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ES2260161T3 - Acidos 3-oxadiazolilpropanohidroxamicos utiles como inhibidores de proteinasa de procolageno c. - Google Patents

Acidos 3-oxadiazolilpropanohidroxamicos utiles como inhibidores de proteinasa de procolageno c.

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Publication number
ES2260161T3
ES2260161T3 ES01271107T ES01271107T ES2260161T3 ES 2260161 T3 ES2260161 T3 ES 2260161T3 ES 01271107 T ES01271107 T ES 01271107T ES 01271107 T ES01271107 T ES 01271107T ES 2260161 T3 ES2260161 T3 ES 2260161T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
preparation
oxadiazol
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01271107T
Other languages
English (en)
Inventor
Usa Pfizer Global Research and Development DATTA
Paul Vincent Fish
Kim Pfizer Global Research and Development JAMES
Gavin Alistair Whitlock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X es alquileno C1_6 o alquenileno C2_6, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R es arilo o cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W es N o CZ; Y es (a) NR1R3, (b) alquilo C1_4 sustituido con NR1R2 o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R2, =O, y OH, o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R2, =O, y OH, Z es H o alquilo C1_4, o cuando W es CZ, Y es H o alquilo C1, 4, y Z es (a) NR1R3, (b) alquilo C1_4 sustituido con NR1R2 o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R2, =O, y OH, o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R2, =O, y OH, R2 es H, alquilo C1_6 6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alcoxi C1_4, C(O)p(alquilo C1_4), arilo, heteroarilo, o NR1R3), CON1R3 o NR1R3), SO2(alquilo C1, 4, arilo, heteroarilo o NR1R3), C(O)p(alquilo C1_4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1, 4 o NR1R3), C(O)p(cicloalquilo C317), C(O)p(arilo).

Description

Ácidos 3-oxadiazolilpropanohidroxámicos útiles como inhibidores de proteinasa de procolágeno C.
Esta invención se refiere a ciertas clases de compuestos, y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben proteinasa de procolágeno C ("PCP"). Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de mamíferos que tienen afecciones que pueden aliviarse por la inhibición de PCP. Es de especial interés un tratamiento anticicatrización para heridas.
Los tejidos fibróticos, incluyendo cicatrices dérmicas, se caracterizan por una acumulación excesiva de la matriz extracelular, principalmente colágeno de tipo I. Se cree que la inhibición de la deposición de colágeno reducirá la formación de tejido cicatrizante. El colágeno se secreta como el precursor, procolágeno, que se transforma en el colágeno insoluble mediante la escisión del propéptido C-terminal mediante PCP. PCP es una metaloproteasa dependiente de cinc que se secreta por fibroblastos activados con TGF-\beta que pertenecen a la subfamilia de las proteasas de tipo astacina y que pueden escindir el péptido C-terminal de los procolágenos de tipo I, II y III. Además, los datos sugieren que PCP activa lisil oxidasa, una enzima esencial para la formación de entrecruzamientos covalentes que estabilizan la forma fibrosa del colágeno. Por lo tnto, la inhibición de PCP puede no sólo reducir la deposición de colágeno sino también fabricar colágeno más accesible para la degradación.
Entre otras cosas, el colágeno está dentro de la propia formación del tejido conectivo. De esta forma, la sobre o infraproducción de colágeno o la producción anormal de colágeno (incluyendo colágeno procesado de forma incorrecta) se ha relacionado con numerosas enfermedades y trastornos del tejido colectivo. Hay más evidencias que sugieren que PCP es una enzima clave esencial para la maduración adecuada del colágeno (véase por ejemplo la publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 97/05865).
La presente invención se refiere a sustancias que pueden inhibir la actividad de PCP para regular, modular y/o reducir la formación y deposición de colágeno. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con la producción de colágeno.
En la actualidad se han identificado más de diecinueve tipos de colágenos. Estos colágenos, incluyendo colágeno fibrilar de tipo I, II, III se sintetizan como moléculas precursoras procolágeno que contienen extensiones peptídicas amino- y carboxi-terminales. Estas extensiones peptídicas, denominadas "pro-regiones", se denominan propéptidos
N- y C-terminales, respectivamente. Las pro-regiones se escinden típicamente tras la secreción de la molécula precursora de triple hélice procolágeno de la célula para producir una molécula de colágeno de triple hélice madura. Tras la escisión, la molécula de colágeno "madura" puede asociarse, por ejemplo, con fibras de colágeno altamente estructuradas. Véase, por ejemplo, Fessler y Fessler, 1978, Annu, Rev, Biochem. 47: 129-162; Bornstein y Traub, 1979, en: The proteins (eds. Neurath, H. and Hill, R. H.), Academic Press, Nueva York, págs. 412-632; Kivirikko y col., 1984, en: Extracellur Matrix Biochemistry (eds. Piez, K. A. y Reddi. A. H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, págs. 83-118; Prockop y Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med. 311: 376-383; Kuhn, 1987, en: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. y Burgeson, R. E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, págs. 1-42.
Se han asociado una serie de afecciones con la producción inapropiada o sin regulación de colágeno, incluyendo fibrosis patológica o cicatrización, incluyendo esclerosis endocárdica, fibrosis intersticial idiopática, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis perimuscular, fibrosis de Symmers, fibrosis pericentral, hepatitis, dermatofibroma, cirrosis tal como cirrosis biliar y cirrosis alcohólica, fibrosis pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, fibrosis renal/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatía diabética, escleroderma/sistémica, escleroderma/local, queloides, cicatrices hipertróficas, adhesiones graves de la articulación/artritis, mielofibrosis, cicatrización de la córnea, fibrosis quística, distrofia muscular (enfermedad de Duchenne), fibrosis cardíaca, fibrosis muscular/desprendimiento de retina, estenosis esofágica y enfermedad de Pyronie. Otros trastornos fibróticos pueden inducirse o iniciarse por intervención quirúrgica, incluyendo revisión de cicatrices/cirugía plástica, glaucoma, fibrosis de cataratas, cicatrización de la córnea, adhesiones de las articulaciones, enfermedad de injerto contra huésped, intervención quirúrgica del tendón, compresión del nervio, contractura de dupuytren, adhesiones OB/GYN/fibrosis, adhesiones pélvicas, fibrosis peridural, reestenosis. Otras afecciones en las que el colágeno desempeña un papel clave incluyen, quemaduras y úlceras dérmicas crónicas que algunas veces tienen una acumulación de material fibroso periulceroso a su alrededor. La fibrosis de tejido pulmonar también se observa en pacientes que padecen enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD) y asma. Una estrategia para el tratamiento de estas enfermedades y afecciones es inhibir la sobreproducción y/o deposición y/o la no regulación de colágeno. De esta forma, la identificación y aislamiento
de moléculas que controlan, inhiben y/o modulan la producción y deposición de colágeno son de gran interés médico.
Recientes pruebas sugieren que PCP es la enzima clave esencial que cataliza la escisión del propéptido C del procolágeno. Esto se ha demostrado en colágenos fibrilares, incluyendo colágeno de tipo I, de tipo II y de tipo III.
PCP se observó primero en los medios de cultivo de fibroblastos de seres humanos y de ratones (Goldberg y col., 1975, Cell 4: 45-50; Kessler y Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463-469), y de fibroblastos del tendón de un polluelo (Duskin y col., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185:326-332; Lung y col., 1979, J. Biol, Chem. 254: 224-232). También se ha identificado una proteinasa ácida que retira los péptidos C-terminales del procolágeno de tipo I (Davidson y col., 1979, Eur. J. Biochem. 100: 551).
Se observó una proteína parcialmente purificada que tenía actividad de PCP de calvaria de polluelo en 1982. Njieha y col., 1982, Biochemistry 23: 757-764. En 1985, se aisló PCP de pollo, se purificó y se caracterizó a partir de medios condicionados de tendones embrionarios de polluelo. Hojima y col., 1985, J. Biol. Chem. 260: 15996-16003. Posteriormente se purificó PCP murina a partir de medios de fibroblastos de ratón cultivados. Kessler y col., 1986, Collagen Relat. Res. 6: 249-266; Kessler y Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186: 115-121. Finalmente, se identificó la PCP humana codificante de ADNc, establecido en los artículos indicados anteriormente y en las referencias descritas en los mismos.
Los experimentos realizados con estas formas purificadas de PCP de polluelo y de ratón han indicado que la enzima es un instrumento en la formación de fibras de colágeno funcionales. Fertala y col., 1994, J. Biol. Chem. 269: 11584.
Como consecuencia de la importancia aparente de la enzima en la producción de colágeno, los científicos han identificado varios inhibidores de PCP. Véase por ejemplo, Hojima y col., supra. Por ejemplo, varios quelantes de metal han mostrado actividad como inhibidores de PCP. Asimismo, se descubrió que la quimiostatina y pepstatina A son inhibidores relativamente fuertes de PCP. Además, parece que \alpha_{2}-Macroglobulina, ovastatina y suero bovino fetal inhiben al menos parcialmente la actividad de PCP.
Igualmente se ha informado de que ditiotreitol, SDS, concanavalina A, Zn^{2+}, Cu^{2+}, y Cd^{2+} son inhibidores a concentraciones bajas. Asimismo, algunos agentes reductores, varios aminoácidos, fosfato y sulfato amónico fueron inhibidores a concentraciones de 1-10 mM. Además, se demostró que la enzima se inhibía mediante la lisina y arginina de aminoácidos básicos (Leung y col., supra; Ryhänen y col., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215: 230-235). Finalmente, se descubrió que concentraciones altas de NaCl o tampón Tris-HCl inhiben la actividad de PCP. Por ejemplo, se ha informado de que con NaCl 0,2, 0,3, y 0,5 M, la actividad de PCP se reducía un 66, 38 y 25%, respectivamente, de la observada con la concentración de ensayo convencional de 0,15 M. El tampón Tris-HCl en una concentración 0,2-0,5 M inhibía notablemente la actividad (Hojima y col., supra). La actividad de PCP y su inhibición se han determinado usando una amplia gama de ensayos. Véase por ejemplo, Kessler y Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463; Njieha y col., 1982, Biochemistry 21: 757-764. Como se indica en numerosas publicaciones, la enzima es difícil de aislar mediante medios bioquímicos convencionales y la identidad de la secuencia de ADNc que codifica tal enzima no se conoció hasta que no se presentó en las referencias y publicaciones de patentes relacionadas anteriores.
En vista de su papel esencial en la formación y maduración del colágeno, PCP parece ser una diana ideal para el tratamiento de trastornos asociados con la producción y maduración inapropiada o sin regulación de colágeno.
La identificación de compuestos eficaces que inhiben específicamente la actividad de PCP para regular y modular la producción de colágeno anormal o inapropiada es por tanto deseable y objeto de la invención.
Las metaloproteasas de matriz (MMP) constituyen una familia de metaloproteasas estructuralmente similares que contienen cinc, que están implicadas en la remodelación, reparación y degradación de proteínas de matriz extracelular, como parte de procesos fisiológicos normales y en afecciones patológicas.
Otra función importante de ciertas MMP es activar otras enzimas, incluyendo otras MMP, escindiendo el pro-dominio de su dominio proteasa. De esta forma, ciertas MMP actúan para regular las actividades de otras MMP, de forma que la sobreproducción en una MMP puede dar lugar a una proteolisis excesiva de matriz extracelular mediante otra, por ejemplo MMP-14 activa pro-MMP-2.
Durante la curación de heridas normales y crónicas, MMP-1 se expresa migrando queratinocitos en los bordes de la herida (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66). Hay pruebas que sugieren que MMP-1 se requiere para la migración de queratinocitos en una matriz de colágeno de tipo I in vitro, y se inhibe completamente por la presencia de un inhibidor no selectivo de MMP SC44463 ((N4-hidroxi)-N1-[(1S)-2-(4-metoxifenil)metil-1-((1R)-metilamino)carbonil)]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida) (B. K. Pilcher, J. A Dumin, B. D. Sudbeck, S.M. Krane, H. G. Welgus, W. C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13). La migración de queratinocitos in vivo es esencial para que se produzca la curación eficaz de heridas.
MMP-2 y MMP-9 parecen desempeñar papeles importantes en la curación de heridas durante la fase prolongada de remodelado y el comienzo de la re-epitelialización, respectivamente (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82). El potente inhibidor no selectivo de MMP BB94 (ácido (2S,3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]hexanohidroxámico, batimastat), inhibe la invasión de células endoteliales de membrana basal, inhibiendo por lo tanto la angiogénesis (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8). Hay pruebas de que este procedimiento requiere MMP-2 y/o 9 activa.
De esta forma, se espera que los inhibidores de PCP que inhiben significativamente MMP-1 y/o 2 y/o 9 reduzcan la curación de heridas. MMP-14 es responsable de la activación de MMP-2, y de esta forma la inhibición de MMP-14 también debe dar lugar a una reducción de la curación de heridas.
Para análisis recientes de MMP, véase Zask y col, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315; y Beckett y col, Drug Discovery Today, vol 1 (Nº 1), 1996, 16-26.
En la siguiente tabla se muestran nombres alternativos para diversas MMP y sustratos que actúan sobre éstas (Zask y col, supra).
Enzima Otros nombres Sustratos preferidos
MMP-1 Colagenasa-1, Colagenasa intersticial Colágenos I, II, III, VII, X, gelatinas
MMP-2 Gelatinasa A, gelatinasa 72kDa Gelatinas, colágenos IV, V, VII, X, elastina, fibronectina;
activa pro-MMP-13
MMP-3 Estromelisina-1 Proteoglicanos, laminina, fibronectina, gelatinas,
MMP-7 Pump, Matrilisina Proteoglicanos, laminina, fibronectina, gelatinas, colágeno
IV, elastina, activa pro-MMP-1 y -2.
MMP-8 Colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos Colágenos I, II, III
MMP-9 Gelatinasa B, gelatinasa 92 kDa Gelatinas, colágenos IV, V, elastina
MMP-12 Metaloelastasa de macrófagos Elastina, Colágeno IV, fibronectina, activa pro-MMP-2 \amp{1} 3.
MMP-13 Colagenasa-3 Colágenos I, II, III, gelatinas
MMP-14 MT-MMP-1 Activa pro-MMP-2 \amp{1} 13, gelatinas
MMP-15 MT-MMP-2 Desconocido
MMP-16 MT-MMP-3 Activa pro-MMP-2
MMP-17 MT-MMP-4 desconocido
La publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 01/47901 describe varios inhibidores de PCP del ácido 3-heterociclilpropanohidroxámico.
La publicación de Solicitud de Patente Internacional número WO 95/23790 describe varios derivados de ácido hidroxámico imidazol-sustituido como inhibidores de MMP, incluyendo inhibidores de colagenasa.
Yamamoto y col, en J. Med. Chem. (1998) 41, 1209 describe una serie de derivados de ácido hidroxámico como inhibidores de MMP-1.
Dankwardt y col, en Bioorg. Med. Chem Letters (2000) 10, 2513 describe diversos inhibidores peptídicos de ácido hidroxámico de PCP.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
1
en la que:
X es alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{2-6}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R es arilo o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
W es N o CZ;
Y es
(a) NR^{1}R^{3},
(b) alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2} o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
Z es H o alquilo C_{1-4},
o cuando W es CZ, Y es H o alquilo C_{1-4}, y Z es
(a) NR^{1}R^{3},
(b) alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2} o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4})
o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
R^{2} es H,
alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alcoxi C_{1-4}, C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}), arilo, heteroarilo, o NR^{1}R^{3}), CON^{1}R^{3} o NR^{1}R^{3}),
SO_{2}(alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo o NR^{1}R^{3}),
C(O)_{p}(alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4} o NR^{1}R^{3}),
C(O)_{p}(cicloalquilo C_{3-7}),
C(O)_{p}(arilo),
C(O)_{p}(heteroarilo),
CONR^{1}R^{3},
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y alcoxi C_{1-4},
un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho anillo heterociclo contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
o arilo,
cada uno de R^{1} y R^{3} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con OH, NR^{4}R^{5} o con alcoxi C_{1-4},
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4},
p es 1 ó 2,
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
\newpage
"heteroarilo" es un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo hidratos) de los mismos.
Los grupos "alquilo", "alquileno", "alcoxi", "alcanoílo", y "alquenileno", incluyendo los grupos que incorporan dichos restos, pueden ser lineales o ramificados cuando el número de átomos de carbono lo permita.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica, e incluyen por ejemplo las mencionadas en la técnica citada anteriormente, y por Berge y col., en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pamoato, camsilato, y p-toluenosulfonato.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica, e incluyen por ejemplo las mencionadas en la técnica citada anteriormente, y pueden formarse a partir de bases que forman sales no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, y sales de aminas no tóxicas tales como dietanolamina.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas bipolares. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas. Algunos de los compuestos de fórmula (I), sus sales, solvatos, etc., pueden existir en una o más formas polimórficas. Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) incluyen todas esas formas bipolares, tautoméricas y polimórficas.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, hidratos, etc., pueden mostrar una variación isotópica, por ejemplo, pueden prepararse formas con ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O enriquecido, etc., por ejemplo por variación adecuada de los procedimientos sintéticos descritos en este documento usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica o por modificación convencional de los mismos. Todas estas variaciones isotópicas se incluyen en el alcance de la invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, aparte de los centros especificados en la fórmula (I), y por tanto pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) tienen la siguiente estereoquímica (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente W es N.
Preferiblemente X es un resto alquileno C_{2-6} lineal opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Más preferiblemente X es propileno.
Preferiblemente R es cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Más preferiblemente, R es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Más preferiblemente, R es ciclohexilo.
\newpage
Preferiblemente, Y es alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2}, o Y es un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
Más preferiblemente Y es CH_{2} sustituido con NR^{1}R^{2}, o Y es un N-heterociclo de 6 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
Más preferiblemente, Y es CH_{2}N(H o CH_{3})(SO_{2}(alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo o NR^{1}R^{3})), o Y es un N-heterociclo de 6 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con los grupos SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
Aún más preferiblemente, Y es CH_{2}NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), o Y es un N-heterociclo de 6 miembros saturado, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con SO_{2}(alquilo C_{1-4}) o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
Más preferiblemente Y es CH_{2}NHSO_{2}CH_{3} o metilsulfonilpiperidinilo.
Preferiblemente, Z es H o CH_{3,}
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que cada sustituyente es como se especifica más adelante en los Ejemplos.
Otro grupo preferido son los compuestos de los Ejemplos mostrados más adelante y sales o solvatos de los mismos.
Un aspecto más de la invención es un inhibidor de PCP de fórmula (I) que es selectivo frente a MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14.
Un aspecto más de la invención es un inhibidor de PCP de fórmula (I) que es selectivo frente a MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 para uso en medicina.
Otra relación con este aspecto de la invención es el uso de un inhibidor de PCP de fórmula (I) que es selectivo frente a MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 en la fabricación de un medicamento anticicatrización.
Otra relación con este aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) para uso en un procedimiento para tratar una afección mediada por PCP y en la que MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14 tienen un efecto beneficioso, con una cantidad eficaz e un inhibidor de PCP de fórmula (I) que es selectivo frente a MMP-1 y/o MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-14, siendo un ejemplo de dicha afección una quemadura.
Preferiblemente, el inhibidor de PCP de fórmula (I) mencionado en este aspecto de la invención es selectivo al menos frente a MMP-1, MMP-2 y MMP-9.
Más preferiblemente, dicho inhibidor de PCP de fórmula (I) es selectivo frente a MMP-1, MMP-2, MMP-9 y MMP-14.
Preferiblemente, dicho inhibidor selectivo de PCP de fórmula (I) tiene un valor CI_{50} frente a PCP de 0,5 \muM o menos, y selectividades frente a MMP-2 y MMP-9 de al menos 30 veces, en los ensayos descritos en este documento.
Preferiblemente, el inhibidor selectivo de PCP de fórmula (I) tiene un valor de CI_{50} frente a PCP de 0,1 \muM o menos, y selectividades frente a MMP-1, MMP-2, MMP-9 y MMP-14 de al menos 300 veces, en los ensayos descritos en este documento.
