ES2260294T3

ES2260294T3 - 17-metilen-esteroides halogenados en posicion 4, procedimientos para su preparacion y composiciones que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: ES2260294T3
Application number: ES01978315T
Authority: ES
Inventors: Bernd Menzenbach; Walter Elger; Peter Droescher; Alexander Hillisch; Gunter Kaufmann; Hans-Udo Schweikert; Gerd Muller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-08-29
Also published as: MXPA03001912A; DE50109175D1; EA200300322A1; DE10043846A1; SK286757B6; CN1262560C; CA2421302C; DK1423407T3; PT1423407E; NO325012B1; HUP0300936A2; NO20030989D0; NO20030989L; WO2002019971A9; BG107594A; NZ524485A; EE200300087A; JP2004513084A; ZA200301715B; CA2421302A1

Abstract

17-Metilen-esteroides de la fórmula general I en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 lineal o ramificado, R20 y R20a independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4 o hidroxi- alquilo de C1-4 lineal o ramificado, o uno de los radicales R20 y R20a significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4 o hidroxi-alquilo de C1-4 lineal o ramificado, y el otro radical significa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, con excepción de los compuestos: 4-cloro-17-metilen-4-androsten-3-ona y 4- cloro-20-fluoro-21-hidroxi-pregna-4, 17(20)-dien-3-ona.

Description

17-Metilen-esteroides halogenados en posición 4, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

El invento se refiere a 17-metilen-esteroides, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Los compuestos conformes al invento poseen un perfil de acción con un carácter híbrido, en el sentido de que actúan como agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa y al mismo tiempo como gestágenos. Por lo tanto, son apropiados para el tratamiento de enfermedades, que en varones y mujeres son consecuencia de un nivel aumentado de andrógenos en determinados órganos y tejidos. En unión con otras sustancias hormonales, tales como un estrógeno, testosterona o bien un andrógeno fuerte, los compuestos conformes al invento son apropiados como agentes anticonceptivos para mujeres y varones.

En el caso de las mujeres, unos niveles elevados de 5\alpha-dihidroxi-progesterona pueden contribuir a graves trastornos de la situación emotiva en el caso del síndrome premenstrual. Sobre estos trastornos se puede influir asimismo de una manera favorable mediante una inhibición de la 5\alpha-reductasa. La simultánea presencia de un efecto gestágeno conduce en los casos de los sexos masculino y femenino a una inhibición de la función de las gónadas. Este efecto es deseado cuando con el tratamiento se tenga que conseguir un efecto antifértil o también una inhibición de la secreción hormonal de las gónadas. Puesto que, en el caso de mujeres embarazadas con un feto masculino, la inhibición de la 5\alpha-reductasa puede perturbar de una manera irreversible al desarrollo sexual del feto, es muy deseada una suspensión de la fertilidad que está acompañada con una terapia antiandrógena. Posibles indicaciones son enfermedades de la próstata, una alopecia de tipo masculino, un acné y un hirsutismo. En el caso de mujeres adecuadamente dispuestas, se pueden aliviar las molestias que aparecen en el caso del síndrome premenstrual.

