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ES2261340T3 - Inhibidores de farnesil transferasa. - Google Patents

Inhibidores de farnesil transferasa.

Info

Publication number
ES2261340T3
ES2261340T3 ES01273519T ES01273519T ES2261340T3 ES 2261340 T3 ES2261340 T3 ES 2261340T3 ES 01273519 T ES01273519 T ES 01273519T ES 01273519 T ES01273519 T ES 01273519T ES 2261340 T3 ES2261340 T3 ES 2261340T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
methyl
heterocycle
hydroxy
mmol
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01273519T
Other languages
English (en)
Inventor
Akiyo K. Claiborne
Stephen L Ii Gwaltney
Lisa A. Hasvold
Qun Li
Tomgmei Li
Nan-Horng Lin
Robert A. Mantei
Todd W. Rockway
Hing L. Sham
Gerard M. Sullivan
Yunsong Tong
Gary T. Wang
Le Wang
Xilu Wang
Weibo Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of ES2261340T3 publication Critical patent/ES2261340T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos de carbono se reemplazan con nitrógeno; F y G se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F y G es N, el otro es C; cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, alquenileno C2, alquinileno C2, O, NR9, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR9, NR9SO2, C(O)NR9, NR9C(O) y CO2; X se selecciona entre el grupo constituido por S y NR7; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heterociclo y cicloalquilo; cada uno de R4-6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, NR9C(O), C(O)NR9, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo y tio(oxo); R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo.

Description

Inhibidores de farnesiltransferasa.
Campo técnico
La presente invención proporciona imidazoles y tiazoles sustituidos que inhiben la farnesiltransferasa, métodos para fabricar los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los oncogenes Ras son los oncogenes activados identificados más frecuentemente en tumores humanos, y la proteína transformada Ras está implicada en la proliferación de células cancerosas. El Ras debe ser farnesilado por farnesil pirofosfato antes de que ocurra su proliferación, y la funesilación de Ras por famesil pirofosfato la realiza la proteína farnesiltransferasa. La inhibición de la proteína farnesiltransferasa, y, por lo tanto, la farnesilación de la proteína Ras, bloquea la capacidad de las células transformadas para proliferar.
La activación de Ras y proteínas relacionadas que están farnesiladas media también parcialmente la proliferación de las células del músculo liso (Circulation, I-3: 88 (1993)). La inhibición de las proteínas isoprenil transferasas, y por lo tanto la farnesilación de la proteína Ras, ayuda también en la prevención de la hiperplasia de la íntima asociada con restenosis y aterosclerosis, una afección que compromete el éxito de angioplasia y revascularización quirúrgica para lesiones vasculares obstructivas.
Debido al papel fundamental representado por farnesiltransferasa en la formación de tumores y metástasis, compuestos tales como los presentados en los documentos WO 97/36897, WO 97/36881, WO 97/36875, WO 97/36901, WO 99/17777, WO 99/18096, WO 99/20609, WO 99/27928, WO 99/27933, WO 99/27929, WO 99128313, WO 99/28314, U.S. 5.872.136, y U.S. 5.939.557 han sido el asunto fundamental de la investigación actual. Sin embargo, aún hay una necesidad en curso de inhibidores de farnesiltransferasa con perfiles de actividad modificados o mejorados.
Sumario de la invención
En su principal realización, la presente invención proporciona un inhibidor de a farnesiltransferasa de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
E es un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos de carbono se reemplazan con nitrógeno;
F y G se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F y G es N, el otro es C;
cada uno de L^{1} y L^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, alquenileno C_{2}, alquinileno C_{2}, O, NR^{9}, C(O), S, S(O), SO_{2}, SO_{2}NR^{9}, NR^{9}SO_{2}, C(O)NR^{9}, NR^{9}C(O) y CO_{2};
X se selecciona entre el grupo constituido por S y NR^{7};
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilalquilo, heterociclo y (heterociclo)alquilo;
\newpage
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e hidroxialquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heterociclo y cicloalquilo;
cada uno de R^{4-6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo y tio(oxo);
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, amidoalquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxialquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxialquilo y un grupo protector de nitrógeno;
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, halo e hidroxi;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
cada uno de R^{18}, R^{19} y R^{20} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano y halo.
En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto en el que E, F, G, y R^{4-6} son como se han definido en la fórmula (I) siendo E preferiblemente fenilo; y
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido por O y alquinileno C_{2};
L^{2} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, NR^{9}SO_{2}; y C(O)NR^{9}; donde cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a F y su extremo derecho unido a R^{3};
X es NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por arilo y heterociclo;
R^{12} es hidrógeno; y
p es 0 ó 1.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II)
2
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde L^{1}, X y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I); y
R^{21} se selecciona entre el grupo constituido por arilo y heterociclo.
\newpage
En una realización preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por amino, halo e hidroxi.
En una realización más preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III) en la que
L^{1} es O; y X es NR^{7}.
En una realización aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que
L^{1} es O;
X es NR^{7};
R^{2} es hidroxi; y
R^{21} es arilo.
En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar un enantiómero unitario de un compuesto de fórmula (III)
3
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{21} y X son como se han definido en la fórmula (II), comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
4
con (1R,2S,5R)-(-)-mentol en presencia de etóxido de titanio;
\newpage
(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un compuesto de fórmula (VI)
5
en la que X es como se ha definido en la fórmula (III),
en presencia de dietileterato de bromuro de magnesio;
(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un agente reductor; y
(d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (VII)
6
en presencia de una base.
En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar un enantiómero unitario de un compuesto de fórmula (IV), comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con (1R,2S,5R)-(-)-mentol en presencia de etóxido de titanio;
(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de dietileterato de bromuro de magnesio;
(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b) con un agente reductor;
(d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c) con 4-fluoro-3-bromobenzonitrilo en presencia de una base; y
(e) hacer reaccionar el producto de la etapa (d) con un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII),(HO)_{2}B-R^{21}
en presencia de un catalizador de paladio.
En otra realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)-(III) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.
En otra realización la presente invención proporciona un método para inhibir la farnesiltransferasa en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)-(III), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)-(III), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona imidazoles sustituidos y tiazoles sustituidos que inhiben la farnesiltransferasa. Como se usa en la memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alcanoílo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquenileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace.
El término "alquenileno C_{2}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de dos átomos de carbono que contiene un doble enlace.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la retirada de un átomo de hidrógeno unitario.
El término "alquileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace.
El término "alquinileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace.
El término "alquinileno C_{2}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de dos átomos que contiene un triple enlace.
El término "amido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "amidoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amido unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "amino", como se usa en este documento, se refiere a -NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo y un grupo protector de nitrógeno, donde el arilo y la parte arilo del grupo arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoilalquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro.
El término "aminoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, o a un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos condensados donde uno o más de los anillos condensados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo, azuleno, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo que tienen un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo aromático pueden unirse a través de la parte saturada o insaturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un grupo arilo adicional; donde el grupo arilo adicional, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del grupo ariloxi, la parte arilo del grupo arilsulfonilo, el heterociclo y la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo).
El término "arilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "ariloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "arilsulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "azido", como se usa en este documento, se refiere a -N_{3}.
El término "base", como se usa en este documento, representa un reactivo capaz de aceptar protones durante el transcurso de una reacción. Los ejemplos e bases incluyen sales carbonato tales como carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de cesio; haluros tales como fluoruro de cesio; fosfatos tales como fosfato potásico, dihidrogenofosfato potásico e hidrogenofosfato potásico; hidróxidos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; alcóxidos tales como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico y terc-butóxido de litio; alquillitios tales como terc-butillitio, n-butillitio y metillitio; dialquilamidas tales como diisopropilamiduro de litio; disililamidas tales como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida potásica y hexametildisilazida sódica; alquilaminas tales como trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina; aminas heterocíclicas tales como 4-dimetilaminopiridina, 2,6-lutidina, 1-metilimidazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; aminas bicíclicas tales como 1,8-diazabiciclo(4.3.0)undec-7-eno; e hidruros tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico. La base elegida para una conversión particular depende de la naturaleza de los materiales de partida, el disolvente o disolventes donde se realiza la reacción y la temperatura a la que se realiza la reacción.
El término "carbonilo", como se usa en este documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboniloxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alcanoílo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "carboxi", como se usa en este documento, se refiere a -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo carboxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", como se usa en este documento, se refiere a -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo ciano unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillos cíclicos no aromáticos que tienen de tres a ocho átomos de carbono, donde cada anillo de cinco miembros tiene de cero a un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y cada anillo de siete y ocho miembros tiene de cero a tres dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y similares. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, amino, aminoalquilo, carboniloxi, ciano, cianoalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo).
El término "cicloalquilalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "formilo", como se usa en este documento, se refiere a un hidrógeno unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "heterociclo", como se usa en este documento, se refiere a un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y el anillo de seis y siete miembros tiene de cero a tres dobles enlaces.
El término "heterociclo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclo está condensado con un grupo arilo o con otro heterociclo. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno del grupo. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, dihidropiridinilo, 2(1H)-piridonilo, 4(1H)-piridonilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, tienilo, furilo, pirazinilo y similares. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un grupo heterociclo adicional; donde el grupo heterociclo adicional, la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo, el grupo arilo, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del grupo ariloxi y la parte arilo del grupo arilsulfonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo).
El término "(heterociclo)alquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "hidroxi", como se usa en este documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "nitro", como se usa en este documento, se refiere a -NO_{2}.
El término "nitroalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo nitro unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en este documento, se refiere a grupos deseados para proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N comunes comprende grupos acilo tales como acetilo, benzoílo, 2-bromoacetilo, 4-bromobenzoílo, terc-butilacetilo, carboxaldehído, 2-cloroacetilo, 4-clorobenzoílo, \alpha-clorobutirilo, 4-nitrobenzoílo, o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloílo, propionilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, y p-toluenosulfonilo; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butiloxicarbonilo (Boc), p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y similares.
El término "oxo", como se usa en este documento, se refiere a (=O),
El término "catalizador de acoplamiento", como se usa en este documento, representa un complejo de paladio que potencia la velocidad de acoplamiento de biarilo. Los ejemplos de catalizadores incluyen acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), Pd_{2}(dba)_{3}, Pd_{2}Cl_{2}(dba), y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. Cada uno de estos catalizadores puede usarse con un aditivo opcionalmente presente tal como trifenilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilaminobifenilo, trifenilarsina o una trialquilfosfina tal como tributilfosfina.
El término "agente reductor", como se usa en este documento, representa un reactivo capaz de convertir una cetona en un alcohol.
Los agentes reductores preferidos para la práctica de la presente invención incluyen borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro de litio.
El término "sulfonilo", como se usa en este documento, se refiere a -SO_{2}-.
El término "tioalcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "tioalcoxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo tioalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "tio(oxo)", como se usa en este documento, se refiere a (=S).
El término "trialquilsililo", como se usa en este documento, se refiere a -SiR^{13}_{3}, donde R^{13} es alquilo.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en este documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin inducir toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso deseado. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o de forma separada haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos amino de los compuestos de la presente invención pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los presentes compuestos también pueden existir en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. La expresión "profármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso deseado. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en compuestos parentales de fórmula (I) por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Cuando se conoce la estereoquímica absoluta, ésta se designa usando los términos "R" y "S" como se define en "IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem. 1976, 45, 13-30 o con los símbolos (+) o (-) según se determina por la rotación óptica. Si no se conoce la estereoquímica absoluta, los términos "R", "S", (+) y (-) se omiten. En ausencia de estos términos, la presencia de un enantiómero unitario se demostrará con los datos espectroscópicos mostrados para ese ejemplo (es decir, rotación óptica, HPLC quiral). Debería entenderse que la invención incluye ambas formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir la farnesiltransferasa. Pueden prepararse estereoisómeros individuales de compuestos por síntesis a partir de materiales de partida que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o pueden fabricarse y resolverse mediante técnicas conocidas en la técnica.
De acuerdo con los métodos de tratamiento, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente cuando se usan solos o en combinación con radioterapia y/o otros tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a pacientes para tratar cáncer. Cuando se usan los compuestos de la presente invención para quimioterapia, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación con o coincidentes con el compuesto usado. Por ejemplo, cuando se usan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con agentes quimioterapéuticos tales como interferón alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, y prednisona), etopósido, mBACOD (metortrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (rescate w/leucovina), doxorubicina, ciclofosfamida, taxol, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona, y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, pentosan polisulfato, factor 4 de plaquetas, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG, y similares. Por ejemplo, un tumor puede tratarse convencionalmente con cirugía, radiación o quimioterapia y un compuesto de la presente invención administrado posteriormente para prolongar el estado latente de la micrometástasis y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, osmótica (pulverizadores nasales), rectal, vaginal, o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes, diluyentes, vehículos, o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intraesternal.
Las suspensiones acuosas u oleosas administradas por vía parental de los compuestos de la presente invención pueden formularse con agentes de dispersión, humectación, o suspensión. La preparación inyectable puede ser también una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables empleados están agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, ácidos o bases diluidas, soluciones diluidas de aminoácidos, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto quimioterapéutico de los compuestos administrados por vía parenteral puede prolongarse ralentizando su absorción. Una manera para ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o insolubles en agua de otra manera del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera para ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto en forma de una solución o suspensión oleosa. Otra forma más para ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden matrices microcapsulares del compuesto atrapado en el interior de liposomas, microemulsiones, o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la composición del polímero, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco.