Otro aspecto de la invención es una sustancia de fórmula (I) descrita en este documento, incluyendo las sales y solvatos de la misma, para uso en medicina.
Otro aspecto de la invención es el uso de las sustancias de fórmula (I) descritas en este documento, incluyendo las sales y solvatos de las mismas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por PCP (por ejemplo, un medicamento anticicatrización).
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), sales del mismo y solvatos del mismo, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es la combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, con uno o más agentes activos diferentes útiles en el tratamiento de heridas, tales como:
(i) un factor del crecimiento tal como TGF-\beta-3 (Renovo), IGF-1 (Genentech), complejo IGF-1 (Celtrix), KGF-2 o FGF-10 (Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) o SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho);
(ii) un agonista del factor del crecimiento tal como Noggin (Regeneron);
(iii) un anticuerpo contra factor del crecimiento/material antisentido, tal como: TGF-\beta-1 ó 2 (Renovo, CaT), PDGF (II Yang) o CTGF (Rbrogen);
(iv) una hormona tal como DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxina (Connetics);
(v) un anticuerpo contra compuestos de adhesión tal como ICAM-1 (Boehringer);
(vi) una MMP beneficiosa para la curación de heridas, tal como Colagenasa ABC (BioSpecifics);
(vii) una barrera tal como ADCON (Gliatech);
(viii) productos cutáneos tales como sistemas de piel artificial tales como los basados en DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), INTEGRA Artificial Skin (Integra Life Sciences Holding Corp.), cultivos celulares tales como Apligraf/Graftskin (Novartis), los desarrollados por Cell Genesys Inc., AltoDerm (UfeCell) o productos de formulación de matriz tales como gel Argidene (Tellos Pharmaceuticals Inc.);
(ix) un inhibidor de uPA tal como los descritos en las solicitudes de patente WO 99/20608, WO 00/05214 y EP 1 044 967; y/o
(x) un inhibidor de MMP-3 tal como los descritos en las solicitudes de patente WO99/35124, WO 99/29667, EP 0 931 788 y WO 00/74681.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) para uso en un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por PCP que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sustancia de acuerdo con las definiciones anteriores.
Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos de afecciones y enfermedades mediadas por PCP.
La invención también proporciona Procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más adelante y en los Ejemplos y Preparaciones. El especialista apreciará que los compuestos de la invención pueden fabricarse mediante procedimientos distintos a los descritos específicamente en este documento, por adaptación de los procedimientos de este documento descritos en las secciones que se muestran más adelante y/o adaptación de los mismos, por ejemplo mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las directrices adecuadas para la síntesis, transformaciones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc, son, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations" de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" deJMarch, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" de S Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" de S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" de RK Mackie y DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley y Sons Inc. (1999), y PJ Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), y cualquier versión actualizada de dichos trabajos convencionales.
En los Procedimientos que se muestran a continuación, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I) anterior.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de fórmula (I) en la que W es N pueden prepararse de acuerdo con la química resumida en los siguientes esquemas.
3
Los compuestos ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es N pueden fabricarse por reacción del derivado ácido activado correspondiente de fórmula (II), en la que L^{-} es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina.
Los grupos salientes adecuados son en general aquellos que salen de manera más eficaz que el hidróxido del ácido inicial (IV), en una reacción de sustitución nucleófila, tal como un haluro, alcóxido C_{1-4} opcionalmente sustituido con halógeno, un alquilsulfonato tal como metilsulfonato o mesilsulfonato, un arilsulfonato tal como p-tosilsulfonato. Otros grupos salientes adecuados son familiares a los que se usan en el campo del acoplamiento de aminoácidos.
Tales compuestos de fórmula (II) pueden fabricarse mediante química convencional a partir el ácido correspondiente (IV). Los compuestos de fórmula (II) en la que L es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OCO(alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), mesilato, tosilato y similares, pueden fabricarse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (II) en la que L es OH mediante procedimientos convencionales, usando un agente de activación de ácidos incluyendo los procedimientos tipificados por ejemplo en los Ejemplos 1-6, etc.
Puede usarse un agente de acoplamiento tal como un agente de acoplamiento de diimida, por ejemplo carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, para convertir compuestos de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (I) (véanse por ejemplo los Ejemplos 7, 19), en condiciones convencionales con los agentes mencionados anteriormente, por ejemplo mediante intermedios de fórmulas (II) y/o (III).
La hidroxilamina usada en esta reacción puede generarse de forma adecuada in situ por tratamiento de una sal de hidroxilamina tal como la sal clorhidrato con una base adecuada tal como trietilamina. De forma adecuada, la reacción se realiza en un disolvente polar tal como DMF. Esta reacción, los grupos salientes, disolventes, reactivos, etc., se ejemplifican a continuación en los Ejemplos relevantes.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse a partir de un compuesto NHO-protegido de formula (III), en la que P es un grupo O-protector adecuado, por desprotección adecuada.
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Pueden encontrarse grupos O-protectores adecuados en el texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen trialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc.
Los compuestos de fórmula (III) pueden fabricarse de manera análoga a los compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (II), usando una hidroxilamina protegida PONH_{2} o una sal adecuada de la misma en lugar de hidroxilamina en sí misma o la sal de hidroxilamina.
El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, que se conoce bien en la técnica (véase por ejemplo Greene y Wuts, supra). Por ejemplo, los grupos bencilo pueden hidrogenarse, adecuadamente usando un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica. Los reactivos y condiciones para la reacción (III) \rightarrow (I) se tipifican en algunos de los Ejemplos que se muestran más adelante, tal como cuando puede usarse un reactivo de hidroxilamina protegido (por ejemplo O-trimetilsililhidroxilamina) (por ejemplo, Ejemplos 1-6, etc.), donde convenientemente la desprotección se realiza en el mismo recipiente que la etapa anterior.
Se conocen y pueden usarse otros procedimientos para fabricar ácidos hidroxámicos (I), por ejemplo los mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos 0-54, 0-57 y 6-4, y en las referencias relevantes de ese documento.
Pueden fabricarse ácidos de fórmula (IV) por desprotección de las especies O-protegidas de fórmula (V). Los grupos O-protectores adecuados pueden encontrarse en el capítulo sobre O-protección en el texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen alcoxi C_{1-4} tal como t-butoxi (como se tipifica en las Preparaciones 4, 7, 9, 11, 13, 15, etc.), benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc. El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, que se conoce bien en la técnica (véase Greene y Wuts, supra). Por ejemplo, los grupos bencilo pueden retirarse por hidrogenación, usando adecuadamente un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica, los grupos t-butilo pueden retirarse por tratamiento con un ácido en un disolvente adecuado, tal como ácido trifluoroacético en dioxano, ácido clorhídrico en tolueno, etc.
Los compuestos de fórmula (V), por ejemplo en la que P es un t-butoxi pueden fabricarse por ejemplo mediante la reacción de condensación de un compuesto correspondiente de fórmula (VI), por ejemplo calentando a temperatura elevada en un disolvente inerte tal como en xileno a aproximadamente 130ºC, tipificándose esta reacción por las Preparaciones 3, 32, etc. mostradas más adelante.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden fabricarse por ejemplo acoplando un ácido de fórmula (VII) con un reactivo de fórmula C(NH_{2})(Y)=NOH, que está disponible mediante procedimientos bibliográficos o adaptación de los mismos de manera convencional (véase por ejemplo la Preparación 1), tal como se tipifica en los procedimientos descritos en este documento (por ejemplo, véase la Preparación 2, etc.). Típicamente, la condensación se realiza añadiendo una solución del ácido (VII) en un disolvente inerte adecuado tal como 1,4-dioxano o diclorometano o similares, a un agente adecuado tal como 1-hidroxibenzotriazol hidrato, seguido de la adición de un agente de acoplamiento adecuado tal como un agente de acoplamiento de carbodiimida, por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida, y después tratamiento con el reactivo C(NH_{2})(Y)=NOH. Adecuadamente, el acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VII), y sales de los mismos, que pueden generar el ácido in situ en la acidificación, pueden fabricarse por hidrogenación del derivado de itaconato correspondiente, que a su vez puede fabricarse mediante procedimientos convencionales tales como la condensación de Stobbe (véase por ejemplo la Preparación 168). Los compuestos de fórmula (VII) en la que R es ciclohexilo pueden fabricarse por hidrogenación catalítica del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R es fenilo, usando catalizadores y condiciones adecuadas, tales como las mencionadas en la Preparación 168 (en parte).
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Los compuestos de fórmula (I), en la que W es CZ, pueden prepararse de acuerdo con la química resumida en el siguiente esquema:
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Los compuestos ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es CZ pueden fabricarse por reacción del derivado ácido activado correspondiente de fórmula (IX), en la que L' es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina. Los grupos salientes, reactivos, etc., son los mismos que los mencionados anteriormente con relación a los compuestos correspondientes de fórmula (I) en la que W es N.
Tales compuestos de fórmula (IX) pueden fabricarse por química convencional a partir del ácido correspondiente (X) usando la misma química o una similar a la resumida anteriormente con relación a los compuestos correspondientes de fórmula (II) en la que W es N (supra).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (1) pueden fabricarse a partir de un compuesto NHO-protegido de fórmula (VIII), en la que P es un grupo O-protector adecuado, por desprotección adecuada. Los grupos O-protectores adecuados pueden encontrarse en el texto de Greene y Wuts, supra, e incluyen trialquilsililo (tal como trimetilsililo), bencilo, etc.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden fabricarse de manera análoga a los compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (II), usando una hidroxilamina protegida PONH_{2} o una sal adecuada de la misma en lugar de hidroxilamina en sí misma o la sal de hidroxilamina.
El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, que se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, los grupos bencilo pueden hidrogenarse, usando adecuadamente un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica. Los reactivos y condiciones para la reacción (VIII) \rightarrow (I) se tipifican en los Ejemplos 68-72 que se muestran más adelante.
Se conocen y pueden usarse otros procedimientos para fabricar ácidos hidroxámicos (I), por ejemplo los mencionados en el texto de J. March, supra, capítulos 0-54, 0-57 y 6-4, y en las referencias relevantes de ese documento.
Los ácidos de fórmula (X) pueden fabricarse por desprotección de la especie O-protegida de fórmula (XI). Los grupos O-protectores adecuados pueden encontrarse en el capítulo sobre O-protección en el libro de Greene y Wuts, supra, e incluyen alcoxi C_{1-4} tal como t-butoxi (como se tipifica por las condiciones mencionadas en la Preparación 4, etc.), benciloxi, trialquilsililoxi tal como trimetilsililoxi, etc. El procedimiento de desprotección se determina por el grupo protector usado, que se conoce bien en la técnica (véase Greene y Wuts, supra). Por ejemplo, los grupos bencilo pueden retirarse por hidrogenación, usando adecuadamente un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica, los grupos t-butilo pueden retirarse por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, etc.
Los compuestos de fórmula (XI), por ejemplo en la que P es un grupo t-butoxi pueden fabricarse por ejemplo por oxidación de un compuesto de fórmula (XII). De forma adecuada, la oxidación se realiza usando bromuro de cobre (II) con hexametilentetramina y una base tal como DBU.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden fabricarse por condensación de compuestos de fórmula (XIII), por ejemplo mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (XIII) con un agente adecuado tal como Reactivo de Burgess, en un disolvente anhidro tal como THF.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden fabricarse por condensación del ácido de fórmula (II) anterior con un agente de fórmula NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH. Los compuestos de fórmula NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH están disponibles en el mercado, a partir de la bibliografía o por modificación rutinaria de la misma.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (XI) pueden fabricarse por condensación de compuestos de fórmula (XIV) (véase por ejemplo, la Preparación 173):
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en la que Y^{1} es un resto precursor que puede sufrir la transformación del grupo funcional para dar Y como se ha definido anteriormente, dando compuestos de fórmula (XI).
Otros intermedios mencionados anteriormente (relacionados con los compuestos de fórmula (I) en la que W es N o CZ) pueden incorporar un resto Y' en lugar del resto Y, donde el resto Y' puede sufrir transformaciones del grupo funcional adecuadas en una coyuntura adecuada en algún punto de la secuencia sintética dando intermedios o compuestos finales de fórmula (I) en la que el grupo Y está presente como se ha definido anteriormente.
Algunas rutas específicas para compuestos de fórmula (I) (en la que X es propileno y R es ciclohexilo) se resumen en los siguientes esquemas, y con respecto a ciertos Ejemplos que se mencionan a continuación, como ilustraciones adicionales de los procedimientos de preparación. Como reconocerá inmediatamente el lector especialista, en estos esquemas el sustituyente "Y" de la fórmula (I) anterior se designa de manera diferente. La química mencionada a continuación puede extrapolarse fácilmente dando otros compuestos de fórmula (I) como se ha definido anterior-
mente.
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En el siguiente esquema, W es N, y el sustituyente Y se representa como R:
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(a), HONH_{2}; (b), CDI o WSCDI/HOBt; (c), Xileno a 130ºC; (d), TFA; (e), iBuOCOCl o CDI, después TMSONH_{2} y después MeOH.
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El siguiente esquema ilustra la síntesis de ciertos compuestos en los que W es N e Y es un resto amina (NB Las interconversiones del grupo funcional podrían aplicarse igualmente a los oxazoles correspondientes (es decir, cuando W es CZ)):
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(a), NaBH,; (b), TsCl; (c), NH_{3}; (d), TFA; (e), BOC-on; (f), iBuOCOCl o CDI, después TMSONH_{2} y después MeOH; (g), NHR_{1}R_{2}.
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El siguiente esquema representa una ruta general para compuestos en los que W es N e Y incorpora un cierto resto sulfonamida, amida o urea (NB de nuevo esta química podrá aplicarse igualmente a los compuestos oxazol correspondientes, es decir, cuando W es CZ):
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(a) AcCl; (b) O=C(OSuc)_{2}, R'R''NH; (c) ClSO_{2}NHtBu; (d) R'SO_{2}Cl; (e) Cl(CH)_{3}SO_{2}Cl; (f) TFA; (g) iBuOCOCl o CDI, después TMSONH_{2} y después MeOH; (h) NaOMe
El siguiente esquema representa una ruta general para compuestos en los que W es N e Y incorpora ciertos restos amida (NB de nuevo esta química podrá aplicarse igualmente a los compuestos oxazol correspondientes, es decir, cuando W es CZ).
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(a) BrCH_{2}GO_{2}Me o BrCH_{2}CONH_{2}; (b) TFA; (c) iBuOCOCl o CDI, después TMSONH_{2} y después MeOH. (d) LiOH, (e) R'R''NH, WSCDI, HOST.
El siguiente esquema representa una ruta general para compuestos en los que W es CZ e Y incorpora un resto amina (NB las últimas etapas de esta química podrán aplicarse igualmente a los compuestos oxadiazol correspondientes, es decir, cuando W es N);
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(a) HOBT, WSCDI; (b) reactivo de Burgess; (c) CuBr_{2}, DBU; (d) TFA; (e) BnOMH_{2}, HOBT, WSCDI; (f) DIBAL; (g) R'R''NH, NaHB(OAc)_{3}; (h) H_{2}, Pd(OH)_{2}/C
Se usaron químicas de tipo similar en la preparación de los compuestos de los Ejemplos 71 y 72.
Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden conseguirse otros regímenes de protección y de posterior desprotección durante la síntesis de un compuesto de la invención mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en los volúmenes de Greene y Wuts, y Kocienski, supra.
Cuando se desee o sea necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse de forma conveniente mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de una solución y recogerse por filtración, o puede recogerse mediante otros medios tales como por evaporación del disolvente.
Ciertos compuestos de la invención pueden interconvertirse en otros compuestos de la invención mediante procedimientos mencionados en los Ejemplos y Preparaciones, y procedimientos bien conocidos de la bibliografía.
Los compuestos de la invención están disponibles mediante los procedimientos descritos en este documento en los Procedimientos, Ejemplos y Preparaciones o adaptaciones adecuadas de los mismos usando procedimientos conocidos en la técnica. Se entenderá que los procedimientos sintéticos de transformación mencionados en este documento pueden realizarse en diversas secuencias diferentes para que los compuestos deseados puedan recopilarse eficazmente. El químico especialista ejercerá su juicio y destreza para la secuencia más eficaz de reacciones para la síntesis de un compuesto diana dado.
Los compuestos, sales y solvatos de la invención pueden separarse y purificarse mediante procedimientos convencionales.
La separación de diastereómeros puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como por H.P.L.C. del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base adecuadamente ópticamente activo. En ciertos casos, la cristalización preferencial de uno de los enantiómeros puede producirse a partir de una solución de una mezcla de enantiómeros, enriqueciendo de esta forma la solución restante en el otro enantiómero.
Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden administrarse solos, aunque generalmente se administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a su vía deseada de administración y práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo por vía bucal y sublingual. Los compuestos o sales pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intradérmica, intramuscular o subcutánea. Pueden administrarse por vía tópica y/o transdérmica. El compuesto o sal también puede administrarse por vía intraocular para uso oftálmico. Para ciertos usos, será adecuada la administración vaginal, rectal y nasal (por ejemplo por inhalación de un polvo seco o aerosol).
Las formulaciones pueden ser del tipo de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada, y pueden ser estériles o conservadas o autoconservadas.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluirán comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones y suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El compuesto o sal podría incorporarse en cápsulas o comprimidos para dirigirse al colon o duodeno mediante la disolución retrasada de dichas cápsulas o comprimidos durante un tiempo particular después de la administración oral. La disolución podría controlarse mediante la susceptibilidad de la formulación a bacterias encontradas en el duodeno o colon, de forma que no tenga lugar ninguna disolución sustancial antes de alcanzar el área diana del tracto vasointestinal.
Los compuestos o sales pueden administrarse por vía parenteral, por inyección por ejemplo, por vía intravenosa, intradérmica, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución o suspensión estéril, conservada o autoconservada que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Los compuestos o sales pueden usarse en combinación con ciclodextrinas. Mediante la inyección, se incluyen técnicas de inyección convencionales, y también técnicas de inyección sin aguja o de inyección mediante implante.
Los compuestos o sales pueden administrarse por vía tópica, y/o transdérmica, en forma de cremas, geles, suspensiones, lociones, soluciones, esponjas, fibras, microemulsiones, películas, pomadas, polvos finos, pulverizadores, espumas, apósitos que incluyen el fármaco, parches cutáneos, pomadas tales como vaselina o pomadas basadas en parafina blanda blanca o mediante un parche cutáneo u otro dispositivo. Pueden administrarse directamente en una herida. Los compuestos o sales pueden administrarse usando iontoforesis, electroporación, fonoforesis o sonoforesis. Pueden incorporarse en una sutura recubierta. Por ejemplo pueden incorporarse en una loción o crema que consta de emulsión acuosa u oleosa de aceites minerales; monoestearato de sorbitán; polisorbato 60; cera de ésteres cetílicos; alcohol cetearílico; 2-octildodecanol; alcohol bencílico; agua; polietilenglicoles y/o parafina líquida, o pueden incorporarse en una pomada adecuada que consta de uno o más de los siguientes: aceite mineral; vaselina líquida; vaselina blanca; propilenglicol; compuesto de polioxietilen polioxipropileno; cera y agua emulsionante, o como un gel tal como hidrogel con celulosa o derivados de poliacrilato y otros modificadores de la viscosidad, o como un polvo seco o pulverizador líquido o aerosol con butano/propano, HFA, CFC, CO_{2} u otro propulsor adecuado, incluyendo también opcionalmente un lubricante tal como trioletao de sorbitán, o como un apósito que incluye el fármaco en forma de un apósito de tul, con parafina blanda blanca o apósitos de gasa impregnados con polietilenglicoles o con un gel tal como hidrogel, hidrocoloide, alginato o apósitos de película. El compuesto puede disolverse o suspenderse en, por ejemplo, agua, tampones apropiados, alcoholes (por ejemplo etanol, alcohol isopropílico, alcohol bencílico), glicoles (por ejemplo propilenglicol, glicerol, polietilenglicoles), dietilenglicol éteres, poloxámeros (compuestos polioxietilen polioxipropileno), miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceites fijos (por ejemplo aceite de ricino), aceite mineral, aceites de silicona (por ejemplo dimeticona), otros mono-/di-/triglicéridos sintéticos, ácidos grasos, vaselina líquida, vaselina blanca, parafina líquida, cera emulsionante, monoestearato de sorbitán, polisorbatos, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, 2-octildodecanol o combinaciones de los mismos. También pueden incorporarse modificadores adecuados de la viscosidad, por ejemplo derivados de celulosa o poliacrilato.