La cita de Chemical Abstracts 62:11871e describe el compuesto 4-cloro-17-metilen-4-androsten-3-ona, pero no describe ninguna actividad biológica de este compuesto. El documento de solicitud de patente internacional WO-A-02/00681 describe el compuesto 4-cloro-20\xi-fluoro-21-hidroxi-4,17(20)-dien-3-ona, que también se puede encontrar en el documento de prioridad del 27 de Junio de 2000. Este documento es, por lo tanto, estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54(3)(4) del EPÜ (Convenio sobre la Concesión de Patentes Europeas). La cita de Chemical Abstracts 122:001,349 describe el compuesto 4-fluoro-progesterona, que inhibe a la 5-alfa-reductasa. La cita de Chem. Pharm. Bull. tomo 47(9) páginas 1232-1236 (1999) describe diferentes compuestos de 4-halo-17\alpha-hidroxi/aciloxi-progesteronas, que inhiben a la 5-alfa-reductasa. La cita de J. Med. Chem. tomo 38(9), páginas 1456-1461 (1995) describe los compuestos 4-cloro-17\beta-[N-t-butil-carbamoíl]-androst-4-en-3-ona y 4-bromo-17\beta-[N-t-butil-carbamoíl]-androst-4-en-3-ona, que inhiben a la 5-alfa-reductasa. La cita de Chemical Abstracts 110: 005,461 describe el compuesto 4-cloro-20-hidroximetil-pregn-4-en-3-ona, que inhibe a la 5-alfa-reductasa. El documento de patente de los EE.UU. US-A-3.146.239 describe los compuestos 4-cloro-19-norprogesterona y 4-bromo-19-norprogesterona, que tienen una actividad gestágena. El documento US-A-3.232.960 describe compuestos de 4-fluoro-progesterona, que tienen una actividad gestágena. El documento WO-A-98/33506 describe el compuesto 20-ciano-pregn-4,17(20)-dien-3-ona, que inhibe a la 5-alfa-reductasa. La cita de Ciencia (Mex) tomo 22(1-2) páginas 35-37 describe el compuesto pregna-4,17(20)-dien-3-ona, que tiene una pequeña actividad gestágena. El documento de solicitud de patente europea EP-A-077.040 describe el compuesto 20-ciano-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona, que tiene una actividad gestágena.

Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición compuestos que actúen como inhibidores de la 5-\alpha-reductasa y al mismo tiempo como gestágenos.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante 17-metilen-esteroides de la fórmula general I

1

en la que

R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un pseudohalógeno,

R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{20} y R^{20a} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, o uno de los radicales R^{20} y R^{20a} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, y el otro radical significa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, con excepción de los compuestos: 4-cloro-17-metilen-4-androsten-3-ona y 4-cloro-20\xi-fluoro-21-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona.

R^{4} puede significar, junto a un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un pseudohalógeno, tal como un grupo cianato, tiocianato, ciano o azido, siendo preferido un átomo de bromo o un grupo ciano, y siendo especialmente preferido un átomo de cloro.

R^{10} puede representar un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, siendo ejemplos de grupos alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc.-butilo. De manera preferida R^{10} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

R^{20} y R^{20a} pueden representar, por un lado, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado. De manera preferida, R^{20} y R^{20a} significan en este caso, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo -CH_{2}OH.

Por lo demás, uno de los radicales R^{20} y R^{20a} puede significar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, y el otro radical puede significar un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un pseudohalógeno, tal como un grupo cianato, tiocianato, ciano o azido. Ejemplos de grupos alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados son los grupos expuestos para R^{10}. Los grupos hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados se derivan de los grupos alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados, precedentemente mencionados, estando reemplazados uno o varios átomos de hidrógeno por grupos hidroxi.

De manera preferida, en este caso uno de los radicales R^{20} y R^{20a} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el otro radical significa un átomo de halógeno, de manera preferida un átomo de flúor, de manera especialmente preferida un átomo de cloro o bromo, o un pseudohalógeno, de manera preferida un grupo azido o tiocianato, de manera especialmente preferida un grupo ciano.

En el caso de R^{20} y R^{20a} son ejemplos de grupos alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados, los grupos expuestos para R^{10}. Grupos hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineales y respectivamente ramificados, se derivan de estos grupos alquilo de C_{1-4}, estando reemplazados uno o varios átomos de hidrógeno por grupos hidroxi, tal como en particular en un grupo -(CH_{2})_{n}-OH con n = de 1 a 4.

Son preferidos en sumo grado los siguientes compuestos:

1): E-17-clorometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

2): E-17-cianometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

3): Z-17-cianometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

4): Z-20-ciano-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona,

5): Z-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona,

6): E-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona,

7): E-17-bromometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

9): Z-4,20-dicloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona,

10): Z-20-bromo-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona,

11): E-17-clorometilen-4-ciano-androst-4-en-3-ona,

12): E-17-clorometilen-4-cloro-androst-4-en-3-ona,

13): E-21-hidroxi-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona y

14): Z-21-hidroxi-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona.