Los parches transdérmicos también proporcionan el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede ralentizarse usando membranas para controlar la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. A la inversa, los potenciadores de la absorción pueden usarse para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos, polvo de poliamida, lubricantes para comprimidos, y adyuvantes para comprimidos tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, comprimidos y píldoras pueden comprender también agentes tamponantes; y los comprimidos y píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos de control de la liberación. Los polvos y pulverizadores contienen también excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico, polvo de poliamida, o mezclas de los mismos. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que comprenden diluyentes inertes, tales como agua. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las formas de dosificación tópicas incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores, y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un excipiente y cualquier conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación pueden incluir también excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, cera, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o polietilenglicol, siendo todos ellos sólidos a la temperatura habitual pero fluidos en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para los ojos, pomadas para los ojos, polvos, y soluciones se contemplan también como dentro del alcance de la presente invención.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un hospedador en dosis únicas o divididas puede ser una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de fórmula (III) en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo compuesto por NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por amino, halo, e hidroxi.
Los compuestos de la invención han demostrado una potencia mejorada así como perfiles farmacocinéticos y electrofisiológicos mejorados.
Determinación de la Actividad Biológica
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir farnesiltransferasa puede medirse de acuerdo con el método descrito en J. Biol. Chem., 266: 14603 (1991) o J. Biol. Chem., 270: 660-664 (1995). Los procedimientos para determinar la inhibición de farnesilación de la proteína del oncogen Ras se describen en J. Biol. Chem., 266: 15575-15578 (1991) y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.245.061. La inhibición de farnesiltransferasa de cerebro de rata puede medirse también in vitro usando un kit comercial de ensayo de proximidad por centelleo Amersham Life Science y sustituyendo un fragmento biotina-K Ras B (concentración final 0,1 \muM) por el sustrato biotina-lamina proporcionado por Amersham. La enzima puede purificarse de acuerdo con Cell, 62: 81-88 (1990), utilizando las etapas uno, dos, y tres. La actividad específica de la enzima es de aproximadamente 10 nmol de sustrato farnesilado/mg de enzima/hora. El porcentajes de inhibición de la farnesilación provocada por los compuestos de la presente invención (a 10^{-6} M) comparada con una muestra de control no inhibida puede evaluarse en el mismo sistema de ensayo Amersham.
Brevemente, ^{3}H-Farnesildifosfato (concentración final 0,6 \muM), H-Ras (concentración final 5,0 \muM), y el compuesto de ensayo (diversas concentraciones finales a partir de una solución madre en DMSO al 50%/agua; concentración final DMSO<2%) se mezclaron en un tampón que comprendía HEPES 50 mM (pH 7.5), MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, ZnCl_{2} 10 \muM, DTT 5 mM, y Triton X-100 al 0,01%) para dar un volumen final de 50 \mul. La mezcla se llevó a 37ºC., se trató con enzima, se incubó durante 30 minutos, se trató con HCl 1 M/etanol (1 ml) para detener la reacción, se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con etanol (2 ml), se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio de 2,5 cm (Whatman) enjuagando con etanol (4 x 2 ml). El vidrio se transfirió al vial de centelleo y se trató con fluido de centelleo (5 ml). El radioisótopo retenido sobre el filtro de fibra de vidrio se contó y se reflejó la actividad de la enzima. El porcentaje de inhibición de farnesiltransferasa se determinó para los compuestos representativos de la presente invención a concentraciones de 10^{-7} M, 10^{-8} M, o 10^{-9} M. Los resultados se resumen en las Tablas 1 y 2.
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TABLA I Potencias Inhibidoras de Compuestos Representativos
Ejemplo % de inhibición a Ejemplo % de inhibición a
10^{-7} M 10^{-7} M
1 73 28 >85
2 >66 29 92
3 90 30 92
4 89 31 >97
5 79 32 >98
6 >91 33 >98
7 >85 34 >97
8 96 35 96
9 >91 36 70
10 94 37 >96
11 92 38 80
12 92 39 74
13 84 40 >83
14 96 41 10
15 82 42 87
16 >83 43 >81
17 >85 44 89
18 97 45 87
19 >95 46 100
20 94 47 100
21 91 48 100
22 64 49 100
23 >92 50 100
24 94 51 100
TABLA I (continuación)
Ejemplo % de inhibición a Ejemplo % de inhibición a
10^{-7} M 10^{-7} M
25 87 52 100
26 98 53 100
27 47 54 100 
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TABLA 2 Potencias Inhibidoras de Compuestos Representativos
Ejemplo % de inhibición a Ejemplo % de inhibición a
10^{-8} M 10^{-8} M
55 98 74 95
56 97 75 96
57 98 76 95
58 96 77 98
59 83 78 97
60 73 79 96
61 96 80 90
62 93 81 90
63 97 82 15
64 90 83 96
65 75 (10^{-9} M) 84 92
66 93 85 65
67 94 86 94
68 91 87 91
69 95 88 90
70 94 89 75 (10^{-9} M)
71 97 90 92
72 94 91 77
73 96 92 94
93 90(10^{-9} M)
Como muestran los datos de la Tabla 1, los compuestos de la presente invención, incluyendo aunque sin limitación a aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas o empeoradas por farnesiltransferasa. Como inhibidores de farnesiltransferasa, estos compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos tanto primarios como metastáticos y carcinomas de mama; colon; recto; pulmón; orofaringe; hipofaringe; esófago; estómago; páncreas; hígado; vesícula biliar; conductos biliares; intestino delgado; tracto urinario (riñón, vejiga, y urotelio); tracto genital femenino (cuello del útero, útero, y ovarios); tracto genital masculino (próstata, vesículas seminales, y testículo); glándulas endocrinas (tiroides, adrenal, y pituitaria); piel (hemangiomas, melanomas, y sarcomas); tumores del cerebro, nervios, y ojos; meninges (astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, y meningiomas); tumores sólidos que surgen de cánceres hematopoyéticos (leucemias y cloromas); plasmacitomas; placas; tumores de micosis fungoides; linfoma de células T cutáneas/leucemia; linfomas incluyendo linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; profilaxis de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, inmune y degenerativa); enfermedades oculares (retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, rechazo de injerto corneano, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retiniana debida a degeneración macular, e hipoxia); enfermedades cutánea (psoriasis, hemangiomas y proliferación capilar dentro de las placas ateroscleróticas).
Métodos Sintéticos
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y ejemplos que se muestran a continuación son: THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil terc-butil éter; NBS para N-bromosuccinimida; AIBN para 2,2'-azobisisobutironitrilo; dba para dibencilidenoacetona; DMF para N,N-dimetilformamida; NMP para N-metilpirrolidinona; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; PDC para dicromato de piridinio; OAc para acetato; DMSO para dimetilsulfóxido; dba para dibencilidenoacetona; Et para etilo; y DME para 1,2-dimetoxietano.
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor con respecto a los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que pueden prepararse los compuestos de la invención. Los materiales de partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse por métodos bibliográficos bien establecidos conocidos por los especialistas en la técnica. Los grupos R^{1-9} son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa a continuación. Esta invención pretende incluir compuestos que tienen las fórmulas (I), (II) y (III) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluye aquellos que se realizan en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que se realizan in vitro.
Esquema 1
7
El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) (en la que Y es CH o N). Los compuestos de fórmula (2) pueden tratarse secuencialmente con una base fuerte, compuestos de fórmula (1) y ácido para proporcionar compuestos de fórmula (3). Una base representativa es terc-butillitio, mientras que los ácidos representativos incluyen HCl, HF y ácido acético. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, MTBE y éter dietílico. La reacción se realiza a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula (5) en la que X_{1} es Br y Z es un halógeno (preparado por hidrogenación radical del compuesto (4) con NBS en presencia de un aditivo tal como peróxido de benzoílo o AIBN) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (3) en presencia de una base, tal como óxido de plata (I), para proporcionar compuestos de fórmula (6). Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones diclorometano, tetracloruro de carbono y cloroformo. La reacción se realiza de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 35ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (6) pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3} es arilo o heterociclo por acoplamiento con el ácido bórico correspondiente en presencia de paladio catalítico y base. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y Pd_{2}(dba)_{3} con tris-2-furilfosfina. Los ejemplos de bases usadas en estas reacciones incluyen Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}. Los disolventes usados típicamente en estas reacciones incluyen tolueno, etanol, agua y mezclas de los mismos. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (4) pueden convertirse en compuestos de fórmula (7) por acoplamiento de Suzuki, Negishi o Stille. La halogenación radical de compuestos de fórmula (7) con una fuente de haluro tal como NBS y un iniciador tal como AIBN en un disolvente tal como tetracloruro de carbono a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 6 a 24 horas da compuestos de fórmula (8).
Los compuestos de fórmula (8) pueden hacerse reaccionar directamente con compuestos de fórmula (3) en presencia de una base (tal como óxido de plata o NaH) para proporcionar compuestos de fórmula (Ia).
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Esquema 2
8
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (3) pueden convertirse en compuestos de fórmula (10) por tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo en un disolvente no reactivo tal como THF. Los compuestos de fórmula (10) puede hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (9) (formados por tratamiento de compuestos de fórmula (8) con azida sódica y trifenilfosfina) para proporcionar compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{9} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{9} es hidrógeno pueden interconvertirse en compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{9} es alquilo, un grupo protector de nitrógeno o fenilo por métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
Esquema 3
9
El Esquema 3 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ic) en la que Y es CH o N y R^{3} es arilo. Los compuestos de fórmula (11) pueden convertirse en compuestos de fórmula (12) (en la que R^{a} es trimetilsililo) por acoplamiento con trimetil-sililacetileno en presencia de una base y paladio catalítico. Las bases representativas incluyen trietilamina, diisopropil-etilamina y piridina. Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y Pd_{2}(dba)_{3} con PPh_{3}. Los disolventes usados comúnmente en esta reacción incluyen DMF, NMP y dioxano. La reacción se realiza de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (12) (en la que R^{a} es trimetilsililo) en compuestos de fórmula (12) (en la que R^{a} es hidrógeno) puede realizarse por tratamiento con un agente de desililación tal como K_{2}CO_{3} o TBAF usando condiciones conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (12) pueden tratarse con una base fuerte y hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (13) (preparados por oxidación de compuestos de fórmula (3) usando reactivos tales como MnO_{2}, KMnO_{4} o PDC) para proporcionar compuestos de fórmula (Ic). Las bases representativas incluyen terc-butillitio, n-butillitio y hexametildisilazida de litio. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, pentano, hexano, éter dietílico y mezclas de los mismos. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (Ic) pueden convertirse en el compuesto alquenileno o alquileno correspondiente por hidrogenación en presencia de un catalizador. Los catalizadores de hidrogenación representativos incluyen Pd\cdotCaCO_{3} con quinolina, Pd (OAc)_{2}, Pd\cdotBaSO_{4} con quinolina, Pd/C y PdCl_{2} con DMF.
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Esquema 4
10
El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Id). Los compuestos de fórmula (14) pueden convertirse en compuestos de fórmula (15) por acoplamiento con un haluro apropiadamente sustituido (R^{3}X_{1}) en presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(OAc)_{2} y PdCl_{2}. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP y dioxano. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas.
Los compuestos de fórmula (15) pueden condensarse con formiato de etilo en presencia de una base para proporcionar compuestos de fórmula (16). Los ejemplos de bases incluyen NaH, KH y hexametildisilazida de litio. Los disolventes usados típicamente en estas reacciones incluyen éter dietílico, MTBE y THF. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (16) en compuestos de fórmula (17) puede realizarse por tratamiento con una amina apropiadamente sustituida (R^{b}NH_{2} donde R^{b} es alquilo, arilo o bencilo) en presencia de ácido. Los ácidos representativos incluyen ácido acético y ácido trifluoroacético. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, acetonitrilo, etanol y mezclas de los mismos. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 100ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula (17) pueden convertirse en compuestos de fórmula (Id) en a que L^{1} es CO_{2} o CONH por hidrólisis del éster (usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica), conversión en el cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF, y condensación con compuestos de fórmula (18) (R^{c} es OH, preparados como se ha descrito en el Esquema 1; o NH_{2}, preparados haciendo reaccionar compuestos de fórmula (10) con amoniaco). Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, MTBE y éter dietílico. La reacción se realiza de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 5
11
El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ie). Los compuestos de fórmula (19) pueden convertirse en compuestos de fórmula (20) por tratamiento con dimetilformamida dimetil acetal. Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen tolueno, benceno y xileno. La reacción se realiza de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas.
Los compuestos de fórmula (20) pueden convertirse en compuestos de fórmula (21) (R^{5} es CO_{2}H) por tratamiento con una amina apropiadamente sustituida (R^{3}NH_{2}) en presencia de una base. Las bases representativas incluyen terc-butóxido sódico, metóxido sódico y terc-butóxido potásico. Los ejemplos de disolventes incluyen etanol, metanol e isopropanol. La reacción se realiza de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (21) en la que R^{6} es CO_{2}H pueden convertirse en compuestos de fórmula (21) en la que R^{5} es ciano por métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
La conversión de compuestos de fórmula (21) en compuestos de fórmula (Ie) puede realizarse siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
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Esquema 6
12
El Esquema 6 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (If). Los compuestos de fórmula (23) pueden convertirse en compuestos de fórmula (If) en dos etapas usando los procedimientos descritos en el Esquema 2.
Esquema 7
13
El Esquema 7 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ig). Los compuestos de fórmula (25) pueden convertirse en compuestos de fórmula (26) en la que X es un halógeno. Típicamente, X es Br que puede formarse por tratamiento del compuesto (25) con NBS en un disolvente tal como tetracloruro de carbono.
Los compuestos de fórmula (26) pueden convertirse en compuestos de fórmula (27) por reacción con R^{d}X_{1} (normalmente R^{d} es alquilo, acilo, alilo o bencilo) y una base. El acoplamiento asistido con paladio de compuestos de fórmula (27) y R^{3}X_{1} produce compuestos de fórmula (28). Típicamente, R^{3}X_{1} es un ácido bórico que reacciona con un compuesto de fórmula (27), un catalizador de paladio y una base en un disolvente tal como tolueno, etanol, agua o mezclas de los mismos de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC durante un periodo de reacción de aproximadamente 2 a 24 horas. Los catalizadores de paladio típicos son Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o Pd_{2}(dba)_{3} y las bases típicas son K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}.