También pueden usarse potenciadores de la penetración.
El compuesto o sal también puede administrarse por vía intraocular para uso oftálmico por ejemplo en un implante de lente, pomada, suspensión micronizada, esponjas de gel absorbibles, implantes, sistemas de particulados o vesiculares tales como niosomas o liposomas, o en forma de una gota para el ojo con tampones apropiados, modificadores de la viscosidad (por ejemplo derivados de celulosa o poliacrilato), conservantes (cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico). El compuesto puede usarse en combinación con ciclodextrinas. Además, los compuestos pueden administrarse por iontoforesis. Tales técnicas de formulación son bien conocidas en la técnica.
Para ciertos usos, sería adecuada la administración vaginal, rectal y nasal (por ejemplo por inhalación de un polvo seco o aerosol).
Todas estas formulaciones también pueden contener auxiliares tales como estabilizantes apropiados, conservantes tales como antioxidantes y agentes de quelación, aromatizantes, colorantes, ciclodextrinas, etc. Tales auxiliares son bien conocidos en la técnica de la formulación y los especialistas en la técnica podrán elegir tales auxiliares en función de las propiedades del compuesto o sal a administrar, la vía de administración, etc.
Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales será de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01 a 20, más preferiblemente de 0,1 a 10, y más preferiblemente de 0,5 a 5 mg/kg con respecto al compuesto activo (en dosis únicas o divididas). De esta forma, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0,1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo para la administración única o para dos o más administraciones en un período de tiempo según sea apropiado.
Para la administración tópica a pacientes humanos con heridas o cicatrices agudas/quirúrgicas, el nivel de dosificación diario de los compuestos, en suspensión u otra formulación, puede ser de 0,01 a 50 mg/ml, preferiblemente de 0,3 a 30 mg/ml.
Para el tratamiento de una herida, la dosificación variará con el tamaño de la herida, independientemente de que la herida esté abierta o cerrada o parcialmente cerrada, e independientemente de si la piel está intacta.
En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real que será las más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la afección a tratar, la edad, el peso y la respuesta del paciente particular, así como la eficacia del compuesto del fármaco. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas de un caso medio; por supuesto puede haber ejemplos individuales cuando se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y éstos están dentro del alcance de la invención.
Procedimientos de ensayo biológico Inhibición de PCP
Para determinar la potencia de inhibidores de PCP, se usó un ensayo de escisión de PCP fluorogénico. Este ensayo se basa en la plantilla de Beekman y col. (FEBS Letters (1996), 390: 221-225) usando un sustrato fluorogénico. El sustrato (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH_{2}) contiene el sitio de escisión de PCP humana (Hojima y col., J Biol Chem (1985), 260: 15996-16003). PCP humana se ha purificado a partir del sobrenadante de células CHO transfectadas estables usando una columna de interacción hidrófoba seguido de filtración del gel Superdex 200. Se incubaron 4 \mug de proteína total de esta preparación enzimática con diversas concentraciones de la sustancia a ensayar y sustrato 3x 10^{-6} M en tampón de ensayo (Tris-Base 50 mM, pH 7,6 que contiene NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 1 \muM y Brij 35 al 0,01%). El ensayo se realizó en placas de fluorímetro negras de 96 pocillos y la fluorescencia se leyó continuamente en un fluorímetro durante 2,5 horas (\lambda_{ex} = 340 nm, \lambda_{em} = 485 nm) a una temperatura constante de 37ºC con agitación. La liberación de la señal fluorogénica fue en correlación lineal con la actividad de PCP. La lectura de la velocidad media desde un período de 30 minutos después del comienzo del experimento hasta 2,5 horas se calculó mediante el software Biolise. Los valores de CI_{50} se calcularon representando los valores de la inhibición en % frente a la concentración del compuesto usando Tessela add in para una hoja de cálculo de Excel. Los compuestos ilustrativos se ensayaron y se descubrió que tenían valores de CI_{50} frente a PCP de 1 \muM o menos.
Inhibición de MMP
A continuación se describe la capacidad de los compuestos para inhibir la escisión de péptidos fluorogénicos mediante MMP 1, 2, 9 y 14.
Los ensayos para MMP 2, 9 y 14 se basan en el protocolo original descrito por Knight y col. (Fed. Eur. Biochem. Soc., 296 (3), 263-266; 1992) con ligeras modificaciones que se presentan a continuación.
Inhibición de MMP-1 (i) Preparación Enzimática
MMP-1 de dominio catalítico se preparó en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-1 (1 \muM) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final de un 1 mM, durante 20 minutos a 37ºC. Después, MMP-1 se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnSO_{4} 20 \muM, Brij 35 al 0,05%) pH 7,5 a una concentración de 10 nM. La concentración final de la enzima usada en el ensayo fue de 1 nM.
(ii) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en este ensayo fue Dnp-Pro- -ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH_{2} originariamente descrito por Bickett y col. (Anal. Biochem, 212, 58-64, 1993). La concentración del sustrato final usada en el ensayo fue de 10 \muM.
(iii) Determinación de la Inhibición Enzimática
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo para que no estuviera presente más del 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37ºC antes de la determinación de la fluorescencia (escisión del sustrato) usando un fluorímetro (Fluostar; BMG LabTecnologies, Aylesbury, UK) a una longitud de onda de excitación de 355 nm, y a una longitud de onda de emisión de 440 nm. La potencia de los inhibidores se midió a partir de la cantidad de escisión del sustrato obtenida usando un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo, y, a partir de la curva de dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración del inhibidor requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-2 y MMP-9 (i) Preparación enzimática
MMP-2 y MMP-9 de dominio catalítico se prepararon en Pfizer Central Research. Se activó una solución madre de MMP-2/MMP-9 (1 M) mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA). Para MMP-2 y MMP-9, se añadió una concentración final de APMA 1 mM, seguido de incubación durante una hora a 37ºC. Después, las enzimas se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y Brij 35 al 0,16%, pH 7,5), a una concentración de 10 nM. La concentración final de la enzima usada en los ensayos fue de 1 nM.
(ii) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en este estudio fue Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2} (Bachem Ltd, Essex, UK) originariamente descrito por Nagase y col (J. Biol. Chem., 269(33), 20952-20957, 1994). Este sustrato se seleccionó porque tiene una velocidad de hidrólisis equilibrada contra MMP-2 y 9 (k_{cat} / k_{m} de 54.000, 59.400 y 55.300 s^{-1} M^{-1} respectivamente). La concentración del sustrato final usada en el ensayo fue de 5 \muM.
(iii) Determinación de la Inhibición Enzimática
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo (como anteriormente) para que no estuviese presente más del 1% de dimetilsulfóxido. El compuesto de ensayo y la enzima se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejaron equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en un agitador orbital antes de la adición del sustrato. Después, las placas se incubaron durante una hora a 37ºC antes de la determinación de la fluorescencia usando un fluorímetro (Fluostar; BMG LabTecnologies, Aylesbury, UK) a una longitud de onda de excitación de 328 nm, y a una longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de los inhibidores se midió a partir de la cantidad de la escisión del sustrato obtenida usando un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo, y, a partir de la curva de dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración del inhibidor requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-14 (i) Preparación Enzimática
MMP-14 de dominio catalítico se adquirió en Prof. Tschesche, Department of Biochemistry, Faculty of Chemistry, University of Bielefeld, Alemania. Se activó una solución madre enzimática 10 M durante 20 minutos a 25ºC después de la adición de 5 g/ml de tripsina (Sigma, Dorset, UK). Después, la actividad de tripsina se neutralizó mediante la adición de 50 g/ml de inhibidor de tripsina de semilla de soja (Sigma, Dorset, UK), antes de la dilución de esta solución madre enzimática en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y Brij 35 al 0,16%, pH 7,5) a una concentración de 10 nM. La concentración final de la enzima usada en el ensayo fue de 1 nM.
(ii) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en esta investigación fue Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (Bachem Ltd, Essex, UK) descrito por Will y col. (J.Biol.Chem., 271(29), 17119-17123, 1996). La concentración del sustrato final usada en el ensayo fue de 10 \muM.
La determinación de la inhibición enzimática mediante los compuestos de ensayo se realizó de la misma forma que se ha descrito anteriormente para MMP-2 y -9.
Todos los compuestos de los Ejemplos tuvieron valores de CI_{50} frente a PCP de 0,5 \muM o menos.
Los compuestos de los Ejemplos 6, 17 y 72 tuvieron valores de CI_{50} frente a PCP de 107 nM, 98 nM y 37 nM respectivamente.
Los compuestos de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos y preparaciones
Los puntos de fusión se determinaron usando tubos capilares de vidrio abiertos y un aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 o Bruker AC300 y se indican en partes por millón de tetrametilsilano. Los datos espectrales de masas (EM) se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o en un aparato Fisions Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados citados se refieren a la composición isotópica de menor masa. Los espectros de infrarrojos (IR) se midieron usando un espectrómetro de infrarrojos de transformada de Fourier Nicolet Magna 550. La cromatografía ultrarrápida se refiere a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt). Se usaron placas Kieselgel 60 F_{254} de E. Merck para la CCF, y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (sobrepulverizado con nitrito sódico acuoso). Se obtuvieron análisis térmicos por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) y el Análisis TermoGravimétrico (TGA) usando Perkin Elmer DSC7 y TGA7. Las características de adsorción de humedad se registraron usando Surface Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption Analyser DVS 1. El contenido de agua se determinó en un Mitsubishi CA100 (Coulometric Karl Fisher Titrator). El patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se determinó usando un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haz automáticas, un monocromador secundario y un contador de escintilación. Se tomaron otras mediciones usando un equipo convencional. Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (calidad para hplc) p.e. 65-70ºC. "Éter" y "Et_{2}O" se refieren a éter dietílico. Ácido acético se refiere a ácido acético glacial. 1-Hidroxi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt). "HOBt" es 1-hidroxi-1H-1,2,3-benzotriazol. Se adquirieron en PerSetive Biosystemas U. K. Ltd N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1h-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetaninio (HATU) y hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP). "DIPE" se refiere a éter diisopropílico. Se obtuvo gel de sílice de fase inversa para cromatografía ultrarrápida de Fluka (Fluka 100, C_{18}, 40-63 \mu). "DCM" es diclorometano. "THF" es tetrahidrofurano. "WSCDI" es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. "CDI" es carbonildiimidazol. "ETOAc" es acetato de etilo. "MeOH" es metanol. "DMSO" es dimetilsulfóxido. "ACE-Cl" es cloroformiato de 1-cloroetilo. "NMM" es N-metilmorfolina. "Pentano" se refiere a n-pentano de calidad para Cromatografía Líquida de Alta Rendimiento (HPLC) (p.e. 35-37ºC). La nomenclatura se ha establecido usando el programa ACD disponible en el mercado. A lo largo de este documento se usan abreviaturas convencionales, por ejemplo, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "Pr" es propilo, "Ph" es fenilo, etc. La autopurificación de ^{a}HPLC se realizó usando 2 columnas - Phenomonex LUNA C8 de 150 x 21,2 mm, 10 \mum y Phenomonex MAGELLEN C18 de 150 x 21,2 mm, 5 \mum, eluyendo con un sistema gradiente de disolvente orgánico [acetato amónico (ac.) 100 mM:acetonitrilo (1:9)):disolvente acuoso [acetato amónico (ac.) 100 mM:acetonitrilo (9:1)]
La autopurificación de ^{b}HPLC se realizó usando 2 columnas - Phenomonex LUNA C8 de 150 x 21,2 mm, 10 \mum y Phenomonex MAGELLEN C18 de 150 x 21,2 mm, 5 \mum, eluyendo con un sistema gradiente de disolvente orgánico (acetonitrilo):disolvente acuoso (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%)
Ejemplo 1 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
11
Procedimiento A
Una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 4) (6,80 g, 18,2 mmol) y 2,6-lutidina (2,3 ml, 20,0 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se trató con cloroformiato de t-butilo (2,6 ml, 20,0 mmol) y se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. Se añadió o-(trimetilsilil)hidroxilamina (4,9 ml, 40,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas calentando a temperatura ambiente durante este tiempo. Se añadió MeOH y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido amarillo se disolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con HCl diluido (150 ml de HCl 2 M + 200 ml de H_{2}O) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en EtOAc caliente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,74 g, 67%).
Procedimiento B
Se añadió en porciones CDI (7,6 g, 47 mmol) durante 2 min a una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 4) (14,0 g, 42 mmol) en THF (160 ml), a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se enfrió a 0ºC. Se añadió hidroxilamina acuosa (al 50%, 13,1 ml, 0,21 mol) entre 0 y 5ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas calentando a temperatura ambiente durante este tiempo. Se añadió una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 160 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 160 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua desmineralizada (160 ml) y después se concentraron al vacío hasta un sólido incoloro. Se añadió acetato de etilo (64 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. El residuo se secó al vacío a 45ºC, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (14,2 g, 85%).
P.f.: 115-116ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,15 (8H, m), 1,50-1,70 (8H, m), 2,50-2,55 (2H, obs), 2,89 (3H, s), 3,41 (1H, m), 4,24 (2H, d), 7,63 (1H, s a), 8,62 (1H, s a), 10,38 (1H, s a)
EM: 411 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C49,42%; H7,40%; N14,48%; C_{16}H_{28}N_{4}O_{5}S requiere C49,47%; H7,26%; N14,42%
Procedimiento C
Síntesis Alternativa
Se añadió cloroformiato de etilo (0,11 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 4) (0,40 g, 1,1 mmol) en THF (10 ml) y éter (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0ºC durante 40 minutos y después se añadió hidroxilamina acuosa (80 \mul de una solución al 50% en peso, 1,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se retiraron a presión reducida y después el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trituró con pentano y el sólido se recogió por filtración para dar un sólido blanco (410 mg, 98%). El análisis por HPLC indicó compuesto del título al 95,5%, material de partida al 2% y otros productos no identificados al 2,5%.
Ejemplo 2 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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12 
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El procedimiento es el mismo que para el Ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 7) (225 mg, 0,58 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (97:3), produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora pegajosa (180 mg, 77%)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,52 (2H, obs), 2,80 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,44 (1H, m), 8,62 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 425 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C50,87%; H7,69%; N13,47%; C_{17}H_{30}N_{4}O_{5}S\cdot0,1H_{2}O requiere C50,50%; H7,53%; N 13,86%
Ejemplo 3 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(etilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-hidroxihexanamida 
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El procedimiento es el mismo que para el Ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(etilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 9) (143 mg, 0,37 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla pegajosa (103 mg, 69%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (11H, m), 1,55-1,70 (7H, m), 2,52 (2H, obs), 3,00 (2H,q),3,41 (1H, m), 4,24 (2H,d), 7,67 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 403 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 425,1828 (MNa^{+}), Calculado C_{17}H_{30}N_{4}O_{5}S 425,1829 (MNa^{+})
Ejemplo 4 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
14
El mismo procedimiento que para el ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 11) (88 mg, 0,22 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma naranja (76 mg, 83%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,80-0,90 (2H, m), 1,10-1,30 (14H, m+d), 1,60-1,80 (7H, m), 2,50 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,35 (2H, s).
EM: 439 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C50,61%; H7,72%; N12,83%; C_{18}H_{32}N_{4}O_{5}S\cdot0,3 H_{2}O\cdot0,1 DCM requiere C50,51%; H7,68%; N13,02%
Ejemplo 5 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
15
El mismo procedimiento que para el ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 13) (149 mg, 0,34 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (116 mg, 75%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,38 (1H, dd), 2,52 (1H, obs), 3,37 (1H, m), 4,11 (2H, s), 7,48-7,62 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,25 (1H, s a), 8,62 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 473 (MNa^{+})
Masa exacta: Encontrado 451,2004 (MH^{+}), Calculado C_{21}H_{30}N_{4}O_{5}S 451,2010 (MH^{+})
Ejemplo 6 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(2-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
16
El mismo procedimiento que para el ejemplo 1 con la excepción de que se usó NMM como base y ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 15) (231 mg, 0,53 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (36 mg),
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,38 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,28 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,03 (1H, t), 8,44 (1H, s a), 8,62 (2H, d a), 10,38 (1H, s a).
EM: 474 (MNa^{+})
Ejemplo 7 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(3-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
17
Una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 17) (167 mg, 0,33 mmol) y DCM (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno se trató con CDI (80 mg, 0,49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió o-(trimetilsilil)hidroxilamina (121 \mul, 0,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (100 mg, 67%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,38 (2H, m a), 3,35 (1H, m), 4,21 (2H, s), 7,59 (1H, m), 8,11 (1H, d), 8,63 (1H, s a), 8,77 (1H, d), 8,90 (1H, s).
EM: 450 (M-H)
Masa exacta: Encontrado 452,1947 (MH^{+}), Calculado C_{20}H_{29}N_{5}O_{5}S 452,1962
Ejemplo 8 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanami-da
18
El mismo procedimiento que para el ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 20) (205 mg, 0,43 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (98:2:0) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (105 mg, 54%)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,70 (3H, S), 4,14 (2H, d), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,98 (1H, s a), 8,66 (1H, s a), 10,39 (1H, s a).
EM: 477 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C49,86%; H6,67%; N18,28%; C_{19}H_{30}N_{6}O_{5}S\cdot0,1 H_{2}O requiere C50,01%; H6,67%; N 18,42%
Ejemplo 9 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(1H-pirazol-4-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
19
El mismo procedimiento que para el ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1H-pirazol-4-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 23) (122 mg, 0,29 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre 2 columnas de sílice eluyendo ambas con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (64 mg, 50%).
P.f.: 124-126ºC desc. (se formó un vidrio a 60-62ºC)
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,47 (1H, m), 4,22 (2H, s), 7,92 (2H, s a).
EM: 463 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C47,87%; H6,58%; N18,53%; C_{18}H_{28}N_{6}O_{5}S\cdot0,6 H_{2}O requiere C47,90%; H6,52%; N 18,62%
Ejemplo 10 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
20
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 26) (200 mg, 0,47 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con EtOAc y cambiando a un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (90:10) y finalmente se usó MeOH puro, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (50 mg, 24%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,40-2,65 (2H, m), 3,49 (1H, m), 4,39 (2H, s), 8,28 (1H, s).
EM: 440 (M-H)
Ejemplo 11 (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida
21
El procedimiento del Ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 28) (220 mg, 0,48 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (92 mg, 41%).
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,41 (2H, dd), 2,54 (3H, s), 3,36 (1H, m), 4,21 (2H, d), 8,61 (2H, s a), 10,39 (1H, s).
EM: 492 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C51,08%; H6,77%; N14,16%; C_{20}H_{31}N_{5}O_{6}S\cdot0,15 H_{2}O\cdot0,15 EtOAc requiere C51,19%; H6,84%; N14,49%
Ejemplo 12 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{2-{(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
22
El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 33) (315 mg, 0,81 mmol) como material de partida.
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,49 (1H, dd). 2,60 (1H, dd), 2,91 (3H, s), 2,96 (2H, t), 3,43 (2H, t), 3,51 (1H, s).
EM: 425 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C47,35%; H7,04%; N12,47%; C_{17}H_{30}N_{4}O_{5}S requiere C47,24%; H7,02%; N12,59%
Ejemplo 13 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[1-(metilsulfonil)-3-azetidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-3-azetidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 39) (150 mg, 0,38 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite vidrioso pegajoso (140 mg, 90%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,82 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,53 (1H, dd),2,61 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,15 (2H, m), 4,25 (2H, m).
EM: 437 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C51,04%; H7,26%; N12,93%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{5}S\cdot0,25 EtOAC\cdot0,05 DCM requiere C51,22%;
H7,29%; N13,24%
Ejemplo 14 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida 
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24 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 44) (230 mg, 0,54 mmol) como material de partida.
