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ES2261458T3 - Derivados estabilizados del aciddo ascorbico 3-fosfato. - Google Patents

Derivados estabilizados del aciddo ascorbico 3-fosfato.

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Publication number
ES2261458T3
ES2261458T3 ES01961047T ES01961047T ES2261458T3 ES 2261458 T3 ES2261458 T3 ES 2261458T3 ES 01961047 T ES01961047 T ES 01961047T ES 01961047 T ES01961047 T ES 01961047T ES 2261458 T3 ES2261458 T3 ES 2261458T3
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ES
Spain
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formula
compound
baselineskip
acid
alkyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01961047T
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English (en)
Inventor
Vladimir Babtsov
Yury Shapiro
Emma Kvitnitsky
Valery Belakhov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tagra Biotechnologies Ltd
Original Assignee
Tagra Biotechnologies Ltd
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Publication date
Application filed by Tagra Biotechnologies Ltd filed Critical Tagra Biotechnologies Ltd
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Publication of ES2261458T3 publication Critical patent/ES2261458T3/es
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I): en la que R1 es un residuo de ácido graso C2-C22, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un alquilo C1-C17; R2 es un grupo de la fórmula (II) siguiente: en la que R5 ó R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un alquilo C1-C4, o R5 es un grupo alquilo C1-C4 y R6 es un catión metálico o un catión de amonio; R3 o R4 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, un residuo de ácido graso C2-C22, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un alquilo C1-C17.

Description

Derivados estabilizados del ácido ascórbico 3-fosfato.
Esta invención se refiere a los nuevos derivados de ácido ascórbico y a composiciones farmacéuticas y cosméticas que los contienen.
Se considera que las siguientes referencias son de importancia en la ilustración del estado de la técnica en el campo de la invención:
Documentos EP 306.904, US 5.098.904, US 3.671.549, JP 63.104.971, JP 7.017.989, JP 8.034.791, JP 98.363.316, JP 98.201.242, JP 10.324.672, DE 3.613.590, DE 1.805-958, y DE 1.668.743.
El ácido ascórbico, ampliamente conocido por su denominación genérica Vitamina C, se utiliza en productos farmacéuticos, aditivos alimentarios, y cosméticos. Se le utiliza extensamente en relación con sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, es difícil la formulación de vitamina C pura en un producto final debido a que se oxida fácilmente, especialmente en condiciones aeróbicas y tras su exposición a la luz. Por lo tanto, en lugar de utilizar ácido ascórbico en su forma pura, se emplean, típicamente, sus derivados. El ácido ascórbico, en su forma de lactona, posee cuatro grupos hidroxilo en los carbonos 2, 3, 5 y 6. Estos grupos hidroxilo tienen diferente actividad química. Los grupos 2- y 3-hidroxilo forman un sistema endiol junto con el doble enlace que conecta los carbonos 2 y 3, el cual es muy sensible a la oxidación. Este sistema explica la degradación oxidativa del ácido ascórbico. Por otra parte, los grupos 5- y 6-hidroxilo forman un sistema diol bastante estable. La derivatización habitual del ácido ascórbico convierte los hidroxilos en grupos que contienen alquilo, acilo, sulfo o fosfo, lo que influye también sobre la solubilidad del ácido ascórbico en agua o en aceites. Los derivados conocidos del ácido ascórbico se distribuyen en dos grupos principales: derivados de ácido ascórbico hidrosolubles y liposolubles. Estos dos grupos se diferencian en cuanto a su uso potencial.
Formulaciones tópicas extensamente utilizadas contienen palmitato o estearato de 6-ascorbilo, ésteres de ácidos grasos y tienen, de esta forma, propiedades lipófilas, y 2- ó 3-magnesio ascorbil fosfato, ésteres de ácidos inorgánicos hidrosolubles. El sistema endiol de palmitato de 6-ascorbilo no está protegido, y este derivado es inestable en sistemas acuosos. Asimismo, tiene una solubilidad bastante limitada en agua, aceites y disolventes frecuentemente utilizados en formulaciones tópicas. Los sistemas endiol con fosfatos de 2- ó 3-ascorbilo y 2,3-di-O-acilatos están relativamente protegidos, pero también pueden sufrir oxidación. Además, habitualmente se les debe producir en su forma salina y polar, que no es compatible para formulaciones cutáneas.
