[go: up one dir, main page]

ES2261494T3 - Procedimiento para la preparacion de n-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem monohidratado). - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de n-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem monohidratado).

Info

Publication number
ES2261494T3
ES2261494T3 ES01980805T ES01980805T ES2261494T3 ES 2261494 T3 ES2261494 T3 ES 2261494T3 ES 01980805 T ES01980805 T ES 01980805T ES 01980805 T ES01980805 T ES 01980805T ES 2261494 T3 ES2261494 T3 ES 2261494T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
disubstituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01980805T
Other languages
English (en)
Inventor
Yatendra Kumar
Neera Tewari
Ram Chander Aryan
Bishwa Prakash Rai
Seema Ahuja
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11097114&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2261494(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2261494T3 publication Critical patent/ES2261494T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación y aislamiento de N-formimidoil tienamicina monohidratada cristalina (imipenem) de Fórmula I directamente a partir de la mezcla de reacción sin liofilización (Ver fórmula) cuyo proceso comprende (a) activación de un compuesto ceto éster de Fórmula II (Ver fórmula) en la que p es hidrógeno o un grupo protector, en presencia de una amina secundaria apropiada, en una lactama N-sustituida apropiada o una amida N, N-disustituida como disolvente, opcionalmente en combinación con un disolvente orgánico inerte para obtener un compuesto de Fórmula III (Ver fórmula) en la que x es OP(O)(OR)2 ó OS (O)2 R y R es C1_6 alquilo, C1_6 alcarilo, arilo o perfluoro C1_6 alquilo; el término alquilo se refiere a cadena recta o ramificada y si tiene las dimensiones suficientes puede ser cíclico, los grupos alquilo preferentes rectos o ramificados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo, los grupos cicloalquilo preferentes comprenden ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopropil metilo; el término arilo se refiere a los anillos aromáticos, incluyendo fenilo, fenilo sustituido y naftilo, los grupos arilo pueden ser sustituidos con uno a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo y un grupo alquilo de cadena corta halogenado, en el que el alquilo tiene el mismo significado indicado anteriormente. (b) hacer reaccionar el ceto éster activado de Fórmula III in situ con 2-aminoetanetiol (cisteamina) o o su sal en presencia de una amina secundaria en una lactama N-sustituida o amida N, N-disustituida como disolvente para conseguir éster de tienamicina de Fórmula IV (Ver fórmula) en la que p, lactama n-sustituida y amina N, N-disustituida, tienen el mismo significado que se ha definido anteriomente.

Description

Procedimiento para la preparación de N-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (Imipenem monohidratado).
La presente invención se refiere a un procedimiento efectivo en cuanto a costes y comercialmente viable para la preparación de N-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (Imipenem monohidrato) de Fórmula I:
Fórmula I
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
El imipenem monohidratado, que es el monohidrato cristalino de un derivado N-formimidoil de tienamicina de Fórmula I, es el primer elemento disponible clínicamente de una nueva clase de antibióticos de \beta-lactama que poseen el sistema de anillo de carbapenem. El imipenem muestra un espectro extraordinariamente amplio de actividad contra especies gram-positivas y gram-negativas aeróbicas y anaeróbicas, lo cual es parcialmente debido a su elevada estabilidad en presencia de \beta-lactamasas.
El imipenem fue obtenido inicialmente por técnica de liofilización, tal como se dio a conocer por la patente USA No. 4.194.047. Un procedimiento alternativo de cristalización en congelación o liofilización ha sido informado por M. Connolly y otros en Pharm. Sci, 85, 174-175 (1996). No obstante, el producto liofilizado obtenido de este modo se observa frecuentemente que es básicamente amorfo, lo que le hace termodinámicamente inestable. Se dio a conocer una forma cristalina monohidratada de imipenem en la patente USA No. 4.260.543, obteniéndose por cristalización de una muestra liofilizada de imipenem y que demostró tener una estabilidad inesperada en estado sólido con respecto a la forma liofilizada (forma amorfa). No obstante, se ha indicado que los cambios en las condiciones de liofilización pueden cambiar el grado de cristalinidad del producto final. La cristalinidad es interesante en el estudio de imipenem liofilizado porque el imipenem cristalino es más estable termodinámicamente que un imipenem amorfo o no ordenado. Los procesos de obtención de imipenem cristalino que se describen en la técnica anterior requieren equipos especializados, tales como congeladores o liofilizadores, que lo hacen poco atractivo a escala comercial y que tampoco consiguen el producto con un grado estable de cristalinidad.