Purificación: el material bruto se trituró con DIPE, se retiró por filtración y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco esponjoso (204 mg, 85%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 1,88 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,48 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,82 (3H, s), 2,98 (3H, m), 3,52 (1H, m), 3,70 (2H, m).
EM: 465 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C54,08%; H7,75%; N12,48%; C_{20}H_{34}N_{4}O_{6}S requiere C54,28%; H7,74%; N12,66%
Ejemplo 15 (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida 
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25 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 46) (194 mg, 0,49 mmol) como material de partida y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O para retirar las impurezas y cambiando a DCM:MeOH (9:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (103 mg, 51%).
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,22 (2H, m), 2,52 (2H, obs), 2,74 (2H, t), 3,20 (2H, obs), 3,26 (2H, t), 3,41 (1H, m), 4,20 (2H, s), 8,62 (1H, s a), 10,39 (1H, s a).
EM: 437 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C51,86%; H7,37%; N13,03%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{5}S\cdot0,2 H_{2}O requiere C51,71%; H7,33%; N 13,40%
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Ejemplos 16 y 17
(3R)-3-(3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida (17)
y
(3R)-3-(3-{[(aminosulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida (16) 
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26 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico y ácido (3R)-3-{3-{[(aminosulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparaciones 48 y 49) como material de partida.
Purificación: La mezcla de productos bruta se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (98:2).
El recipiente superior era (3R)-3-(3-{[(aminosulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxi-
hexanamida (ejemplo 16) aislada en forma de una espuma blanca (38 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,41 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,16 (2H, d), 6,53 (2H, s a), 7,01 (1H, s a), 8,64 (1H, s a), 10,40 (1H, s a).
EM: 390 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 390,1794 (MH^{+}), Calculado C_{15}H_{27}N_{5}O_{5}S, 390,1806
El segundo recipiente era (3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida (ejemplo 17) (34 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 2,40 (9H, s), 1,50-1,70 (7H, m), 2,40 (1H, dd), 2,66 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,08 (2H, d), 6,52 (1H, s a), 7,17 (1H, s a), 8,63 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 468
Masa exacta: Encontrado 468,2235 (MNa^{+}), Calculado C_{19}H_{35}N_{5}O_{5}S, 468,2251
Ejemplo 18 (3R)-3-{3-[(acetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida 
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27 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-3-{3-[(acetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (preparación 51) (215 mg, 0,64 mmol) como material de partida y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de Et_{2}O:MeOH (19:1) cambiando gradualmente a (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (39 mg,17%)
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,55-1,70 (7H, m), 1,81 (3H, s), 2,40 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,32 (2H, d), 8,31 (1H, s a), 8,62 (1H, s), 10,38 (1H, s a).
EM: 375 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,17%; H7,93%; N14,86%; C_{17}H_{27}NI_{3}O_{4}\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,1 DCM requiere C55,79%; H7,94%; N15,22%
Ejemplo 19 (3R)-3-(3-{[acetil(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-{[acetil(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 53) (122 mg, 0,37 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (23 mg, 18%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD): 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,12-2,18 (3H, s+s), 2,52 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,95-3,10 (3H. s+s), 3,54 (1H, m), 4,65 (2H, s) y algo de imidazol.
EM: 389 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,04%; H8,20%; N15,26%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{4}\cdot0,6 H_{2}O\cdot0,1 DCM\cdot0,1 imidazol requiere C56,30%; H8,16%; N14,99%
Ejemplo 20 N-[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]ciclopropanocarboxamida 
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29 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(ciclopropilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 55) (198 mg, 0,54 mmol) como material de partida y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (141 mg, 68%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,65 (4H, t), 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (8H, m), 2,41 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,37 (2H, d), 8,49 (1H, s a), 8,61 (1H, s a), 10,37 (1H, s a).
EM: 401 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C59,61%; H8,05%; N14,19%; C_{19}H_{30}N_{4}O_{4}\cdot0,3 H_{2}O requiere C59,45%; H8,03%; N 14,59%
Ejemplo 21 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(metoxiacetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metoxiacetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 57) (186 mg, 0,51 mmol) y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma pegajosa incolora (90 mg, 46%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,55-1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,39 (2H, d), 8,21 (1H, s a), 8,63 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 405 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C54,09%; H7,79%; N13,81%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{5}\cdot0,8 H_{2}O requiere C54,48%; H8,03%; N14,12%
Ejemplo 22 (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)acetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)acetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 59) (215 mg, 0,52 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (60 mg, 29%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (8H, m), 2,21 (6H, s), 2,40 (2H, m), 2,91 (2H, s), 3,40 (1H, m), 4,38 (2H, d), 8,18 (1H, s a), 10,37 (1H, s a),
EM: 396 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C55,31%; H7,76%; N22,53%; C_{19}H_{32}N_{4}O_{4}\cdot0-5 H_{2}O, 1,6 imidazol requiere C55,68%; H7,93%; N22,37%
Ejemplo 23 N-{(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]benzamida 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-3-{3-[(benzoilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (preparación 61) (202 mg, 0,51 mmol) y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (112 mg, 53%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,41 (1H, m), 4,54 (2H, d), 7,42 (2H, t), 7,53 (1H, t), 7,83 (2H, d), 8,61 (1H, s a), 8,97 (1H, s a), 10,37 (1H, s a).
EM: 437 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C61,11%; H7,18%; N11,83%; C_{22}H_{30}N_{4}O_{4}\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,2 DCM\cdot0,2 DIPE requiere C61,22%; H7,46%; N12,20%
Ejemplo 24 N-[{5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-2-piridincarboxamida 
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33 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 63) (188 mg, 0,43 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (41 mg, 23%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,78 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,58 (2H, d), 7,59 (1H, t), 7,98 (2H, m), 8,61 (2H, s a), 9,12 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 438 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C60,09%; H7,15%; N15,82%; C_{21}H_{29}N_{5}O_{4}\cdotH_{2}O\cdot0,1 DIPE requiere C59,93%; H7,26%;
N16,18%
Ejemplo 25 (3R)-3-(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida 
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34 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-{[(aminocarbonil)amino}metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 65) (78 mg, 0,23 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH: NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,42 (2H, m), 3,41 (1H, m), 4,31 (2H, d), 6,60 (2H, s a).
Ejemplo 26 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 67) (119 mg, 0,34 mmol) como material de partida y Et_{3}N como base.
Purificación: Se requirieron dos columnas de sílice para purificar el material bruto el primero eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1) y el segundo eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 2,55 (3H, d), 3,40 (1H, m), 4,25 (2H, d), 6,42 (1H, s a), 8,80 (1H, s a), 10,50 (1H, s a).
EM: 366 (M-H)
Ejemplo 27 (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida 
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36 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,
4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 69) (204 mg, 0,56 mmol) como material de partida y Et_{3}N como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca crujiente (147 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 2,79 (6H, m), 3,40 (1H, m), 4,25 (2H, d), 6,75 (1H, s a), 8,62 (1H, s a). 10,38 (1H, s a).
EM: 380 (M-H)
Ejemplo 28 (5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilcarbamato de terc-butilo 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-3-(3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 70) (113 mg, 0,29 mmol) como material de partida y NMM como base.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,43 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,59 (1H, dd), 2,70 (1H, m), 3,57 (1H, m), 4,40 (2H, d), 5,01 (1H, s a).
EM: 433 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,95%; H8,40%; N13,16%; C_{20}H_{34}N_{4}O_{5}\cdot0,25 H_{2}O requiere C57,88%; H8,38%; N13,50%
Ejemplo 29 (3R)-3-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 72) (390 mg, 1,38 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5) cambiando gradualmente a (70:30:5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (170 mg, 42%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,35 (2H, m), 3,21 (1H, m), 6,10 (2H,
s a).
EM: 319 (MNa^{+})
Ejemplo 30 (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
39
El procedimiento de la preparación 11 usando (5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (ejemplo 28) (65 mg, 0,16 mmol) como material de partida. El material bruto se destiló azeotrópicamente en DCM (x 4) y Et_{2}O (2 x) y el residuo se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida (61 mg, 90%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,46 (1H, m), 4,22 (2H, s), 8,45 (2H, s a).
EM: 311 (MH^{+})
Ejemplo 31 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3'[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
40
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}he-
xanoico (preparación 73) (370 mg, 1,07 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (93 mg, 27%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,50 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 3,37 (1H, s), 3,54 (1H, m), 3,80 (2H, s).
EM: 325 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C57,95%; H8,84%; N16,57%; C_{16}H_{28}N_{4}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O requiere C57,95%; H8,75%, N16,89%
Ejemplo 32 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(etilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-hidroxihexanamida
41
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(etilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexa-
noico (preparación 75) (360 mg, 0,76 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,5) cambiando gradualmente a (90:10:1). El producto se recristalizó en Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos (79 mg, 31%).
P.f.: 69,4-71,4ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 0,99 (3H, t), 1,05-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 2,53 (2H, c), 3,40 (1H, m), 3,71 (2H, s).
EM: 339 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C59,58%; H8,85%; N16,47%; C_{17}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,08 DCM requiere C59,42%; H8,81%; N 16,23%
Ejemplo 33 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(propilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
42
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilamino}metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}
hexanoico (preparación 77) (270 mg, 0,60 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). El producto se recristalizó en Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso (46 mg).
P.f.: 90,4-91,8ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (5H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,39 (2H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 1,99 (1H, s a), 2,30-2,45 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, s), 8,74 (1H, s a), 10,41 (1H, s a).
EM: 353 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C58,03%; H8,65%; N15,00%; C_{18}H_{32}N_{4}O_{3}\cdot0,3 DCM requiere C58,16; H8,69%; N14,82%
Ejemplo 34
43
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 79) (198 mg, 0,44 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5) cambiando gradualmente a (90:10:1). El aceite se trató con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (67 mg, 44%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,82 (2H, m), 1,09 (6H, d), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,51 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,81 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,86 (2H, s).
EM: 353 (MH^{+})
Ejemplo 35 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(isobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
44
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 81) (495 mg, 1,06 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). El vidrio obtenido se recristalizó en Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales incoloros (71 mg).
P.f.: 97,8-99,0ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,83 (2H, m), 0,92 (6H, d), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (8H, m), 2,46 (2H, d), 2,59 (1H, s a), 2,69 (1H, s a), 3,59 (1H, m), 3,88 (2H, s).
EM: 367 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C62,21%; H9,48%; N15,47%; C_{19}H_{34}N_{4}O_{3} requiere C62,27; H9,35%; N15,29%
Ejemplo 36 (3R)-3-{3-[(terc-butilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida
45
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-{3-[(terc-butilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (preparación 83) (274 mg, 0,59 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). Se requirió una segunda columna eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5). El producto se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (52 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,40 (17H, s+m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,50-2,75 (2H, d a), 3,89 (1H, m), 3,85 (2H, s).
EM: 367 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 367,2711 (MH^{+}), Calculado C_{19}H_{35}N_{4}O_{3}, 367,2709
Ejemplo 37 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-hidroxihexanamida
46
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 85) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:
0,25). El sólido se recristalizó en Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales esponjosos (212 mg).
P.f.: 102,7-104,3ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (8H, m+t), 1,00-1,20 (8H, m), 1,33 (4H, m),1,50-1,75 (7H, m), 2,29 (1H, t), 2,40 (2M, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, s).
EM: 381 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C63,12%; H9,64%; N14,85%; C_{20}H_{36}N_{4}O_{3} requiere C63,13; H9,54%; N14,72%
Ejemplo 38 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-hidroxihexanamida
47
El procedimiento del Ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 87) (300 mg, 0,67 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). El material se disolvió en Et_{2}O, se lavó con H_{2}O (x 5) y los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (41 mg).
^{1}H RMN; (CDCl_{3}) 0,40 (2H, s), 0,46 (2H, m), 0,86 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,19 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,71 (1H, s a), 3,58 (1H, m), 3,92 (2H, s).
EM: 351 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C61,77%; H8,78%; N15,13%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{3}\cdot0,25 Et_{2}O requiere C61,85; H8,88%; N15,18%
Ejemplo 39 (3R)-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida
48
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (preparación 89) (300 mg, 0,67 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). El material se trituró con DIPE, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27 mg).
P.f.: 82,0-83,9ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,40-1,70 (11H, m), 2,39 (1H, dd), 2,42 (1H, dd), 3,15 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,64 (2H, s), 8,74 (1H, s a), 10,41 (1H, s a).
EM: 365 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C62,38%; H8,86%; N15,29%; C_{19}H_{32}N_{4}O_{3} requiere C62,61; H8,85%; N15,37%
Ejemplo 40 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopentilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-hidroxihexanamida
49
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopentilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 91) (240 mg, 0,50 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH (90:10:1) y el sólido blanco se recristalizó en EtOAc, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 0,95-1,10 (12H, m), 1,45-1,70 (9H, m), 1,78 (2H, m), 1,95 (1H, s a), 2,25-2,45 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,75 (2H, s), 8,80 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
EM: 379 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C63,53%; H9,16%; N14,66%; C_{20}H_{31}N_{4}O_{3} requiere C63,46; H9,05%; N14,80%
Ejemplo 41 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclohexilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-hidroxihexanamida 
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50 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclohexilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 93) (262 mg, 0,53 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (130 mg).
P.f.: 127ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m). 0,95-1,20 (10H, m), 1,27 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,50-1,70 (11H, m), 2,40 (2H, m), 2,97 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,71 (2H, s), 8,79 (1H, s a), 10,45 (1H, s a).
EM: 393 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C63,79%; H9,24%; N14,32%; C_{21}H_{36}N_{4}O_{3} requiere C64,20; H9,24%; N14,27%
Ejemplo 42 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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51 
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Una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 95) (398 mg, 0,82 mmol) en DCM (8 ml) se trató con imidazol (56 mg, 0,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el imidazol. Se añadió TMSCl (100 \mul, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se siguió el procedimiento del ejemplo 7.
Purificación: El material bruto se purificó sobre 2 columnas de sílice. La primera eluida con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1) y la segunda eluida con DCM:MeOH:NH_{3} (80:20:2), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (90 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,86 (2H, t), 3,55 (1H, m), 3,70 (2H, t), 4,04 (2H, s) + algunas impurezas.
EM: 355 (MH^{+})
Ejemplo 43 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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52 
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El procedimiento del ejemplo 42 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 97) (2,59 g, 4,95 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (98: 2:0,2) cambiando gradualmente a (90:10:1). El material se destiló azeotrópicamente en DCM seguido de Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (980 mg, 52%).
P.f.: 49-51ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 0,98 (6H, s), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,73 (2H, s), 4,43 (1H, s a), 8,62 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 383 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C59,27%; H9,06%; N14,22%; C_{18}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,05 H_{2}O requiere C59,52; H8,96%; N 14,61%
Ejemplo 44 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 99) (429 mg, 0,93 mmol) como material de partida.
Purificación: El aceite solidificó tras un periodo de reposo, proporcionando el compuesto del título (44 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05-1,20 (8H, m), 1,55-1,65 (7H, m), 2,42 (2H, m), 2,69 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,39 (2H, t), 3,41 (1H, m), 3,80 (2H, s), 8,78 (1H, s a), 10,46 (1H, s a).
Ejemplo 45 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 101) (226 mg, 0,62 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (92,5:7,5:
0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (52 mg, 25%).
P.f.: 60ºC
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (9H, m), 2,52 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,68 (2H, t), 3,33 (3H, obs), 3,42 (2H, t), 3,58 (1H, m), 3,83 (2H, s).
EM: 383 (MH^{+})
Ejemplo 46 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 103) (179 mg, 0,35 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1) cambiando gradualmente a (80 :20:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg):
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (12H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 1,99 (4H, d a), 2,52 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,63 (1H, m), 3,54 (2H, m), 4,01 (2H, s).
EM: 409 (MH^{+})
Ejemplo 47 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(4-metoxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-metoxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 105) (175 mg, 0,34 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma (68 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (10H, m), 1,40-1,90 (13H, m), 2,60 (3H, m), 3,26 (4H, s+m), 3,59 (1H, m), 3,91 (2H, s). Evidencia de la presencia del isómeros cis de la ciclohexanamina.
EM: 424 (MH^{+})
Ejemplo 48 {[(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxietil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]amino}acetato de metilo 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 107) (135 mg, 0,37 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30 mg, 21%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,55-2,79 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,59 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,93 (2H, s).
EM: 383 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 383,2300 (MH^{+}), Calculado C_{18}H_{30}N_{4}O_{5}, 383,2289
Ejemplo 49 (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 109) (137 mg, 0,35 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (9:1) cambiando gradualmente a (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg).
P.f.: 60-70ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,41 (2H, m), 3,08 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,79 (2H, s), 6,82 (1H, s a), 7,18 (1H, s a), 8,62 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 390 (MNa^{+})
Ejemplo 50 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
59
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 111) (223 mg, 0,45 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (97,5:2,5:0,25) cambiando gradualmente a (90:10:1). El material se destiló azeotrópicamente en Et_{2}O y después se trituró con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, que se secó a presión reducida (35,3 mg).
P.f.: 108,9-110,3ºC
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,43 (2H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 1,82 (2H, d a), 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,39 (2H, t), 3,59 (1H, m), 3,93 (2H, s), 3,98 (2H, d).
EM: 395 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C60,53%; H8,73%; N14,04%; C_{20}H_{34}N_{4}O_{4} requiere C60,89; H8,69%; N14,20%
Ejemplo 51 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 113) (132 mg, 0,27 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,1 mg)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,40 (2H, m), 3,40 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,24 (3H, s), 7,02 (1H, s).
Ejemplo 52 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 1 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 115) (40 mg, 0,10 mmol) como material de partida y NMM como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (97:3:0,3) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (31 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,79 (2H, m), 1,05-1,40 (11H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,52 (2H, s a), 3,59 (1H, m), 3,92 (2H, s a), 4,33 (2H, s a), 5,51 (1H, s a), 7,26 (1H, obs).
EM: 405 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C57,94%; H7,92%; N20,08%; C_{20}H_{32}N_{6}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O requiere C58,09; H8,04%; N20,32%
Ejemplo 53 (2S)-2-(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-{3-[(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico (preparación 120) {220 mg, 0,50 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (95 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,10-1,40 (17H, m+s+m), 1,50-1,65 (7H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 2,22 (1H, m), 2,40 (2H, m), 3,39 (3H, m), 4,81 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 10,42 (1H, s a).
EM: 473 (MNa^{+})
Ejemplo 54 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(2S)-pirrolidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida 
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El procedimiento de la preparación 11 usando (2S)-2-(5-{(1R)-4-ciclohexil-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (ejemplo 53) (90 mg, 0,2 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,02 (4H, m), 2,40 (2H, m), 3,31 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,83 (1H, s a), 9,28 (1H, s a), 9,80 (1H, s a).
EM: 351 (MH^{+})
Ejemplo 55 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(2S)-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2S)-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexa-
noico (preparación 123) (319 mg, 0,83 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título contaminado con imidazol. El material se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O (x 2) seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,30 (8H, m), 1,30-1,65 (11H, m), 1,74 (1H, m), 1,82 (1H, d), 2,45 (2H, obs), 2,60 (1H, t), 2,97 (1H, d), 3,40 (1H, m), 3,79 (1H, d), 8,61 (1H, s a), 10,38 (1H, s a).
EM: 365 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C60,88%; H8,82%; N15,06%; C_{19}H_{32}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere C61,10; H8,91%; N15,00%
Ejemplo 56 (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[{dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 125) (495 mg, 1,14 mmol) como material de partida.
Purificación: El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título (90 mg).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 0,85 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,38 (6H, s), 2,51 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 3,54 (1H, m), 3,65 (2H, s).
EM: 339 (MH^{+})
Ejemplo 57 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 127) (209 mg, 0,57 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (145 mg, 66%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,37 (3H, s), 2,53 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,71 (2H, t), 3,36 (3H, s), 3,55 (3H, t+m), 3,78 (2H, s).
EM: 383 (MH^{+})
Ejemplo 58 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-hidroxihexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 129) (354 mg, 0,58 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (40 mg).