Hasta ahora, se ha encontrado que el ácido ascórbico y sus derivados incrementan la expresión de los genes de procolágeno en fibroblastos dérmicos cultivados. Es bien sabido que las síntesis de colágeno y elastina están mediadas por lipoperóxidos o sus respuestas oxidativas. Los productos de oxidación del ácido ascórbico glican proteínas y producen rápidamente aductos fijados a proteínas y enlaces cruzados entre proteínas. La velocidad de glicación depende de la velocidad de oxidación del ácido ascórbico en el tejido. Es muy importante que la oxidación se inicie sólo tras la penetración en el estrato córneo, pero no antes. Esto significa que el ácido ascórbico debe ser derivatizado para evitar una oxidación precoz. En este caso, el ácido ascórbico y sus derivados son capaces de estimular las síntesis de colágeno y elastina, y mejoran de forma significativa el estado tanto de la epidermis como del corion del tejido cutáneo.
En años recientes, se han dado importantes pasos dirigidos a la introducción de vitaminas y otros agentes activos en composiciones dermatológicas o cosméticas. Estas composiciones se pueden utilizar para tratamientos específicos de diversos problemas cutáneos tales como envejecimiento, sequedad, acné o trastornos de la pigmentación. La vitamina C, cuando se incorpora en distintas composiciones, debe estar fuertemente protegida contra la oxidación mediante la formulación, almacenamiento después de la formulación, y mediante tratamiento de la piel.
El documento EP 306.904 describe otro enfoque en el campo de la formulación de vitaminas, que comprende la fijación de derivados de vitaminas a un vehículo. Un ejemplo de vehículo es el ácido fosfórico, al que se fijan dos derivados de vitaminas, por ejemplo, un derivado de ácido ascórbico, y un derivado de tocoferol, dando origen a una composición antioxidante. Sin embargo, en esta forma de bi-vitamina, los derivados de vitaminas exhiben una eficacia menor que en su forma libre. El documento US 5.098.898 describe el acoplamiento de éster o éter de glicerol al ácido L-ascórbico por medio de un residuo de ácido fosfórico. El compuesto resultante muestra una buena actividad antioxidante, así como actividad inhibidora del peróxido lipídico. No obstante, el sistema endiol no está adecuadamente protegido y, por lo tanto, no se le puede usar como fuente de vitamina C en formulaciones tópicas.
Los documentos JP 63.104.971 y DE 3.613.590 describen la síntesis de ácidos 2,3-di-O-acil-L-ascórbicos, que muestran mayor foto-estabilidad que los ácidos L-ascórbicos fosforilados anteriormente mencionados. Sin embargo, la 2,3-di-O-acilación conduce a la pérdida de actividad biológica y de bio-accesibilidad debido a la baja solubilidad del producto en agua. Por consiguiente, estos compuestos resultan prácticamente inútiles para aplicaciones cosméticas, dermatológicas y similares.
Los documentos JP 7.017.989, JP 8.034.791, JP 98.363.316, y JP 98.201.242 describen aplicaciones de 2-fosfato de L-ascorbilo en composiciones de exfoliación química y de blanqueamiento cutáneo para prevenir la penetración de los agentes en zonas profundas de la piel y reducir la irritación cutánea. Los derivados de ácido L-ascórbico que contienen 2-fosfato exhiben una estabilidad apropiada y conservan su propia actividad.
Los documentos US 3.671.549 y DE 1.805.958 describen la síntesis de 3-fosfato de L-ascorbilo por fosforilación directa de ácido ascórbico con un haluro de fósforo, ácidos fosfórico y halo-fosfórico, y los correspondientes anhídridos. El procedimiento es adecuado para su uso a gran escala.
El documento JP 10.324.627 describe la síntesis de derivados de ácido L-ascórbico que tienen grupos fosfato, pirofosfato, trifosfato, polifosfato, sulfato, o glicosilo en posición 2, y OH, fosfato, polifosfato, sulfato, glicosilo, alcoxilo, alqueniloxilo, o fenoxilo en posición 3, para su aplicación como medicamentos antitumorales. En esta patente, no se trató el problema de la estabilidad, sino tan sólo la nueva actividad farmacológica. Por lo tanto, la posición 2 no se O-sustituyó con el residuo de manera suficientemente eficaz para la protección contra la oxidación del doble enlace endiol.