Características de la invención
Es un objetivo de la presente invención dar a conocer un procedimiento efectivo en cuanto a costes y comercialmente viable para la fabricación de imipenem monohidratado cristalino, térmicamente estable y de elevada pureza, que tiene un grado uniforme de cristalinidad directamente a partir de una solución acuosa obtenida a partir de la mezcla de reacción sin comportar liofilización en ninguna etapa.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación y aislamiento de N-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem) de Fórmula I directamente a partir de la mezcla de reacción sin comportar liofilización, cuyo procedimiento comprende:
(a) activar un compuesto ceto éster de Fórmula II
Fórmula II
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p es hidrógeno o un grupo protector, en presencia de una amina secundaria adecuada, en una lactama adecuada N-sustituida o una amida N,N-disustituida como disolvente, opcionalmente en combinación con un disolvente orgánico inerte para obtener un ceto éster activado de Fórmula III
Fórmula III
3
en la que X es OP(O)(OR)_{2} ó OS(O)_{2}R y R es C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcarilo, arilo o perfluoro C_{1-6} alquilo. El término alquilo se refiere a una cadena recta o ramificada y cuando el tamaño es suficiente puede ser cíclico. Los grupos alquilo rectos o ramificados preferentes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Los grupos preferentes cicloalquilo comprenden metil ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopropil. El término arilo se refiere a anillos aromáticos incluyendo fenilo, fenilo sustituido y naftilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo y un grupo alquilo inferior halogenado, de manera que el alquilo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El grupo protector p puede ser cualquiera de los grupos protectores de carboxilo fácilmente eliminables. Preferentemente, p puede ser seleccionado del grupo que consiste en bencilo, p-nitrobencilo y metoximetil.
La amina secundaria apropiada es seleccionada del grupo que consiste en diisopropilamina, diciclohexilamina, 2,2,6,6-tetrametiletil piperidina (TMP) y 1,1,3,3-tetrametilguanida (TMG).
La lactama N-sustituida adecuada es seleccionada del grupo que consiste en N-metil-pirrolidona (NMP), N-etil-pirrolidona (NEP), N-metil piperidinona y 1,3-dimetil 3,4,5,6-tetrahidro-2(H) pirimidinona (DMPH). La amida N,N-disustituida adecuada es seleccionada del grupo que consiste en dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc) y el disolvente orgánico inerte opcional es preferentemente tetrahidrofurano. La realización es llevada a cabo a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC. El compuesto de Fórmula II puede ser preparado utilizando métodos conocidos en esta técnica.
(b) Hacer reaccionar el ceto éster activado de Fórmula III, in situ con 2-aminoetanetiol (cisteamina) o con su sal en presencia de una amina secundaria en lactama N-sustituida o amida N,N-disustituida a una temperatura comprendida entre -80ºC y -40ºC para conseguir el éster de tienamicina de la Fórmula IV
Fórmula IV
4
en la que p, lactama N-sustituida y amina N,N-disustituida tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
(c) Hacer reaccionar el éster de tienamicina de Fórmula IV, in situ con clorhidrato de bencil formimidato (C_{6}H_{5}CH_{2}
OCH=NH_{2}^{+}Cl^{-}) en presencia de una amina secundaria en lactama N-sustituida o amida N,N-disustituida para conseguir éster de amidina carboxilato (N-formimidoil tienamicina bloqueada) de Fórmula V
Fórmula V
5
en la que p, lactama N-sustituida y amida N,N-disustituida tienen los mismos significados definidos anteriormente.
(d) Hidrogenación de la N-formimidoil tienamicina bloqueada de Fórmula V para conseguir imipenem y la solución que contiene la mezcla de reacción es sometida a cromatografía dianiónica, seguido de cristalización en presencia de un alcohol o cetona adecuados como co-disolvente para conseguir N-formimidoil tienamicina monohidratada en estado cristalino y elevada pureza (imipenem monohidratado). El alcohol y la cetona adecuados se pueden seleccionar a partir de etanol, isopropanol, acetona y metil isobutil cetona.
En lo que respecta la síntesis en sí misma, sin aislamiento del producto final, ver la patente USA 5 245 069.