La halogenación radical de compuestos de fórmula (28) con una fuente de haluro tal como NBS y un iniciador tal como AIBN en un disolvente tal como tetracloruro de carbono a una temperatura de aproximadamente 80º a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 4 a 24 horas da compuestos de fórmula (29).
Los compuestos de fórmula (29) pueden hidrolizarse para dar compuestos de fórmula (30) que después se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (3) y un ácido tal como ácido para-toluenosulfónico en un disolvente tal como tolueno, benceno o xilenos de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 140ºC para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (Ig). Como alternativa, los compuestos de fórmula (29) pueden hacerse reaccionar directamente con compuestos de fórmula (3) en presencia de una base (tal como NaH, KH y hexametildisilazida de litio) para proporcionar compuestos de fórmula (Ig).
Esquema 8
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14
El Esquema 8 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (Ih). Los compuestos de fórmula (29) pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ih) en dos etapas usando procedimientos descritos en el Esquema 2,
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Esquema 9
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Los compuestos de fórmula (Ii) (en la que Y es CH o N) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. Los compuestos de fórmula (32) (en la que Z es un halógeno y P^{1} es un grupo protector de hidroxi tal como metil etil éter) pueden convertirse en compuestos de fórmula (33) usando procedimientos de acoplamiento tales como los descritos en el Esquema 1.
La retirada de P^{1} de los compuestos de fórmula (33) proporciona compuestos de fórmula (34). Las condiciones usadas para la desprotección dependen de la naturaleza del grupo protector así como de los otros sustituyentes de la molécula, y en general se conocerá por los especialistas en la técnica.
La reacción de compuestos de fórmula (34) con una base y un compuesto de fórmula (35) proporciona compuestos de fórmula (36). Las bases representativas incluyen K_{2}CO_{3}, NaH y Na_{2}CO_{3}. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP y DME. La reacción se realiza típicamente a temperaturas entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 40ºC y los tiempos de reacción están típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (36) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (2) en las condiciones descritas en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de fórmula (Ii) (en la que R^{2} es OH).
Los compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2} es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2} es F por reacción con trifluoruro de (dietilamino)azufre. Los disolventes representativos usados en esta reacción incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo. La reacción se realiza típicamente a temperaturas de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas.
Los compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2} es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2} es NH_{2} por reacción con hidróxido amónico y amoniaco. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen 1,4-dioxano y DME. La reacción se realiza de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -45ºC durante aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
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Esquema 10
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Los compuestos de fórmula (Ij) (en la que Y es CH o N) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10. Los compuestos de fórmula (37) (en la que Z es un halógeno) pueden convertirse en compuestos de fórmula (38) usando procedimientos de acoplamiento tales como los descritos en el Esquema 1.
La conversión de compuestos de fórmula (38) en compuestos de fórmula (Ij) (en la que R^{2} es OH) puede realizarse por tratamiento con una base y reacción con un compuesto de fórmula (39). Las bases representativas incluyen NaH, LiHMDS y LDA. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, DME y 1,4-dioxano La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (Ij) en la que R^{2} es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ij) en la que R^{2} es F o compuestos de fórmula (Ij) en la que R^{2} es NH_{2} mediante los métodos descritos en el Esquema 9.
La presente invención se describirá ahora con respecto a ciertas realizaciones preferidas que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención incluye todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para fines de ilustración de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible de su procedimiento y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombran por ACD/ChemSketch versión 4.01 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se dieron nombres que parecían ser consistentes con la nomenclatura ACD.
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Ejemplo 1
4(((4-cloro-2-yodobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Ejemplo 1A
1-(bromometil)-4-cloro-2-yodobenceno
Una mezcla de 4-cloro-2-yodo-1-metilbenceno (3,95 g, 15,6 mmol), N-bromosuccinimida (3,10 g, 17,6 mmol) y peróxido de benzoílo (0,1 g) en tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,34 g (64%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 330, 332 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 4,59 (s, 2H).
Ejemplo 1B
4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una solución de 1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol (3,35 g, 17,08 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se trató gota a gota con terc-butillitio 2,5 M en pentano (22,4 ml, 17,1 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con una solución de 4-cianobenzaldehído (2,04 g, 15,56 mmol) en THF (10 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con metanol (4 ml), se trató con HCl 1 N (40 ml), se calentó a temperatura ambiente, se ajustó a pH 12 con NaOH al 30% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se trituró con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,95 g (89%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 214 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 1C
4-(((4-cloro-2-yodobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 1B (0,5 g, 2,34 mmol), el Ejemplo 1A (1,16 g, 3,5 mmol) y óxido de plata (I) (1,60 g, 6,9 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente se agitó en la oscuridad durante 12 horas, se filtró a través de una capa de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 100:3:0,3 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 0,70 g (70%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 464 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 2
4-(((5-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 1 (0,080 g, 0,177 mmol), ácido fenilbórico (0,043 g, 0,035 mmol), carbonato sódico (0,042 g, 0,531 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,01 g, 0,0089 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml), etanol (3 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 100:3:0,3 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 0,045 g (62%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 414 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 11H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{20}ClN_{3}O\cdot0,41C_{4}H_{8}O_{2}: C, 71,10; H, 5,21; N, 9,31. Encontrado: C, 71,04; H, 5,11; N, 9,42.
Ejemplo 3
4-(((2',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2-clorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62-7,56 (m, 2H), 7,48-7,16 (m, 11H), 6,78 y 6,69 (s, total 1H), 5,38 (s, 1H), 4,40-4,18 (m, total 2H), 3,32 y 3,24 (s, total 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C, 66,17; H, 4,59; N, 8,77. Encontrado: C, 66,41; H, 4,88; N, 8,64.
Ejemplo 4
4-(((5-cloro-2'-metil[1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2-metilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 428 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 2H)_{T} 7,48-7,00 (m, 11H), 6,72 y 6,69 (s, total 1H), 5,35 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,32 y 3,30 (s, total 3H), 2,01 y 1,98 (s, total 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,51C_{4}H_{8}O_{2}: C,71,22; H, 5,56; N, 8,89. Encontrado: C, 71,31; H, 5,50; N, 8,69.
Ejemplo 5
4-(((5-cloro-2'-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2-metoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 444 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60-6,70 (m, 13H), 6,72 y 6,69 (s, total 1H), 5,36 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,31 y 3,17 (s, total 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{22}ClN_{3}O_{2}\cdot0,45C_{4}H_{8}O_{2}: C, 69,05; H, 5,34; N, 8,69. Encontrado: C, 68,89; H, 5,41; N, 9,03.
Ejemplo 6
4-(((3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-clorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 8H), 7-16-7,13 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,45C4H_{8}O_{2}: C, 65,95; H, 4,67; N, 8,61. Encontrado: C, 66,22; H, 4,83; N, 8,34.
Ejemplo 7
4-(((5-cloro-3'-metil(1,1-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-metilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 428 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 9H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,28C_{4}H_{8}O_{2}: C, 71,97; H, 5,40; N, 9,28. Encontrado: C, 71,89; H, 5,46; N, 9,28.
Ejemplo 8
4-(((5-cloro-3'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-trifluorometilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67-7,31 (m, 12H), 6,86 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,27 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{19}ClF_{3}N_{3}O\cdot0,52C_{4}H_{8}O_{2}: C, 63,91; H, 4,42; N, 7,96. Encontrado: C, 63,85; H, 4,42; N, 7,96.
Ejemplo 9
4-(((5-cloro-3,-metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-metoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 444 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,41-7,28 (m, 7H), 6,92 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{22}ClN_{3}O_{2}\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C, 69,32; H, 5,27; N, 8,85. Encontrado: C, 69,40; H, 5,47; N, 8,82.
Ejemplo 10
4-(((5-cloro-3'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-fluorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H), 7,40-7,29 (m, 7H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{19}ClFN_{3}O\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C, 68,53; H, 4,75; N, 9,08. Encontrado: C, 68,55; H, 4,89; N, 9,21.
Ejemplo 11
4-(((4',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 4-clorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H), 7,40-7,18 (m, 11H), 6,81 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,27 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,34C_{4}H_{8}O_{2}: C, 66,20; H, 4,58; N, 8,79. Encontrado: C, 66,29; H, 4,72; N, 8,67.
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Ejemplo 12
4-(((4-cloro-2-(1-naftil)bencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 1-naftilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 464 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (m, 2H), 7,51-7,28 (m, 11H), 7,10 y 7,03 (s, total 1H), 5,22 y 5,19 (s, total 1H), 4,26-4,10 (m, 2H), 3,27 y 3,07 (s, total 3H); Anál. calc. para C_{29}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,50C_{4}H_{8}O_{2}: C, 73,30; H, 5,16; N, 8,27. Encontrado: C, 73,23; H, 5,20; N, 8,35.
Ejemplo 13
4-(((3'-amino-5-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-aminofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 429 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (dd, 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 14
3'-cloro-6'-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-cianofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 439 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 3H), 7,69-7,52 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 15
4-(((2'-acetil-5-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2-acetilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,37 y 4,26 (2d, total 1H), 4,19 y 4,09 (2d, total 1H), 3,63 y 3,59 (s, total 3H), 2,23 y 2,16 (s, total 3H).
Ejemplo 16
4-(((4'-acetil-5-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 4-acetilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,04 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,46 (t, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo 17
4-(((5-cloro-3',4'-dimetil-(1,1'-bifenil)-2-il)metoxil(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 442 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (s 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 18
4-(((4'-terc-butil-5-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 4-terc-butilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 470 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,87 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 19
4-(((5-cloro-3'-etoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-etoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 7,84 (d, 2H), 7,59(d, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,98 (c, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,03 (t, 3H)
Ejemplo 20
4-(((5-cloro-2',5'-dimetoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2,5-dimetoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 474 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 21
4-(((5-cloro-3',4'-dimetoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3,4-dimetoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z : 474 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,64-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 22
N-(5'-cloro-2'-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-3-il)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-(acetilamino)fenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 471 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (s, 1H), 8,98 (5, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,64-7,48 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 23
4-(((2-(1,3-benzodioxol-5-il)4-clorobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 1,3-benzodioxol-5-ilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,07 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,52 (d, 1H),4,38 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 24
4-(((5-cloro-3',4',5'-trimetoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3,4,5-trimetoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 504 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,70 (m, 9H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 25
4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((2',3',5-tricloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 2,3-diclorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,52 (m, 5H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,42 y 4,31 (2d, total 1H), 4,23 y 4,09 (2d, total 1H), 3,64 y 3,61 (2s, total 3H).
Ejemplo 26
4-(((5-cloro-4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 4-(trifluorometil)fenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 498 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,92 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,64-7,37 (m, 9H), 7,17 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
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Ejemplo 27
4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((3',5,5'-tricloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3,5-diclorofenilbórico en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (3, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 28 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)((3',4',5-tricloro(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3,4-diclorofenilbórico en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,98 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 29
4-(((4-cloro-2-(5-formil-2-tienil)benciloxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 5-formil-2-tienilbórico en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7 67-7 51 (m 5H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6, 01 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 30
4-(((5-cloro-3'-formil(1,1-bifenil)-2-il)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido fenilbórico por ácido 3-formilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 442 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,69-7,52 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,53 (d, 1H),4,37 (d, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 31
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3'-metoxi(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Ejemplo 31A
3'-metoxi-6-metil(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (3,30 g, 20 mmol), ácido 3-metoxifenilbórico (4,56 g, 30 mmol), acetato de paladio (89,8 mg, 0,4 mmol), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo (0,236 g, 0,6 mmol) y CsF (9,11 g, 60 mmol) en dioxano (60 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexano para proporcionar 4,38 g (98%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 241 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 31B
6-(bromometil)-3'-metoxi(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 31A (4,38 g, 19,6 mmol), N-bromosuccinimida (3,84 g, 21,5 mmol) y AIBN (0,2 g) en tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 5,20 g (88%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 320 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66-7,63 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,01-6,94 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 31C
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3'-metoxi(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 31B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 435 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); Anál. calc. para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,50C_{4}H_{8}O_{2}: C, 72,79; H, 5,48; N, 11,71. Encontrado: C, 72,71; H, 5,48; N, 11,79.
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Ejemplo 32
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3'-etoxi(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Ejemplo 32A
3'-etoxi-6-metil(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Una mezcla de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (3,03 g, 20 mmol), ácido 3-etoxifenilbórico (4,98 g, 30 mmol), paladio acetato (74 mg, 0,4 mmol), 2-diciclohexilfosfanil-bifenilo (0,210 g, 0,6 mmol) y KF (3,48 g, 60 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 4,68 g (99%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 255 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,07 (c, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo 32B
6-(bromometil)-3'-etoxi(1,1-bifenil)-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31A por el Ejemplo 32A en el Ejemplo 31B. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 334 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (c, 2H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo 32C
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 32B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 449 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,27 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (t, 3H). Anál. calc. para C_{28}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,27C_{4}H_{8}O_{2}: C, 73,95; H, 5,58; N, 11,86. Encontrado; C, 73,78; H, 5,45; N, 11,86.
Ejemplo 33
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzonitrilo
Ejemplo 33A
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-metilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3-etoxifenilbórico por ácido 1,3-benzodioxol-5-ilbórico en el Ejemplo 32A. MS (DCI/NH_{3}) m/z 255 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 33B
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-(bromometil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31 por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 31B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 334 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Ejemplo 33C
3(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 33B en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3}) m/z 449 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67-7,55 (m, 6H), 7,41 (d, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70-6,51 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, 1H); 4,46 (d, 1H), 3,38 (s, 3H); Anál. calc. para C_{27}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,51C_{4}H_{8}O_{2}: C, 70,69; H, 4,92; N, 11,35. Encontrado: C, 70,63; H, 4,87; N, 11,35.