El documento DE 1.668.743 describe una composición acuosa estabilizada, que comprende agua como disolvente y, como solutos: (1) ácido ascórbico 2-fosfato, ácido ascórbico 3-fosfato, sus mezclas, o una sal hidrosoluble o mezcla de sus sales, y (2) un borato consistente en ácido bórico, una sal hidrosoluble del mismo, o cualquier mezcla del mismo, siendo el valor de pH de la composición acuosa de 6 a 9, y en la que la cantidad de borato en términos de ácido ortobórico fue de al menos 0,6 mol por mol de fosfato de ácido ascórbico, fluctuando dentro del intervalo de 0,03 hasta 3% en peso de agua.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I):
1 
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en la que R^{1} es un residuo de ácidos grasos C_{2}-C_{22}, saturados o insaturados, un residuo aminoácido, o un alquilo C_{1}-C_{17}; R^{2} es un grupo de la fórmula (II) siguiente:
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(II)--- 
\melm{\delm{\para}{ {}\hskip-0,47cm 
R ^{6} O}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{5} 
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en la que R^{5} o R^{6} son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es un catión metálico o catión de amonio; R^{3} o R^{4} son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, un residuo de ácidos grasos C_{2}-C_{22}, saturados o insaturados, un residuo aminoácido, o un alquilo C_{1}-C_{17}.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior son útiles para su inclusión en composiciones cosméticas o farmacéuticas (en lo sucesivo, y de manera colectiva: "composiciones de vitamina C"). De esta forma, y de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona composiciones farmacéuticas o cosméticas que comprenden el compuesto de la fórmula (I), junto con un vehículo, excipiente o diluyente aplicable en farmacia o cosmética. Una composición preferida de acuerdo con la invención es una composición tópica para aplicación sobre la piel. Adicionalmente, las composiciones de vitamina C según la invención se pueden formular, de forma ocasional, para la administración oral. Tal como se podrá apreciar más adelante, las composiciones de vitamina C según la invención pueden incluir una variedad de ingredientes adicionales, por ejemplo, un ingrediente activo farmacéutico o cosmético. El ácido ascórbico puede estar incluido en las composiciones según la invención por sus propiedades antioxidantes. En ocasiones, sin embargo, la composición de vitamina C según la invención puede tener el propósito principal de aportar el derivado de vitamina C de la fórmula (I).
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De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención, se ofrece un procedimiento para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I), que comprende las siguientes etapas: (i) proteger los grupos hidroxilo 5' y 6' del ácido ascórbico, haciendo reaccionar el ácido ascórbico con una cetona de la fórmula general R^{7}R^{8}CO, en la que
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2 
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R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un alquilo C_{1}-C_{10}, para dar un compuesto de la fórmula general (III):
(ii) hacer reaccionar la molécula protegida resultante de ácido ascórbico, de fórmula (III), con un compuesto de la fórmula general R^{1}H, en la que R^{1} tiene los significados anteriores, para dar un compuesto de la fórmula general (IV)
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3 
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(iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con una mezcla de cloruro de óxido fosforoso y la sal R^{6}-O-Z; en la que R^{6} es como se ha definido anteriormente, y Z es un catión de metal alcalino, para dar un compuesto de la fórmula (V);
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(iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula (V) para desproteger los grupos 5- y 6-hidroxilo, para dar el compuesto de la fórmula general (I).
Como se ha señalado anteriormente, la presente invención proporciona derivados del ácido ascórbico de la fórmula (I):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriores.
En comparación con el ácido ascórbico, estos derivados son más estables. La estabilidad de estos derivados procede del hecho de que la derivatización simultánea de los grupos 2- y 3-hidroxilo protege el sistema 2- y 3-endiol. Al mismo tiempo, los derivados de la fórmula I actúan como una fuente fiable, versátil y eficaz de ácido ascórbico para los tejidos humanos que lo necesitan. Estos compuestos, tras su hidrólisis in situ mediante enzimas presentes en tejidos tales como la piel, actúan como fuente de fosfatos, ácidos carboxílicos o aminoácidos. Con el fin de alcanzar un porcentaje relativamente elevado de ácido ascórbico liberado tras la hidrólisis, el peso molecular global de los compuestos de la fórmula I se debe mantener más bien bajo. De esta forma, preferentemente, aunque no esencialmente, no se requiere derivatización para los grupos 5- y 6-hidroxilo, ya que estos grupos son bastante estables y la derivatización puede incrementar, de manera innecesaria, el peso molecular del derivado de ácido ascórbico. Este aumento del peso molecular puede reducir la cantidad de ácido ascórbico liberado por unidad de peso de compuesto. En ocasiones, no obstante, este incremento de peso molecular puede resultar beneficioso.
Con el fin de que los compuestos actúen como fuente biológicamente accesible de ácido ascórbico, R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de restos naturales y fisiológicamente compatibles tales como ácidos grasos saturados e insaturados, aminoácidos, y derivados de ácido fosfórico.