^{1}H RMN (d_{6}DMSO): 0,78 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,08 (6H, s), 2,19 (3H, s), 2,32 (2H, t), 2,42 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,65 (2H, s).
EM: 397 (M-H)
Ejemplo 59 (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 131) (223 mg, 0,57 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (74 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,52 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 3,18 (2H, s), 3,56 (1H, m), 3,80 (2H, s) + imidazol
EM: 404 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C55,09%; H8,03%; N18,63%; C_{18}H_{31}N_{5}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O\cdot0,1 imidazol requiere C55,33; H8,22%; N 18,33%
Ejemplo 60 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({metil[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({metil[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}
metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (preparación 135) (398 mg, 0,95 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (198 mg, 52%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,23 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,60 (3H, d), 3,02 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,78 (2H, s), 7,58 (1H, s a), 8,63 (1H, s a), 10,39 (1H, s a).
EM: 418 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,22%; H8,22%; N17,23%; N17,31%; C_{19}H_{33}N_{5}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O requiere C56,42; H8,47%; N17,31%
Ejemplo 61 (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-hidroxihexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico (preparación 137) (403 mg, 0,94 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre 2 columnas de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma pegajosa incolora (76 mg).
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^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,93 (3H, s), 3,27 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,78 (2H, s), 8,64 (1H, s a), 10,39 (1H, s a).
EM: 432 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,58%; H8,56%; N16,46%; C_{20}H_{35}N_{5}O_{4}\cdot0,7 H_{2}O requiere C56,91; H8,69%; N16,59%
Ejemplo 62 (3R)-3-(3-{[bis(2-metoxietil)amino]metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexil-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-3-(3-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (preparación 139) (176 mg, 0,42 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (76 mg).
^{1}H RMN (d_{6}DMSO): 0,79 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,42 (2H, m), 2,69 (4H, t), 3,20 (6H, s), 3,19 (4H, t), 3,20 (1H, m), 3,80 (2H, s).
Ejemplo 63 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 141) (97 mg, 0,24 mmol).
Purificación: El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un sistema gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título (14 mg).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 0,86 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,60-1,90 (11H, m), 2,52 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,72 (4H, m), 3,54 (1H, m), 3,83 (2H, s),
EM: 365 (MH^{+}), 387 (MNa^{+})
Ejemplo 64 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 143) (414 mg, 0,84 mmol) como material de partida.
Purificación.-El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1). El residuo se destiló azeotrópicamente en Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (240 mg).
P.f.: 85ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 0,85 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,80 {9H, m), 1,88 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 2,93 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,76 (2H, s)
EM: 395 (MH^{+}), 417 (MNa^{+})
Ejemplo 65 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-(4-morfolinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il}he-
xanoico (Preparación 145) (120 mg, 0,33 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre 3 columnas de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1). El residuo se trituró con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (29 mg).
P.f.: 138-139ºC
^{1}H RMN (d_{6}DMSO): 0,77 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 150-1,70 (7H, m), 2,35-2,55 (6H, m), 3,42 (1H, m), 3,53 (4H, m), 3,60 (2H, s), 8,74 (1H, s), 10,45 (1H, s)
EM: 381 (MH^{+})
Ejemplo 66 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanamida
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El procedimiento del ejemplo 7 usando trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (Preparación 147) (343 mg, 0,91 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5) cambiando gradualmente a (80:20:1), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma blanca (140 mg).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 0,87 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,50-3,45 (13H, m), 3,52 (1H, m), 3,84(2H, s)
EM: 394 (MH^{+})
Ejemplo 67 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
76
El procedimiento del ejemplo 7 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico (Preparación 150) (174 mg, 0,50 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (68 mg).
P.f.: 118-120ºC
^{1}H RMN (d_{6}DMSO): 0,75 (2H, m), 1,0-1,20 (8H, m), 1,45-1,65 (7H, m), 2,35-2,55 (2H, m), 3,40 (1H, m), 5,61 (2H, s), 7,98 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,76 (1H, s), 10,45 (1H, s)
Ejemplo 68 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{4-[(isopropilamino)metil)-1,3-oxazol-2-il}hexanamida
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Una solución de (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-{4-[(isopropilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida (preparación 157) (85 mg, 0,20 mmol) en EtOH (5 ml) se trató con HCO_{2}NH_{4} (63 mg, 1,00 mmol) y Pd(OH)_{2} (20 mg) y la mezcla de reacción calentó a 43ºC durante 18 horas. Se añadieron 2 fracciones más de HCO_{2}NH_{4} (30 mg + 30 mg) y Pd(OH)_{2} (10 mg + 30 mg) durante un periodo de 4 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con EtOH. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (90:10:1), proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 0,96 (6H, d), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,24 (1H, m), 2,40 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,20 (1H, obs), 3,52 (2H, s), 7,68 (1H, s).
EM: 352 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 374,2415 (MNH_{4}^{+}); Calculado C_{19}H_{33}N_{3}O_{3} 374,2420 (MNH_{4}^{+})
Ejemplo 69 (3R)-6-ciclohexil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}-N-hidroxihexanamida 
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El procedimiento y la purificación del ejemplo 67 usando ácido (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-{4-[(ciclopenti-
lamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida (preparación 158) (112 mg, 0,23 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg, 35%).
P.f.: 124-127ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m+Et_{2}O), 1,28 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,50-1,75 (11H, m), 2,25 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,49 (2H, s), 7,64 (1H, s).
EM: 378 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C66,40%; H9,48%; N11,08%; C_{21}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot0,1 H_{2}O requiere C66,49; H9,35%; N11,08%
Ejemplo 70 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[4-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida 
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El procedimiento del ejemplo 67 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-[4-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida (preparación 159) (130 mg, 0,28 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (98:2:0,2) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 mg, 30%).
P.f.: 117-119ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,25 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,38 (4H, t), 2,41 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,53 (4H, t), 3,90 (2H, d), 7,77 (1H, s), 8,58 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM: 402 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C63,09%; H8,80%; N11,01%; C_{20}H_{33}N_{3}O_{4} requiere C63,30; H8,76%; N11,07%
Ejemplo 71 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-{5-metil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida 
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80 
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El procedimiento del ejemplo 67 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-{5-metil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida (preparación 161) (200 mg, 0,40 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (28 mg, 17%).
P.f.: 108-110ºC
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05-1,30 (10H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 1,70 (2H, d a), 2,20 (3H, s). 2,37 (1H, m), 2,50 (2H, obs), 3,15 (1H, obs), 3,21 (2H, t), 3,46 (2H, s), 3,79 (2H, m), 8,58 (1H, s a), 10,27 (1H, s a).
EM: 408 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C64,37%; H9,25%; N10,27%; N 10,26%; C_{22}H_{37}N_{3}O_{4}\cdot 0,1 H_{2}O requiere C64,55; H9,16%; N10,26%.
Ejemplo 72 (3R)-6-ciclohexil-N-hidroxi-3-[5-metil-4-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida 
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81 
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El procedimiento del ejemplo 67 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-[5-metil-4-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida (preparación 162) (154 mg, 0,32 mmol) como material de partida.
Purificación: se requirieron 3 columnas de sílice para purificar el material bruto. La primera columna se eluyó con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (100:0:0) cambiando gradualmente a (95:5:0,5). La segunda columna se eluyó con tolueno:EtOAc (9:1) y la columna final se eluyó con DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (50 mg, 40%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m), 1,50-1,65 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,35 (5H, m), 2,50 (1H, obs), 3,14 (1H, obs), 3,22 (2H, s), 3,51 (4H, m), 8,58 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
EM: 394 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C63,15%; H9,20%; N10,57%; C_{21}H_{35}N_{3}O_{4}\cdot0,2 H_{2}O requiere C63,51; H8,98%; N10,58%
Preparación 1
(1Z)-N-hidroxi-2-[(metilsulfonil)amino]etanimidamida (a)N-(Cianometil)metanosulfonamida (compuesto conocido, documento WO 92/02521)
82
Se añadió gota a gota N-metilmorfolina (1,12 kg, 11,1 mol) durante 30 min a una suspensión agitada de clorhidrato de aminoacetonitrilo (500 g, 5,4 mol) en diclorometano (2,5 litros), entre 25 y 28ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (619 g, 5,4 mol) durante 60 min, manteniendo la temperatura entre 15 y 22ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y después se enfrió a 12ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío hasta una suspensión parda. Se añadió acetona (2 litros) y la mezcla se enfrió a 10ºC y después se filtró. Al filtrado se le añadió sílice (1 kg), que después se filtró a través de un lecho de sílice (1 kg). El residuo se lavó con acetona (2 x 2,5 litros) y el filtrado combinado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (725 g, cuantitativo).
(b) (1Z)-N'-hidroxi-2-[(metilsulfonil)amino]etanimidamida
83
Procedimiento A
Una solución de hidroxilamina acuosa al 50% (367 g, 5,4 mol) se añadió durante 60 min a una solución de N-(cianometil)metanosuIfonamida (725 g, 5,4 mol) en EtOH (3,6 litros), entre 25 y 35ºC. La mezcla de se agitó a temperatura ambiente durante 80 min y después se enfrió a 5ºC. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con EtOH (3 x 250 ml) y después se secó por succión durante una noche, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos (781 g, 87%).
Procedimiento B
Una solución de N-(cianometil)metanosulfonamida (documento WO 92/02521) (10,85 g, 81,0 mmol) en EtOH (370 ml) se trató con hidroxilamina\cdotHCl (5,63 g, 81,0 mmol) seguido de una solución de NaOH acuoso (3,24 g, 81,0 mmol en 125 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se disolvió en EtOH caliente y el NaCl sólido se retiró por filtración. Comenzó a cristalizar un sólido después de 1 hora. El sólido se retiró por filtración y se lavó con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos (9,77 g, 72%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 2,87 (3H, s), 3,49 (2H, s), 5,22 (2H, s a), 7,09 (1H, s a), 9,00 (1H, s) EM: 190(MNa^{+})
CHN: Encontrado: C21,46%; H5,41%; N24,58%; C_{3}H_{9}N_{3}O_{3}S\cdot0,1 H_{2}O requiere C21,32%; H5,49%; N24,87%
\newpage
Preparación 2
2,2-dióxido de (5Z,9R)-5-amino-9-(3-ciclohexilpropil)-8-oxo-7-oxa-2-tia-3,6-diazaundec-5-en-11-oato de terc-butilo
84
Procedimiento A
Se repartió (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoato sódico (Preparación 167) (18,68 g, 58,4 mmol) entre una solución al 10% de ácido cítrico (190 ml) y EtOAc (190 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el ácido libre en forma de un aceite incoloro. Una solución del ácido libre en DCM (185 ml) se trató CDI (9,46 g, 58,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió en porciones (1Z)-N-hidroxi-2-[(metilsulfonil)amino]etanimidamida (preparación 1) (9,75 g, 58,4 mmol) pero se requirió la adición de DMF (50 ml) para disolver el sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió on EtOAc (500 ml) y se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,3 g, \sim100%).
Procedimiento B
Se repartió (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoato sódico (Preparación 167) (50,0 g, 0,16 mol) entre una solución al 10% de ácido cítrico (500 ml) y diclorometano (500 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua desmineralizada (500 ml) y después se secó por destilación azeotrópica a volumen constante de diclorometano. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió en porciones CDI (25,3 g, 0,16 mol) durante 2 min, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió en una porción (1Z)-N-hidroxi-2-[(metilsulfonil)amino]etanimidamida (preparación 1) (26,1 g, 0,16 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 500 ml), solución acuosa al 10% de ácido cítrico (500 ml) y agua (500 ml) y después se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (58,3 g, 83%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00-1,30 (9H, m), 1,37 (9H, s), 1,40-1,65 (6H, m), 2,39 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,79 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,62 (2H, s), 6,19 (2H, s a), 7,30 (1H, s a)
EM: 470 (MNa^{+})
Preparación 3
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
85 
\newpage
Procedimiento A
Se calentó 2,2-dióxido de (5Z,9R)-5-amino-9-(3-ciclohexilpropil)-8-oxo-7-oxa-2-tia-3,6-diazaundec-5-en-11-oato de terc-butilo (preparación 2) (26,0 g, 58,2 mmol) a 130ºC en xileno© (500 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción bruta se purificó sobre una columna de sílice diluida primero con pentano y eluyendo la columna con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10). Las fracciones mezcladas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo pardo. Éste se trituró con pentano y el sólido se retiró por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,43 g, 38%).
Procedimiento B
Una suspensión agitada de 2,2-dióxido de (5Z,9R)-5-amino-9-(3-ciclohexilpropil)-8-oxo-7-oxa-2-tia-3,6-diazaundec-5-en-11-oato de terc-butilo (preparación 2) (50,0 g, 0,11 mol) y óxido de aluminio básico (150 g) en tolueno se calentó a reflujo durante 5 horas, en atmósfera de nitrógeno. Se añadió óxido de aluminio básico (50 g) y la mezcla se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró. El residuo se lavó con tolueno (100 ml) y el filtrado combinado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24,0 g, 50%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (9H, m), 1,38 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,67 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,39 (2H, s)
EM: 452 (MNa^{+})
Síntesis alternativa
86
Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (1,0 g, 2,85 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC se trató con cloruro de metanosulfonilo (221 \mul, 2,85 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un sistema gradiente disolvente de EtOAc:pentano (0:100) cambiando gradualmente a (35:55), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1,22 g, 98%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,99 (3H, s), 3,42 (1H, m), 4,45 (2H, d), 4,82 (1H, s).
EM: 452 (MNa^{+})
Preparación 4
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
87
Procedimiento A
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-
butilo (preparación 3) (9,36 g, 21,8 mmol) en tolueno (100 ml) se trató con TFA (50 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con EtOAc. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con H_{2}O seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se trituró con Et_{2}O, se retiró por filtración y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (7,06 g, 87%),
Procedimiento B
Se añadió en una porción ácido trifluoroacético (48 ml) a una solución agitada de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metil-
sulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 3) (24,0 g, 56 mmol) en tolueno (120 ml), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se concentró al vacío hasta un aceite amarillo. Se añadió tolueno (100 ml) y la mezcla se filtró. El residuo se lavó con tolueno (2 x 20 ml) y después se secó al vacío a 45ºC, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (16,4 g, 78%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,97 (3H, s), 3,48 (1H, m), 4,39 (2H, s)
EM: 396 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C51,45%; H7,29%; N11,20%; C_{16}H_{27}N_{3}O_{5}S requiere C51,46%; H7,29%; N11,25%
Preparación 5
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
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88 
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Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de
terc-butilo (preparación 177) (492 mg, 0,97 mmol) en THF (1 ml) se trató con una solución de metilamina 2 M en THF (7 ml, 14,4 mmol) y se agitó a 40ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante 75 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se disolvió en EtOAc (100 ml) que se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} (100 ml) seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (337 mg, 95%),
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 {9H, s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,83 (2H, s).
EM: 366 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C65,32%; H9,67%; N11,22%; C_{20}B_{25}N_{3}O_{3} requiere C65,72%; H9,65%; N11,50%
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Preparación 6
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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89 
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Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 5) (300 mg, 0,82 mmol) en piridina (2 ml) en un baño de agua se trató con cloruro de metanosulfonilo (64 \mul, 0,82 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 2 M seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de EtOAc:pentano (5:95) cambiando gradualmente a (30:70), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (273 mg, 75%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,93 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,59 (2H, s).
EM: 466 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,03%; H8,43%; N9,39%; C_{21}H_{37}N_{3}O_{5}S requiere C56,86%; H8,41%; N9,47%
Preparación 7
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil(metilsuIfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[metil{metilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de
terc-butilo (preparación 6) (264 mg, 0,60 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió más HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se agitó durante 3 horas más. Se añadieron unas gotas de HCl concentrado se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (245 mg - contenía algo de dioxano como impureza).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,88-2,99 (7H, m), 3,47 (1H, m), 4,58 (2H, s).
EM: 386 (M-H)
CHN: Encontrado: C50,82%; H7,45%; N9,93%; C_{17}H_{29}N_{3}O_{5}S\cdot0,75 H_{2}O\cdot0,15 dioxano requiere C51,03%; H7,71%; N10,14%
Preparación 8
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(etilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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El mismo procedimiento que para la Preparación 6 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (54 \mul, 0,57 mmol) como materiales de partida. La reacción se realizó a 0ºC.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (190 mg, 90%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,05-1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,09 (2H, c), 3,42 (1H, m), 4,43 (2H, d), 4,73 (1H, s a).
EM: 466 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,14%; H8,48%; N9,47%; C_{21}H_{37}N_{3}O_{5}S requiere C56,86%; H8,41%; N9,47%
Preparación 9
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(etilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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92 
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El mismo procedimiento que para la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(etilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 8) (174 mg, 0,40 mmol) como material de partida. Después de 24 horas, la reacción no se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron DCM (4 ml) y TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con DCM (x 3) y Et_{2}O. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (148 mg, 96%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,35 (11H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,09 (2H, c), 3,48 (1H, m), 4,43 (2H, d), 5,14 (1H, s a).
EM: 386 (M-H)
CHN: Encontrado: C52,07%; H7,38%; N10,30%; C_{17}H_{29}N_{3}O_{5}S\cdot0,1 TFA requiere C51,79%; H7,35%; N10,53%
\newpage
Preparación 10
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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93 
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Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (216 mg, 0,61 mmol) y 2,6-lutidina (180 \mul, 1,50 mmol) en DCM (3 ml) se trató con cloruro de isopropanosulfonilo (100 \mul, 0,90 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se completó pero se dejó durante 12 días antes de comenzar la purificación. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 M (2 x 20 ml), una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (90:10) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (157 mg, 56%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80-0,90 (2H, m), 1,00-1,30 (8H, m), 1,30-1,40 (15H, d+s),1,60-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,45 (1H, m),4,45 (2H, d), 4,60 (1H, m).
EM: 458 (MH^{+})
Preparación 11
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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94 
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Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 10) (145 mg, 0,32 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 3) y DCM (x 3), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (117 mg, 92%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80-0,90 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,35 (6H, d), 1,60-1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,20 (1H, m), 3,50 (1H, m), 4,40 (2H, d), 4,90 (1H, m).
EM: 400 (M-H)
\newpage
Preparación 12
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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95 
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El procedimiento de la preparación 6 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (205 mg, 0,58 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (75 \mul, 0,58 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (65: 35), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (241 mg, 85%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m). 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,55 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 4,31 (2H, d), 5,00 (1H, s a), 7,47 (2H, t), 7,56 (1H, d), 7,86 (2H, d)
EM: 514 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C60,34%; H7,60%; N8,29%; C_{25}H_{37}N_{3}O_{5}S\cdot0,25 H_{2}O requiere C60,52%; H7,62%; N8,47%
Preparación 13
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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96 
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El mismo procedimiento que para la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 12) (231 mg, 0,47 mmol) como material de partida.
Purificación: El producto bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (168 mg, 82%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,75 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,21 (2H, d), 7,50 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,81 (2H, d)
EM: 458 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,73%; H6,68%; N9,51%; C_{21}H_{29}N_{3}O_{5}S requiere C57,91%; H6,71%; N9,65%
\newpage
Preparación 14
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(2-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
97
El mismo procedimiento que para la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (210 mg, 057 mmol) y cloruro de 2-piridinsulfonilo (J. Med. Chem, 1997, 40, 1149) (170 mg, 0,96 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El intento la purificación sobre una columna de sílice eluyendo con DCM fracasó así que el compuesto del título sólo podría aislarse con 0,5 equiv. de 2,6-lutidina como una impureza.
Preparación 15
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(2-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
98
El mismo procedimiento que para la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 14) (300 mg, 0,61 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (250 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,68 (2H, d), 3,31 (1H, m), 4,32 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,03 (1H, t), 8,48 (1H, s a), 8,66 (1H, d).