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Ejemplo 34
3'-cloro-6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Ejemplo 34A
3'-cloro-5-nitro(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (0,432 g, 2,0 mmol), ácido 3-clorofenilbórico (0,375 g, 2,4 mmol), trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)-paladio (II) (0,074 g, 0,1 mmol) y carbonato sódico (0,64 g, 6,0 mmol) en una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y etanol (2 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:10 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 0,58 g (99%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 309 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27-8,22 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 1H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 34B
5-amino-3'-cloro(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 34A (0,57 g, 1,96 mmol) y HCl al 37% (10 ml) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente se trató con dicloruro de estaño dihidrato (1,76 g, 7,82 mmol), se agitó durante 4 horas, se concentró para retirar el etanol, se enfrió a 0ºC, se ajustó a pH 12 con NaOH al 50% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:7 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 0,48 g (94%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 262 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 34C
3'-cloro-5-yodo(1,1'-bifenil)-2-carbonilato de metilo
Una solución del Ejemplo 34B (4,30 g, 16,5 mmol) en acetona (50 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl concentrado (150 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de NaNO_{2} (1,41 g, 20,5 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se trató en porciones con una solución de KI (8,22 g, 49,5 mmol) en agua (20 ml), se agitó durante 1 hora y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con Na_{2}S_{2}O_{5} y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:10 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,70 g (61%) del producto deseado. MS (DCl/NH_{3}) m/z 390 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81-7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 34D
3'-cloro-5-ciano(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 34C (3,72 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 1 hora, se trató con cianuro de cinc (0,704 g, 6,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,58 g, 0,5 mmol) y se calentó a 80ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se repartió entre acetato de etilo agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:8 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,5 g (92%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 289 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 34E
3'-cloro-6-(hidroximetil)(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Una solución de CaCl_{2} (2,04 g, 18,4 mmol) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución del Ejemplo 34D (2,50 g, 9,2 mmol) en THF (50 ml), se trató con NaBH_{4} (1,39 g, 36,8 mmol), se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:7 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 2,1 g (90%) del producto deseado. MS/(DCI/NH_{3}) m/z 261 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,77-7,67 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,66 (s, 2H).
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Ejemplo 34F
6-(bromometil)-3'-cloro(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 34E (2,43 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) se trató con LiBr (1,0 g, 11,5 mmol), se enfrió a 0ºC, se trató con PBr_{3} (7,85 g, 10,6 mmol), se agitó durante 1 hora y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:9 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,00 g (98%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 324 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68-7,62 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
Ejemplo 34G
3'-cloro-6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil(1,1'-bifenil)-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 34F en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3}) m/z 439 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96 (s a, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,30C_{4}H_{8}O_{2}: C, 70,21; H, 4,64; N, 12,04. Encontrado: C, 70,30; H, 4,60; N, 11,96.
Ejemplo 35
4-(((6-cloro-2-(3-clorofenil)-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Ejemplo 35A
(2-cloro-3-piridinil)metanol
Una solución de ácido 2-cloronicotínico (2,0 g, 12,6 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se trató gota a gota con LAH 1 M en THF (15 ml, 15,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas, se trató secuencialmente con agua (0,5 ml), con una solución al 40% de NaOH (0,5 ml) y con agua (1,5 ml), se agitó durante 2 horas, se filtró a través de una capa de tierra diatomácea (Celite®) y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,56 g (87%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 144 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,34 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H).
Ejemplo 35B
(2-(3-clorofenil)-3-piridinil)metanol
Una suspensión del Ejemplo 35A (1,56 g, 10,8 mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (2,47 g, 15,8 mmol) en una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 N (10 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,61 g, 0,54 mmol), se calentó a 100ºC durante 40 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,32 g (56%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 220 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,59 (dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 4H), 4,66 (s, 2H).
Ejemplo 35C
(2-(3-clorofenil)-1-oxido-3-piridinil)metanol
Una solución del Ejemplo 35B (1,5 g, 6,8 mmol) en ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente se trató con peróxido de hidrógeno (solución al 30%, 1,4 ml), se calentó a 60ºC, se agitó durante 13 horas, se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico sólido, se lavó con bisulfato sódico saturado y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 237.
Ejemplo 35D
(6-cloro-2-(3-clorofenil)-3-piridinil)metanol
Una solución del Ejemplo 35C (1,02 g, 4,3 mmol) en oxicloruro de fósforo (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, se ajustó a pH >7 con K_{2}CO_{3} y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 340 mg (20%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 255 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) S 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 4H), 4,55 (s, 2H).
Ejemplo 35E
3-(bromometil)-6-cloro-2-(3-clorofenil)piridina
Una solución del Ejemplo 35D (160 mg, 0,63 mmol)en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se trató con PBr_{3} (72 ml, 0,76 mmol) y bromuro de litio (66 mg, 0,76 mmol), se agitó durante 3 horas, se trató con agua, se ajustó a pH >7 con K_{2}CO_{3} y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 199 mg (cuantitativo) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 35F
4-(((6-cloro-2-(3-clorofenil)-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 35E en el Ejemplo 1C y purificando el producto resultante por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,4:0,1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido amónico. El concentrado purificado se disolvió en etanol y se trató con ácido p-toluenosulfónico para proporcionar la sal sulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 449 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,51-7,37 (m, 6H), 7,22-7,19 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc. para C_{24}H_{18}Cl_{2}N_{4}O\cdot1,1(C_{7}H_{8}O_{3}S\cdotH_{2}O): C, 57,97; H: 4,42; N: 8,53. Encontrado; C: 57,95; H: 4,37; N: 8,22.
Ejemplo 36
4-(((2-(3-clorofenil)-6-metil-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Ejemplo 36A
2-(3-clorofenil)-6-metilnicotinonitrilo
Una suspensión de 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo (2,0 g, 13,1 mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (3,0 g, 19,7 mmol) en una mezcla de tolueno (20 ml), dioxano (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 N (20 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,76 g, 0,65 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 3,2 g (100%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 229 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,68-7,49 (m, 3H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo 36B
Ácido 2-(3-clorofenil)-6-metilnicotínico
Una solución del Ejemplo 36A (0,5 g, 2,2 mmol) en etilenglicol (12 ml) se trató con KOH al 40% (15 ml), se calentó a 130ºC durante 5 horas, se diluyó con agua, se ajustó a pH 5 con ácido cítrico (7,0 g), se saturó con NaCl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 248 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 36C
(2-(3-clorofenil)-6-metil-3-piridinil)metanol
Una solución del Ejemplo 36B (3,0 g, 12,6 mmol) en THF (24 ml) a 0ºC se trató gota a gota con BH_{3} 1 M en THF (24 ml, 24 mmol), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con metanol, se agitó durante 5 minutos y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (17 ml), se trató con fluoruro de cesio (5,7 g, 36,0 mmol), se calentó a reflujo durante 14 horas, se filtró y se concentró para proporcionar 732 mg (26%), de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 234 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 1H), 770-7,34 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 4,64 (d, 2H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo 36D
3-(bromometil)2-(3-clorofenil)-6-metilpiridina
Una solución del Ejemplo 36C (230 mg, 1,0 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0ºC se trató con PBr_{3} (114 ml, 1,2 mmol) y bromuro de litio (104 mg, 1,2 mmol), se agitó durante 3 horas, se trató con agua, se ajustó a pH >7 con K_{3}CO_{3} y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
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Ejemplo 36E
4-(((2-(3-clorofenil)-6-metil-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 36D en el Ejemplo 1C y después purificando el producto resultante por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,4:0,1 acetato de etilo/metanol/hidróxido amónico. El concentrado purificado se disolvió en etanol y se trató con ácido p-toluenosulfónico para proporcionar la sal p-toluenosulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 429 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51-7,38 (m, 7H), 7,21 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{21}ClN_{4}O\cdot1,6C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 61,72; H: 4,84; N: 7,95. Encontrado; C: 61,50; H: 4,95; N: 8,14.
Ejemplo 37
4-(3-(3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-propinil)benzonitrilo
Ejemplo 37A
3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il metil éter
Una suspensión de 4-cloro-2-yodo-1-metoxibenceno (2,5 g, 9,3 mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (2,2 g, 13,9 mmol) en una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 N (10 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,54 g, 0,47 mmol), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 20:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,5 g (100%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 254 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75-7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 37B
3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-ol
Una solución del Ejemplo 37A (1,5 g, 5,9 mmol) en diclorometano (925 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con BBr_{3} 1 M (17,8 ml, 17,8 mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 7:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,03 g (73%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}): m/z: 255 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50-7,33 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 5,07 (s a, 1H).
Ejemplo 37C
Trifluorometanosulfonato de 3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-ilo
Una solución del Ejemplo 37B (0,2 g, 0,83 mmol) y diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,49 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se trató con N-fenilo-bis(trifluorometanosulfonimida) (0,45 g, 1,25 mmol), se agitó durante 18 horas, se lavó con HCl 3 N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con hexanos para proporcionar 0,3 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 388 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60-7,19 (m, 7H).
Ejemplo 37D
3,3'-dicloro-6-((trimetilsilil)etinil)-1,1'-bifenilo
Una solución del Ejemplo 37C (0,3 g, 0,79 mmol), trimetil silil acetileno (0,17 ml, 1,2 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en DMF (2,5 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,54 g, 0,47 mmol), se calentó a 70ºC durante 2 horas, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con hexanos para proporcionar 115 mg (42%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 336 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 67,63 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 3H), 0,15 (s, 9H).
Ejemplo 37E
3,3'-dicloro-6-etinil-1,1'-bifenilo
Una solución del Ejemplo 37D (0,11 g, 0,23 mmol) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente se trató con K_{2}CO_{3} 1 N (0,5 ml, 0,5 mmol), se agitó durante 3 horas y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con hexanos para proporcionar 64 mg (79%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57-7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 3,10 (s, 1H).
Ejemplo 37F
4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)carbonil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 1B (0,86 g, 4,0 mmol) en dioxano (15 ml) a 45ºC se trató con óxido de manganeso (0,86 g, 9,9 mmol), se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de tierra diatomácea (Celite®) con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 6:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,52 g (61%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 212 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42-7,28 (m, 6H), 4,69 (s, 1,5H), 4,67 (s, 1,5H).
Ejemplo 37G
4-(3-(3',5-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)-1-hidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-propinil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 37E (64 mg, 0,26 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC se trató con terc-butillitio 1,5 M en pentano (0,18 ml, 0,26 mmol), se agitó durante 1 hora, se trató gota a gota con una solución del Ejemplo 37F (58 mg, 0,27 mmol) en THF (1 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,6:0,1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido amónico. El concentrado se disolvió en etanol y se trató con ácido p-toluenosulfónico para proporcionar la sal sulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,86 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,34 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{17}N_{3}Cl_{2}O\cdot1,5C_{7}H_{8}O_{3}S: C, 61,17; H, 4,08; N, 5,86. Encontrado: C, 61,30; H, 4,32; N, 5,99.
Ejemplo 38
4-(((4-(3-clorofenil)-6-fluoro-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Ejemplo 38A
2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina
Una solución de diisopropilamina (7,0 ml, 50,0 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (20 ml, 50,0 mmol), se agitó durante 15 minutos, se trató gota a gota con una solución de 2-fluoro-5-metilpiridina (5,55 g, 50,0 mmol) en THF (20,0 ml), se agitó durante 4 horas, se trató lentamente con una solución de yodo (12,7 g, 50,0 mmol) en THF (50 ml), se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 6:1 de hexanos/éter dietílico para proporcionar 7,24 g (61%) de 2-fluoro-3-yodo-5-metilpiridina.
Una solución de diisopropilamina (4,3 ml, 30,5 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (12,2 ml, 30,5 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con una solución de 2-fluoro-3-yodo-5-metil-piridina (7,24 g, 30,5 mmol) en THF (30 ml), se agitó durante 4 horas, se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 6,3 g (87%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,38 (m, 3H).
Ejemplo 38B
4-(3-clorofenil)-2-fluoro-5-metilpiridina
Una mezcla del Ejemplo 38A (5,90 g, 24,9 mmol), ácido 3-clorofenilbórico (5,80 g, 37,3 mmol), carbonato sódico (6,60 g, 62,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,44 g, 1,25 mmol) en una mezcla de etanol (60 ml), tolueno (60 ml) y agua (20 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 6:1 de hexanos/éter dietílico para proporcionar 4,41 g (80%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 222 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 38C
5-(bromometil)-4-(3-clorofenil)-2-fluoropiridina
Una mezcla del Ejemplo 38B (2,00 g, 9,00 mmol), N-bromosuccinimida (1,78 g, 9,90 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (200 mg) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2,5:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,02 g (75%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 300 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,39 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,40 (s, 2H).
Ejemplo 38D
4-(((4-(3-clorofenil)-6-fluoro-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 38C en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3}) m/z 433 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Anál. calc. para C_{24}H_{18}N_{4}ClFO: C, 66,59; H, 4,19; N, 12,94. Encontrado; C, 66,23; H, 4,20; N, 12,68.
Ejemplo 39
4-(((4-(3-clorofenil)-6-metoxi-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 38 (60 mg, 0,139 mmol) y metóxido sódico 0,5 M en metanol (5,0 ml, 2,5 mmol) se calentó a reflujo durante 4 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 20:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 27 mg (44%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 445 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,21 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{21}N_{4}ClO_{2}: C, 67,54; H, 4,67; N, 12,32. Encontrado: C, 67,49; H, 4,76; N, 12,59.