Son objeto del presente invento, además, unas composiciones farmacéuticas, que como sustancias activas contienen por lo menos un 17-metilen-esteroide de la fórmula general I, conteniendo estas composiciones eventualmente apropiadas sustancias coadyuvantes y de vehículo, y la utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones que se señalan más adelante.

La cantidad que se ha de administrar de un compuesto de la fórmula general I fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se haya de tratar y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg - 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso corporal, por día.

En un ser humano esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug a 800 mg, preferiblemente de 3,2 \mug a 80 mg, por día.

Una unidad de dosis contiene, conforme al invento, de 1,6 \mug a 200 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I.

Los compuestos conformes al invento son apropiados para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento, eventualmente en mezcla con otras sustancias eficaces farmacológicamente o bien farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se efectúa de una manera conocida, pudiéndose utilizar las conocidas y usuales sustancias coadyuvantes farmacéuticas, así como otros agentes de vehículo y diluyentes usuales.

Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes entran en cuestión, por ejemplo, aquellas que se recomiendan y respectivamente se indican en las siguientes citas bibliográficas como sustancias coadyuvantes para la farmacia, la cosmética y sectores colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las Ciencias Farmacéuticas], tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind. fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias coadyuvantes para la farmacia, la cosmética y sectores colindantes], Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971.

Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en un tejido.

Para la administración por vía oral entran en cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo un almidón, un azúcar, sorbita, gelatina, agentes de deslizamiento, ácido silícico, talco, etc.

Para la administración por vía parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un agente solubilizante, de un agente tensioactivo (activo superficialmente), o de un agente suspendedor o emulsionante. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.

Los compuestos se pueden administrar también en forma de una inyección de depósito o de una formulación para implantes, que pueden estar formuladas de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.

Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas pueden ser incorporadas, además de esto, para la aplicación por vía percutánea, por ejemplo en un parche o emplasto.

Para la preparación de sistemas intravaginales (p. ej., anillos vaginales) o sistemas intrauterinos (p. ej., pesarios, espirales, IUS's, Mirena®), cargados con compuestos activos de la fórmula general I, destinados a la administración por vía local son apropiados diferentes polímeros, tales como, por ejemplo, polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, polietilenos o polipropilenos.

Con el fin conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrinas. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o con derivados de éstas (documento de solicitud de patente PCT/EP95/02656 = WO-A-96/02277).

Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I pueden también ser encapsulados con liposomas.

Los compuestos, tanto después de una administración por vía oral como también después de una administración por vía parenteral, se pueden emplear para las siguientes indicaciones.

Los compuestos conformes al invento poseen un perfil de acción con un carácter híbrido. Ellos son agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa, y además de esto actúan también como gestágenos. Por lo tanto, son apropiados para el tratamiento de enfermedades, que en determinados órganos y tejidos son la consecuencia de un nivel elevado de andrógenos en los casos de los varones y las mujeres. En el caso de las mujeres, unos niveles elevados de 5\alpha-dihidro-progesterona pueden contribuir a graves trastornos de la situación emotiva en el caso del síndrome premenstrual. Sobre ésta se puede influir favorablemente mediante inhibición de la 5\alpha-reductasa.

La simultánea presencia de un efecto gestágeno en los casos de los compuestos conformes al invento conduce en los casos de los sexos masculino y femenino a una inhibición de la función de las gónadas. Este efecto es deseado cuando con el tratamiento se tenga que conseguir un efecto antifértil o también una inhibición de la secreción hormonal de las gónadas. Esto se da frecuentemente el caso con enfermedades de la próstata (hiperplasia benigna de la próstata). Indicaciones posibles son, junto a enfermedades de la próstata, la contracepción en los casos de ambos sexos, una alopecia de tipo masculino, un acné y un hirsutismo. En unión con otras sustancias hormonales, tales como un estrógeno, testosterona y respectivamente un andrógeno fuerte, los compuestos conformes al invento son apropiados como agentes anticonceptivos para mujeres y respectivamente para varones. En el último de los casos, el efecto de la testosterona en la próstata se puede debilitar mediante inhibición de la 5\alpha-reductasa, mientras que la actividad gestágena refuerza el efecto en la gónada masculina, es decir la inhibición de la espermatogénesis.

