometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y N-bencil-N-metilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 369,4.
Ejemplo 259 (2S)-N^{2}(2-furilmetil)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 2-furilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 95% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 356,0.
Ejemplo 260 O-etiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-benzhidril-1-piperazinil)carbonil]-1-(fenoxiacetil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-benzhidrilpiperazina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 541,2.
Ejemplo 261 O-(3,4-diclorobencil)-oxima de (3EZ,5S)-1-benzoil-5-(4-morfolinilcarbonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y morfolina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 476,2.
Ejemplo 262 (2S)-N^{1}-(3-metoxifenil)-4-metilen-N^{2}-(1-naftilmetil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metoxibenceno y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 416,3.
Ejemplo 263 N^{2}-(2-metoxietil)-4-metilen-N^{1}-(3-metilfenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, 1-isocianato-3-metilbenceno y 2-metoxietilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 318,0.
Ejemplo 264 (2S,4EZ)-N-alil-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y alilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 438,2.
Ejemplo 265 (2S,4EZ)-1-benzoil-4-(cianometilen)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(cianometilen)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de benzoilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 43% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 396,0.
Ejemplo 266 (2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 621,2.
Ejemplo 267 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 100% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 476,2.
Ejemplo 268 (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-[4-(dimetilamino)butanoil]-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 4-(dimetilamino)butanoilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por LC/MS. MS (ESI+): n/z =437,2.
Ejemplo 269 (2S,4EZ)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico y N1,N1-dietil-1,2-etanodiamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por LC/MS. (ESI+): m/z = 271,0.
Ejemplo 270 (2S)-4-metilen-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilenprolina, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 48% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 446,2.
Ejemplo 271 (2S,4EZ)-1-acriloil-N-alil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acriloilo y alilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 252,0.
Ejemplo 272 3-{[(2S,4EZ)-1-acetil-4-bencilidenpirrolidinil]carbonil}-amino)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-benciliden-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de acetilo y 3-amino-1-azetidincarboxilato de terc-butilo se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por LC/MS. MS (ESI+): m/z 400,2.
Ejemplo 273 (2S,4EZ)-4-[(aliloxiimino]-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-4-[(aliloxi)imino]-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de 2-oxo-6-pentil-2H-pirano-3-carbonilo y 6-quinolinamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 503,2.
Ejemplo 274 (2S,4EZ)-4-(etoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidin carboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de fenoxiacetilo y 1-naftilmetilamina se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por LC/MS. MS (ESI+): m/z = 446,3.
Ejemplo 275 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 96,4% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 276 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-3-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido [1,1'-bifenil]-3-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 277 (2S,4EZ)-1-(4-benzoilbenzoil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-benzoilbenzoico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 278 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino-1-(3-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 3-fenoxibenzoico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 279 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2-fenoxibenzoico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 92% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 280 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 98% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 281 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-carboxílico y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 282 (2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-aminoetanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 283 (2S,4EZ)-N-(2-hidroxetil)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(metilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 284 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-hidroxi-metil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]sulfonilo y [(1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 285 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y trans-4-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 286 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 450.
\newpage
Ejemplo 287 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 288 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (2R)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 289 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 524.
Ejemplo 290 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 474.
Ejemplo 291 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 510.
Ejemplo 292 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)-metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 450.
Ejemplo 293 (2S,4EZ)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 451.
Ejemplo 294 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 1-(aminometil)ciclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 295 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-1,2-bencenodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 490.
Ejemplo 296 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 297 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 298 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)benzoico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 299 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 412.
Ejemplo 300 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[((2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-sulfonilo y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 448.
Ejemplo 301 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 518.
Ejemplo 302 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 519.
Ejemplo 303 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 554.
Ejemplo 304 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 305 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 75% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 432.
Ejemplo 306 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1RS)-2-amino-1-(2-naftil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 77% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 544.
Ejemplo 307 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 503.
Ejemplo 308 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z 504.
Ejemplo 309 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 72% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 504.
\newpage
Ejemplo 310 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)benzoico y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 311 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1RS)-2-amino-1-(4-nitrofenil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 539.