Los ácidos grasos pueden ser, pero sin estar limitados a los mismos, ácidos caproico, palmítico, linoleico, linolénico, araquidónico. Enzimas de tejidos tales como las de células cutáneas podrían hidrolizar fácilmente estos derivados, y todos los productos de hidrólisis son compuestos naturales y pueden tener, de esta forma, importancia fisiológica. Además, poseen una polaridad moderada, por lo que pueden ser solubles en medio tanto acuoso como
lipófilo.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en composiciones cosméticas y dermatológicas para un aporte eficaz de vitamina C a la piel. Adicionalmente, los compuestos según la invención se pueden formular para la administración oral. Para la administración tópica, las composiciones se pueden preparar en diversas formas que incluyen, pero no están limitadas a, geles, ungüentos, pomadas, líquidos, etc. Para la administración oral, los compuestos según la invención se pueden formular en cápsulas, microcápsulas o nanopartículas, comprimidos o líquidos. La naturaleza de la formulación puede variar en función del uso previsto y dependiendo de la polaridad global del compuesto de la fórmula (I) específicamente utilizado. Por ejemplo, se puede formular un compuesto polar de la fórmula (I) en una formulación acuosa tal como gel, en tanto que un compuesto de la fórmula (I) más hidrófobo se puede formular en forma de emulsión. En los comprimidos, por ejemplo, el ingrediente activo se mezcla, en proporciones adecuadas, con un vehículo que posee las propiedades de compresión necesarias, y se compacta hasta la forma y tamaño deseados. Vehículos sólidos incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y polivinilpirrolidina. Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, emulsiones o jarabes. Vehículos líquidos incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos, mezclas de aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, y otros. Vehículos líquidos aceptables para la administración oral son, por ejemplo, agua, alcoholes, y
aceites.
Las composiciones según la invención comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Cantidad eficaz es una cantidad del compuesto que se necesita para lograr un efecto terapéutico o cosmético deseado. Por consiguiente, la cantidad eficaz puede depender del efecto terapéutico o cosmético deseado, del trastorno a tratar, del estado del trastorno, del género del sujeto tratado, de su sexo o edad, del régimen de administración, de la naturaleza del compuesto de la fórmula (I), etc. Un experto en la técnica debería ser capaz, a través de ensayos limitados y convencionales, de determinar la cantidad eficaz en cada caso.
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La síntesis de los derivados 2,3-sustituidos se debe llevar a cabo de manera que no se degrade el sistema 2- y 3-endiol.
Las composiciones que contienen compuestos de la fórmula (I) exhiben un buen aporte de ácido ascórbico a las células (in vitro). Por lo tanto, se les puede utilizar con este propósito. Las composiciones según la invención se pueden utilizar también para tratar enfermedades, trastornos o alteraciones asociados con el déficit de ácido ascórbico en células o tejidos, o tales enfermedades, trastornos o alteraciones que son susceptibles de mejoría por el aporte de ácido ascórbico a células o tejidos. Existe, asimismo, una variedad de aplicaciones cosméticas en las que la suplementación de ácido ascórbico puede tener un efecto beneficioso.
A continuación, la invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos no limitantes.
Fig. 1, en los dibujos, exhibe una representación gráfica de barras de los resultados de un ensayo en el que se muestra la cantidad de colágeno, representada como porcentaje del control (control = 100%), en función de exposición al ácido ascórbico (AA) o a diferentes concentraciones de 2-caprilato-3-monoetilfosfato (AACP).
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de ácido 2-caproil-3-etil(calcio)fosforil-ascórbico
Etapa 1
Síntesis de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico
Se agregaron 20 g (0,125 mol) de sulfato cúprico anhidro a una suspensión de 20 g (0,114 mol) de ácido ascórbico en 660 ml de acetona anhidra. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. El procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-etanol-agua, 10:10:3). Tras la filtración y evaporación, se obtuvieron 22,57 g (92%) de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 2
Síntesis de ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico
A 0ºC, se agregó, gota a gota, cloruro de capriloílo (12,0 g, 0,074 mol) a una solución de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico (14,5 g, 0,067 mol) en piridina anhidra (80 ml). El sistema de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC, y el procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-metanol, 3:1). A continuación, se agregó agua helada (300 ml) y la mezcla de reacción se ajustó a pH 3 usando ácido fosfórico (\sim 10 ml), y se extrajo con acetato etílico (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano, se concentró al vacío para dar 22,9 g (89%) de ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 3