Si los compuestos conformes al invento se emplean para la contracepción femenina, ellos se pueden emplear a solas o en unión con un estrógeno. Como estrógenos son apropiados fundamentalmente todos los compuestos eficaces como estrógenos: estrógenos, que se pueden utilizar, son por ejemplo etinil-estradiol, 17\beta-estradiol así como sus ésteres, tales como el 3-benzoato de estradiol, los 17-valerato, -cipionato, -undecilato y -enantato de estradiol y/u otros ésteres de estradiol (documentos US-A-2.611.773, US-A-2.990.414, US-A-2.054.271, US-A-2.225.419 y US-A-2.156.599) y estrógenos conjugados. Se pueden utilizar asimismo, conforme al invento, 3-sulfamatos de estradiol, etinil-estradiol y estrona, por ejemplo N,N-dimetil-sulfamato de estrona, N,N-dietil-sulfamato de estrona, 3-N,N-dimetil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de etinil-estradiol, 3-N,N-tetrametilen-sulfamato de etinilestradiol, sulfamato de estrona, 3-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dimetil-sulfamato de estradiol, 3-N,N-dietil-sulfamato de estradiol, 3-sulfamato de etinil-estradiol, todos los cuales constituyen profármacos de los correspondientes compuestos 3-hidroxílicos (W. Elger y colaboradores, en J. Steroid Biochem. Molec. Biol., volumen 55 nº 3/4, 395-403, 1995; y los documentos de solicitudes de patentes alemanas DE 44.29.398 A1 y DE 44.29.397 A1).

Si los compuestos conformes al invento se emplean para la contracepción masculina, ellos se pueden utilizar a solas o en unión con testosterona o respectivamente con un andrógeno fuerte.

En las siguientes Tablas 1 y 2 se exponen datos de la actividad de 5\alpha-reductasa del tipo 2 en materiales homogeneizados de piel genital, y datos in vivo acerca de la actividad gestágena.

TABLA 1 Actividad de 5\alpha-reductasa del tipo 2 en materiales homogeneizados de piel genital en condiciones optimizadas a un pH de 5,5 (CI_{50} [= concentración inhibidora del 50%] (nM))

Fijación a receptores de progesterona en un citosol de útero, de conejo, primado

Trazador: 3H-ORG 2058/condiciones de incubación 0-4ºC; 18 h

Sustancia de referencia: progesterona = 100%

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TABLA 2 Datos in vivo acerca de la actividad gestágena.

Ensayo de conservación del embarazo, en un ratón después de una aplicación por vía s.c. (subcutánea)

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Los datos expuestos en las Tablas 1 y 2 demuestran el perfil de acción con carácter híbrido de los compuestos conformes al invento, que actúan como agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa y como gestágenos.

Los 17-metilen-esteroides de la fórmula general I, conformes al invento, son obtenibles a partir de compuestos de la fórmula general II y de la fórmula general V.

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Ellos se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II en el seno de un disolvente aprótico, preferiblemente en el seno de piridina o trietilamina, con un cloruro de ácido, preferiblemente cloruro de tionilo o bien oxicloruro de fósforo, para dar un compuesto de la fórmula general III,

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éste, de una manera en sí conocida, se somete a una epoxidación con una mezcla de H_{2}O_{2} y NaOH en el seno de un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, el resultante 4,5-epóxido se abre con compuestos nucleófilos, tales como un halogenuro (halogenuro de hidrógeno) o un pseudohalogenuro, en el seno de un disolvente aprótico dipolar, preferiblemente DMSO (dimetil-sulfóxido) o DMPU, dioxano o acetona, para dar halógeno- y respectivamente pseudohalógeno-hidrinas, y éstas seguidamente se deshidratan mediando mediación catalítica por un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, tal como ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido p-tolueno-sulfónico, en el seno de un disolvente prótico o aprótico, tal como metanol o acetona, para dar un compuesto de la fórmula general
IV

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en la que R^{4} representa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, teniendo R^{10} el significado precedentemente indicado y significando R^{20} un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno o un pseudohalógeno.