Ejemplo 312 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi[-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 545.
Ejemplo 313 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil) acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 314 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil) acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 315 (2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-([4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y N-(4-{[(2RS)-3-amino-2-hidroxipropil]oxi}fenil) acetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 581.
Ejemplo 316 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 317 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 66% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 318 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 319 (2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridin)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)benzoico y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 65% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 459.
Ejemplo 320 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 494.
Ejemplo 321 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 395.
Ejemplo 322 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 432.
Ejemplo 323 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 324 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-carbonil]-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 325 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)-carbonil]-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 326 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 4-fenil-4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 534.
Ejemplo 327 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S,2S)-2-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 328 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1S,2S)-2-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 329 (2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-(bencilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 330 (2S,4EZ)-N-bencil-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y 2-(bencilamino)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 473.
Ejemplo 331 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]-carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 422.
Ejemplo 332 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(4-piridinil)-benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 333 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(3-piridinil)-benzoil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 84% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 334 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidin]-carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (3RS)-3-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 335 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil)-4-carbonilo y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 336 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 337 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 489.
Ejemplo 338 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 524.
Ejemplo 339 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 457.
Ejemplo 340 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(4-piridinil)benzoico y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+): m/z =458.
Ejemplo 341 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(3-piridinil)benzoico y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 342 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 4-(2-piridinil)benzoico y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 343 (2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y N^{1}-fenil-1,2-etanodiamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 493.
Ejemplo 344 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 422.
Ejemplo 345 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)-carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 346 (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 509.
Ejemplo 347 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 3-aminopropanamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 71% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 409.
Ejemplo 348 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 509.
Ejemplo 349 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 4-amino-1-butanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 350 (2S,4EZ)-1-([1,1'-4-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 4-amino-1-butanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 446.
Ejemplo 351 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2R)-2-hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 40% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 352 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y [(1S,2R,3S,4R)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 58% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 498.
Ejemplo 353 (2S,4EZ)-1-([1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo y [(1S,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 41% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 354 (2S,4E y 4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del epígrafe como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionalidad oxima. La separación de los isómeros por cromatografía ultrarrápida proporcionó (2S,4E)-N-[(2R,1S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 98,9% y (2S,4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 99,9% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 355 (2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil-4-(metoxiimino-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del epígrafe como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionalidad oxima. La separación de los isómeros por cromatografía ultrarrápida proporcionó (2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 98,9% y (2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil])(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 99,8% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 356 (2S,4E y 4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1R)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del epígrafe como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionalidad oxima. La separación de los isómeros por cromatografía ultrarrápida proporcionó (2S,4E)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 99,7% y (2S,4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 99,7% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 357 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y [(1S,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 63% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 450.
Ejemplo 358 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-etil]-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 412.
Ejemplo 359 (2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 473.
Ejemplo 360 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2,2,1.]hept-5-en-2-il-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(meto-xiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MSFSI+): m/z = 473.
Ejemplo 361 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
\newpage
Ejemplo 362 Ácido (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino-pirrolidinil]carbonil}amino)-2-hidroxipropanoico
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y ácido (2RS)-3-amino-2-hidroxipropanoico, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 44% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 426.
Ejemplo 363 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 463.
Ejemplo 364 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metil-etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (2RS)-2-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 396.
Ejemplo 365 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 533.
Ejemplo 366 Ácido 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]carbonil}amino)butanoico
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y ácido 4-aminobutanoico, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 57% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 424.
Ejemplo 367 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 368 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-(2-naftil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 538.
\newpage
Ejemplo 369 (2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-2-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 370 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofeniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 74% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 547.
Ejemplo 371 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 563.
Ejemplo 372 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-piperidinol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 436.
Ejemplo 373 (2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1R,2R,3S,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 55% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 487.
Ejemplo 374 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 375 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-1-amino-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 376 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-3-amino-1,2-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 426.
Ejemplo 377 (2S,4EZ)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-amino-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 410.
Ejemplo 378 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 82% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 395.
Ejemplo 379 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 92% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 409.