Ejemplo 40
4-(3-clorofenil)-5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-2-piridinacarbonitrilo
Ejemplo 40A
4-(3-clorofenil)-5-metil-2-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 38B (200 mg, 0,90 mmol) y cianuro sódico (44 mg, 1,0 mmol) en DMSO (4 ml) se calentó a 80ºC, se agitó durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:2 de hexanos/éter dietílico para proporcionar 48 mg (23%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 229 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40B
5-(bromometil)-4-(3-clorofenil)-2-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 40A (48 mg, 0,211 mmol), N-bromosuccinimida (44 mg, 0,247 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (5 mg) en tetracloruro de carbono (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2,5:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 53 mg (82%) del producto deseado.
Ejemplo 40C
4-(3-clorofenil)-5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-2-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 40B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 440 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 41
4-(3-clorofenil)-N-((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridina-carboxamida
Ejemplo 41A
(2E)-3-(3-clorofenil)-2-pentendioato de dietilo
Una mezcla de glutaconato de dietilo (10,0 g. 53,7 mmol), 3-cloroyodobenceno (11,5 g, 48,2 mmol), acetato sódico (4,40 g, 53,7 mmol) y acetato de paladio (1,1 g, 4,9 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 100ºC, se agitó durante 21 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, se filtró y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice 8:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,88 g (20%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 297 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,26 (s, 2H) 4, 19 (m, 4H), 1-21 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 41B
3-(3-clorofenil)-4-(hidroximetileno)-2-pentendioato de dietilo
Una suspensión de NaH al 60% en aceite (1,16 g, 29,0 mmol) en éter dietílico (15 ml) a temperatura ambiente se trató con formiato de etilo (4,70 ml, 58,2 mmol), se agitó durante 2 horas, se trató con una solución del Ejemplo 41A (2,88 g, 9,70 mmol) en éter dietílico (10 ml) durante 40 minutos, se agitó durante 1 hora, se vertió en HCl 1 N enfriado con hielo y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar 3,0 g (96%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 41C
4-(3-clorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinacarboxilato de etilo
Una mezcla del Ejemplo 41B (1,50 g, 4,62 mmol), metilamina 2 M en THF (3,5 ml, 7,0 mmol) y ácido acético (1,5 ml) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se disolvió en acetonitrilo (15 ml), se trató con K_{2}CO_{3} (3,2 g, 23,0 mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 19:1 de diclorometano/acetona para proporcionar 586 mg (41%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 292 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,09 (c, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
Ejemplo 41D
ácido 4-(3-clorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinacarboxílico
Una mezcla del Ejemplo 41C (150 mg, 0,514 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (180 mg, 4,29 mmol) en una mezcla de THF (4 ml) y agua (2 ml) se calentó a 60ºC, se agitó durante 8 horas y se concentró para retirar el THF. La suspensión acuosa restante se trató con agua, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 105 mg (77%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,41 (m., 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo 41E
4-(cloro(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 1B (1,42 g, 6,66 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC se trató con SOCl_{2} (2,8 ml, 38,4 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar 2,0 g (cuantitativo) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,86
(s, 3H).
Ejemplo 41F
4-(amino(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una suspensión del Ejemplo 41E (200 mg, 0,746 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con NH_{4}OH concentrado (2,0 ml), se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 123 mg (77%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 213 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5 7,65 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,49 (s, 3H).
Ejemplo 41G
4-(3-clorofenil)-N-((4-cianofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinacarboxa-mida
Una solución del Ejemplo 41D (50 mg, 0,190 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (50 ml, 0,573 mmol) y DMF (2 gotas), se agitó durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente, se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El concentrado se disolvió en THF (2,0 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con una solución del Ejemplo 41F (61 mg, 0,193 mmol) en THF (1,5 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 100;10:1 de diclorometano/metanol/ácido acético para proporcionar 66 mg (67%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 42
1-(3-clorofenil)-6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Ejemplo 42A
3-((dimetilamino)metileno)-6-metil-2H-piran-2,4(3H)-diona
Una suspensión de 2-hidroxi-6-metil-4H-piran-4-ona (23,92 g, 0,189 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (45,2 ml, 0,34 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró para proporcionar 25,8 g (75%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 182 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2-13 (s, 3H).
Ejemplo 42B
Ácido 1-(3-clorofenil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarboxílico
Una suspensión del Ejemplo 42A (10,0 g, 55,2 mmol) en etanol (500 ml) a temperatura ambiente se trató con 3-cloroanilina (7,34 ml, 69,4 mmol) y terc-butóxido sódico (16,0 g, 167 mmol), se calentó a 90ºC, se agitó durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se trató con agua (600 ml) y HCl 3 N (57 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 11,38 g (78%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 16,19 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 42C
1-(3-clorofenil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarboxamida
Una mezcla del Ejemplo 42B (5,00 g, 19,0 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (7,70 g, 43,1 mmol) en DMF (70 ml) se calentó a 110ºC, se agitó durante 18 horas, se enfrió a 0ºC, se trató burbujeando NH_{3} durante 15 minutos, se enfrió a 4ºC durante 18 horas y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano y hexanos y después se secó al vacío para proporcionar 4,5 g (91%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 263 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,9,44 (d a, 1H), (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,55 (d a, 1H), 6,49 (d, 1H), 2,04 (d, 3H).
Ejemplo 42D
1-(3-clorofenil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una solución del Ejemplo 42C (600 mg, 2,23 mmol) en NMP (10,0 ml) a temperatura ambiente se trató lentamente con POCl_{3} (2,0 ml, 21,5 mmol), se agitó durante 3 horas, se inactivó con agua, se ajustó a pH >7 con K_{2}CO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 55:45 de acetato de etilo/diclorometano para proporcionar 210 mg (38%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 245 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 42E
6-(bromometil)-1-(3-clorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una suspensión del Ejemplo 42D (210 mg, 0,858 mmol) y N-bromosuccinimida (150 mg, 0,843 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml) se trató con peróxido de benzoílo (110 mg, 0,454 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 75:25 de diclorometano/acetato de etilo para proporcionar 13 mg (5%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,00 (s, 2H).
Ejemplo 42F
1-(3-clorofenil)-6-(((4-cianofenil-1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 42E (13 mg, 0,04 mmol), Ejemplo 1B (20 mg, 0,09 mmol) y óxido de plata (I) (43 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 93:1:1 de diclorometano/
metanol/NH_{4}OH para proporcionar 8 mg (44%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 43
5-(3-clorofenil)-6-(((4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Ejemplo 43A
5-bromo-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo (26,23 g, 95,5 mmol) y N-bromosuccinimida (36,54 g, 205 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 ml) calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se trató con agua (1 l), se agitó durante 2 horas, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 36,85 g (88%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 230 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,96 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 43B
5-bromo-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 43A (10,0 g, 46,9 mmol), carbonato de cesio (15,3 g, 79,3 mmol) y yoduro de metilo (3,2 ml, 51,4 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/acetato de etilo para proporcionar 5,10 g (48%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 244 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 43C
5-(3-clorofenil)-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 43B (2,90 g, 12,8 mmol), ácido 3-clorofenilbórico (3,99 g, 25,54 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,738 g, 0,639 mmol), cloruro de litio (1,62 g, 38,2 mmol) y Na_{2}CO_{3} (4,06 g, 38,3 mmol) en una mezcla de agua (20 ml), tolueno (20 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,1 g (94%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 259 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 43D
6-(bromometil)-5-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 43C (3,20 g, 12,4 mmol), N-bromosuccinimida (4,44 g, 24,8 mmol) y peróxido de benzoílo (0,1 g, 0,41 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 93:7 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,80 g (80%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 355 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 43E
5-(3-clorofenil)-6-(hidroximetil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 43D (2,30 g, 6,7 mmol) y CaCO_{3} (3,4 g, 33,8 mmol) en una mezcla de agua (50 ml) y dioxano (100 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se repartió entre agua y acetato de etilo y se ajustó a pH 4 con HCl 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,25 g (67%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 292 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo 43F
(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-cianobenzaldehído por ácido 4-clorobenzaldehído en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 43G
5-(3-clorofenil)-6-(((4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1-2-dihidro-3-piridina-carbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 43F (100 mg, 0,45 mmol), Ejemplo 43E (0,1 mg, 0,37 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,1 g) en benceno (20 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas en condiciones de Dean-Stark, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa con 0,1:100 de ácido trifluoroacético/acetonitrilo para proporcionar 30 mg (17%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 479 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 8H), 7,15-7,10 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,64-4,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 44
4-(((4-(3-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El Ejemplo 38D (156 mg, 0,36 mmol) se trató con ácido acético (20 ml) y agua (5 ml), se calentó a 90ºC durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se trató con Na_{2}CO_{3} 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado en forma de la sal del ácido acético. MS (APCI) m/z 431 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): \delta 7,88 (s, 1H), 7,67-7,69 (dd, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (dt, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 45
4-(((4-(3-clorofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)metoxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metilbenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 44 (0,041 g, 0,1 mmol) en DMF (1,0 ml) a 0ºC se trató con NaH al 60% en aceite mineral (4 mg, 0,1 mmol), se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución a 0ºC de yodometano (15,6 mg. 0,11 mmol) en DMF (0,5 ml), se agitó durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:1:0,1 de EtOAc:MeOH: NH_{4}OH para proporcionar el producto deseado. EM (APCI) m/z 431
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 46
N-5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)fenil)-2-tiofenosulfonamida
Ejemplo 46A
1-(bromometil)-4-yodo-2-nitrobenceno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31A por ácido 4-yodo-1-metil-2-nitrobenceno en el Ejemplo 31B.
Ejemplo 46B
4-(((4-yodo-2-nitrobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por Ejemplo 46A en el Ejemplo 1C.
Ejemplo 46C
4-(((2-amino-4-yodobencil)oxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 46B (0,8 g, 2,1 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente se trató con SnCl_{2}\cdot2H_{2}
O (1,41 g, 6,3 mmol) y HCl concentrado (20 ml), se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se trató con NaOH acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 446 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46D
N-(2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-yodofenil)-2-tiofenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 46C (0,1 g, 0,23 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro de 2-tiofenosulfonilo (0,043 g, 0,24 mmol) y piridina (0,2 ml), se agitó durante 2 días y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 590 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46E
N-(5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)fenil)-2-tiofenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 46D (0,10 g, 0,17 mmol) en DMF (2 ml) se trató con Zn(CN)_{2} (11 mg, 0,093 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10,8 mg, 0,00935 mmol), se lavó abundantemente con nitrógeno, se calentó a 80ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z 490 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,69 (m, 3H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 47
N-(5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)fenil)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 2-tiofenosulfonilo por cloruro de 4-toluenosulfonilo en el Ejemplo 46. EM (ESI) m/z 498 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,69 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 6H), 7,38 (dd, 1H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 48
5-(3-clorofenil)-6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Una solución del Ejemplo 43E (1,0 g, 3,64 mmol) y el Ejemplo 1B (776 mg, 3,64 mmol) en tolueno (20 ml), se trató con ácido p-toluenosulfónico (1,04 g, 5,46 mmol), se calentó a reflujo durante 5 horas en condiciones de Dean-Stark y se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno restante se decantó, dejando un aceite pegajoso que se disolvió en acetato de etilo con una cantidad mínima de metanol. La solución resultante se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con diclorometano y después con 99:1 a 49:1 de diclorometano/metanol para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z 470 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,16-7,13 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,53 (c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 49
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3,5-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridina-carbonitrilo
Ejemplo 49A
5-bromo-6-(bromometil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43C por el Ejemplo 43B en el Ejemplo 43D. MS (ESI) m/z 305 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 49B
5-bromo-6-(hidroximetil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43D por el Ejemplo 49A en el Ejemplo 43E. MS (ESI) m/z 243 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (s, 1H), 5,86 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,63 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 49C
5-(3,5-difluorofenil)-6-(hidroximetil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43B y ácido 3-clorofenilbórico por el Ejemplo 49B y ácido 3,5-difluorofenilbórico, respectivamente, en el Ejemplo 43C.
Ejemplo 49D
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3,5-difluorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43E por el Ejemplo 49C en el Ejemplo 48. Una solución del producto purificado en HCl 4 M en dioxano (2 ml) se agitó durante 1 hora y se concentró. El concentrado se trató con agua (2 ml) y se liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS (ESI) m/z 472 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 50
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Ejemplo 50A
1,6-dimetil-2-oxo-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3-clorofenilbórico por ácido 3-trifluorometoxifenilbórico en el Ejemplo 43C. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 50B
6-(bromometil)-1-metil-2-oxo-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43C por el Ejemplo 50A en el Ejemplo 43D. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,24 (2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 50C
6-(hidroximetil)-1-metil-2-oxo-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43D por el Ejemplo 50B en el Ejemplo 43E. MS (ESI) m/z 325 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H),4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo 50D
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-5-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43E por el Ejemplo 50C en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z 520 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,04 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,55 (abc, 2H), 3,78 (3H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo 51
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridina-carbonitrilo
Ejemplo 51A
5-(3,5-diclorofenil)-6-(hidroximetil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3-clorofenilbórico y el Ejemplo 43B por ácido 3,5-diclorofenilbórico y el Ejemplo 49B, respectivamente, en el Ejemplo 43C.
\newpage
Ejemplo 51B
6-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43E por el Ejemplo 51A en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z 504 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,49(d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,42 (c, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot0,45CH_{2}Cl_{2}: C, 58,55; H, 3,70; N, 12,91. Encontrado: C, 58,55; H, 3,57; N, 12,72.
Ejemplo 52
5-(3-clorofenil)-6-(((4-ciano-3-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piri-dinacarbonitrilo
Ejemplo 52A
4-ciano-3-fluorobenzoato de metilo
Una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (10,0 g, 0,05 mol) en metanol (150 ml) se trató con (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (1:1) (0,408 g, 0,5 mmol) y trietilamina (13,9 ml), se calentó a 115ºC a una presión de 3102 kPa (450 psi) de CO durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior sin purificación adicional.