Además, se obtienen 17-metilen-esteroides de la fórmula general I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general V en el seno de un disolvente aprótico, preferiblemente en el seno de piridina o trietilamina, con un cloruro de ácido, preferiblemente cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, para dar un compuesto de la fórmula VI,

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éste se somete, de una manera de por sí conocida, a una epoxidación con una mezcla de H_{2}O_{2} y NaOH en el seno de un alcohol, preferiblemente metanol o etanol, el resultante 4,5-epóxido se abre con un compuesto nucleófilo, tal como un halogenuro (halogenuro de hidrógeno) o un pseudohalogenuro, en el seno de un disolvente aprótico dipolar, preferiblemente DMSO ó DMPU, dioxano o acetona, para dar una halógeno- y respectivamente pseudohalógeno-hidrina, y ésta seguidamente se deshidrata mediando mediación catalítica por un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, tal como ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido p-tolueno-sulfónico, en el seno de un disolvente prótico o aprótico, metanol o acetona, para dar un compuesto de la fórmula general VII.

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Finalmente, se pueden obtener otros 17-metilen-esteroides de la fórmula general I, haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas generales III y VI

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de una manera de por sí conocida (M. Haase-Held, M. Mattis y J. Mann, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2999, 1992) con una mezcla de NaIO_{4} y KMnO_{4} en el seno de alcoholes, preferiblemente en el seno de t-BuOH, para dar los 3,5-seco-cetoácidos, éstos se transforman con una mezcla de AC_{2}O y AcCl en las lactonas insaturadas, y éstas se hacen reaccionar con una mezcla de n-BuLi y CH_{3}CN en el seno de un disolvente aprótico dipolar, tal como THF, para dar los compuestos de las fórmulas generales VIII y IX.

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Los compuestos de las fórmulas III y IV se pueden obtener también mediante una carbonil-olefinación de acuerdo con WITTIG, HORNER y PETERSON.

El invento se explica con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 Z-4,20-Dicloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona A) Z-20-Dicloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona

9,74 mmol (3,28 g) de (20)R-cloro-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol se disuelven en 34 ml de piridina. Mediando ligero enfriamiento se añaden gota a gota, mediando agitación, 12,66 mmol (0,92 ml) de cloruro de tionilo. Bajo un gas protector (argón) se agita durante aproximadamente 1 hora y a continuación la solución de reacción se añade a un agua enfriada con hielo, ajustada con ácido clorhídrico a un pH = 3-4. El producto precipitado pegajoso se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos, lavados a neutralidad, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. El producto sólido resultante se purifica mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de tolueno y acetato de etilo = 95/5) y eventualmente mediante una recristalización a partir de metanol.

Se obtienen 0,6 g de un producto sólido.

P.f. = 138-141ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +104º (en CHCl_{3})

B) Z-20-Cloro-4\xi,5\xi-epoxi-19-norpregn-17(20)-en-3-ona

2,80 mmol (894 mg) de Z-20-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona se disuelven en una mezcla de 9 ml de metanol y 7,3 ml de cloruro de metileno, y se enfrían a 0ºC. A la solución enfriada se le añaden gota a gota consecutivamente, mediando agitación y bajo un gas protector (argón), 6,31 mmol (0,63 ml) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 1,26 mmol (0,3 ml) de una solución de hidróxido de sodio (c = 4 mol/l). Después de haberse terminado la adición gota a gota, la temperatura se aumenta con lentitud hasta la temperatura ambiente. Después de un período de tiempo de reacción de aproximadamente 1,5 horas, la mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y después de esto se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. Se obtienen 926 mg de un material sólido de color amarillo claro.