Ejemplo 380 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 381 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y [(1R,2S,3R,4S)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 64% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 462.
Ejemplo 382 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y [(1S,2R,3S,4R)-3-aminobiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 56% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 492.
\newpage
Ejemplo 383 (2S,4EZ)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y trans-4-aminociclohexanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 61% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 466.
Ejemplo 384 (2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 480.
Ejemplo 385 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-1-amino-3-fenoxi-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 80% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 386 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 76% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 387 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 504.
Ejemplo 388 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-2-metoxifenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 67% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 518.
Ejemplo 389 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(meto-xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-2-metoxifenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 534.
Ejemplo 390 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-1-(2-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]-1,2-bencenodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 69% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 520.
Ejemplo 391 (2R,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2R,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 456.
Ejemplo 392 (2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2R,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 393 (2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 483.
Ejemplo 394 (2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 527.
Ejemplo 395 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 95% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 396 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenol]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]4-carboxílico y (1RS)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 397 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 488.
Ejemplo 398 (2S,4EZ)-N-(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 499.
Ejemplo 399 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 543.
Ejemplo 400 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 401 (2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 402 (2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 543.
Ejemplo 403 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 404 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-[(1RS)-2-amino-1-hidroxietil]fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 90% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 502.
Ejemplo 405 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxii-mino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 406 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-4-il)carbonil]-N-](2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2RS)-1-amino-3-(4-metoxifenoxi)-2-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 77% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 546.
Ejemplo 407 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenol]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 408 (2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 85% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 423.
Ejemplo 409 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-aminopropionamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 437.
Ejemplo 410 (2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-aminopropionamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 437.
Ejemplo 411 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-fenil]-4-carboxílico y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 70% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 440.
Ejemplo 412 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-amino-1,3-propanodiol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 68% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 440.
Ejemplo 413 (2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y [(1R,2R)-2-aminociclohexil]metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 78% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 475.
Ejemplo 414 O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilcarbonil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 77% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 482.
Ejemplo 415 (2S,4EZ)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil-]4-carboxílico y (2R)-2-amino-2-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 416 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 417 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 4-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 83% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 418 (2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 81% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 419 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 3-(2-aminoetil)fenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 420 (2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4carboxílico y (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 73% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 562.
Ejemplo 421 Ácido (2RS)-2-[({2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidinil}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y DL-fenilalanina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 62% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 500.
Ejemplo 422 (2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 92% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 491.
Ejemplo 423 (2S,4EZ)-N-[(1R, 2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S,2R)-2-aminociclohexanocarboxamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 491.
Ejemplo 424 4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 476.
Ejemplo 425 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 520.
Ejemplo 426 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 79% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 479.
Ejemplo 427 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-(1-piperazinil)etanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 479.
Ejemplo 428 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}car-bonil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 1-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 565.
Ejemplo 429 O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil-4il)carbonil]-5-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}carbo-nil)-3-pirrolidinona
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 1-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 565.
Ejemplo 430 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y amoníaco (0,5 M en dioxano), se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 352.
Ejemplo 431 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y metilamina (2 M en metanol), se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 96% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 366.
Ejemplo 432 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N,N-dimetil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y dimetilamina (5,6M en etanol), se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 380.
Ejemplo 433 (2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil-4-il)carbonil-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1R)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 434 (2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 91% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 486.
Ejemplo 435 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-carbonilo y (1R)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 94% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 436 (2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenil-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S)-3-amino-1-fenil-1-propanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 93% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 437 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 87% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 526.
Ejemplo 438 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 492.
Ejemplo 439 (2S,4EZ)-N-(2-hidroxifenil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-aminofenol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 88% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 444.
Ejemplo 440 (2S,4EZ)-N-[2-hidroxietil)fenil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2'-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (2-aminofenil)metanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 86% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 441 (2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 95% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 472.
Ejemplo 442 (2S,4E y 4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, cloruro de [1,1'-bifenil]-4-carbonilo y (1S)-2-amino-1-feniletanol, se obtuvieron los compuestos del epígrafe como una mezcla de isómeros E/Z de la funcionalidad oxima. La separación de los isómeros por cromatografía ultrarrápida proporcionó (2S,4E)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 98,8% y (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida con una pureza del 97,4% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 458.