Descripción detallada de la invención
A continuación se describirá una realización preferente a título de ejemplo para mostrar el proceso de la invención. No obstante, estos ejemplos no están destinados a limitar en modo alguno la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de imipenem monohidratado cristalino
Etapa 1
Preparación de (5R,6S) p-Nitrobencil-3-(difenilfosfono)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-azabicilo[3.2.0]hept-2-ene-7- ona-2-carboxilato
A una solución de p-nitrobencil (5R,6S) p-Nitrobencil-6[(1R)-1-hidroxietil]-1-azabicilo[3.2.0]-heptano-3,7-diona-2-carboxilato (20,0 g, 57 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(2H) pirimidinona (160 ml; 1:1 v/v) se añadió diisopropilamina (7,0 g, 69 mmol) a -25 a -30ºC seguido de difenilclorofosfato (17,0 g, 63 mmol). La mezcla fue agitada durante 40-45 min a -10 a -15ºC y se utilizó en la etapa siguiente sin aislamiento del enol fosfato intermedio.
Etapa II
Preparación de (5R,6S) p-Nitrobencil-3-[(2-aminoetil)tio]-6-[(1R)-1-hidroxieti)]-1-azabicilo[3.2.0]hept-2-ene-7-one-2-carboxilato
La mezcla de reacción de la Etapa I fue enfriada a -75ºC. Se añadió una solución de clorhidrato de cisteamina (2-aminoetanotiol) (7,2 g, 63 mmol) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (2H) pirimidinona (70 ml) y se añadió diisopropilamina (7,0 g, 69 mmol) a -75 hasta -50ºC en 10 minutos. La mezcla de reacción obtenida de este modo fue agitada adicionalmente a -40ºC a -45ºC durante 1 hora aproximadamente y se utilizó en su estado, sin aislamiento.
Etapa III
Preparación de (5R,6S) p-Nitrobencil-3-[2-[(iminometil)amino]etil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-azabicilo[3.2.0]hept-2-ene-7-one-2-carboxilato
La mezcla de reacción de la Etapa II fue enfriada a -45ºC, y se añadió diisopropilamina (8,7 g, 86 mmol) seguido de clorhidrato de bencilformimidato (12,8 g, 74,6 mmol). La mezcla resultante fue agitada a -45 a -40ºC durante unos 30 minutos y, a continuación, a -20 a -15ºC durante aproximadamente 1 hora y 30 minutos. Se añadió tetrahidrofurano (200 ml) a una temperatura de -20 a -15ºC y se separaron por filtrado las sales de diisopropilamina de la mezcla de reacción. El filtrado contenía el éster de N-formamidoil tienamicina PNB.
Etapa IV
Preparación de ácido [5R-[5\alpha, 6\alpha (R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[2-[(iminometil)amino]eti]tio]-7-oxo-1-azabicilo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico
El filtrado procedente de la Etapa III que contiene PNB-N-formimidoil tienamicina fue vertido en una mezcla de agua (400 ml), N-metilmorfolina (18 g), alcohol isopropílico (200 ml) a 0-5ºC y un pH de valor aproximado 7,0. La mezcla de reacción fue hidrogenada, a continuación a una presión de hidrógeno de 3-4 kg y una temperatura de 5-10ºC. La mezcla de reacción fue filtrada, extraída con cloruro de metileno (2 x 300 ml) y la capa acuosa fue separada. La capa acuosa fue concentrada a 200 ml por destilación a presión reducida. La solución concentrada fue purificada mediante cromatografía dianiónica utilizando agua como eluyente. Las fracciones conteniendo el producto deseado fueron combinadas y concentradas a presión reducida o utilizando técnicas de osmosis inversa de tipo membrana simple hasta un volumen de 50 ml. La solución concentrada fue enfriada a continuación a 0-5ºC y se añadió alcohol isopropílico (25 ml). Se agitó además durante 40-45 min a la misma temperatura. Se añadió otra cantidad de alcohol isopropílico (25 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora aproximadamente a una temperatura de 0-5ºC. El precipitado cristalino obtenido fue filtrado, lavado con alcohol isopropílico y acetona (2 x 10 ml) y secado proporcionando 4,0 g de N-formimidoil tienamicina cristalina.