C) Z-4,20-Dicloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona

2,71 mmol (896 mg) de Z-20-cloro-4\xi,5\xi-epoxi-19-norpregn-17(20)-en-3-ona se disuelven en 25 ml de 1,3-dimetil-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) y se añaden gota a gota con lentitud 26,54 mmol (2,2 ml) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de haber agitado durante 1 hora bajo un gas protector (argón), la solución de reacción se vierte sobre una solución acuosa, enfriada por hielo, de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado se filtra con succión, y finalmente se seca en un aparato desecador con hidróxido de potasio. Mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de tolueno y acetato de etilo = 99/1) y mediante una subsiguiente recristalización a partir de una mezcla de metanol y acetona, se obtienen 353 mg de un producto sólido.

P.f. = 182-185ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +137º (en CHCl_{3})

Ejemplo 2 Z-20-Bromo-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona A) Z-20-Bromo-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona

9,7 mmol (3,7 g) de (20)R-bromo-19-norpregn-4-en-3-on-17-ol se disuelven en 39 ml de piridina. Mediando ligero enfriamiento se añaden gota a gota mediando agitación 12,61 mmol (0,91 ml) de cloruro de tionilo. Bajo un gas protector (argón) se agita durante aproximadamente 1 hora y la solución de reacción se vierte a continuación en un agua enfriada por hielo, ajustada con ácido clorhídrico a un pH = 3-4. El producto precipitado pegajoso se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos, lavados a neutralidad, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. La resultante espuma de color amarillo se purifica mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de n-hexano y acetato de etilo = 95/5) y eventualmente mediante una recristalización a partir de una mezcla de metanol y acetona. Se obtienen 536 mg de un material sólido de color amarillo claro.

P.f. = 153-158ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +109º (en CHCl_{3})

B) Z-20-Bromo-4\xi,5\xi-epoxi-19-norpregn-17(20)-en-3-ona

2,09 mmol (760 mg) Z-20 bromo-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona se disuelven en una mezcla de 7,8 ml de metanol y 6,3 ml de cloruro de metileno y se enfrían a 0ºC. A la solución enfriada se le añaden consecutivamente mediando agitación y bajo un gas protector (argón) 4,7 mmol (0,48 ml) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 0,94 mmol (0,24 ml) de una solución de hidróxido de sodio (c = 4 mol/l). Después de haberse terminado la adición gota a gota, la temperatura se aumenta con lentitud hasta la temperatura ambiente. Después de un período de tiempo de reacción de aproximadamente 1 hora, se añaden a la mezcla 50 ml de agua. Resulta un sistema de dos fases, que es extraído con cloruro de metileno. Los extractos reunidos, lavados a neutralidad se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. El resultante producto sólido de color amarillo se purifica mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de n-hexano y acetato de etilo = 95/5). Se obtienen 680 mg de un producto sólido de color blanco.

C) Z-20-Bromo-4-cloro-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-ona

2,57 mmol (975 mg) de Z-20-bromo-4\xi,5\xi-epoxi-19-norpregn-17(20)-en-3-ona se disuelven en 25 ml de DMPU y se añaden gota a gota con lentitud 25,2 mmol (2,09 ml) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de haber agitado durante 1 hora bajo un gas protector (argón), la solución de reacción se vierte sobre una solución acuosa, enfriada por hielo, de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado se filtra con succión y finalmente se seca en un aparato desecador con hidróxido de potasio. Mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente tolueno) y mediante una subsiguiente recristalización a partir de una mezcla de metanol y acetona se obtienen 600 mg de cristales de color blanco.

P.f. = 164-173ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +138º (en CHCl_{3})

Ejemplo 3 E-17-Clorometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona A) E-17-Clorometilen-estr-4-en-3-ona

18,27 mmol (5,9 g) de 17\alpha-clorometil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona se disuelven en 60 ml de piridina. Mediando ligero enfriamiento, se añaden gota a gota mediando agitación, 21,9 mmol (1,56 ml) de cloruro de tionilo. Bajo un gas protector (argón) se agita durante aproximadamente 1 hora y a continuación la solución de reacción se vierte en un agua enfriada por hielo, ajustada con ácido clorhídrico a un pH = 3-4. El producto precipitado pegajoso se extrae con cloruro de metileno, los extractos reunidos, lavados a neutralidad, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación. El resultante producto sólido se purifica mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de n-hexano y acetato de etilo = 85/15). Después de una recristalización a partir de acetona, se obtienen 1,6 g de un producto.