Síntesis de ácido 2-capriloil-3-etil(calcio)fosforil-ascórbico
Se disolvió ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico (4,1 g, 0,012 mol) en diclorometano anhidro (40 ml), y a 0ºC se agregaron trietilamina (12,4 ml, 0,122 mol) y dietilclorofosfato (4,2 g, 0,024 mol). El procedimiento se monitorizó por CCF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó a continuación con agua helada, se ajustó a pH 3 con ácido fosfórico (\sim 15 ml), se extrajo con acetato etílico (2 x 100 ml), y se secó con MgSO_{4}. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (50 ml) y, a continuación, se agregó a 0ºC bromuro de trimetilsililo (2,2 g, 0,0144 mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y, seguidamente, se separó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (30 ml), y la solución se agitó vigorosamente durante 3 h y, a continuación, se ajustó mediante solución acuosa 1 M de hidróxido de calcio hasta pH 7. La solución se concentró al vacío y el residuo cristalizó a partir de la mezcla de metanol-agua (3:2) para dar 2,85 g (53%) de ácido 2-caproil-3-etil(calcio)fosforil-ascórbico, en forma de polvo blanco con las siguientes propiedades físico-químicas: punto de fusión: 187-191ºC (descomp.); Composición: Calculada: C, 42,86%; H, 5,58%; P, 6,92%. C_{16}H_{25}O_{10}Pca. Hallada: C, 42,77%; H, 5,66%; P, 6,79%. Espectro de RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O, 200 MHz): \delta 4,50 (1H), 4,02 (1H), 3,74 (2H) (unidad de ácido ascórbico), 1,15 (s, CH_{3}); 1,28 [(t, 3H, J 6,8 Hz, Me de OP(O)(OEt)(Oca)]; 4,12 [(dd, 2H, CH_{2} de OP(O)(OEt)(Oca)]; 4,19-4,25 [m, 12H, OC(O)(CH_{2})_{6}(CH_{3})]. Espectro de RMN-^{32}P (DMSO-d_{6}/D_{2}O, 81 MHz): \delta_{P} -10,5. Espectro de masas FAB m/z 448,9 (MH^{+}, C_{16}H_{25}O_{10}Pca), requiere 448,2).
Ejemplo 2 Síntesis de ácido 2-palmitoil-3-dietil-fosforil-ascórbico
Etapa 1
Síntesis de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico
Se agregaron 20 g (0,119 mol) de sulfato cúprico anhidro a una suspensión de 14 g (0,079 mol) de ácido ascórbico en 460 ml de acetona anhidra. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-metanol-agua, 10:10:3). Tras la filtración y evaporación, se obtuvieron 16,3 g (95%) de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 2
Síntesis de ácido 2-palmitoil-5,6-isopropiliden-ascórbico
A 0ºC se agregó, gota a gota, cloruro de palmitoílo (12,2 g, 0,0443 mol) a una solución de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico (8,7 g, 0,0403 mol) en piridina anhidra (90 ml). El sistema de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, y el procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-metanol, 3:1). Se agregó agua helada (400 ml) y la mezcla de reacción se ajustó a pH 3 usando ácido fosfórico (\sim 15 ml), y se extrajo con acetato etílico (2 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano para dar 16,8 g (92%) de ácido 2-palmitoil-5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 3
Síntesis de ácido 2-palmitoil-3-dietil-fosforil-ascórbico
Se disolvió ácido 2-palmitoil-5,6-isopropiliden-ascórbico (7,5 g, 0,017 mol) en diclorometano anhidro (50 ml), y a 0ºC se agregaron trietilamina (16,8 ml, 0,170 mol) y dietilclorofosfato (4,9 g, 0,034 mol). El procedimiento se monitorizó por HPLC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó a continuación con agua helada, se ajustó a pH 3 con ácido fosfórico (\sim 25 ml), se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml) para separar el reactivo que no hubiera reaccionado y, a continuación, la capa orgánica se secó con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 100 ml de agua fría, se ajustó a pH 4 con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico, y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato etílico (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro, y se concentró al vacío. El residuo cristalizó en la mezcla de acetato etílico-hexano (1:1) para dar 5,40 g (59%) de ácido 2-palmitoil-3-dietil-fosforil-ascórbico en forma de polvo blanco con las siguientes propiedades físico-químicas: punto de fusión: 139-142ºC (descomp.); Composición: Calculada: C, 56,73%; H, 8,55%; P, 5,64%. C_{26}H_{47}O_{10}P. Hallada: C, 56,61%; H, 8,48%; P, 5,80%. Espectro RMN-^{1}H (CDCl_{3}-MeOH-d_{4}, 200 MHz): \delta4,52 (1H), 4,01 (1H), 3,73 (2H) (unidad de ácido ascórbico), 1,18 (s, CH_{3}); 1,25 [(t, 3H, J 6,8 Hz, Me de OP(O)(OEt)_{2}]; 1,28 [(t, 3H, J 6,8 Hz, Me de OP(O)(OEt)_{2}]; 4,13 [(ddd, 2H, CH_{2} de OP(O)(OEt)_{2}]; 4,17 [(ddd, 2H, CH_{2} de OP(O)(OEt)_{2}]; 4,21-4,29 [m, 28H, OC(O)(CH_{2})_{14}(CH_{3})]. Espectro de RMN-^{31}P (CDCl_{3}-MeOH-d_{4}, 81 MHz): \delta_{P}-7,3. Espectro de masas CIMS m/z 550,9 (MH^{+}, C_{26}H_{47}O_{10}P, requiere 550,4).