Ejemplo 52B
2-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 52A (1,0 g, 5,58 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de CaCl_{2} (1,24 g, 11,16 mmol) en etanol (20 ml). La solución resultante se trató con NaBH_{4} (845 mg, 22,33 mmol) durante 20 minutos, se agitó durante 1,25 horas, después se inactivó lentamente con cloruro amónico saturado (100 ml) y se concentró. La porción acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (APCI) m/z 169
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 4,80 (s, 2H).
Ejemplo 52C
2-fluoro-4-formilbenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 52B (1,23 g, 8,17 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se trató con MnO_{2}, se calentó a 100ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. La solución enfriada se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) sobre un embudo vitrificado aclarando con 1:1 de diclorometano/metanol (200 ml). El filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con un gradiente disolvente de 19:1 a 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (APCI) m/z 149 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,06 (s, 1H), 7,88-7,71 (m, 3H).
Ejemplo 52D
2-fluoro-4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
Una solución de 5-yodo-1-metil-1H-imidazol (250 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con bromuro de fenilmagnesio 3 M en éter dietílico (0,4 ml, 1,2 mmol), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC y se trató con una solución del Ejemplo 52C (150 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 días y se inactivó con acetato de etilo y cloruro amónico saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se disolvió en 1:1 de acetato de etilo/éter dietílico, se filtró, se aclaró con 1:1 de acetato de etilo/éter dietílico y se secó para proporcionar el producto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,28-6,24 (m, 1H), 5,93-5,91 (m, 1H), 3,52 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 52E
5-(3-clorofenil)-6-(((4-ciano-3-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 52D en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z 488(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,01 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6, 75 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,55 (c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Ejemplo 53
5-(3-clorofenil)-6-(((4-ciano-2-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piri-dinacarbonitrilo
Ejemplo 53A
4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43C por ácido 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo en el Ejemplo 43D. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56-7,36 (m, 3H), 4,50-4,49 (m, 2H).
Ejemplo 53B
3-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43D por el Ejemplo 53A en el Ejemplo 43E. MS (APCI) m/z 169 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64-7,58 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Ejemplo 53C
3-fluoro-4-formilbenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 53B (340 mg, 2,25 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se trató con peryodinano de Dess-Martin (1,9 g, 4,5 mmol), se agitó durante 5 minutos y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,42 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H);
Ejemplo 53D
3-fluoro-4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 52C por el Ejemplo 53C en el Ejemplo 52D. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (s, 3H).
Ejemplo 53E
5-(3-clorofenil)-6-(((4-ciano-2-fluorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 53D en el Ejemplo 48. MS (ESI) m/z 488 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,02 (s, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H), 7,43-7,29 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 54
6-(((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
Ejemplo 54A
2-cloro-4-yodobenzonitrilo
Una solución de 4-amino-2-clorobenzonitrilo (30,5 g, 0,2 mol) en 1:1 de éter dietílico/HCl 3 M (600 ml) a 0ºC se trató gota a gota durante 5 minutos con una solución de nitrito sódico (18 g, 0,26 mol) en agua (100 ml), se agitó 15 minutos, después se trató gota a gota con una solución de yoduro potásico (50 g, 0,3 mol) en agua (50 ml) durante 45 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, Na_{2}S_{2}O_{3} al 25% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 19:1 de hexanos:acetato de etilo, se trituró en hexanos, se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 54B
3-cloro-4-cianobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo por el Ejemplo 54A en el Ejemplo 52A.
Ejemplo 54C
2-cloro-4-(hidroximetil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 52A por el Ejemplo 54B en el Ejemplo 52B.
Ejemplo 54D
2-cloro-4-formilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 52B por el Ejemplo 54C en el Ejemplo 52C.
Ejemplo 54E
2-cloro-4-(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo Ejemplo 54D durante 4-cianobenzaldehído en el Ejemplo 1B. MS (ESI) m/z 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54F
6-(((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-5-(3-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 43E por el Ejemplo 54E en el Ejemplo 48. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa con 0,1:100 de ácido trifluoroacético/acetonitrilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z 504 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,65 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 55
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)benzonitrilo
Ejemplo 55A
3-bromo-4-(etoximetoxi)benzonitrilo
Una solución de 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (25 g, 125 mmol) en THF (375 ml) a temperatura ambiente se trató en unas porciones con NaH al 95% (4,3 g, 170 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60ºC durante 30 minutos, se trató con clorometil etil éter (25 g, 260 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta una suspensión, se trató con agua (200 ml) y se filtró. El sólido se secó durante aproximadamente 16 horas al vacío en presencia de P_{2}O_{5} para proporcionar 30 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 273, 275 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,76 (c, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 55B
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(etoximetoxi)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 55A (2,6 g, 10 mmol), ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico, tolueno (40 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (40 ml) se purgó con nitrógeno, se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,45 g, 0,39 mmol), se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 85:15 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,8 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 315 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 55C
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxibenzonitrilo
Una solución del Ejemplo 55B (2,8 g, 9,5 mmol) en THF (35 ml), agua (7 ml), MeOH (3 ml) y HCl al 37% (2 ml) se calentó a reflujo durante 75 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 2,2 g (97%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 257 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (m,2H), 6,04 (s, 2H).
Ejemplo 55D
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)benzonitrilo
Una mezcla de bromuro de 4-cianofenacilo (2,7 g, 12 mmol), Ejemplo 55C (2,2 g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g, 13 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en un tubo de secado durante 2,5 horas y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 70:30 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,9 g (86%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 400 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,32 (s, 2H).
Ejemplo 55E
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)benzonitrilo
Una solución de 1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol (2,0 g, 10 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC se trató gota a gota con terc-butillitio 1,7 M en pentano (6,0 ml, 10,2 mmol), se agitó durante 30 minutos, después se añadió (todo de una vez) a una solución del Ejemplo 55D (2,9 g, 7,6 mmol) en THF (25 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con metanol (2 ml), se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (10 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por trituración con acetato de etilo para proporcionar 1,5 g (42%) de la base libre. El sólido se suspendió en CH_{3}CN (20 ml), se trató con HCl 2 N (3 ml), se concentró, se disolvió en agua (50 ml), se enfrió hasta que se congeló y se liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS (ESI) m/z 465 (M+H)^{+} ; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,10 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo el pico del agua); Anál. calc. para C_{27}H_{21}ClN_{4}O_{4}\cdot1,00H_{2}O: C, 62,49; H, 4,47; N, 10,80. Encontrado: C, 62,31; H, 4,28; N, 10,75.
Ejemplo 56
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)benzonitrilo
Una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,8 ml, 2,4 g, 14,8 mmol) en diclorometano (160 ml) a -10ºC se trató con el Ejemplo 55E (1,1 g, 2,4 mmol), se agitó durante 1 hora, se vertió sobre hielo y después se repartió entre Na_{2}CO_{3} 2 M, isopropanol y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 98,5:1,5:0,25 de acetato de etilo/acetato de etilo/NH_{4}OH conc. para proporcionar 0,94 g (85%) de la base libre. El sólido se suspendió en CH_{3}CN (20 ml), se trató con HCl 2 N (3 ml), se concentró, se disolvió en agua (50 ml), se enfrió hasta que se congeló y se liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS (ESI) m/z 467 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,10 (m, 2H), 5,08, 5,00 (ambos m, total 2H), 3,45 (s, 3H); Anál. calc. para C_{27}H_{20}ClFN_{4}O_{3}\cdot0,90H_{2}O: C, 62,47; H, 4,23; N, 10,79. Encontrado: C, 62,50; H, 4,48; N, 10,76.
Ejemplo 57
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 57A
6-(etoximetoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3-metoxifenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 301 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo 57B
6-hidroxi-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 57A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 243 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 57C
6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 57B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 386 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 57D
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-metoxi-1-1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 57C en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 451 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{27}H_{23}ClN_{4}O_{3}\cdot0,95H_{2}O: C, 64,34; H, 4,98; N, 11,11. Encontrado: C, 64,27; H, 4,83; N, 11,12.
Ejemplo 58
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 57D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 453 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{27}H_{22}ClFN_{4}O_{2}\cdot1,65H_{2}O: C, 62,52; H, 4,92; N, 10,80. Encontrado: C, 62,49; H, 4,72; N, 10,64.
Ejemplo 59
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
Ejemplo 59A
4-(etoximetoxi)-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 8-quinolinabórico y añadiendo a la reacción etanol (25 ml) y LiCl (1,0 g, 23 mmol) en el Ejemplo 55B. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 305 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,86 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,52 (c, 2H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo 59B
4-hidroxi-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 59A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 247(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,93 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H).
Ejemplo 59C
4-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 59B en el Ejemplo 55D. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 390 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 59D
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 59C en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 472 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,70 (d a, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,00 (s a, 1H), 6,69 (d, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,18 (s, 3H); Anál. calc. para C_{29}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot2,30H_{2}O: C, 59,45; H, 4,75; N, 11,95. Encontrado: C, 59,47; H, 4,76; N, 11,78.
Ejemplo 60
4-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-quinolin-8-ilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 59D en el Ejemplo 56. EM (APCI) m/z 474 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,20 (s, 3H); Anál. calc. para C_{29}H_{22}Cl_{2}FN_{5}O\cdot1,85H_{2}O: C, 60,08; H, 4,47; N, 12,08. Encontrado: C, 60,07; H, 4,42; N, 12,13.
Ejemplo 61
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 61A
6-(etoximetoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3,4-difluorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 307 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 61B
3',4'-difluoro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 61A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,68 (s, 1H).
Ejemplo 61C
6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 61B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
Ejemplo 61D
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 61C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 457(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,18 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{26}H_{19}ClF_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,50H_{2}O: C, 62,22; H, 4,02; N, 11,16. Encontrado: C, 62,20; H, 3,78; N, 11,10.
Ejemplo 62
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-etoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 61D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 459 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (ddd, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{18}ClF_{3}N_{4}O\cdot0,90H_{2}O: C, 61,10; H, 3,90; N, 10,96. Encontrado: C, 61,14; H, 4,06; N, 10,86.
\newpage
Ejemplo 63
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 63A
6-(etoximetoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 4-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 355 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (m 2H), 5,26 (s, 2H), 3,65 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 63B
6-hidroxi-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 63A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 297 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,73 (s, 1H).
Ejemplo 63C
6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 63B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 440 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).
Ejemplo 63D
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 63C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 505 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,34 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{27}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,50H_{2}O: C, 58,97; H, 3,85; N, 10,19. Encontrado: C, 59,09; H, 3,97; N, 10,26.
Ejemplo 64
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 63D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 507 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); Anál. calc. para C_{27}H_{19}ClF_{4}N_{4}O_{2}\cdot1,15H_{2}O: C, 57,54; H, 3,81; N, 9,94. Encontrado: C, 57,52; H, 3,78; N, 9,90.
Ejemplo 65
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 65A
3'-cloro-6-(etoximetoxi)-4'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3-cloro-4-fluorofenilbórico por en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 323, 325 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,67 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 65B
3',4'-difluoro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 65A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 265, 267 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,59 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 65C
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-4'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 65B en el Ejemplo 55D. La purificación por trituración con acetato de etilo proporcionó el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 408,410 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,85 (s, 2H).
Ejemplo 68
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 67D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 459 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (m,1H), 6,95 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{18}ClF_{3}N_{4}O\cdot0,50H_{2}O; C, 61,97; H, 3,80; N, 11,12. Encontrado: C, 61,91; H, 3,93; N, 10,79.
Ejemplo 69
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 69A
6-(etoximetoxi)-3-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 355 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,67 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 69B
6-hidroxi-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 69A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 297 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,89 (s, 1H).
Ejemplo 69C
6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 69B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 440 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,33 (s, 2H).
Ejemplo 69D
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 69C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 505 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{27}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,40H_{2}O: C, 59,16; H, 3,82; N, 10,22. Encontrado: C, 59,18; H, 3,73; N, 10,31.
Ejemplo 70
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 69D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 507 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,41 (s, 3H); Anál. calc. para C_{27}H_{19}ClF_{4}N_{4}O_{2}\cdot0,60H_{2}O: C, 58,57; H, 3,68; N, 10,12. Encontrado: C, 58,59; H, 3,96; N, 9,97.
\newpage
Ejemplo 71
3',4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 71A
3',4'-dicloro-6-(etoximetoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3,4-diclorofenilbórico por en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 339, 341 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 71B
3',4'-dicloro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 71A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
Ejemplo 71C
3',4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 71B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 424, 426 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,83 (s, 2H).
Ejemplo 71D
3',4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 71C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{26}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C, 57,81; H, 3,84; N, 10,37. Encontrado: C, 57,82; H, 3,64; N, 10,02.
Ejemplo 72
3,4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 71D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 491, 493 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (s, 1H),8,10 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{18}Cl_{2}FN_{4}O\cdot1,45H_{2}O: C, 56,38; H, 3,80; N, 10,11. Encontrado: C, 56,43; H, 3,78; N, 9,76.
Ejemplo 73
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 73A
3',5'-dicloro-6-(etoximetoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3,5-diclorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 339, 341 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 73B
3',5'-dicloro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 73A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
\newpage
Ejemplo 73C
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 73B en el Ejemplo 55D. La purificación por trituración con cloroformo proporcionó el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 424, 426 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,85 (s, 2H).
Ejemplo 73D
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 73C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{26}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C, 57,81; H, 3,84; N, 10,37. Encontrado: C, 57,81; H, 3,85; N, 10,18.
Ejemplo 74
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 73D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 491, 493 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (s, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{18}Cl_{2}FN_{4}O\cdot0,85H_{2}O: C, 57,50; H, 3,66; N, 10,32. Encontrado: C, 57,55; H, 3,84; N, 10,01.
Ejemplo 75
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-fluoro-1-1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 75A
6-(etoximetoxi)-3'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3-fluorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 289 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 2H), (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 75B
3'-fluoro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 75A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 231 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H).
Ejemplo 75C
6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 75B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 374 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H).