Ejemplo 443 (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-(2-feniletil)-2-pirrolidincarboxamida
Siguiendo el procedimiento general que se describe en el Ejemplo 22, partiendo de ácido (2S,4EZ)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxílico, ácido 2-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxílico y 2-feniletanamina, se obtuvo el compuesto del epígrafe con una pureza del 89% por HPLC. MS (ESI+): m/z = 456.
Ejemplo 444 Preparación de una formulación farmacéutica
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de acuerdo con la invención sin estar limitadas a las mismas.
Formulación 1
Comprimidos
Se mezcla un compuesto de pirrolidona de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación aproximada de 1:2 en peso. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240 a 270 mg (80 a 90 mg de compuesto activo de pirrolidona por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 2
Cápsulas
Se mezcla un compuesto de pirrolidona de fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación aproximada de 1:1 en peso. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de pirrolidona por cápsula).
Formulación 3
Líquida
Se mezclan un compuesto de pirrolidona de fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg), se hacen pasar a través de un tamiz de malla nº 10 de Estados Unidos y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato sódico (10 mg), aromatizante y colorante con agua y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
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Formulación 4
Comprimidos
Se mezcla un compuesto de pirrolidona de fórmula I como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación aproximada de 1:2 en peso. Se añade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450 a 900 mg (150 a 300 mg de compuesto activo de pirrolidona por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5
Inyección
Se disuelve compuesto de fórmula I en un medio acuoso inyectable a base de solución salina fisiológica tamponada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Ejemplo 445 Ensayos biológicos a) Ensayo de Unión In Vitro (SPA)
Se resuspendieron en tampón que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y BSA al 0,1% (p/v) membranas de células HEK293EBNA que expresan el receptor de h-OT (oxitocina humana). Las membranas (2 a 4 \mug) se mezclaron con 0,1 mg de perlas para SPA de aglutinina de germen de trigo (WGA) (tipo A) y concentraciones crecientes de [^{125}I]-OVTA (para los experimentos de saturación) o [^{125}I]-OVTA 0,2 nM (para los experimentos de unión). La unión o específica se determinó en presencia de oxitocina 1 \muM. El volumen total del ensayo fue de 100 \mul. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realizó el recuento en un contador de placas Microbeta. Los datos de unión competitivo se analizaron usando el programa de ajuste de curvas no lineal iterativo Prism.
b) Discusión de los resultados biológicos
Las afinidades de unión al receptor de oxitocina de los derivados de pirrolidina reivindicados en la fórmula I se valoraron usando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. En la Tabla 1 siguiente se dan valores representativos para algunos compuestos ejemplo. Los valores se refieren a la capacidad de unión de los compuestos ejemplo de acuerdo con la fórmula I al receptor de oxitocina. A partir de los valores que se muestran en la Tabla 1 se puede deducir que dichos compuestos de ensayo de acuerdo con la fórmula I muestran una unión significativa al receptor de oxitocina.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
13
14
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos presentan afinidades de unión (Ki (\muM)) menores que 0,40 \muM, más preferiblemente, menores que 0,1 \muM.
c) Ensayo funcional nº 1: Inhibición de la movilización de Ca^{2+} por FLIPR
Preparación de las placas: Se revistieron placas FLIPR con 10 \mug/ml de PLL + gelatina al 0,1% durante 30 minutos hasta 2 días a 37ºC (para células HEK). Las células se incubaron en placas de 96 pocillos (60000 células/pocillo).
Marcado con fluo-4: Se disolvieron 50 \mug de fluo-4 en 20 \mul de ácido plurónico (20% en DMSO). El fluo-4 disuelto se diluyó entonces en 10 ml de medio DMEM-F12 sin FCS. El medio se retiró de las placas, seguido por un lavado con medio DMEM-F12. A continuación se añadieron 100 \mul del medio DMEM-F12 que contenía fluo-4 y se incubaron las células durante 1-1,5 h (células CHO) y 1,5-2 h (células HEK).