Ejemplo 3 Síntesis de ácido 2-capriloil-3-dicalcio-fosforil-6-palmitoil-ascórbico
Etapa 1
Síntesis de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico
Se agregaron 9 g (0,056 mol) de sulfato cúprico anhidro a una suspensión de 9 g (0,051 mol) de ácido ascórbico en 300 ml de acetona anhidra y 53 ml (0,51 mol) de 2,2-dimetoxipropano anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. El procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-metanol-agua, 10:10:3). Después de la filtración y evaporación, se obtuvieron 10,6 g (97%) de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 2
Síntesis de ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico
A 0ºC se agregó, gota a gota, cloruro de capriloílo (6,9 g, 0,042 mol) a una solución de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico (8,3 g, 0,038 mol) en diclorometano anhidro (60 ml) y trietilamina (53 ml, 0,380 mol). El sistema de reacción se agitó durante 2,0 h a 0ºC, y el procedimiento se monitorizó por CCF (cloroformo-metanol, 3:1). Se agregó agua helada (300 ml) y la mezcla de reacción se ajustó a pH 3 usando ácido fosfórico (\sim 10 ml), y se extrajo con acetato etílico (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano para dar 12,1 g (92%) de ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 3
Síntesis de ácido 2-capriloil-3-(dicalcio)fosforil-ascórbico
Se disolvió ácido 2-capriloil-5,6-isopropiliden-ascórbico (5,7 g, 0,017 mol) en diclorometano anhidro (50 ml) y, a 0ºC, se agregaron trietilamina (17,2 ml, 0,170 mol) y dietilclorofosfato (7,4 g, 0,051 mol). El procedimiento se monitorizó por HPLC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó, a continuación, con agua helada, se ajustó a pH 3 con ácido fosfórico (\sim 15 ml), se extrajo con acetato etílico (2 x 100 ml), y se secó con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (50 ml) y, entonces, se agregó bromuro de trimetilsililo (10,4 g, 0,068 mol) a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y, a continuación, se separó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y la solución se agitó vigorosamente durante 3 h, ajustándola seguidamente mediante una solución acuosa 1 M de hidróxido de calcio hasta pH 7. La solución se concentró al vacío y cristalizó de la mezcla para dar 3,73 g (59%) de ácido 2-caproil-3-(dicalcio)fosforil-ascórbico.
Etapa 4
Síntesis de ácido 2-capriloil-3-(dicalcio)fosforil-6-palmitoil-ascórbico
A 0ºC se agregó, gota a gota, cloruro de palmitoílo (3,1 g, 0,010 mol) a una solución de ácido 2-caproil-3-(dicalcio)fosforil-ascórbico (3,5 g, 0,092 mol) en piridina anhidra (40 ml). El sistema de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, y el procedimiento se monitorizó por HPLC. Se agregó agua helada (200 ml) y se ajustó la mezcla de reacción a pH 3 usando ácido fosfórico (\sim 10 ml), y se extrajo con acetato etílico (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El residuo cristalizó en una mezcla de metanol-agua (1:1) para dar 3,10 g (47%) de ácido 2-capriloil-3-(dicalcio)fosforil-6-palmitoil-ascórbico en forma de polvo blanco, con las siguientes propiedades físico-químicas: punto de fusión: 157-161ºC (descomp.); Composición: Calculada: C, 51,58%; H, 7,31%; P, 4,44%. C_{30}H_{51}O_{11}PCa_{2}. Hallada: C, 51,72%; H, 7,51%; P, 4,60%. Espectro de RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}/D_{2}O, 200 MHz): \delta 4,51 (1H), 4,01 (1H), 3,75 (2H) (unidad de ácido ascórbico), 1,15 (s, CH_{3}); 1,18 (s, CH_{3}); 4,17-4,22 [m, 12H, OC(O)(CH_{2})_{6}(CH_{3})]; 4,28-4,33 [m, 28H, OC(O)(CH_{2})_{14}(CH_{3})]. Espectro de RMN-^{31}P (DMSO-d_{6}/D_{2}O, 81 MHz): \delta_{P}-4,9. Espectro de masas FAB m/z 698,4 (MH^{+}, C_{30}H_{51}O_{11}PCa_{2}, requiere 698,9).