Ejemplo 75D
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 75C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 439 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{26}H_{20}ClFN_{4}O_{2}\cdot1,00H_{2}O: C, 63,35; H, 4,50; N, 11,37. Encontrado: C, 63,39; H, 4,36; N, 11,35.
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Ejemplo 76
6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 75D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 441 (M+H)^{+} ; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,10 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{19}ClF_{2}N_{4}O\cdot0,90H_{2}O: C, 63,33; H, 4,25; N, 11,36. Encontrado: C, 63,38; H, 4,42; N, 11,19.
Ejemplo 77
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 77A
3'-cloro-6-(etoximetoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 3-clorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 305, 307 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 77B
3'-cloro-6-hidroxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 77A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 247, 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (m 3H), 7,10 (d, 1H).
Ejemplo 77C
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 77B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 390, 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).
Ejemplo 77D
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 77C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 455, 457 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,11 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{26}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,20H_{2}O: C, 60,88; H, 4,40; N, 10,92. Encontrado: C, 60,87; H, 4,28; N, 10,71.
Ejemplo 78
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 77D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 457, 459 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}FN_{4}O\cdot0,85H_{2}O: C, 61,39; H, 4,10; N, 11,01. Encontrado: C, 61,44; H, 3,94; N, 10,81.
Ejemplo 79
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)benzonitrilo
Ejemplo 79A
Ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilbórico
Una solución de terc-butillitio 1,5 M en pentano (130 ml, 195 mmol) en éter dietílico (500 ml) a -78ºC se trató con 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (18 g, 76 mmol) en éter dietílico (80 ml), se agitó durante 1 hora, se trató con borato de triisopropilo (37 ml, 160 mmol), se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en NaOH 4 M (700 ml), se agitó durante 15 minutos, se enfrió, se ajustó a pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 14,7 g (95%) del producto deseado. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Ejemplo 79B
3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-(etoximetoxi)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por el Ejemplo 79A en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 351 (N4+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 79C
3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxibenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 79B en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 293(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,55 (s, 1H).
Ejemplo 79D
4-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 79C en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 436 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
Ejemplo 79E
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 79D en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 501 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para C_{27}H_{19}F_{2}ClN_{4}O_{4}\cdot1,60H_{2}O: C, 57,32; H, 3,96; N, 9,90. Encontrado: C, 57,51; H, 4,38; N, 10,04.
Ejemplo 80
4-(2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 79E en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 503 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,42 (s, 3H); Anál. calc. para C_{27}H_{18}F_{3}ClN_{4}O_{3}\cdot0,65H_{2}O: C, 58,90; H, 3,53; N, 10,35. Encontrado: C, 58,93; H, 3,60; N, 9,81.
Ejemplo 81
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo
Ejemplo 81A
4-(etoximetoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido 1-naftalenobórico en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 321 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 5,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 81B
4-hidroxi-3-(1-naftil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 81A en el Ejemplo 55C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 263 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 81C
4-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55C por el Ejemplo 81B en el Ejemplo 55D. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 406 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).
Ejemplo 81D
4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55D por el Ejemplo 81C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 471 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,91, 8,89 (ambos s, total 1H), 8,00 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20, 7,14 (ambos d, total 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,68, 4,57 (ambos d, total 1H), 4,30, 4,25 (ambos d, total 1H), 3,12, 3,10 (ambos s, total 3H); Anál. calc. para C_{30}H_{23}ClN_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C, 69,17; H, 4,95; N, 10,54. Encontrado: C, 69,17; H, 4,95; N,
10,54.
Ejemplo 82
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1,3-tiazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol por ácido 1-(trimetilsilil)tiazol en el Ejemplo 63D. La base libre se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando 3:7 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z 508 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,74 (d, 1H); Anál. calc. para C_{26}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: C, 57,41; H, 3,15; N, 7,72. Encontrado: C, 57,09; H, 3,24; N,
7,71.
Ejemplo 83
6-(2-amino-2-(4-cianofenil)-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 64 (0,9 g, 1,64 mmol) en NH_{4}OH (15 ml) y 1,4-dioxano (6 ml) a -70ºC en un tubo se trató con gas amoniaco para formar amoniaco líquido (1 ml). El tubo se cerró herméticamente, se calentó a 90ºC durante una noche, se enfrió a -70ºC, se abrió cuidadosamente y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con un gradiente disolvente de metanol al 0-3% en diclorometano para proporcionar 234 mg (28%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 504
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 7H), 7,10 (d, 1H), 4,56 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 84
6-((2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)(metil)amino)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 84A
4-(2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)oxiran-2-il)benzonitrilo
Una suspensión de NaH al 95% (1,0 g, 39,6 mmol) en DMSO (23 ml) se calentó a 75ºC durante 45 minutos. El baño de calentamiento se retiró, se añadió THF (28 ml) y la solución se enfrió a -7ºC. La mezcla se trató con una solución a -10ºC de metilsulfato de trimetilsulfonio (7,2 g, 38,3 mmol) en DMSO (15 ml) y se añadió THF (10 ml), seguido de una suspensión del Ejemplo 37F (5,7 g, 27,0 mmol) en DMSO (15 ml) y THF (15 ml). Después de 10 minutos, el baño de refrigeración se retiró, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 97,5:2,5 de diclorometano/etanol para proporcionar 3,9 g (64%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 226 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,77 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,20 (d, 1H).
Ejemplo 84B
3-cloro-4-(metilamino)benzonitrilo
Una mezcla de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo (5,2 g, 33 mmol), THF (55 ml) y metilamina al 40% en agua (25 ml, 290 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 65ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido resultante se secó durante aproximadamente 16 horas a alto vacío en presencia de P_{2}O_{5} para proporcionar 6,3 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 184, 186 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,52 (c a, 1H), 2,80 (d, 3H).
Ejemplo 84C
3'-metoxi-6-(metilamino)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-cloro-4-metilbenzonitrilo por el Ejemplo 84B en el Ejemplo 31A y calentando la reacción a 55ºC durante 16 horas. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 256 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (dd, 1H), 7,39(dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,96 (m,1H), 6,92 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,74 (c a, 1H), 3,80 (s, 3H),2,73 (d, 3H).
Ejemplo 84D
6-((2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)(metil)amino)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 84C (3,5 g, 14,9 mmol) en DMF (35 ml) se trató con NaH al 95% (0,42 g, 16,7 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se trató con una solución del Ejemplo 84A (2,8 g, 12,6 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua y se filtró. El sólido se secó durante 16 horas a alto vacío en presencia de P_{2}O_{5}, después se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 97:3:0,5 y después 93:7:1 de acetato de etilo/etanol/NH_{4}OH conc. para proporcionar 2,1 g (36%) de la base libre. La sal clorhidrato se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 464 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); Anál. calc. para C_{28}H_{26}ClN_{5}O_{2}\cdot1,85H_{2}O: C, 63,06; H, 5,61; N, 13,13. Encontrado: C, 62,99; H, 5,47; N;
13,45.
Ejemplo 85
6-((2-(4-cianofenil)-2-fluoro-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)(metil)amino)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 55E por el Ejemplo 84D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 466 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,60 (d, 3H); Anál. calc. para C_{28}H_{25}ClFN_{5}O\cdot1,00H_{2}O: C, 64,67; H, 5,23; N, 13,47. Encontrado: C, 64,64; H, 5,00; N, 13,30.
Ejemplo 86
6-((2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)(metil)amino)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 86A
6-(metilamino)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-cloro-4-metilbenzonitrilo por Ejemplo 84B y ácido 3-metoxifenilbórico por ácido 4-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 31A y calentando la reacción a 55ºC durante 16 horas. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 310 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,54 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,39 (s a, 1H), 2,86 (s, 3H).
Ejemplo 86B
6-((2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)(metil)amino)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 84C por el Ejemplo 86A en el Ejemplo 84D. MS (ESI) m/z 518 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); Anál. calc. para C_{28}H_{23}ClF_{3}N_{5}O_{2}\cdot0,90H_{2}O: C, 58,98; H, 4,38; N, 12,28. Encontrado: C, 58,99; H, 4,36; N, 12,40.
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Ejemplo 87
5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida
Ejemplo 87A
5-ciano-2-metilbenzoato de metilo
Una solución de 3-cloro-4-imetilbenzonitrilo (25,0 g, 0,165 mol) en metanol (250 ml) en un recipiente de reacción de acero se trató con carbonato de litio (13,4 g, 0,182 mol) y PdCl_{2}\cdotdppf (6,75 g). El recipiente se purgó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 140ºC a 2757 kPa (400 psi) durante 17 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 95:5 a 85:15 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 14,4 g (50%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 193,0 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 87B
2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31 por el Ejemplo 87A A en el Ejemplo 31B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo 87C
5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 87B (0,100 g, 0,394 mmol) y el Ejemplo 1B (0,101 g, 0,472 mmol) en diclorometano (3 ml) se calentó con una pistola de calor hasta que se dio como resultado una solución transparente, se trató con óxido de plata (I) (0,365 g, 1,58 mmol), se envolvió en papel de aluminio y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. El sólido se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 78,5 mg (52%) del producto deseado en forma de una espuma rosa. MS (DCI/NH_{3}) m/z 387,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,01 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 87D
5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida
Una solución de 2-amino-4-picolina (112 mg, 1,04 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) a 0ºC se trató con (CH_{3})_{2}
AlCl 1 M en hexanos (1,0 ml, 1,04 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 87C (40,0 mg, 0,104 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se calentó a 75ºC durante aproximadamente 18 horas, se enfrió, se diluyó con diclorometano y agua y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 38 mg (79%) del producto deseado. MS (HR-FAB): calculado: 463,1882 (M+H)^{+}; observado: 463,1883 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (c, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 88
N-(3-clorofenil)-5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzamida
Ejemplo 88A
Ácido 5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzoico
Una solución del Ejemplo 87C (0,426 g, 1,10 mmol) en THF/metanol (12 ml/4 ml) a 0ºC se trató con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,139 g, 3,30 mmol) en agua (1 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua y acetato de etilo y la capa acuosa se ajustó a pH 5 con HCl 1 N y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar la sal clorhidrato. El concentrado (0,349 g, 78%) se usó directamente sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,11 (s a, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,07 (c, 2H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo 88B
N-(3-clorofenil)-5-ciano-2-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)benzamida
Una solución del Ejemplo 88A (25,0 mg, 0,0611 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con 3-cloroanilina (9,7 \mul, 0,0917 mmol), EDC (17,6 mg, 0,0917 mmol), HOBT (12,4 mg, 0,0917) y diisopropiletilamina (31,9 \mul, 0,183 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas y se diluyó con acetato de etilo y NH_{4}Cl saturado. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida eluida con acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH (de 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1) para proporcionar 14,0 mg (48%) del producto deseado en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 482,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,76 (c, 2H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 89
5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-6-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridina-2-carbonitrilo
Ejemplo 89A
1-óxido de 2-bromo-3-metilpiridina
Una solución de 2-bromo-3-metilpiridina (10,0 ml, 0,0898 mol) en diclorometano (150 ml) a 0ºC se trató en tres porciones equivalentes con mCPBA (\sim77%, 22,1 g, 0,0987 mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se enfrió a 0ºC y se trató con NaOH 1 N (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N y NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo y 9:1 de acetato de etilo/metanol para proporcionar 7,83 g (47%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 187,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28-8,26 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 89B
6-bromo-5-metilpiridina-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 89A (36,4 g, 0,194 mol) en 1,2-dicloroetano (480 ml) se trató con cianuro de trimetilsililo (31,4 ml, 0,252 mol) y cloruro de dimetilcarbamilo (23,4 ml, 0,252 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se trató con una solución al 10% de NaHCO_{3}, se agitó durante 10 minutos y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se recristalizó tres veces en acetato de etilo para proporcionar 17,7 g del producto deseado mezclado con el subproducto bisciano en una proporción 2,7:1. La mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 89C
6-bromo-5-(bromometil)piridina-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla con el subproducto bisciano descrito en el Ejemplo 89B sustituyendo el Ejemplo 31A por el Ejemplo 89B en el Ejemplo 31B. La mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 89D
6-bromo-5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)piridina-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de una mezcla con el producto bisciano descrito en el Ejemplo 89B sustituyendo el Ejemplo 87B por el Ejemplo 89C en el Ejemplo 87C. La mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo 89E
Ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilbórico
Una solución de 5-bromo-2,2-difluorobenzodioxol (1,18 g, 4,97 mmol) en éter dietílico anhidro (8 ml) a -78ºC se trató con n-BuLi 2,5 M en hexano (2,4 ml, 5,97 mmol), se agitó durante 1 hora y se trató con borato de triisopropilo (1-5 ml, 6,46 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 18 horas. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl saturado/HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se usó directamente sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,26-7,11 (m, 3H).
Ejemplo 89F
5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-6-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridina-2-carbonitrilo
Una solución del Ejemplo 89D (45,0 mg) en tolueno (1,8 ml) y etanol (1,8 ml) se trató con el Ejemplo 89E (44,4 mg, 2 equivalentes), Na_{2}CO_{3} (25,6 mg, 2,2 equiv.), y Pd(PPh_{3})_{4} (6,4 mg, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a 50ºC en un vial tapado durante aproximadamente 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 23 mg del producto deseado en forma de la sal bis-trifluoroacetato (se usó una columna Dynamx C18 (5 \mum, 21,4 x 250 mm) que contenía un sistema de liberación del disolvente Rainin Dynamax con un detector Dynamax UV-D II. El sistema disolvente usado fue un gradiente lineal de acetonitrilo del 20% al 100%/agua que contenía TFA al 0,1%. La velocidad de elución fue de 10 ml/min y la longitud de onda de detección UV se ajustó a 254 nm). MS (HR-FAB) m/z calculado: 486,1378 (M+H)^{+}, observado: 486,1395 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,87 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,71 (c, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 90
5-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-6-(3,5-difluorofenil)piridina-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis-trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 89E por ácido 3,5-difluorofenilbórico en el Ejemplo 89F. MS (HR-FAB) m/z calculado: 442,1479 (M+H)^{+}; observado: 442,1471 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,71 (c, 2H), 3,74 (s, 3H); Anál. calc. para C, 52,03, H, 2,86, N, 10,46; observado: C, 52,82, H, 2,98, N, 10,60.