Tampón: NaCl 145 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, Hepes 10 mM, Glucosa 10 mM, EGTA. Ajustado hasta pH 7,4.
Preparación de agonistas y antagonistas: Se prepararon (placas de 96 pocillos) un mínimo de 80 \mul/pocillo de los agonistas y antagonistas (5x) en el tampón anterior (1x).
Las actividades de los derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I se valoraron usando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. En la Tabla 2 siguiente se dan valores representativos de algunos compuestos ejemplo. Los valores se refieren a la capacidad de los compuestos ejemplo de acuerdo con la fórmula I para antagonizar de forma eficaz la movilización de Ca^{2+} intracelular inducida por oxitocina mediada por el receptor de oxitocina. A partir de los valores de la Tabla 2 se puede deducir que dichos compuestos de ensayo ejemplo de acuerdo con la fórmula I muestran una actividad significativa como antagonistas del receptor de oxitocina.
TABLA 2
15 
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d) Ensayo funcional nº 2: Inhibición de la síntesis de IP3 en células HEK/EBNA-OTR
Estimulación de las células: Se cultivaron células BEK/EBNA OT-R (rata o humanas) en placas Costar de 12 pocillos y se equilibraron durante 15 a 24 horas con [^{3}H]-inositol en medio sin suplemento de inositol, con FCS al 1% (0,5 ml/pocillo). Se usaron 4 \muCi/ml. Después de esto, se aspiró el medio que contenía el marcador. A continuación se añadió DMEM (sin FCS, inositol), HEPES 20 mM, 1 mg/ml de BSA que contenía 10 mM de LiCl (recién preparado), durante 10 a 15 min a 37ºC. Los agonistas y antagonistas se añadieron durante el tiempo requerido (15-45 min), seguido por aspiración del medio. La reacción se detuvo con 1 ml de solución de parada (ácido perclórico 0,4 M) y se dejó reposar durante 5 a 10 minutos a temperatura ambiente (no más). A continuación, se transfirieron 0,8 ml a tubos que contenían 0,4 ml de solución de neutralización (KOH 0,72 M /KHCO_{3} 0,6M) y se agitaron los tubos en Vortex y mantuvieron en frío durante al menos 2 horas. En esta etapa, las muestras se podían mantener un período prolongado de tiempo.
Separación de IP: Las muestras se centrifugaron en una centrífuga de sobremesa a 3000-4000 rpm durante 15 min. Se transfirió 1 ml del líquido sobrenadante a nuevos tubos que contenían 2,5 ml de H_{2}O. Se equilibró resina de relleno (0,8 ml) con 20 ml de H_{2}O y todas las muestras se vertieron sobre las columnas. Para descartar el inositol libre se llevaron a cabo dos lavados con 10 ml de H_{2}O.
Elución de IP totales: La elución se llevó a cabo usando 3 ml de formiato amónico 1M/ácido fórmico 0,1 M. El eluyente se recogió en tubos de recuento de centelleo, seguido por la adición de 7 ml de líquido de centelleo. La mezcla y el recuento finalizaron la operación.
Las actividades de los derivados de pirrolidona reivindicados en la fórmula I se valoraron usando el ensayo biológico in vitro anteriormente descrito. En la Tabla 3 siguiente se dan valores representativos para algunos compuestos ejemplo. Los valores se refieren a la capacidad de los compuestos ejemplo de acuerdo con la fórmula I para antagonizar de forma eficaz la síntesis de IP3 inducida por oxitocina mediada por el receptor de oxitocina. A partir de los valores mostrados en la Tabla 3 se puede deducir que dichos compuestos de ensayo ejemplo de acuerdo con la fórmula I muestran una actividad significativa como antagonistas del receptor de oxitocina.