EM: 459 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C54,80%; H6,79%; N11,21%; C_{20}H_{28}N_{4}O_{5}S\cdot0,2 H_{2}O\cdot0,5 dioxano requiere C54,57%; H6,74%; N11,57%
Preparación 16
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
99
El mismo procedimiento que para la Preparación 14 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 057 mmol) y cloruro de 3-piridinsulfonilo (documento EP911333) (134 mg, 0,63 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (192 mg, 68%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,58 (1H, dd), 2,67 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,40 (2H, d), 5,19 (1H, s a), 7,40 (1H, m), 8,14 (1H, d), 8,78 (1H, d), 9,08 (1H, s).
EM: 515 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,96%; H7,48%; N10,99%; C_{24}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdot0,1 H_{2}O requiere C58,30%; H7,38%; N11,33%
Preparación 17
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
100
El mismo procedimiento que para la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(3-piridinilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 16) (181 mg, 0,37 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (177 mg, 94%)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m)_{;} 1,05-1,30 (8H, m + EtOAc), 1,55-1,75 (7H, m), 2,63-2,84 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,43 (2H, d), 7,58 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,78 (1H, s a), 9,00 (1H, s a).
EM: 435 (M-H)
CHN: Encontrado: C50,67%; H5,92%; N10,76%; C_{20}H_{28}N_{4}O_{5}S\cdot0,1 H_{2}O\cdot0,5 TFA\cdot0,15 EtOAc requiere C51,01%; H5,93%; N11,02%
Preparación 18
(3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
101
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de
terc-butilo (preparación 177) (1,2 g, 2,37 mmol) en THF (40 ml) se trató con una solución de amoniaco concentrado y se calentó en una bomba a 40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite incoloro se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (4:1) cambiando gradualmente a (1:1) y después cambiando a DCM:MeOH:NH_{3} (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (782 mg, 94%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,95 (2H, s).
EM: 374 (MNa^{+})
Preparación 19
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-bu-tilo 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
El mismo procedimiento que para la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (145 mg, 0,41 mmol) y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (75 mg, 0,41 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,59 (1H, dd), 2,75 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,36 (2H, d), 5,38 (1H, s a), 6,41 (1H, s), 7,46 (1H, s).
EM: 435 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C52,40%; H7,07%; N13,12%; C_{23}H_{37}N_{5}O_{5}S\cdot0,5 DCM requiere C52,45%; H7,12%; N 13,01%
Preparación 20
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
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103 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(1-metil- 1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 19) (490 mg, 1,00 mmol) como material de partida.
Purificación: Se trituró con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco 320 mg (320 mg, 74%)
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,60-1,75 (7H, m), 2,78 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,40 (2H, d), 7,98 (1H, s), 8,78 (1H, s).
EM: 438 (M-H)
CHN: Encontrado: C47,18%; H6,25%; N14,33%; C_{19}H_{29}N_{5}O_{5}S\cdot1 HCl\cdot0,1 DCM requiere C47,35%; H6,28%; N14,46%
Preparación 21
Cloruro de 1H-pirazol-4-sulfonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido 1H-pirazol-4-sulfónico (J. Am. Chem. Soc; 1955, 77, 6532) (1,0 g, 4,0 mmol) y pentacloruro de fósforo (1,6 g, 7,7 mmol) se calentaron a 180ºC durante un periodo de una hora. La mezcla comenzó a calentarse a reflujo pero no se fundió totalmente. La mezcla de reacción se enfrió a 130ºC, se añadió tolueno (5 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. El sólido blanco se retiró por filtración. El disolvente filtrado se retiró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno y DCM, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro y una impureza.
Preparación 22
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1H-pirazol-4-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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105 
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El procedimiento de la Preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (310 mg, 0,88 mmol) y cloruro de 1H-pirazol-4-sulfonilo (preparación 21) (220 mg, 1,32 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) no se integra para los protones de pirrol
EM: 503 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 23
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1H-pirazol-4-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
106
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-{3-{[(1H-pirazol-4-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 22) (420 mg, 0,87 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se recogió en Et_{2}O y DIPE y se dejó en el frigorífico durante 2 días. El sólido se retiró por filtración y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 38%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,69 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,22 (2H, s), 7,91 (2H, s a).
EM: 424 (M-H)
CHN: Encontrado: C50,23%; H6,33%; N16,46%; C_{18}H_{27}N_{5}O_{5}S\cdot0,2 H_{2}O requiere C50,38%; H6,44%; N16,32%
Preparación 24
cloruro de 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonilo
107
Se burbujeó gas cloro a través de una suspensión de 4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,7 g, 26,7 mmol) en HCl 2 M (5 ml) durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción se volvió homogénea. A la mezcla de reacción se le añadió Na_{2}S_{2}O_{6} acuoso y se burbujeó gas nitrógeno a través de ella durante 10 minutos. El sólido blanco se filtró y se lavó con H_{2}O fría, proporcionando el compuesto del título (460 mg, 10%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 8,69 (1H, s).
EM: 166 (M-H)
Preparación 25
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
108 
\newpage
El procedimiento de la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (292 mg, 0,83 mmol) y cloruro de 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonilo (preparación 24) (208 mg, 1,24 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (412 mg, 102%, contiene DCM).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,75 (7H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,41 (2H, s), 8,50 (1H, s).
EM: 505 (MNa^{+})
Preparación 26
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
109
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 25) (410 mg, 0,85 mmol) como material de partida.
Purificación: El material se destiló azeotrópicamente con tolueno seguido de DCM, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (320 mg, 88%).
P.f.: 151-153ºC
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,69 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,40 (2H, s), 8,48 (1H, s).
EM: 425 (M-H)
Preparación 27
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-buti-lo 
\vskip1.000000\baselineskip
110
El procedimiento de la preparación 6 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) y cloruro de 3,5-dimetilisoxazolsulfonilo (112 mg, 0,57 mmol) como materiales de partida.
\newpage
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (70:30), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (252 mg, 87%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,58 (2H, dd), 2,61 (3H, s), 2,71 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,37 (2H, d), 5,26 (1H, s a).
EM: 533 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,17%; H7,48%; N10,65%; C_{24}H_{38}N_{4}O_{6}S requiere C56,45%; H7,50%; N10,97%
Preparación 28
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
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El mismo procedimiento que para la Preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazoIil)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 27) (246 mg, 0,48 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (238 mg, 109%, contiene EtOAc).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,25 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,74 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 4,38 (2H, d), 5,69 (1H, s a).
EM: 453 (M-H)
Preparación 29
N-(2-cianoetil)metanosulfonamida 
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112 
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Una solución de sal fumarato de aminopropionitrilo (6,0 g, 47 mmol) en una solución 2 M de NaOH (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El filtrado se trató piridina (11 ml, 136 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (3,9 ml, 50 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se disolvió en DCM y se lavó con HCl 2 M (2 x 100 ml) y con una solución saturada de NaHCO_{3}. Todo el producto se extrajo en los lavados acuosos. La solución de NaHCO_{3} se acidificó con HCl conc. y se combinó con el resto de los lavados ácidos. Los lavados acuosos se redujeron a \sim50 ml en volumen y se extrajeron con EtOAc. El extracto orgánico se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rosa (2,1 g, 30%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 2,64 (2H, t), 3,00 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,83 (1H, s a). EM: 171 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 30
(1Z)-N'-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]propanimidamida
113
El procedimiento de la preparación 1 usando N-(2-cianoetil)metanosulfonamida (preparación 29) (1,0 g, 6,75 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se disolvió en EtOH caliente y se filtró. El disolvente del filtrado se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,13 g).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) contiene material de partida en una proporción producto: SM (3:2)
EM: 204 (MNa^{+})
Preparación 31
(6Z,10R)-6-amino-10-(3-ciclohexilpropil)-9-oxo-8-oxa-2-tia-3,7-diazadodec-6-en-12-oato de terc-butilo
114
El procedimiento de la preparación 2 usando ácido (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico (preparación 168) (670 mg, 2,25 mmol) y (1Z)-N'-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]propanimidamida (preparación 30) (700 mg, 2,50 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Compuesto puro sólo al 90%.
Preparación 32
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
115
El procedimiento de la preparación 3 usando 2,2-dióxido de (6Z,10R)-6-amino-10-(3-ciclohexilpropil)-9-oxo-8-oxa-2-tia-3,7-diazadodec-6-en-12-oato de terc-butilo (preparación 31) (1,14 g, 2,48 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (90:10) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (910 mg, 83%).
\newpage
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,66 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 2,91 (3H, s), 2,98 (2H, t), 3,42 (3H, m).
EM: 466 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C56,77%; H8,39%; N9,35%; C_{21}H_{37}N_{3}O_{5}S requiere C56,86%; H8,41%; N9,47%
Preparación 33
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 32) (400 mg, 0,9 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:AcOH (100:0:0) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (370 mg)
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,90 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,43 (3H, t).
EM: 386 (M-H)
CHN: Encontrado: C52,54%; H7,62%; N10,58%; C_{17}H_{23}N_{3}O_{5}S requiere C52,69%; H7,54%; N10,84%
Preparación 34
1-benzhidril-N'-hidroxi-3-azetidincarboximidamida 
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117 
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El procedimiento de la preparación 1 usando 1-benzhidril-3-azetidincarbonitrilo (2,0 g, 8,0 mmol) se usó como material de partida.
El material del título se aisló puro al 90% y se usó como tal en la siguiente etapa.
\newpage
Preparación 35
(3R)-3-[({[(Z)-amino(1-benzhidril-3-azetidinil)metilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
118
El procedimiento de la preparación 2 usando ácido (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico (1,65 g, 5,51 mmol) y 1-benzhidril-N-hidroxi-3-azetidincarboximidamida (preparación 34) (1,74 g, 6,17 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml) y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (3,25 g).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,41 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,41 (1H, d a), 2,65 (1H, m), 2,87 (1H, s a), 3,09 (1H, s a), 3,30 (4H, s a), 4,36 (1H, s), 5,87 (2H, s a), 7,15-7,40 (10H, m + CHCl_{2})
EM: 584 (MNa^{+})
Preparación 36
(3R)-3-[3-(1-benzhidril-3-azetidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
119
Una solución de (3R)-3-[({[(2)-amino-(1-benzhidril-3-azetidinil)metilideno]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 35) (2,85 g, 5,07 mmol) en tolueno (90 ml) se calentó a 140ºC en condiciones de Dean y Stark durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de ciclohexano:Et_{2}O (90:10) cambiando gradualmente a (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,0 g, 73%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,34 (2H, t), 3,43 (1H, m), 3,60 (2H, t), 3,80 (1H, m), 4,43 (1H, s), 7,18 (2H, m), 7,26 (4H, t + CHCl_{3}), 7,40 (4H, m).
EM: 544 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C73,58%; H8,15%; N7,66%; C_{34}H_{45}N_{3}O_{3}\cdot0,2 DCM requiere C73,26%; H8,16%; N7,49%
Preparación 37
(3R)-3-[3-(3-azetidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de metilo 
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120 
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Una solución de (3R)-3-[3-(1-benzhidril-3-azetidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 36) (1,99 g, 3,66 mmol) en DCM (15 ml) se trató con ACE-Cl (530 \mul, 4,90 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (15 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se disolvió en EtOAc (150 ml) y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (40 ml). Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con EtOAc. Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (900 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,49 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,95 (4H, m), 4,06 (1H, m).
EM: 336 (MH^{+})
Preparación 38
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-3-azetidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de metilo 
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121 
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El procedimiento de la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(3-azetidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de metilo (preparación 37) (880 mg, 2,64 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,53 ml, 19,77 mmol) como materiales de partida.
Purificación: Después del tratamiento acuoso se añadió MeOH para inactivar el exceso de cloruro de metanosulfonilo. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de ciclohexano:EtOAc (90:10) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (900 mg, contiene 3 equivalentes de MeSO_{3}Me).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,72 (1H, dd), 2,82-2,94 (1H, dd+s), 3,50 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,19 (2H, m), 4,28 (2H, m).
EM: 436 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 39
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-3-azetidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
122
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-3-azetidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de metilo (preparación 38) (780 mg, 1,05 mmol) en dioxano (20 ml) y H_{2}O (10 ml) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (218 mg, 5,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M (20 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con H_{2}O y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:AcOH (100:0:0) cambiando gradualmente a (90:10:1), proporcionando un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo. El sólido se trituró con pentano, se retiró por filtración y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (372 mg, 78%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,84 (1H, dd), 2,98 (3H, s), 3,47 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,26 (2H, m).
EM: 398 (M-H)
CHN: Encontrado: C54,08%; H7,34%; N10,37%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{5}S requiere C54,12%; H7,32%; N10,52%
Preparación 40
1-(metilsulfonil)-4-piperidincarbonitrilo
123
El procedimiento de la preparación 6 usando 4-piperidincarboxamida (4,0 g, 31,2 mmol) como material de partida y se añadió DMF (2 ml).
Purificación: El material bruto se trituró con Et_{2}O, se retiró por filtración y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,48 g, 42%).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 1,85 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,95 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,41 (2H, m).
EM: 211 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C44,52%; H6,46%; N14,77%; C_{7}H_{12}N_{2}O_{2}S requiere C44,66%; H6,43%; N14,88%
Preparación 41
N'-hidroxi-1-(metilsulfonil)-4-piperidincarboximidamida
124
El procedimiento de la preparación 1 usando 1-(metilsulfonil)-4-piperidincarbonitrilo (preparación 40) (1,47 g, 7,81 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se disolvió en EtOH, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN: muestra una mezcla 2:1 de material de partida:producto. Se recogió bruta en la siguiente etapa.
Preparación 42
(3R)-{[({(Z)-amino[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metilideno}amino)oxi]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-bu-tilo
125
El procedimiento de la preparación 2 usando ácido (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico (54 mg, 1,83 mmol) y N'-hidroxi-1-(metilsulfonil)-4-piperidincarboximidamida (preparación 41) (1,20 g, 2,0 mmol) como materiales de partida.
El compuesto del título se aisló con 1-(metilsulfonil)-4-piperidincarbonitrilo (preparación 40) como impureza principal en la relación producto:nitrilo 1:1,5. Se recogió bruto en la siguiente etapa.
Preparación 43
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
126
Una solución de (3R)-3-{[({(Z)-amino[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]metilideno}amino)oxi]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 42) (1,50 g, 1,83 mmol) en tolueno (100 ml) se trató con piridina (90 \mul, 1,83 mmol) y ZnCl_{2} anhidro (150 mg, 1,83 mmol) y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O, salmuera y H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de ciclohexano:EtOAc (90:10) cambiando gradualmente a (50:50). El aceite se recristalizó en pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (320 mg,
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 1,99 (2H, m), 2,14 (2H, d a), 2,60 (1H, dd), 2,71-2,80 (4H, dd+s), 2,95 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,74 (2H, m).
EM: 506 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C59,55%; H8,58%; N8,68%; C_{24}H_{41}N_{3}O_{5}S requiere C59,60%; H8,54%; N8,69%
Preparación 44
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
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El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 43) (310 mg, 0,64 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se trituró con pentano y se retiró por filtración, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (245 mg, 89%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,85 (7H, m), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,70-2,80 (4H, dd+s), 2,93 (4H, m), 3,45 (1H, m), 3,72 (2H, m).
EM: 426 (M-H)
CHN: Encontrado: C56,15%; H7,77%; N9,64%; C_{20}H_{33}N_{3}O_{6}S requiere C56,18%; H7,78%; N9,83%
Preparación 45
(3R)-3-{3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
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128 
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El procedimiento de la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (83 \mul, 0,68 mmol) como materiales de partida y piridina como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con pentano:Et_{2}O (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225 mg, 93%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,28 (2H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,23 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,62 (2H, t), 4,45 (2H, d), 5,79 (1H, s a).
EM: 514 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C53,01%; H7,70%; N8,17%; C_{22}H_{38}ClN_{3}O_{5}S\cdot0,2 H_{2}O requiere C53,31%; H7,81%; N8,48%
\newpage
Preparación 46
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
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129 
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Se añadió en porciones metal sódico (114 mg, 5,00 mmol) a MeOH (10 ml) a 0ºC y se agitó hasta que se disolvió todo el sodio (\sim10 minutos). A la mezcla de reacción se le añadió una solución de (3R)-3-(3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 45) (245 mg, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días calentando a temperatura ambiente durante este tiempo. La reacción se interrumpió con H_{2}O y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 M (pH\sim3) y se extrajo con Et_{2}O seguido de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (203 mg, 98%).
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,21 (2H, m), 2,74 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,40 (1H, m), 4,21 (2H, s).
EM: 422 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C54,33%; H7,49%; N10,10%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{5}S\cdot0,05 H_{2}O requiere C53,99%; H7,33%;N10,49%
Preparación 47
(3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
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130 
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El procedimiento de la preparación 10 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) y cloruro de N'-terc-butilsulfanoílo (J. Org. Chem.; 1976, 41, 4028) (108 mg, 0,63 mmol) como materiales de partida y piridina como base.
Purificación: El producto bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (93:7), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (186 mg, 67%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,22 (1H, s a), 4,38 (2H, d), 4,70 (1H, s a).
EM: 509
CHN: Encontrado: C56,20%; H8,67%; N11,32%; C_{23}H_{12}N_{4}O_{5}S\cdot0,15 H_{2}O requiere C56,45%; H8,71%;N11,45%
Preparaciones 48 y 49
Ácido (3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico
y
Ácido (3R)-3-(3-{[(aminosulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico 
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131 
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El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 47) (171 mg, 0,35 mmol) como material de partida.
Purificación: El producto bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando una mezcla de ácido (3R)-3-[3-({[(terc-butilamino)sulfonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico y ácido (3R)-3-(3-{[(aminosulfonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico (130 mg). Se recogió en forma de una mezcla para la siguiente etapa (véanse los Ejemplos 16, 17).
Preparación 50
(3R)-3-{3-[(acetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
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132 
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Una solución de (3R)-3-[3-{aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (219 mg, 0,62 mmol) en THF (10 ml) se trató con AcCl (53 \mul, 0,75 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más AcCl (20 \mul) y se agitó durante cuatro horas más. Se añadió una solución sat. de NaHCO_{3} y las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (247 mg, 100%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,03 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,58 (2H, d), 5,94 (1H, s a).
EM: 416 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 51
Ácido (3R)-3-{3-[(acetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico 
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133 
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El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-{3-[(acetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de (preparación 50) (229 mg, 0,58 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (235 mg)
^{1}H RMN: (d_{6}-DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 1,83 (3H, s), 2,70 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,32 (2H, d), 8,34 (1H, s a).
EM: 360 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C57,98%; H8,24%; N10,18%; C_{17}H_{27}N_{3}O_{4}\cdot0,8 H_{2}O\cdot0,6 dioxano requiere C57,58%; H8,32%; N10,38%
Preparación 52
(3R)-3-{3-{[acetil(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 50 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}
hexanoato de terc-butilo (preparación 5) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (255 mg, 94%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) contiene rotámeros: 0,86 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,10-2,20 (3H, s+s), 2,60 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,98-3,15 (3H, s+s), 3,42 (1H, m), 4,50-4,70 (2H, s+s).
EM: 430 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 53
Ácido (3R)-3-(3-{[acetil(metil)amino)metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico
135
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-(3-{[acetil(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 52) (241 mg, 0,59 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (146 mg, 46%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) contiene rotámeros: 0,83 (2H, a), 1,05-1,50 (8H, a), 1,60-1,90 (7H, a), 2,10-2,20 (3H, s+s), 2,62-3,10 (5H, m), 3,47 (1H, m), 4,50-4,70 (2H, s+s).
EM: 374 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C59,73%; H8,21%; N11,07%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{4}\cdot0,45 H_{2}O\cdot0,1 dioxano requiere C60,00%; H8,40%;
Preparación 54
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(ciclopropilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
136
El procedimiento de la preparación 50 usando ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (204 mg, 0,57 mmol) y cloruro del ácido ciclopropanocarboxílico (62 \mul, 0,68 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (257 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,75-1,80 (31H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,59 (2H, d), 6,20 (1H, s a).
EM: 442 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C64,74%; H8,80%; N9,12%; C_{23}H_{37}N_{3}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O requiere C64,53%; H9,01%; N9,49%
Preparación 55
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(ciclopropilcarbonil)mino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
137
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-[(ciclopropilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 54) (236 mg, 0,56 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (224 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,68 (4H, m), 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,55-1,70 (8H, m), 2,69 (2H, m), 3,38 (1H, m), 4,36 (2H, d), 8,51 (1H, s a).