Ejemplo 4 Síntesis de ácido 2-glicinato-3-dietilfosforil-ascórbico
Etapa 1
Síntesis de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico
El ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico se preparó de la forma descrita en el Ejemplo 1 (etapa 1).
Etapa 2
Síntesis de ácido 2-glicinato-5,6-isopropiliden-ascórbico
A 0ºC, se agregó, gota a gota, cloruro de cloroacetilo (1,5 g, 0,013 mol) a una solución de ácido 5,6-isopropiliden-ascórbico (2,16 g, 0,010 mol) en piridina anhidra (50 ml). El sistema de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC, y el procedimiento se monitorizó por HPLC. Se agregaron 10 ml de amoniaco al 25% (solución acuosa) a la mezcla de reacción a 0ºC, tras lo cual el sistema de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y, a continuación, durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de agua fría; el pH se ajustó a 7 con solución acuosa 1 M de ácido cítrico, y se extrajo con acetato etílico (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con solución saturada de cloruro sódico hasta pH 7. La capa orgánica lavada se secó con MgSO_{4} anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se lavó con hexano, se concentró al vacío para dar 2,4 g (88%) de ácido 2-glicinato-5,6-isopropiliden-ascórbico.
Etapa 3
Síntesis de ácido 2-glicinato-3-dietilfosforil-5,6-isopropiliden-ascórbico
Se disolvió ácido 2-glicinato-5,6-isopropiliden-ascórbico (2,73 g, 0,010 mol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), y se agregaron trietilamina (15,0 ml, 0,108 mol) y dietilclorofosfato (2,6 g, 0,015 mol) a 0ºC. El procedimiento de reacción se monitorizó por HPLC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y, después, a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 50 ml de agua fría, se ajustó a pH 4 con solución acuosa 1 M de ácido cítrico, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h para eliminar la protección de 5,6-isopropilideno. Se lavó la mezcla de reacción con cloruro sódico saturado y se extrajo con acetato etílico (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo cristalizó en la mezcla de acetato etílico-hexano (1:1) para dar 1,89 g (51%) de ácido 2-glicinato-3-dietilfosforil-ascórbico en forma de polvo blanco con las siguientes propiedades físico-químicas: Composición: Calculada: C, 39,02%; H, 5,42%; P, 8,40%. C_{12}H_{20}NO_{10}P. Hallada: C, 39,21%; H, 5,59%; P, 8,27%. Espectro de RMN-^{1}H (CDCl_{3}-DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 4,52 (1H), 4,01 (1H), 3,73 (2H) (unidad de ácido ascórbico), 1,25 [(t, 3H, J 6,7 Hz, Me de OP(O)(OEt)_{2}]; 1,27 [(t, 3H, J 6,7 Hz, Me de OP(O)(OEt)_{2}]; 2,93 [(dd, 2H, CH_{2}, CH_{2}NH_{2}]; 3,26 [(bs, 2H, de NH_{2}]; 4,10 [(ddd, 2H, CH_{2} de OP(O)(OEt)_{2}]; 4,15 [(ddd, 2H, CH_{2} de OP(O)(OEt)_{2}]. Espectro de RMN-^{31}P (CDCl_{3}-DMSO-d_{6}, 81 MHz): \delta_{P} -3,4. Espectro de masas CIMS m/z 369,5 (MH^{+}, C_{12}H_{20}NO_{10}P, requiere 369,2).
Ejemplo 5 Efecto dermatológico. Estimulación de la síntesis de colágeno en fibroblastos primarios del prepucio humano por ácido 2-caprilato-3-monoetilfosfato ascórbico
Los fibroblastos se depositaron en placas de microcultivo de 24 pocillos en DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% que contuvo 100 \mug/ml de beta-aminopropionitrilo, 10 \muCi de [2,3-^{3}H]prolina, y ácido ascórbico (AA) o ácido 2-caprilato-3-monoetilfosfato ascórbico (AACP). Los cultivos se incubaron durante 24 horas. Se determinó la incorporación de [2,3-^{3}H]prolina en colágeno extracelular, resistente a la pepsina y precipitado por sal, y se utilizó como índice de eficacia por la síntesis de colágeno. Los resultados se promediaron de cuatro pocillos tratados de forma idéntica y se corrigieron según el número de células en la muestra. En Fig. 1 se muestra el efecto de AA y AACP sobre la síntesis de colágeno. Ambos compuestos mostraron un nivel similar de actividad por estimulación de la síntesis de colágeno en fibroblastos del prepucio humano.