TABLA 3
17
e) Modelo in Vivo para la inhibición de contracciones uterinas
Se trataron ratas hembra CD(SD) BR de Charles River no preñadas (9-10 semanas, 200-250 g) a las 18 y 24 horas antes del experimento con 250 \mug/kg, i.p. de dietilestilbestrol (DES). Para el ensayo, el animal se anestesió con uretano (1,75 g/kg, i.p.) y se colocó sobre una mesa de operaciones homeotérmica. Se aisló la tráquea y se canuló con un tubo flexible de polietileno (PE) adecuado. Se practicó una incisión central a nivel hipogástrico y se expuso un cuerno uterino, su extremo cefálico se canuló con un tubo flexible de PE 240 y, después de llenar la cavidad interna con 0,2 ml de solución salina fisiológica estéril, se conectó a un sistema de amplificación/registro "Gemini" a través de un transductor de presión P23ID Goul Statham. Para la vía intravenosa de administración de los compuestos de ensayo, se aisló una vena yugular y se canuló con un tubo flexible de PE60 conectado a una aguja con válvula de mariposa para permitir la administración mediante una jeringa dispensadora. En el caso de administración intraduodenal de los compuestos de ensayo, se aisló el duodeno y se canuló de forma similar a través de una pequeña incisión en su pared. Se aisló una arteria carótida y se canuló con un catéter de PE60 y se conectó a una jeringa adecuada para la extracción de muestras de sangre (véase más adelante). Después de un período de estabilización, se inyectó de forma repetida la misma dosis de oxitocina por vía intravenosa a intervalos de 30 minutos. Cuando se obtuvieron respuestas contráctiles comparables del útero a la dosis seleccionada de oxitocina se administró la dosis del compuesto de ensayo o del compuesto de referencia. Se realizaron entonces otras inyecciones de la misma dosis de oxitocina durante un tiempo adecuado después del tratamiento con el fin de valorar los efectos inhibidores de los compuestos bajo estudio. La respuesta contráctil del útero a la oxitocina se cuantificó midiendo la presión intrauterina y el número de contracciones. El efecto de los compuestos de referencia y de ensayo se evaluó comparando los valores de presión antes y después del tratamiento. Además, a los 2, 30, 90 y 210 minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se extrajeron muestras de sangre de 0,5 ml de la arteria carótida canulada de cada animal del experimento. Se obtuvo plasma por procedimiento normalizado de laboratorio y se almacenaron las muestras resultantes a -20ºC.
Las actividades de los derivados de pirrolidina reivindicados en la fórmula I se valoraron usando el ensayo biológico in vivo anteriormente descrito. En la Tabla 4 siguiente se dan valores representativos para un compuesto ejemplo. Los valores se refieren a la capacidad del compuesto ejemplo de acuerdo con la fórmula I para antagonizar de forma eficaz las contracciones uterinas en la rata inducidas por oxitocina. A partir de los valores mostrados en la Tabla 4 se puede deducir que dicho compuesto de ensayo ejemplo de acuerdo con la fórmula I muestra una actividad significativa como agente tocolítico, es decir, relajante del útero.
TABLA 4
19

Claims (26)

1. Derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
20
así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
X se selecciona del grupo consistente en NOR^{6}, NNR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo consistente en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CH_{2}-,
B es bien un grupo -(C=O)-NR^{8}R^{9} o representa un resto heterocíclico que tiene la fórmula
21
en la que Q es NR^{10}, O u S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3,
Y, Z y E forman junto con los 2 átomos de carbono a los que están unidos un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros,
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consistente en alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, acilo, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi no sustituido o sustituido, tioalcoxi no sustituido o sustituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, R^{9} podría forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o no saturado sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros que puede contener 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está opcionalmente condensado con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros;
\newpage
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido alquinilo no sustituido o sustituido, hidroxi, mercapto, alcoxi, tioalcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxi, carboxilo, grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido,
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6,} (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo, pudiendo comprender también dicha sustitución situaciones en las que los sustituyentes vecinos han sufrido ruptura del anillo formando así lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales.
2. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 1, en el que B es un grupo -(C=O)-NHR^{9}, en el que R^{9} se selecciona del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que opcionalmente contiene un átomo de N, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{2})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{2})heteroarilo no sustituido o sustituido C1-C2-alquilo heteroarilo.
3. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 1, en el que B es un heterociclo condensado de la fórmula
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4. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 2, en el que R^{9} es un heteroarilo seleccionado de piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo 1,2,3-tiazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo o benzoquinolilo y en el que dicho heteroarilo podría estar condensado con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S.
5. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es NOR^{6} y R^{6} se selecciona del grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, acilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1 a 2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales.
6. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 5, en el que R^{6} es H, CH_{3}, CH_{2}-fenilo no sustituido o sustituido o alilo, con preferencia H o metilo.
7. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es -(C=O)-, o -(C=O)-NH-, o -SO_{2}-.
8. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 7, en el que A es -(C=O)-.
9. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado, (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo.
10. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 9, en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo.
11. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 10, en el que R^{1} es bifenilo.
12. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es =NOR^{6}, R^{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o (alquil C_{1}-C_{6})arilo, A es -(C=O)- y R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo o (alquil C_{1}-C_{6})arilo.
13. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 12, en el que X es =NOR^{6}, R^{6} es metilo, B es un grupo amido de fórmula -(C=O)NHR^{9}, en el que R^{9} es un grupo (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, A es -(C=O)- y R^{1} es un grupo bifenilo o acetilmetilo.
14. Un derivado de pirrolidina según la reivindicación 13, en el que X es =NOCH_{3}, B es un grupo amido de fórmula -(C=O)NHR^{9}, en el que R^{9} es un grupo feniletilo sustituido, A es -(C=O)- y R^{1} es un bifenilo sustituido.
15. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo siguiente:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-metoxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-bencil-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(4-clorofenoxi)acetil]-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-alil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-furilmetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2-oxo-6-pentil-2H-piran-3-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-metil-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(clorometilen)-N-(2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxamida
O-aliloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(difenilacetil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3,4-etoxibencil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-alil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-pentil-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3,5-diclorofenil)-N^{2}-(6-quinolinil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-N-(2-tienilmetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-[2-(dietilamino)etil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-4-(dimetilamino)butanoil]-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-(etoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N^{2}-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{1}-(3-metoxifenil)-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-1-(difenilacetil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-{[(4-metoxibencil)-oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-(difenilacetil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-(difenilacetil)-4-{[(4-metoxibencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-benzoil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-acetoacetil-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N^{2}-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-N^{1}-pentil-1,2-pirrolidindicarboxamida
(2S,4EZ)-4-[(benciloxi)imino]-N-(1-naftilmetil)-1-(fenoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(difenilacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(4-cianobenzoil)-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-N-(6-quinolinil-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-ciclopropil-4-{[(3,4-diclorobencil)oxi]imino}-1-(metoxiacetil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-2-pirrolidincarboxamida
O-(3,4-diclorobencil)oxima de (3EZ,5S)-5-[(4-acetil-1-piperazinil)carbonil]-1-acriloil-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-3-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-(4-benzoilbenzoil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(3-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-(2-fenoxibenzoil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-(3,4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil)-]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
\newpage
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-{(2RS)-3-[4-(acetilamino)fenoxi]-2-hidroxipropil}-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-bencil-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-4-[4-(3-piridinil)benzoil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-{[(3RS)-3-hidroxipiperidinil]carbonil}-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[4(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(4-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(3-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-4-(metoxiimino)-1-[4-(2-piridinil)benzoil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-anilinoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-4-(me-
toxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(4-hidroxibutil)-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-(4-hidroxibutil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo-[2.2.1]hept-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilsulfonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1R,2S)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido (2RS)-3-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]-carbonil}amino)-2-hidroxipropanoico
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4ilcarbonil)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido 4-({[(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidinil]carbonil}-amino)butanoico
\newpage
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(2-naftil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1RS)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-nitrofenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-[(4-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1S,2S,3R,4R)-3-(aminocarbonil)biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2,3-dihidroxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-hidroxipropil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)-biciclo[2.2.1]het-2-il]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S,3R,4R)-3-hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
\newpage
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-(3,4-dihidroxifenil)-2-hidroxietil]-1-[(2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2R,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2R,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]4-(metoxiimino)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(meto-
xiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(2RS)-2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-amino-2-oxoetil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(3-amino-3-oxopropil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2R)-2-(hidroximetil)-ciclohexil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinilcarbonil)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-il)carbonil]-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]4-il)carbonil]-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1,2-difeniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
ácido (2RS)-2-[({(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidinil}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(1R,2S)-2-(aminocarbonil)ciclohexil]-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
4'-{[(2S,4EZ)-2-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-4-(metoxiimino)-pirrolidinil]carbonil}[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(3',4'-dicloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',6'-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2',3-dimetil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-{[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]carbonil}-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}carbonil)-3-pirrolidinona
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-5-({4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil}carbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N-metil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-N,N-dimetil-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-(trifluoro-metil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-{[2'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil}-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-(2-hidroxifenil)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[2-(hidroximetil)fenil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E y 4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-N-(2-feniletil)-2-pirrolidincarboxamida.
16. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo siguiente:
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-(2-hidroxietil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-N-[(2RS)-2-hidroxi-2-fenetil]-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-3-pirrolidinona
(2S,4EZ)-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4EZ)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-N-(6-quinolinil)-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida
(2S,4E)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidincarboxamida.
17. Un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento.
18. Uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo con la fórmula I
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23 
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así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
X se selecciona del grupo consistente en CR^{6}R^{7}, NOR^{6}, NNR^{6}R^{7};
A se selecciona del grupo consistente en -(C=O)-, -(C=O)-O-, -C(=NH)-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-NH, -SO_{2}-,
-SO_{2}NH-, -CH_{2}-,
\newpage
B es bien un grupo –(C=O)-NR^{8}R^{9} o representa un resto heterocíclico que tiene la fórmula
24
en la que Q es NR^{10}, O u S; n es un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3,
Y, Z y E forman junto con los 2 átomos de carbono a los que están unidos un anillo arilo o heteroarilo de 5-6 miembros,
R^{1} se selecciona del grupo que comprende o consistente en alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido, acilo, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido, pudiendo estar dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo condensados con 1-2 grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo adicionales;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente uno de otro del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alcoxi no sustituido o sustituido, tioalcoxi no sustituido o sustituido, halógeno, ciano, nitro, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})arilo no sustituido o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo no sustituido o sustituido;
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido; o
cada par de R^{6}, R^{7} y/o R^{8}, R^{9} podría forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo heterocíclico saturado o no saturado sustituido o no sustituido de 3 a 8 miembros que puede contener 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O y que está opcionalmente condensado con un anillo arilo, heteroarilo o cicloalquilo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros;
R^{11} se selecciona del grupo que comprende o consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido alquinilo no sustituido o sustituido, hidroxi, mercapto, alcoxi, tioalcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, ciano, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfoxi, carboxilo, grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o no saturado no sustituido o sustituido,
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6,} (alquil C_{1}-C_{6})arilo, (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario o restos amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo, pudiendo comprender también dicha sustitución situaciones en las que los sustituyentes vecinos han sufrido ruptura del anillo formando así lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales, aminales;
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de parto prematuro, nacimiento prematuro y dismenorrea.
19. Uso de un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica para la modulación del receptor de oxitocina.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que dicha modulación comprende bloquear el receptor de oxitocina o antagonizar la unión de oxitocina a su receptor.
21. Uso según la reivindicación 20 para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el receptor de oxitocina.
22. Uso de un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral.
23. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptable.
24. Procedimiento para la preparación de un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que se lleva a cabo la siguiente reacción:
25
en la que LG es un grupo lábil y los sustituyentes R^{1}-R^{9}, A y X son como se han definido antes.
25. Procedimiento para la preparación de un derivado de pirrolidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que se lleva a cabo la siguiente reacción:
26
en el que LG es un grupo lábil y los sustituyentes R^{1}-R^{5}, R^{11}, A, E, Q, X, Y y Z son como se han definido antes.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el compuesto XV se obtiene como sigue:
27
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