EM: 386
CHN: Encontrado: C60,81%; H8,09%; N9,47%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{4}\cdot0,2 H_{2}O\cdot0,7 dioxano requiere C61,07%; H8,23%; N9,80%
Preparación 56
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metoxiacetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
138
Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (206 mg, 0,57 mmol) y ácido metoxiacético (48 \mul, 0,63 mmol) en DCM (5 ml) se trató con una solución de WSCDI (120 mg, 0,63 mmol), HOBt (85 mg, 0,63 mmol) y NMM (69 \mul, 0,63 mmol) en DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (230 mg, 93%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,40-3,50 (4H, s+m), 3,97 (2H, s), 4,60 (2H, d), 7,00 (1H, s a).
EM: 446 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C62,28%; H8,84%; N9,62%; C_{22}H_{37}N_{3}O_{5} requiere C62,39%; H8,81%; N9,92%
Preparación 57
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metoxiacetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
139
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(metoxiacetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 55) (216 mg, 0,51 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (196 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,68 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,39 (2H, d), 8,21 (1H, s a).
EM: 368 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C58,39%; H8,18%; N10,05%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{5}\cdot0,4 dioxano requiere C58,46%; H8,06%; N10,43%
Preparación 58
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)acetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
140
El procedimiento de la preparación 56 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (206 mg, 0,57 mmol) y N,N-dimetilglicina (65 mg, 0,63 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O:MeOH (9:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (227 mg, 89%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,75 (7H, m), 2,32 (6H, s), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,00 (2H, s), 2,44 (1H, m), 4,60 (2H, d), 7,60 (1H, s a).
EM: 459 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C63,04%; H9,30%; N12,67%; C_{23}H_{40}N_{4}O_{4} requiere C63,27%; H9,23%; N12,83%
Preparación 59
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)acetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
141
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)acetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 58) (216 mg, 0,49 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (225 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (8H, m), 2,70 (2H, m), 2,79 (6H, s), 3,39 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,44 (2H, d), 9,15 (1H, s a).
EM: 381 (MH^{+})
CHN: Encontrado; C54,46%; H7,96%; N13,17%; C_{19}H_{32}N_{4}O_{4}\cdotH_{2}O requiere C54,73%; H7,98%; N13,44%
\newpage
Preparación 60
(3R)-3-{3-[(benzoilamino)metil-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
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142 
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El procedimiento de la preparación 50 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) y cloruro de benzoílo (79 \mul, 0,68 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con Et_{2}O:pentano (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (243 mg, 94%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 110-1,80 (24H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,79 (2H, d), 6,60 (1H, s a), 7,42 (2H, t), 7,51 (2H, d), 7,80 (2H, d).
EM: 478 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C68,40%; H8,26%; N9,04%; C_{26}H_{37}N_{3}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O\cdot0,1 Et_{2}O requiere C68,22%; H8,28%;
N9,04%
Preparación 61
Ácido (3R)-3-{3-[(benzoilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico 
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143 
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El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-{3-[(benzoilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 60) (227 mg, 0,50 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (227 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,68 (2H, m), 3,39 (1H, m), 4,54 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,50 (1H, t), 7,82 (2H, d), 8,98 (1H, s a).
EM: 422 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C64,32%; H7,64%; N8,73%; C_{22}H_{29}N_{3}O_{4}\cdot0,7 dioxano requiere C64,59%; H7,56%;
\newpage
Preparación 62
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
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144 
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El procedimiento de la preparación 56 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (202 mg, 0,57 mmol) y ácido picolínico (77 mg, 0,63 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con pentano:Et_{2}O (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro,
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 4,79 (2H, d). 7,41 (1H, m), 7,82 (1H, t), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, s a), 8,59 (1H,d).
EM: 479 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C65,39%; H7,98%; N12,00%; C_{25}H_{36}N_{4}O_{4} requiere C65,77%; H7,95%; N12,27%
Preparación 63
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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145 
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El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-piridinilcarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 62) (216 mg, 0,47 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (213 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,77 (2H, m), 1,00-1,20 (8H, m). 1,50-1,65 (7H, m), 2,79 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,58 (2H, d). 7,60 (1H, t), 8,00 (2H, m), 8,62 (1H, d), S.30 (1H, t).
EM: 399 (M-H)
CHN: Encontrado: C61,20%; H7,16%; N12,65%; C_{21}H_{28}N_{4}O_{4}\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,3 dioxano requiere C61,42%; H7,24%; N12,91%
\newpage
Preparación 64
(3R)-3-(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
146
Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (310 mg, 0,88 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con carbonato de N,N-disuccinimidilo (271 mg, 1,08 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas. Se añadió NH_{3} (0,5 M en dioxano) formando un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (253 mg, 73%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m),2,60 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 4,54 (2H, d), 5,08 (1H, s a).
Preparación 65
Ácido (3R)-3-(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico
147
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-3-(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 64) (261 mg, 0,66 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (191 mg, 86%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,85 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,80 (2H, m), 3,44 (1H, m), 4,45 (2H, d).
Preparación 66
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
148 
\newpage
Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (148 mg, 0,42 mmol) en MeCN (10 ml) se trató concarbonato de N,N-disuccinimidilo (130 mg, 0,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se disolvió en THF (5 ml) y se trató con MeNH_{2} (2,0 M en THF) (1,0 ml), formando un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (134 mg, 78%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m}, 2,60 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,80 (3H, d), 3,42 (1H, m), 4,50 (2H, d), 4,83 (1H, s a).
EM: 431 (MNa^{+})
Preparación 67
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
149
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(metilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 66) (140 mg, 0,34 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (141 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,56 (3H, d), 2,67 (2H, m), 3,38 (1H, m), 4,25 (2H, s).
EM: 375 (MNa^{+})
Preparación 68
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
150
El procedimiento de la preparación 66 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación. 18) (310 mg, 0,88 mmol) y Me_{2}NH (2,0 M en THF) (1,80 ml, 3,52 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título (309 mg, 83%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,78 (1H, m), 2,94 (6H, s), 3,42 (1H, m), 4,57 (2H, m), 5,01 (1H, s a).
EM: 423 (MH^{+})
Preparación 69
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(dimetilamino)carbonil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 68) (298 mg, 0,71 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (98:2) cambiando gradualmente a {90:10), proporcionando el compuesto del título (214 mg, 83%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,92 (7H, m), 3,49 (1H, m), 4,51 (2H, m), 5,37 (1H, s a).
EM: 365 (M-H)
Preparación 70
Ácido (3R)-3-(3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico (preparación 163) (177 mg, 0,53 mmol) y Et_{3}N (186 \mul, 1,33 mmol) en dioxano (500 \mul) y H_{2}O (500 \mul) se trató con Boc-ON (145 mg, 0,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (115 mg, 55%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,42 (9H, s), 1,60-1,80 {7H, m), 2,74 (1H, dd), 2,94 (1H, dd), 3,48 (1H, m), 4,40 (2H, d).
EM: 394 (M-H)
Masa exacta: Encontrado 396,2500 (MH^{+}), Calculado C_{20}H_{34}N_{3}O_{5}, 396,2493
\newpage
Preparación 71
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidazinocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (preparación 170) (1,14 g, 2,89 mmol) en EtOH (20 ml) se trató con NH_{2}NH_{2}\cdotH_{2}O (280 \mul, 5,78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O/salmuera. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,06 g, 90%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,50-1,70 (7H, m), 2,74 (2H, d), 3,42 (1H, m), 4,66 (2H, s a), 10,20 (1H, s a).
EM: 403 (MNa^{+})
Preparación 72
Ácido (3R)-3-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico 
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154 
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Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidrazinocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 71) (1,06 g, 2,76 mmol) en AcOH glacial (10 ml) se trató con HCl 2 M (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC antes de tratarse con una solución de NaNO_{2} (278 mg, en 5 ml de H_{2}O) asegurando que la temperatura nunca aumentara por encima de 5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente antes de mantenerse a 85ºC hasta que finalizó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución sat. de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con TFA (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x 3) y DCM (x 3), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (390 mg, 50%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,05-1,40 (8H, m), 1,55-1,85 (7H, m), 2,70 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,58 (2H, s a).
EM: 304 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 73
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
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155 
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El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}he-
xanoato de terc-butilo (preparación 5) (400 mg, 1,09 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (389 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,40 (9H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 2,75-2,95 (5H, s+m), 3,54 (1H, m),4,40(2H, s).
EM: 310 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C55,44%; H8,34%; N10,13%; C_{16}H_{27}N_{3}O_{3}\cdot0,1 H_{2}O\cdot0,6 dioxano\cdotHCl requiere C55,18%;
H8,30%; N10,49%
Preparación 74
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(etilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (750 mg, 1,48 mmol) y etilamina (2 M en THF, 2,22 ml, 4,4 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite fluido (275 mg, 49%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (11H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,55-2,70 (3H, m), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,51 (2M, s).
EM: 380 (MH^{+})
\newpage
Preparación 75
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(etilamino)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
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157 
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Se trató (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[{etilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 74) (288 mg, 0,76 mmol) con TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno (x 3) y DCM (x 3), proporcionando el compuesto del título (373 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,36 (3H, t), 1,60-1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,18 (2H, c), 3,43 (1H, m), 4,24 (2H, s).
EM: 324 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C49,84%; H6,55%; N8,65%; C_{17}H_{29}N_{3}O_{3}\cdot1,3 TFA requiere C49,91%; H6,48%; N8,91%
Preparación 76
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
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158 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 100 mmol) y propilamina (175 mg, 3,00 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (257 mg, 66%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 0,91 (3H, t), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,151 (2H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,55-2,6 (3H, t+dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,91 (2H, s).
EM: 394 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C67,05%; H10,15%; N10,63%; C_{22}H_{39}N_{3}O_{3} requiere C67,14; H9,99%; N10,68%
\newpage
Preparación 77
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
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159 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(propilamino)metil3-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 76) (257 mg, 0,65 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (90:10), proporcionando el compuesto del título (272 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 0,99 (3H, t), 1,05-1,30 (8H, m), 1,60-1,70 (7H, m), 1,77 (2H, m), 2,77 (1H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,03 (2H, t), 3,41 (1H, m), 4,20 (2H, s).
EM: 338 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C50,22%; H6,75%; N8,50%; C_{1B}H_{31}N_{3}O_{3}\cdot1,4 TFA requiere C50,26; H6,57%; N8,45%
Preparación 78
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
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160 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (490 mg, 0,97 mmol) e isopropilamina (175 mg, 3,00 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (97:3), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (323 mg, 85%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,06 (6H, d), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, dd), 2,80 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,91 (2H, s).
EM: 394 (MH^{+})
\newpage
Preparación 79
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
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161 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 78) (323 mg, 0,82 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla (390 mg, 100%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,40 (6H, d), 1,60-1,80 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,97 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,18 (2H, m).
EM: 338 (MH^{+})
Preparación 80
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (750 mg, 1,48 mmol) e isobutilamina (325 mg, 4,44 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (437 mg, 72%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,92 (6H, d). 1,10-1,30 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,48 (1H, s a), 1,60-1,80 (7H, m), 2,41 (2H, d), 2,61 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,88 (2H, s).
EM: 408 (MH^{+})
\newpage
Preparación 81
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(isobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 80) (437 mg, 1,1 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título (506 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,00 (6H, d), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,09 (1H, m), 2,78 (1H, dd), 2,93 (3H, dd+d), 3,43 (1H, m), 4,22 (2H, s).
EM: 352 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C51,15%; H6,98%; N8,20%; C_{19}H_{33}N,O_{3}\cdot1,4 TFA requiere C51,23; H6,78%; N8,22%
Preparación 82
(3R)-3-{3-[(terc-butilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y terc-butilamina (216 mg, 2,95 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (253 mg, 63%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (17H, s+m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,88 (2H, s).
EM: 408 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C67,48%; H10,20%; N10,29%; C_{23}H_{41}N_{3}O_{3} requiere C67,78; H10,14%; N10,31%
\newpage
Preparación 83
Ácido (3R)-3-{3-[(terc-butilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-3-[3-[(terc-butilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 82) (240 mg, 0,59 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título (300 mg)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, s+m), 1,40 (9H, s), 1,50-1,70 (7H, m), 2,80 (1H, d), 3,05 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 3,79 (1H, d), 4,12 (1H, d).
EM: 352 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C51,29%; H6,93%; N8,17%; C_{19}H_{33}N_{3}O_{3}\cdot1,4 TFA requiere C51,23; H6,78%; N8,22%
Preparación 84
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (750 mg, 1,48 mmol) y 3-aminopentano (520 \mul, 4,44 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:H_{2}O (95:5) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (132 mg, 21%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (8H, m+t), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,42 (4H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,40 (1H, t), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,88 (2H, s).
EM: 422 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C68,21%; H10,57%; N9,86%; C_{24}H_{43}N_{3}O_{3} requiere C68,37; H10,28%; N9,97%
\newpage
Preparación 85
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etilpropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 84) (B82 mg) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (90:10), proporcionando el compuesto del título (795 mg)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,00 (6H, t), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,85 (11H, m), 2,75 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,08 (1H, t), 3,42 (1H, m), 4,21 (2H, c).
EM: 366 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C52,11%; H7,33%; N8,00%; C_{20}H_{35}N_{3}O_{3}\cdot1,4 TFA requiere C52,15; H6,99%; N8,00%
Preparación 86
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y ciclopropilamina (210 \mul, 2,96 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) seguido de (0:100), proporcionando el compuesto del título (287 mg, 74%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,40 (4H, m), 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,19 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,94 (2H, s).
EM: 392 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C67,31%; H9,62%; N10,72%; C_{22}H_{37}N_{3}O_{3} requiere C67,49; H9,52%; N10,73%
\newpage
Preparación 87
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
169 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopropilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 86) (280 mg, 0,72 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (90:10), proporcionando el compuesto del título (300 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,78 (2H, d), 0,82 (2H, m), 0,95 (2H, s a), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,61 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,40 (1H, m), 4,20 (2H, s).
EM: 336 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C51,59%; H6,73%; N8,74%; C_{18}H_{29}N_{3}O_{3}\cdot1,2 TFA requiere C51,88; H6,45%; N8,90%
Preparación 88
(3R)-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
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El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y ciclobutilamina (250 \mul, 2,96 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:Et_{2}O (90:10) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título (180 mg, 45%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,80 (11H, m), 2,17 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,81 (2H, s).
EM: 406 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C67,98%; H9,82%; N10,36%; C_{23}H_{39}N_{3}O_{3} requiere C68,11; H9,69%; N10,36%
\newpage
Preparación 89
Ácido (3R)-3-{3-[(ciclobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico
171
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-3-(3-[(ciclobutilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 88) (180 mg, 0,44 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título (197 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-2,00 (9H, m), 2,30 (4H, m), 2,79 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,74 (1H, m), 4,11 (2H, s).
EM: 350 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C51,68%; H6,78%; N8,40%; C_{19}H_{3},N_{3}O_{3}\cdot1,35 TFA requiere C51,78; H6,48%; N8,35%
Preparación 90
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopentilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
172
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y ciclopentilamina (170 mg, 1,98 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (10H, m), 1,38 (11H, s+m), 1,51 (2H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 1,81 (2H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,06 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,87 (2H, s).
Preparación 91
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopentilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
173 
\newpage
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclopentilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 90) (220 mg, 0,53 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (240 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (10H, m), 1,55-1,75 (7H, m), 1,81 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,40-3,60 (3H, m), 4,10-4,25 (2H, c).
EM: 364 (MH^{+})
Preparación 92
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclohexilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y ciclohexilamina (198 mg, 1,98 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (250 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,00-1,30 (12H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,75 (11H, m), 1,82 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,89 (2H, s).
Preparación 93
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclohexilamino)metil3-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(ciclohexilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 92) (250 mg, 0,58 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (262 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (12H, m+Et_{2}O), 1,44 (2H, m),1,60-1,80 (7H, m), 1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 3,05 (1H, m), 3,41 (1H, m), 4,084,25 (2H, c).
EM: 378 (MH^{+})
\newpage
Preparación 94
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
176
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (489 mg, 0,97 mmol) y etanolamina (250 \mul, 3,87 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (322 mg, 83%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50-1,80 (7H, m), 2,41 (1H, s a), 2,62 (1H, dd), 2,80 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,62 (2H, t), 3,94 (2H, s).
EM: 396 (MH^{+})
Preparación 95
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
177
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 94) (322 mg, 0,82 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma pegajosa (398 mg, 100%),
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m+Et_{2}O), 1,60-1,80 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,20 (2H, m), 3,43 (1H, m-Et_{2}O), 3,87 (2H, t), 4,36 (2H, m).
EM: 340 (MH^{+})
Preparación 96
(3R)-6-ciclohexil-3-(-{[(2-hidroxi-1,1-dimetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
178
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-{{[(4-metilfenil)sulfonil}oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (3,71 g, 7,32 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (2,10 ml, 22,0 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (80:20) cambiando gradualmente a (0:100), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,52 g, 81%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10 (6H, s), 1,15-1,35 (9H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (6H, m), 2,60 (1H, dd), 2,70 (1H, s a), 2,79 (1H, dd), 3,29 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,83 (2H, s).
EM: 424 (MH^{+})
Preparación 97
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
179
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 96) (2,5 g, 5,90 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,95 g)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (6H, d), 1,60-1,80 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,63 (2H, s), 4,24 (2H, m).
EM: 368 (MH^{+})
Preparación 98
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
180
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y 2-metoxietilamina (225 mg, 2,97 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (372 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m+EtOAc), 1,38 (9H, s), 1,55-1,75 (7H, m), 1,95 (1H, s a), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd+t), 3,33 (3H, s), 3,42 (3H, m+t), 3,92 (2H, s).
\newpage
Preparación 99
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
181
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 98) (372 mg, 0,91 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,00-1,25 (8H, m), 1,55-1,70 (7H, m), 2,78 (2H. d), 3,21 (2H, t), 3,28 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,60 (2H, t), 4,42 (2H, s).
Preparación 100
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
182
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (488 mg, 0,96 mmol) y 3-metoxipropilamina (325 mg, 3,84 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (397 mg, 97%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,70 {7H, m), 1,79 (2H, quint.), 2,61 (1H, dd), 2,72 (2H, t), 2,80 (1H, dd), 3,32 (3H, s), 3,42 (3H, t+m), 3,S1 (2H, s).
EM: 425 (MH^{+})
Preparación 101
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
183 
\newpage
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(3-metoxipropil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 100) (390 mg, 0,92 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (477 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,25 (8H, m), 1,60-1,70 (7H, m), 2,00 (2H, quint.), 2,79 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,25 (2H, t), 3,38 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,58 (2H, t), 4,29 (2H, s).
EM: 369 (MH^{+})
Preparación 102
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
184
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (282 mg, 0,96 mmol) y trans-4-aminociclohexanol\cdotHCl (325 mg, 3,84 mmol) como materiales de partida. Disolviendo el sólido en una solución 2 M de NaOH con resina Dowex 50Wx4-200R se aisló base libre de trans-4-aminociclohexanol.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (97,5:2,5) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título (180 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (12H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 1,96 (4H, m), 2,48 (1H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,92 (2H, s).
EM: 450 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C65,65%; H9,60%; N9,07%; N9,16%; C_{25}H_{43}N_{3}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O requiere C65,47; H9,67%;N9,16%
Preparación 103
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
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185 
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El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 102) (250 mg, 0,56 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (85:15), proporcionando el compuesto del título (190 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,83 (2H, m), 1,10-1,40 (10H, m), 1,43 (2H, c), 1,60-1,80 (7H, m), 2,02 (2H, d a), 2,17 (2H, d a), 2,79 (1H, dd), 2,86 (1H, dd), 3,11 (1H, m), 3,54 (2H, m), 4,40 (2H, s).
EM: 394 (MH^{+})
Preparación 104
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-metoxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y trans-4-metoxiciclohexanamina\cdotHCl (490 mg, 2,96 mmol) como materiales de partida.