P.f. = 143-146ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +20º (en CHCl_{3})

B) E-17-Clorometilen-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona

3,93 mmol (1,2 g) de E-17-clorometilen-estr-4-en-3-ona se disuelven en una mezcla de 12 ml de metanol y 10 ml de cloruro de metileno bajo un gas protector (argón) y se enfrían a 0ºC. A la solución enfriada se le añaden gota a gota consecutivamente, mediando agitación, 9,2 mmol (0,94 ml) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 1,65 mmol (0,4 ml) de una solución de hidróxido de sodio (c = 4 mol/l).

Después de haberse terminado la adición gota a gota, la temperatura se aumenta con lentitud hasta la temperatura ambiente. Después de un período de tiempo de reacción de aproximadamente 1,5 horas, la mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación. Se obtienen 1,1 g de una espuma pegajosa de color blanco.

C) E-17-Clorometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona

3,42 mmol (1,1 g) de E-17-clorometilen-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona se disuelven en 26 ml de DMPU y se añaden gota a gota con lentitud 33 mmol (2,74 ml) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de 1 hora, la solución de reacción se vierte sobre una solución acuosa enfriada por hielo de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado se filtra con succión y se seca en un aparato desecador a través de hidróxido de potasio. Después de una recristalización a partir de acetona se obtienen 760 mg de cristales de color blanco.

P.f. = 182-194ºC; [\alpha]_{D}^{20}=+63º (en CHCl_{3})

Ejemplo 4 E-17-Bromometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona A) E-17-Bromometilen-estr-4-en-3-ona

28,58 mmol (10,5 g) de 17\alpha-bromometil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona se disuelven en 90 ml de piridina. Mediando ligero enfriamiento se añaden gota a gota mediando agitación 37,16 mmol (2,7 ml) de cloruro de tionilo. Bajo un gas protector (argón) se agita durante aproximadamente 1 hora y la solución de reacción se añade a continuación a un agua enfriada por hielo, ajustada con ácido clorhídrico a un pH = 3-4. El producto precipitado de color amarillo se filtra con succión y se purifica mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de n-hexano y acetato de etilo = 85/15). Se obtienen 4,85 g de un material sólido débilmente coloreado de amarillo. Después de una recristalización a partir de acetona se obtienen 3,1 g de cristales de color blanco.

P.f. = 153-164ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +15º (en CHCl_{3})

B) E-17-Bromometilen-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona

2,86 mmol (1 g) de E-17-bromometilen-estr-4-en-3-ona se disuelven en una mezcla de 10,5 ml de metanol y 8,5 ml de cloruro de metileno bajo un gas protector (argón) y se enfrían a 0ºC. A la solución enfriada se le añaden gota a gota consecutivamente mediando agitación 6,44 mmol (0,66 ml) de peróxido de hidrógeno (al 30%) y 1,26 mmol (0,32 ml) de una solución de hidróxido de sodio (c = 4 mol/l). Después de haberse terminado la adición gota a gota, la temperatura se aumenta con lentitud hasta la temperatura ambiente. Después de un período de tiempo de reacción de aproximadamente 1,5 horas, la mezcla se vierte sobre una mezcla de hielo y agua. Resulta un sistema de dos fases, que se extrae con cloruro de metileno. Los extractos reunidos, lavados a neutralidad, se secan con sulfato de sodio y se concentran por evaporación. Se obtienen 891 mg de una espuma pegajosa de color blanco.

C) E-17-Bromometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona

2,38 mmol (aproximadamente 870 mg) de E-17-bromometilen-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona se disuelven en 23 ml de DMPU bajo un gas protector (argón) y se añaden gota a gota con lentitud 23,33 mmol (1,93 ml) de ácido clorhídrico (al 37%). Después de 1 hora, la solución de reacción se vierte sobre una solución acuosa, enfriada por hielo, de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado se filtra con succión y se seca en un aparato desecador con hidróxido de potasio. Mediante una cromatografía de resolución súbita en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de tolueno y acetato de etilo = 98/2) y mediante una subsiguiente recristalización a partir de acetona, se obtienen 552 mg de cristales de color blanco.