El modelo de difracción por rayos X (figura 1) muestra picos característicos de la forma cristalina de imipenem monohidratado, tal como se obtuvieron por la patente USA No. 4.260.543; Pureza por HPLC = 99,23%.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación y aislamiento de N-formimidoil tienamicina monohidratada cristalina (imipenem) de Fórmula I directamente a partir de la mezcla de reacción sin liofilización
Fórmula I
6
cuyo proceso comprende
(a) activación de un compuesto ceto éster de Fórmula II
Fórmula II
7
en la que p es hidrógeno o un grupo protector, en presencia de una amina secundaria apropiada, en una lactama N-sustituida apropiada o una amida N,N-disustituida como disolvente, opcionalmente en combinación con un disolvente orgánico inerte para obtener un compuesto de Fórmula III
Fórmula III
8
en la que x es OP(O)(OR)_{2} ó OS (O)_{2} R y R es C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcarilo, arilo o perfluoro C_{1-6} alquilo; el término alquilo se refiere a cadena recta o ramificada y si tiene las dimensiones suficientes puede ser cíclico, los grupos alquilo preferentes rectos o ramificados incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo, los grupos cicloalquilo preferentes comprenden ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopropil metilo; el término arilo se refiere a los anillos aromáticos, incluyendo fenilo, fenilo sustituido y naftilo, los grupos arilo pueden ser sustituidos con uno a 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo y un grupo alquilo de cadena corta halogenado, en el que el alquilo tiene el mismo significado indicado anteriormente.
(b) hacer reaccionar el ceto éster activado de Fórmula III in situ con 2-aminoetanetiol (cisteamina) o su sal en presencia de una amina secundaria en una lactama N-sustituida o amida N,N-disustituida como disolvente para conseguir éster de tienamicina de Fórmula IV
Fórmula IV
9
en la que p, lactama n-sustituida y amina N,N-disustituida, tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente,
(c) hacer reaccionar éster de tienamicina de Fórmula IV, in situ con clorhidrato de bencil formimidato (C_{6}H_{5}CH_{2}
OCH=NH_{2}^{+}Cl^{-}) en presencia de una amina secundaria en una lactama N-sustituida o amida N,N-disustituida para conseguir un éster de amidina carboxilato (N-formimidoil tienamicina bloqueada) de Fórmula V
Fórmula V
10
en la que p, lactama N-sustituida y amina N,N-disustituida, tienen el mismo significado definido anteriormente,
(d) hidrogenar la N-formimidoil tienamicina bloqueada de Fórmula V, para conseguir N-formimidoil tienamicina (imipenem) en una solución y sometiendo la solución que contiene la mezcla de reacción a cromatografía dianiónica seguida de cristalización en presencia de un alcohol o una cetona co-disolvente para conseguir N-formimidoil monohidratado cristalina de elevada pureza (imipenem monohidratado) de Fórmula I.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el grupo protector p es seleccionado entre los grupos bencilo, p-nitrobencilo y metoximetilo.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la amina secundaria adecuada es seleccionada entre el grupo que consiste en diisopropilamina, diciclohexil amina, 2,2,6,6-tetrametiletil piperidina (TMP) y 1,1,3,3-tetrametitguanida (TMG).
4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la lactama N-sustituida o la amida N,N-disustituida es utilizada sola o en combinación con un disolvente inerte.
5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que la lactama N-sustituida es seleccionada entre el grupo que consiste en N-metil pirrolidona (NMP), N-etilpirrolidina (NEP), N-metilpiperidona y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (2H) pirimidinona.
6. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que la amida N,N-disustituida apropiada es seleccionada entre el grupo que consiste en dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida (DMAc).
7. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que el disolvente inerte es tetrahidrofurano.
8. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que se utiliza como disolvente una mezcla de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(H) pirimidinona y tetrahidrofurano.
9. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que el alcohol es seleccionado entre el grupo que consiste en etanol y alcohol isopropílico.
10. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la cetona es seleccionada entre el grupo que consiste en acetona y metil isobutil cetona.
ES01980805T 2000-11-03 2001-11-05 Procedimiento para la preparacion de n-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem monohidratado). Expired - Lifetime ES2261494T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN983DE2000 IN191798B (es) 2000-11-03 2000-11-03
INDE098300 2000-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2261494T3 true ES2261494T3 (es) 2006-11-16

Family

ID=11097114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01980805T Expired - Lifetime ES2261494T3 (es) 2000-11-03 2001-11-05 Procedimiento para la preparacion de n-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem monohidratado).