Ejemplo 91
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo
Ejemplo 91A
3-yodo-4-metilbenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-amino-2-clorobenzonitrilo por 2-amino-3-metilbenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54A. MS (DCI/NH_{3}) m/z 261 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,32 (d, Hz), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 91B
4-(bromometil)-3-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 31A por el Ejemplo 91A en el Ejemplo 31B. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 338,8 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,143 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,57 (s, 2H).
Ejemplo 91C
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-yodobenzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 87B por el Ejemplo 91B en el Ejemplo 87C. MS (DCI/
NH_{3}) m/z 455,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,56 (t, 3H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,55 (c,2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 91D
Ácido 6-fluoropiridin-3 ilbórico
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2,2-difluorobenzodioxol por 5-bromo-2-fluoropiridina en el Ejemplo 89E. El producto bruto se usó directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 91E
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-(6-fluoropiridin-3-il)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 91C (0,385 g, 0,848 mmol) en tolueno (7,5 ml) y etanol (7,5 ml) se trató con el Ejemplo 91D (0,239 g, 1,70 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,198 g, 1,87 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (49,0 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en un recipiente a presión durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentró y el concentrado se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 0,246 g (69%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 424,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,65 (d, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,45 (c, 2H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 91F
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 91E (0,230 g, 0,543 mmol) en ácido acético (28 ml) y agua (7 ml) se calentó a 90ºC durante 3 días y se concentró. El concentrado se liofilizó para proporcionar 0,251 g (96%) de la sal del ácido acético deseado. El concentrado se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 0,109 g del producto deseado. El producto bruto se usó directamente sin purificación adicional. MS (DCI/NH_{3}) m/z 422,1 (M+H)^{+} (datos para la sal del ácido acético); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta (datos para la base libre) 7,78-7,71 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,57 (c, 2H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo 91G
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo
Una solución del Ejemplo 91F (27,3 mg, 0,0648 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC se trató con NaH (al 60%, 3,1 mg, 0,0777 mmol), se agitó durante 15 minutos y se trató con bromuro de n-propilo (11,8 \mul, 0,130 mmol). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se inactivó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 10,5 mg (35%) del producto deseado. MS (HR-FAB) m/z calculado: 464,2087 (M+H)^{+}; observado: 464,2078 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,50 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Ejemplo 92
4-(((4-cianofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)metil)-3-(6-propoxipiridin-3-il)benzonitrilo
El producto deseado (6,5 mg, 22%) se aisló de la mezcla formada en el Ejemplo 91G. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 1H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,46-7,38 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Ejemplo 93
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-iletoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Ejemplo 93A
(4-cianofenil)(oxo)acetato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
Una mezcla de (4-cianofenil)(oxo)acetato de etilo (35,2 g, 173 mmol), (1R,2S,5R)-(-)-mentol (41,0 g, 262 mmol) y etóxido de titanio (3,6 ml, 17 mmol) se calentó a 80ºC al vacío durante 60 horas. La mezcla se diluyó con MTBE (1,5 l), se lavó secuencialmente con HCl al 10% (2 x 300 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%/hexanos para proporcionar el producto deseado (50,0 g, rendimiento del 92%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,12 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 5,01 (ddd, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,97 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo 93B
(4-cianofenil)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetato de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
Una mezcla de polvo de cinc (9,4 g, 143,7 mmol) en THF (5 ml) se trató con 1,2-dibromoetano (0,62 ml, 7,2 mmol), se calentó a 50ºC, se agitó durante 15 minutos y se enfrió a 30ºC. La mezcla se trató con clorotrimetilsilano (0,91 ml, 7,2 mmol), se agitó durante 5 minutos, se calentó a reflujo, se trató lentamente con 5-yodo-1-metil-1H-imidazol (20,0 g, 96,2 mmol) y continuó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la agitación se abortó para permitir que el exceso de cinc se posara en el fondo del matraz.
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Una solución de dietileterato de bromuro de magnesio (10,3 g, 39,9 mmol) y el Ejemplo 93A (50,0 g, 79,8 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a -10ºC y se trató con una solución del 1-metil-5-cincyodo-1H-imidazol anterior en THF (120 ml) durante 15 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se inactivó con NH_{4}Cl saturado (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se trató con tolueno (\sim250 ml) y se concentró a una temperatura del baño de 60ºC. La mezcla se dejó en reposo durante 18 horas y después se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 30,0 g (potencia del 81%, rendimiento del 77%; 97,4% de). MS (APCI) m/e 396 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,02 (s a, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,13 (s a, 1H), 4,76 (ddd, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,06 (d a, 1H), 172-1,60 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,30 (m, 1H). 1,14 (c, 1H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,66 (d, 3H), 0,50
(d, 3H).
Ejemplo 93C
4-(1,2-dihidroxi-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)benzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 93B (2,15 g, potencia del 78%, 4,24 mmol) en THF (6,5 ml) se trató con una solución de LiBH_{4} 2 M en THF (3,3 ml, 6,1 mmol), se calentó a 55ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido cítrico al 20% (12 ml), se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se extrajo con MTBE (2 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a pH >10 con NaOH al 50% y se extrajo con 5:1 de THF/acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, se trataron con ácido cítrico (1,0 g) y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 6 ml. La solución se ajustó a pH >10 con NaOH al 50%, se agitó durante 2 horas y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (2 ml) y se secó al vacío con un chorro de aire para proporcionar 670 mg (potencia del 61%, rendimiento ajustado a una potencia del 40%) del producto deseado en forma de un enantiómero en exceso elevado. MS (ACPI) m/e 244 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,70 (d, 2H) 7,55 (s, 1H) 7,54 (d, 2H) 7,18 (s, 1H) 4,00 (d, 1H) 3,89 (d, 1H) 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 93D
6-fluoro-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Un matraz de 3 bocas y de 100 ml equipado con una barra agitadora, un condensador y una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno y después se cargó con 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (2,507 g, 1,23 x 10^{-2} mol), ácido 4-trifluorometoxifenilbórico (2,825 g, 1, 23 x 10^{-2} mol, 1,01 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,0 mg, 2,85 x 10^{-6} mol, 0,02% en moles) y bicarbonato sódico (1,577 g, 1,82 x 10^{-2} mol, 1,5 equiv.). Después, el matraz se evacuó, se purgó tres veces con nitrógeno y se cargó con tolueno desoxigenado (6 ml) y agua desoxigenada (6 ml). La mezcla se calentó a 80ºC hasta que el análisis por HPLC indicó la desaparición del bromuro de arilo (menos de 16 horas; condiciones de HPLC: Eclipse XDB-C8 (4,6 mm x 150 mm), caudal: 1,5 ml/min; fase móvil: de 80:20 de agua (H_{3}PO_{4} al 0,1%)/CH_{3}CN a 20:80 en 8 minutos, mantenida durante 15 minutos con la columna a 35ºC y detección UV: 210 nm. El tiempo de retención para el producto es de 8,88 min, el tiempo de retención para bromuro de arilo es de 6,47 min, el tiempo de retención para el exceso de ácido bórico es de 5,64 min y el tiempo de retención para el producto homoacoplado es de 10,58 minutos). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de sílice (2,5 g) y el lecho de sílice se lavó con tolueno (25 ml). El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (3,472 g, potencia del 92%, rendimiento ajustado a una potencia del 93%). HRMS (FAB) calc. para C_{14}H_{7}F_{4}NO (M+H)^{+}: 282,0542, encontrado 282,0536; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76 (dd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H); ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 161,9, 149,5, 134,9, 133,5, 131,9, 130,4, 129,5, 121,2 (2), 120,4, 117,8, 117,7, 109,1; IR (KBr) 2230, 1514, 1490, 1265, 1256, 1223, 1210, 1157; Datos analíticos: Pd 6 ppm, B <30 ppm, Na <1 ppm; p.f. - 63,5-64,2ºC.
Ejemplo 93E
6-((2S)-2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 93C (399 mg, 1,6 mmol) y el Ejemplo 93D (640 mg, 2,3 mmol) en DMF (4 ml) se enfrió a 0ºC, se trató con LiHMDS 1 M en THF (1,5 ml), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol al 30% (15 ml) y la mezcla se filtró. La torta de filtro se mezcló con acetato de etilo (5 ml) a 50ºC durante 20 minutos, se enfrió lentamente a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con 1 ml de acetato de etilo frío y se secó a 45ºC al vacío para proporcionar 250 mg (rendimiento del 33%, >98% de ee por HPLC) del producto deseado. MS (ESI) m/e 505 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41-7,25 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,17 (s, 3H). (\alpha)^{25}_{D} (base libre) = -59,616º (c = 10,156 mg/ml, CH_{3}OH).
\newpage
Proceso Alternativo para Formar el Ejemplo 93E
Ejemplo 93F
3-bromo-4-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)benzonitrilo
Una suspensión del Ejemplo 93C (1,19 g, 4,9 mmol), 4-fluoro-3-bromobenzonitrilo (1,50 g, 7,5 mmol), DMAP (0,12 g, 1 mmol) y carbonato potásico (5,00 g, 36 mmol) en DMSO (13 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se inactivó con agua (20 ml), se trató con acetato de etilo (70 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó a 40ºC al vacío para proporcionar 1,50 g (rendimiento del 72%, pureza de HPLC del 95,6%) del producto deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,09 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,61-7,58 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,56 (s a, 1H), 4,67 (d, 1H),4,52 (d, 1H), 3,19 (s, 3H).
Ejemplo 93E
6-((2S)-2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo
Un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con una barra agitadora, un condensador y una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno y se cargó con el Ejemplo 93D (506,6 mg, 1,2 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenilbórico (396,4 mg, 1,73 mmol, 1,4 equiv.), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (40,0 mg, 5,77 x 10^{-5} mol, 4,8% en moles) y fluoruro potásico (216,2 mg, 3,72 mmol, 3,1 equiv.). El matraz se evacuó, se purgó tres veces con nitrógeno y se cargó con THF desoxigenado (5 ml) y etanol desoxigenado (5 ml). La agitación vigorosa se continuó mientras la mezcla se mantenía en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80ºC hasta que el análisis por HPLC indicó la desaparición del bromuro de arilo (menos de 4 horas). El rendimiento del ensayo fue del 89% para el producto deseado.
Será evidente para un especialista en la técnica que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede incluirse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, más que a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que surgen del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones y por lo tanto se pretende que estén incluidos en las mismas.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
17
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
E es un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos de carbono se reemplazan con nitrógeno;
F y G se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F y G es N, el otro es C;
cada uno de L^{1} y L^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, alquenileno C_{2}, alquinileno C_{2}, O, NR^{9}, C(O), S, S(O), SO_{2}, SO_{2}NR^{9}, NR^{9}SO_{2}, C(O)NR^{9}, NR^{9}C(O) y CO_{2};
X se selecciona entre el grupo constituido por S y NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e hidroxialquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heterociclo y cicloalquilo;
cada uno de R^{4-6} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo y tio(oxo);
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, amidoalquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxialquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxialquilo y un grupo protector de nitrógeno;
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, halo e hidroxi;
cada uno de R^{18}, R^{19} y R^{20} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, ciano y halo; y
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
donde
alquenilo es un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono;
alquinilo es un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace;
amido por sí mismo o como parte de otro grupo es un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo;
amino por sí mismo o como parte de otro grupo es -NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo y un grupo protector de nitrógeno, donde el arilo y la parte arilo del grupo arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoilalquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro;
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos monocíclicos, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos condensados donde uno o más de los anillos condensados son aromáticos y dicho grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un grupo arilo adicional; donde el grupo arilo adicional, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del grupo ariloxi, la parte arilo del grupo arilsulfonilo, el heterociclo y la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo);
cicloalquilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos cíclicos no aromáticos que tienen de tres a ocho átomos de carbono, donde cada anillo de cinco miembros tiene de cero a un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y cada anillo de siete y ocho miembros tiene de cero a tres dobles enlaces, donde dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, amino, aminoalquilo, carboniloxi, ciano, cianoalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo); y
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, donde el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y el anillo de seis y siete miembros tiene de cero a tres dobles enlaces, o un grupo bicíclico en el que el anillo heterociclo está condensado con un grupo arilo u otro heterociclo, donde dicho grupo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un grupo heterociclo adicional; donde el grupo heterociclo adicional, la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo, el grupo arilo, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del grupo ariloxi y la parte arilo del grupo arilsulfonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por NR^{9}C(O),C(O)NR^{9}, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y tio(oxo).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde
E es fenilo;
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido por O y alquinileno C_{2};
L^{2} se selecciona entre el grupo constituido por un enlace, NR^{9}SO_{2} y C(O)NR^{9};
donde cada grupo se representa con su extremo izquierdo unido a F y su extremo derecho unido a R^{3};
X es NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por arilo y heterociclo;
R^{12} es hidrógeno; y
p es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II)
18
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
L^{1}, X y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1; y
R^{21} se selecciona entre el grupo constituido por arilo y heterociclo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo constituido por NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por amino, halo e hidroxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 donde
L^{1} es O;
X es NR^{7};
R^{2} es hidroxi; y
R^{21} es arilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado entre el grupo constituido por
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3',4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(1-naftil)benzonitrilo;
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo; y
(S)-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carboni-
trilo.
\newpage
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para inhibir la farnesiltransferasa en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento para tratar el cáncer en un paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para el uso en forma de un agente terapéutico.
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