P.f. = 169-176ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +45º (en CHCl_{3})

Claims

1. 17-Metilen-esteroides de la fórmula general I

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11

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en la que

R^{20} y R^{20a} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, o

uno de los radicales R^{20} y R^{20a} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} lineal o ramificado, y el otro radical significa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, con excepción de los compuestos: 4-cloro-17-metilen-4-androsten-3-ona y 4-cloro-20\xi-fluoro-21-hidroxi-pregna-4,17(20)-dien-3-ona.

2. 17-Metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{4} representa un átomo de cloro o bromo o un grupo ciano.

3. 17-Metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque uno de los radicales R^{20} y R^{20a} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el otro radical significa un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo azido, ciano o tiocianato, o hidroximetilo.

4. 17-Metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

5. 17-Metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1, a saber

15): E-17-clorometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

16): E-17-cianometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

17): Z-17-cianometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

18): Z-17-(1')-cianoetiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

19): Z-17-etiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

20): E-17-etiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

21): E-17-bromometilen-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

22): Z-17-cloroetiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

23): Z-17-bromoetiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona,

24): E-17-clorometilen-4-ciano-androst-4-en-3-ona

25): E-17-clorometilen-4-cloro-androst-4-en-3-ona,

26): E-17-(2')-hidroxietiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona, y

27): Z-17-(2')-hidroxietiliden-4-cloro-estr-4-en-3-ona.

6. Procedimiento para la preparación de 17-metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R^{20} significa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general II,

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12

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se hace reaccionar en el seno de un disolvente aprótico con un cloruro de ácido para dar un 17-metilen-esteroide de la fórmula general III,

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13

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con una mezcla de H_{2}O_{2} y NaOH se genera el 4,5-epóxido, éste se abre luego con un reactivo nucleófilo, que se deriva de un átomo de halógeno o respectivamente de un pseudohalógeno, en el seno de un disolvente aprótico dipolar para dar una halógeno- y respectivamente pseudohalógeno-hidrina, y eventualmente se hace reaccionar con un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, en el seno de un disolvente prótico o aprótico, mediando deshidratación para dar un compuesto de la fórmula general IV, en la que

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14

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R^{4} representa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, teniendo R^{10} el significado dado en la reivindicación 1 y significando R^{20} un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi- alquilo de C_{1-4}, un átomo de halógeno o un pseudohalógeno.

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7. Procedimiento para la preparación de 17-metilen-esteroides de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general V,

15

se hace reaccionar con un cloruro de ácido en el seno de un disolvente aprótico, para dar un metilen-esteroide de la fórmula general VI,

16

con una mezcla de H_{2}O_{2} y NaOH se genera el 4,5-epóxido, éste se abre luego con un reactivo nucleófilo, que se deriva de un átomo de halógeno o respectivamente de un pseudohalógeno, en el seno de un disolvente aprótico dipolar para dar una halógeno- y respectivamente pseudohalógeno-hidrina, y eventualmente se hace reaccionar con un ácido inorgánico, un ácido carboxílico o un ácido sulfónico en el seno de un disolvente prótico o aprótico mediando deshidratación para dar un compuesto de la fórmula general VII,

17

en la que R^{4} representa un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, teniendo R^{10} el significado dado en la reivindicación 1 y significando R^{20} un grupo alquilo de C_{1-4} o hidroxi-alquilo de C_{1-4} y significando R^{20a} un átomo de halógeno o un pseudohalógeno.

8. Composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un 17-metilen-esteroide de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, eventualmente junto con sustancias coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles.

9. 17-metilen-esteroides de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como sustancias activas terapéuticas.

10. Utilización de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de la próstata, de una alopecia del tipo masculino, de acné y de hirsutismo, para la contracepción en varones y mujeres y/o para la inhibición de la 5\alpha-reductasa.