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7078534B2 (es)
EP (1) EP1334105B1 (es)
JP (1) JP2004525084A (es)
KR (1) KR20030059812A (es)
CN (1) CN100445284C (es)
AT (1) ATE322495T1 (es)
AU (1) AU2002212591A1 (es)
BG (1) BG107852A (es)
CA (1) CA2427762C (es)
DE (1) DE60118593D1 (es)
DK (1) DK1334105T3 (es)
EA (1) EA006442B1 (es)
EE (1) EE200300206A (es)
ES (1) ES2261494T3 (es)
IN (1) IN191798B (es)
MX (1) MXPA03003916A (es)
PT (1) PT1334105E (es)
WO (1) WO2002036594A1 (es)
ZA (1) ZA200303338B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1522255A (zh) * 2001-05-18 2004-08-18 ʵ 结晶亚胺培南的分离方法
WO2002094742A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium
CA2447227A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of imipenem
EP1426376A4 (en) * 2001-08-13 2004-12-22 Eisai Co Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBAPENEM-BASED ANTIBIOTICS
MXPA04004604A (es) * 2001-11-16 2004-09-10 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de imipenem cristalino.
US6537985B1 (en) 2001-11-30 2003-03-25 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic formulation and a method of making this formulation
CA2531578C (en) * 2003-12-09 2008-10-07 Choongwae Pharm. Co. A new process for preparation of imipenem
KR100848751B1 (ko) * 2006-11-10 2008-07-25 제일약품주식회사 이미페넴의 제조방법
KR100848752B1 (ko) * 2006-11-10 2008-07-25 제일약품주식회사 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법
US8293924B2 (en) * 2007-10-08 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN108623598A (zh) * 2018-05-21 2018-10-09 重庆天地药业有限责任公司 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法
CN111413427A (zh) * 2020-04-08 2020-07-14 苏州和合医学检验有限公司 超滤前处理高效液相色谱测定血浆中亚胺培南含量的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194047A (en) * 1975-11-21 1980-03-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4260543A (en) * 1978-07-03 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Crystalline N-formimidoyl thienamycin
JP3048196B2 (ja) 1991-06-20 2000-06-05 第一製薬株式会社 カルバペネム誘導体
DE69218445T2 (de) 1991-10-01 1997-08-07 Procter & Gamble Pharma Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen quinolonyl-lactamen
HUT65301A (en) 1992-09-09 1994-05-02 Sankyo Co New method for preparing of carbapenem- and penem-carbonacid-derivatives with antibacterial activity
US5245069A (en) * 1992-10-27 1993-09-14 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates
US5872250A (en) * 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002212591A1 (en) 2002-05-15
MXPA03003916A (es) 2004-01-29
EE200300206A (et) 2003-10-15
PT1334105E (pt) 2006-08-31
CN100445284C (zh) 2008-12-24
US20040054167A1 (en) 2004-03-18
ZA200303338B (en) 2004-03-09
CN1481384A (zh) 2004-03-10
DE60118593D1 (de) 2006-05-18
EA200300520A1 (ru) 2003-10-30
US7078534B2 (en) 2006-07-18
ATE322495T1 (de) 2006-04-15
CA2427762A1 (en) 2002-05-10
WO2002036594A1 (en) 2002-05-10
JP2004525084A (ja) 2004-08-19
EP1334105B1 (en) 2006-04-05
EP1334105A1 (en) 2003-08-13
EA006442B1 (ru) 2005-12-29
DK1334105T3 (da) 2006-08-14
CA2427762C (en) 2009-10-20
IN191798B (es) 2004-01-03
BG107852A (bg) 2004-01-30
KR20030059812A (ko) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2261494T3 (es) Procedimiento para la preparacion de n-formimidoil tienamicina cristalina monohidratada (imipenem monohidratado).
US20120095210A1 (en) Process for the preparation of beta-lactam antibiotic
CA2740508C (en) Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem
CA2461565C (en) Process for making carbapenem compounds
KR100364339B1 (ko) 안정화된 카바페넴 중간체 및 합성적 용도
SK3299A3 (en) Process for synthesizing carbapenem antibiotics
ES2370829T3 (es) Producto intermedio de meropenem en forma cristalina.
CA1125292A (en) Alkylcarbopenems, their preparation, use in pharmaceutical compositions and intermediates
US7241885B2 (en) Process for the isolation of crystalline imipenem
CN100383142C (zh) 一种制备亚胺培南的方法
JP2003183281A (ja) カルバペネム化合物
US6599895B1 (en) β-lactam compounds and process for producing the same
AU2002302887A1 (en) Process for the isolation of crystalline imipenem
KR20080042460A (ko) 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법