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un residuo de ácido graso C_{2}-C_{22}, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un alquilo C_{1}-C_{17}; R^{2} es un grupo de la fórmula (II) siguiente:
(II)--- 
\melm{\delm{\para}{ {}\hskip-0,47cm 
R ^{6} O}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{5}
en la que R^{5} ó R^{6} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es un catión metálico o un catión de amonio; R^{3} o R^{4} son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, un residuo de ácido graso C_{2}-C_{22}, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un alquilo C_{1}-C_{17}.
2. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un residuo de ácido graso C_{2}-C_{22}, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un grupo alquilo C_{1}-C_{17}; R^{2} es un grupo de la fórmula (II) siguiente
(II)--- 
\melm{\delm{\para}{ {}\hskip-0,47cm 
R ^{6} O}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{5}
en la que R^{5} ó R^{6} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{6} es un catión metálico o un catión de amonio; R^{3} o R^{4} son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, un residuo de ácido graso C_{2}-C_{22}, saturado o insaturado, un residuo aminoácido, o un alquilo C_{1}-C_{17}, en donde el procedimiento comprende:
\newpage
(i)
proteger los grupos 5- y 6-hidroxilo del ácido ascórbico para dar un compuesto de la fórmula (III):
8
en la que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes, y representan un alquilo C_{1}-C_{10};
(ii)
hacer reaccionar el ácido ascórbico protegido resultante de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula general R^{1}H para dar un compuesto de la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
(iii)
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente fosforilante para dar un compuesto de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
y (iv) hidrolizar el compuesto de la fórmula (V) con el fin de desproteger los grupos 5- y 6-hidroxilo para dar el compuesto de la fórmula general (I).
3. Una composición farmacéutica o cosmética que comprende, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, opcionalmente junto con un vehículo aceptable.
4. Una composición farmacéutica o cosmética según la reivindicación 3, para tratar o controlar estados o trastornos patológicos asociados con un déficit de vitamina C.
5. Una composición según la reivindicación 3 ó 4, que es una composición tópica y que comprende un vehículo apropiado para su aplicación sobre la piel.
6. Una composición según la reivindicación 3, que es una composición oral y que comprende un vehículo apropiado para la administración oral.
7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que comprende microcápsulas o nanocápsulas que encapsulan dicho ingrediente activo.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1620419A4 (en) * 2003-04-21 2008-07-23 Tagra Biotechnologies Ltd STABILIZED DERIVATIVES OF ASCORBIC ACID
FR2978963A1 (fr) 2011-08-11 2013-02-15 Ascorbix Nouveaux derives des furanones et composition pharmaceutique les contenant
CA2881091A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 South Dakota Board Of Regents Ascorbic acid-eluting implantable medical devices, systems, and related methods
WO2015048121A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Vitamin c prodrugs and uses thereof
GB2519972A (en) * 2013-11-01 2015-05-13 Innospec Ltd Detergent compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1573872A (es) * 1966-12-10 1969-07-11
US3671549A (en) * 1970-03-05 1972-06-20 Merck & Co Inc Process for preparing ascorbyl-3-phosphate and salts thereof
IL67646A0 (en) * 1982-01-15 1983-05-15 Lilly Co Eli Ascorbic acid ethers and related compounds
JP2540295B2 (ja) * 1985-04-23 1996-10-02 花王株式会社 アスコルビン酸誘導体
FR2580644B1 (fr) * 1985-04-23 1990-01-12 Kao Corp Derives de l'acide ascorbique
JPH01228978A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Nippon Hai Potsukusu:Kk アスコルビン酸誘導体及びその製造方法並びにアスコルビン酸誘導体からなる抗酸化剤
DE3924746A1 (de) * 1989-07-26 1991-01-31 Behringwerke Ag Erythropoietin (epo)-peptide und dagegen gerichtete antikoerper
ATE323771T1 (de) * 1993-08-16 2006-05-15 Jong Y Lee Fragment des menschlichen erythropoietinrezeptors und antikörper dagegen
US5885574A (en) * 1994-07-26 1999-03-23 Amgen Inc. Antibodies which activate an erythropoietin receptor
AU6163196A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Smithkline Beecham Corporation Method for obtaining receptor agonist antibodies
EP0875246A1 (en) * 1997-04-04 1998-11-04 Showa Denko Kabushiki Kaisha Pharmaceutical preparation of ascorbic acid derivatives for medical treatment of cancer
IT1291291B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Chemedica Sa Uso di acido ialuronico e relativi sali per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intra-articolare

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