Purificación: Se requirieron un total de 3 columnas de sílice, proporcionando el compuesto del título razonablemente puro. La primera columna se eluyó con DCM:MeOH (97:3), la segunda columna se eluyó con DCM:MeOH (99:1) y la tercera columna se eluyó con DCM:MeOH (98:2), proporcionando el compuesto del título (160 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (10H, m), 1,39 (9H, s), 1,40-1,80 (11H, m+H_{2}O), 1,85 (2H, m), 2,57 (1H, dd), 2,61 (2H, t), 2,79 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,90 (2H, s). Evidencia de la presencia del isómeros cis de la ciclohexanamina.
EM: 464 (MH^{+})
Preparación 105
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-metoxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(4-metoxiciclohexil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 104) (160 mg) como material de partida, proporcionando el compuesto del título (175 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (2H, m), 1,55-1,95 {11H, m), 2,06 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,19 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,42 (2H, m), 4,21 (2H, d). Evidencia de la presencia del isómeros cis de la ciclohexanamina.
EM: 408 (MH^{+})
\newpage
Preparación 106
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (200 mg, 0,57 mmol) en THF (2 ml) se trató con bromoacetato de metilo (55 \mul, 0,57 mmol) y NMM (63 \mul, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de EtOAc:pentano (5:95) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (170 mg, 70%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (9H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (6H, m), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,40-3,50 (3H, m+s), 3,73 (3H, s), 3,95 (2H, s).
EM: 421 (M-H)
Preparación 107
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 106) (198 mg, 0,47 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:AcOH (100:0:0) cambiando gradualmente a (93:7:0,7), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (137 mg, 79%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,79 (1H, d a), 2,90 (1H, m), 3,46 (1H, s a), 3,79 (3H, s), 3,86 (2H, s a), 4,26 (2H, s a).
EM: 368 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 368,2187 (MH^{+}), Calculado C_{18}H_{29}N_{3}O_{5}, 368,2180
\newpage
Preparación 108
(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
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190 
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El procedimiento de la preparación 108 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 18) (250 mg, 0,71 mmol) y 2-bromoacetamida (98 mg, 0,71 mmol) como materiales de partida y Et_{3}N como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3} (95:6:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (150 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50-1,80 (7H, m+H_{2}O), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,35 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,92 (2H, s), 5,40 (1H, s a), 6,92 (1H, s a).
EM: 409 (MH^{+})
Preparación 109
Ácido (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico 
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191 
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El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 108) (138 mg, 0,34 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (147 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,55-1,70 (7H, m), 2,78 (2H, d), 3,43 (1H, m), 3,79 (2H, s), 4,40 (2H, s), 7,42 (1H, s a), 7,80 (1H, s a).
EM: 353 (MH^{+})
\newpage
Preparación 110
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
192
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y 4-aminotetrahidro-4H-pirano\cdotHCl (J. Med. Chem.; 1971, 14, 600-14) (400 mg, 2,90 mmol) como materiales de partida. Disolviendo el sólido en una solución 2 M de NaOH con resina Dowex 5QWx4-200R se aisló la base libre de 4-aminotetrahidro-4H-pirano.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de Et_{2}O:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (98:2), proporcionando el compuesto del título (308 mg)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,35-1,55 (13H, s+m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,72 (1H, m), 2,79 (1H, dd), 3,39 (2H, t), 3,42 (1H, m), 3,92 (4H, s+m).
EM: 436 (MH^{+})
Preparación 111
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
193
El procedimiento de la preparación 11 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 110) (313 mg) como material de partida. Se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (93:7), proporcionando el compuesto del título (231 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,75 (7H, m), 1,81 2H, m), 2,00 (2H, m), 2,73 (1H, d a), 2,84 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,40 (3H, m), 4,05 (2H, d), 4,20 (2H, m).
EM: 380 (MH^{+})
Preparación 112
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
194
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y 3-aminopirazol (249 mg, 2,97 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título (132 mg).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,28 (9H, s), 1,55-1,65 (7H, m), 2,66 (2H, d), 3,36 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,25 (3H, s), 7,01 (1H, s).
EM: 419 (MH^{+})
Preparación 113
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
195
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 112) (139 mg, 0,33 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (132 mg)
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,80 (7H, m), 2,73 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 5,50 (2H, m), 5,74 (1H, s), 7,18 (1H, d), 7,56 (1H, s).
EM: 362 (MH^{+})
Preparación 114
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
196
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (493 mg, 0,97 mmol) y 5-amino-3-etilpirazol (321 mg, 2,97 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con pentano:EtOAc (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (47 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (12H, s+t). 1,50-1,80 (7H, m), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,42 (1H, m), 3,81 (1H, s a), 3,99 (2H, c), 4,38 (2H, d), 5,57 (1H, s), 7,24 (1H, s).
EM: 446 (MH^{+})
\newpage
Preparación 115
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
197
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(1-etil-1H-pirazol-5-il)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 114) (45 mg, 0,10 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma (38 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) muy ancho.
EM: 390 (MH^{+})
Preparación 116
(2S)-2-ciano-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo
198
Una solución de cloruro de oxalilo (11,0 ml, 0,126mol) y DMF (11,4 ml, 0,138 mol) en MeCN (170 ml) se trató gota a gota con una solución de amida de N-Boc-L-prolina (12,3 g, 0,57mol) y piridina (20,4 ml, 0,253 mol) en MeCN (30 ml) a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con BOAc y se lavó con H_{2}O (x 3). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (80:20) cambiando gradualmente a (60:40), proporcionando el compuesto del título (7,40 g, 66%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 1,40 (9H, s), 1,88 (2H, s a), 2,05-2,30 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,35 (1H, s a), 4,60 (1H,d).
EM: 214 (MNH_{4}^{+})
Preparación 117
(2S)-2-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo
199
El procedimiento de la preparación 1 usando (2S)-2-ciano-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (preparación 116) (1,96 g, 10,0 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,63 g)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 1,34 (9H, d), 1,65-2,00 (4H, m), 3,15-3,35 (2H, m+H_{2}O), 4,05 (0,5H, s a), 4,19 (0,5H, s a), 5,19 (2H, d a), 8,91 (1H, s a).
Preparación 118
(2S)-2-(5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo
200
El procedimiento de la preparación 2 usando (2S)-2-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (preparación 117) (1,60 g, 7,00 mmol) como material de partida. El material bruto se recogió en la ciclación usando el procedimiento de la preparación 3.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,42 g).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,10-1,50 (26H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,59 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,50-3,65 (2H, m), 4,91 (0,5H, s a), 5,03 (0,5H, s a).
EM: 492 (MH^{+})
Preparación 119
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2S)-pirrolidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
201
El procedimiento de la preparación 75 usando (2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (preparación 118) (1,42 g, 2,89 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1-05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,01 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,78 (2H, d), 3,30 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,86 (1H, m).
EM: 335 (MH^{+})
\newpage
Preparación 120
Ácido (3R)-3-{3-[(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-ciclohexilhexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2S)-pirrolidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico (preparación 119) (1,30 g, 3,88 mmol) en dioxano (10 ml) se trató con una solución sat. de NaHCO_{3} (10 ml) seguido de anhídrido de Boc (1,00 g, 4,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y una solución al 5% de ácido cítrico. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con pentano:EtOAc (70:30), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora (1,18 g)
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,79 (2H, m), 1,10-1,25 (8H, m+^{t}BuOH+EtOAc), 1,42 (9H, s), 1,50-1,70 (7H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 2,22 (1H, m), 2,69 (2H, m), 3,38 (3H, m),4,81 (1H, s a).
Preparación 121
(2S)-2-[(Z)-amino({[(2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoil]oxi}imino)metil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido (2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-5-ciclohexilpentanoico (preparación 168) (500 mg, 1,67 mmol) en DCM (20 ml) se trató con HOBt (227 mg, 1,67 mmol), NMM (203 \mul, 1,85 mmol) y WSCDt (354 mg, 1,85 mmol) seguido de (2S)-2-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (documento WO 9945006) (406 mg, 1,67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se añadió H_{2}O (10 ml) y después de 10 minutos la mezcla de reacción se separó en un cartucho de filtro de 5 micrómetros. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,86 (2H, m), 1,10-1,30 (6H, m), 1,30-1,50 (20H, m+s+s), 1,50-1,70 (11H, m), 1,90 (1H, m), 2,30 (1H, d a), 2,41 (1H, dd), 2,68 (1H, dd), 2,80 (1H, d a), 2,89 (1H, m), 3,99 (1H, d a), 4,98 (1H, d), 5,17 (2H, s a).
EM: 547 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 122
(2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 3 usando (2S)-2-[(Z)-amino({[(2R)-2-(2-terc-butoxi-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoil]oxi}imino)metil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (preparación 121) (870 mg, 1,60 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (100:0) cambiando gradualmente a (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (472 mg, 58%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,83 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,35-1,50 (21H, s+m+s), 1,60-1,75 (8H, m), 1,82 (1H, m), 2,21 (1H, d a), 2,59 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 1,98 (1H, t a), 3,41 (1H, m), 4,00 (1H, d a), 5,43 (1H, s a).
EM: 529 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C66,36%; H9,37%; N8,22%; C_{28}H_{47}N_{3}O_{5} requiere C66,50; H9,37%; N8,31%
Preparación 123
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(2S)-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 7 usando (2S)-2-{5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (preparación 122) (437 mg, 0,86 mmol) como material de partida.
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,55-1,85 (12H, m), 2,12 (1H, d), 2,48 (2H, obs), 3,04 (1H, t), 3,23 (1H, t), 3,42 (1H, m), 4,61 (1H, d).
EM: 348 (M-H)
CHN: Encontrado: C57,81%; H8,42%; N10,13%; C_{19}H_{31}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,4 H_{2}O\cdot0,1 dioxano requiere C57,97; H8,43%; N10,45%
\newpage
Preparación 124
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
206
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (730 mg, 1,44 mmol) y N,N-dimetilamina (2 M en THF) (800 \mul, 1,60 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido (430 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,85 (7H, m), 2,35 (6H, s), 2,63 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,60 (2H, s).
EM: 402 (MNa^{+})
Preparación 125
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
207
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 124) (430 mg, 1,14 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (495/550 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83 (2H, m), 1,05-1,40 (8H, m), 155-1,85 (7H, m), 2,74-2,99 (8H, m). 3,50 (1H, m), 4,32 (2H, s).
EM: 324 (MH^{+})
Preparación 126
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
208 
\newpage
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (367 mg, 0,72 mmol) y 2-metoxietilmetilamina (130 mg, 1,45 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (96:4), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (240 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m). 2,39 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,74 (2H, t), 2,82 (1H, dd), 3,37 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,55 (2H, t), 3,82 (2H, s).
EM: 425 (MH^{+})
Preparación 127
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
209
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 126) (240 mg, O.57 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido (294 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,80 (1H, dd), 2,90 (4H, s+dd), 3,38 (5H, s), 3,51 (1H, m), 3,79 (2H, t), 4,42 (2H, s).
EM: 368 (MH^{+})
Preparación 128
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
210
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y N,N,N-trimetiletilendiamina (200 mg, 1,98 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (241 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,80 (2H, m), 1,05-1,25 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,75 (7H, m), 2,22 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,45 (2H, t), 2,60 (3H, m), 2,79 (1H, dd), 3,41 (1H, m), 3,77 (2H, s).
EM: 437 (MH^{+})
\newpage
Preparación 129
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-{dimetilamino)etil}(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoico
211
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 128) (241 mg, 0,55 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido.
^{1}H RMN(d_{6}DMSO): 0,79 (2H, m), 1,00-125 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,28 (3H, s), 2,75 (8H, m), 3,21 (3H, m), 3,39 (1H, m). 3,82 (2H, s).
Preparación 130
(3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
212
El procedimiento de la preparación 106 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 5) (244 mg, 0,67 mmol) y 2-bromoacetamida (95 mg, 0,69 mmol) como materiales de partida y Et_{3}N como base, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (296 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,85 (2H, m), 1,10-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,40 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,19 (1H, dd), 3,19 (2H, s), 3,42 (1H, m). 3,75 (2H, s), 5,35 (1H, s a), 7,20 (1H, s a).
EM: 445 (MNa^{+})
Preparación 131
Ácido (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico
213 
\newpage
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-(3-{[(2-amino-2-oxoetil){metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 130) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (250 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,81 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,02 (3H, s), 3,54 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,62 (2H, s).
EM: 389 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C53,94%; H8,17%; N11,71%; C_{18}H_{30}N_{4}O_{4}\cdotHCl\cdot0,7 dioxano requiere C53,77; H7,94%;
N12,06%
Preparación 132
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-{[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo
214
El procedimiento de la preparación 106 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 5) (1,50 g, 4,10 mmol) y bromoacetato de etilo (460 \mul, 4,10 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con hexano:Et_{2}O (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,04 g, 55%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,84 (2H, m), 1,10-1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,48 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,80 (1H, dd)_{:} 3,41 (3H, s+m), 3,97 (2H, s), 4,19 (2H, c).
EM: 474 (MNa^{+})
CHN: Encontrado: C63,65%; H9,17%; N9,04%; C_{24}H_{41}N_{3}O_{5} requiere C63,83; H9,15%; N9,30%
Preparación 133
Ácido [({5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)(metil)amino]acético
215
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 132) (1,00 g, 2,21 mmol) en dioxano (20 ml) y H_{2}O (20 ml) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (193 mg, 2,21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (1,13 g).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,23 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 3,04 (2H, s), 3,41 (1H, m), 3,75 (2H, s).
EM: 446 (MNa^{+})
Preparación 134
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({metil[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
216
El procedimiento de la preparación 56 usando ácido [({5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)(metil)amino]acético (preparación 133) (618 mg, 1,46 mmol) y metilamina (2 M en THF) (1,4 ml, 2,80 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH (95:5) cambiando gradualmente a (90:10), proporcionando el compuesto del título as un aceite incoloro (455 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,39 (3H, s), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,81 (3H, s), 3,18 (2H, s), 3,42 (1H, m), 3,71 (2H, s).
EM: 459 (MNa^{+})
Preparación 135
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({metil[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
217
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({metil[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino}me-
til)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 134) (435 mg) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,86 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,80 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 2,89 (1H, dd), 3,00 (3H, s), 3,53 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,60 (2H, s).
EM: 403
\newpage
Preparación 136
(3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-bu-tilo 
\vskip1.000000\baselineskip
218 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 56 usando ácido [({5-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)(metil)amino]acético (preparación 133) (725 mg, 1,71 mmol) y Me_{2}NH\cdotHCl (106 mg, 1,30 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (19:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (504 mg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,60 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,94 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,39 (2H, s). 3,42 (1H, m), 3,81 (2H, s).
EM: 473 (MNa^{+})
Preparación 137
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-1-il)hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-6-ciclohexil-3-(3-[[2-(dimetilamino)-2-oxoetil](metil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanoato de terc-butilo (preparación 136) (489 mg) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (439 mg).
^{1}H RMN: (CD_{3}OD) 0,85 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,82 (2H, m), 2,99 (6H, d), 3,01 (3H, s), 3,55 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, s).
EM: 395 (MH^{+})
\newpage
Preparación 138
(3R)-3-(3-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butil 
\vskip1.000000\baselineskip
220 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y bis-(2-metoxietil)amina (280 \mul, 1,98 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El residuo se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de
DCM:MeOH (99:1) cambiando gradualmente a (97:3), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,85 (7H, m+H_{2}O), 2,61 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,82 (4H, t), 3,35 (6H, s), 3,43 (1H, m), 3,50 (4H, t), 3,98 (2H, s).
EM: 468 (MH^{+})
Preparación 139
Ácido (3R)-3-(3-[bis(2-metoxietil}amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-3-(3-{[bis(2-metoxietil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (preparación 138) (220 mg, 0,46 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (176 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,80 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,55-1,85 (7H, m), 2,79 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,34 (6H, s), 3,42 (4H, t), 3,51 (1H, m), 3,79 (4H, t), 4,60 (2H, s).
\newpage
Preparación 140
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2_{1}4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
222
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (126 mg, 0,25 mmol) y pirrolidina (100 \mul, 1,20 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (98:2), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (99 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,50-1,85 (11H, m), 2,62 (5H, m), 2,83 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,77 (2H, s).
EM: 428 (MNa^{+})
Preparación 141
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
223
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-(1-pirrolidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 140) (99 mg, 0,24 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (85 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (2H, m), 1,00-1,35 (10H, m), 1,55-1,85 (7H, m), 2,00-2,20 (4H, m), 2,97-2,71 (2H, m), 3,51 (1H, m), 4,38 (2H, s).
EM: 349 (M^{+})
Preparación 142
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
224
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 177) (500 mg, 0,99 mmol) y N-hidroxipiperidina (150 mg, 1,48 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (366 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,60-1,80 (9H, m), 1,90 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,63 (1H, dd), 2,83 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,67 (3H, m),
EM: 436 (MH^{+})
Preparación 143
Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
225
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-hidroxi-1-piperidinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 142) (366 mg, 0,84 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (460 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,85 (2H, m), 1,05-1,40 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,79 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,59-3,12 (5H, m), 4,16 (1H, m), 4,34 (2H, m),
EM: 380 (MH^{+})
Preparación 144
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
226
El procedimiento de las preparaciones 2 y 3 combinado usando ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (preparación 168) (1,00 g, 3,36 mmol) y N-hidroxi-2-(4-morfolinil)etanimidamida (J. Org. Chem.; 1958, 23 1112) (534 mg, 3,36 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH (95:5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (150 mg)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,39 (9H, s), 1,40-1,80 (7H, m), 2,50-2,70 (5H, m), 2,83 (1H, dd), 3,46 (1H, m), 3,66 (2H, s), 3,73 (4H, m)
EM: 422 (MH^{+}), 444 (MNa^{+})
\newpage
Preparación 145
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
227
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(4-morfolinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 144) (150 mg, 0,36 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (120 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,84 (2H, m), 1,05-1,40 (8H, m), 1,55-1,85 (7H, m), 2,76 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,22 <4H, m), 3,47 (1H, m), 3,92 (4H, m), 4,28 (2H, m), 9,80 (1H, s a)
EM: 366 (MH^{+})
Preparación 146
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
228
El procedimiento de la preparación 5 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (preparación 168) (598 mg, 1,18 mmol) y N-metilpiperazina (120 mg, 1,18 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con DCM:MeOH: NH_{3} (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido (395 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,40 (9H, s), 1,60-1,80 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,75 (9H, m), 2,83 (1H, dd), 3,45 (1H, m), 3,68 (2H, s)
EM: 436 (M2H^{+})
Preparación 147
Trifluoroacetato del ácido (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoico
229
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo (Preparación 146) (395 mg, 0,91 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma (585 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,84 (2H, m), 1,10-1,40 (8H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,75-2,95 (5H, m), 3,00-3,25 (4H, m), 3,45-3,70 (3H, m), 4,05 (2H, m)
EM: 379 (MH^{+})
Preparación 148
N-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanimidamida
230
El procedimiento de la preparación 1 usando 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetonitrilo (J. Org. Chem. USSR, 18; 2; 1982; 407) (2,16 g, 20 mmol) como material de partida. El precipitado cristalino se retiró por filtración y se lavó con MeOH frío y Et_{2}O, proporcionando el compuesto del título (2,37 g)
^{1}H RMN (d_{6}DMSO): 4,72 (2H, s), 5,54 (2H, s a), 7,93 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,29 (1H, s),
Preparación 149
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,2,4,-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
231
El procedimiento de la preparación 2 y 3 combinado usando ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (preparación 168) (2,98 g, 10 mmol) y N-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanimidamida (preparación 148) (1,01 g, 10 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de EtOAc:pentano (100:0) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite dorado (1,10 g)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,82 (2H, m), 1,05-1,40 (17H, m), 1,60-1,80 (7H, m), 2,62 (1H, dd), 2,77 (1H, dd), 3,44 (1H, m), 5,46 (2H, s), 7,96 (1H, s), 8,25 (1H, s),
EM: 404 (MH^{+}), 426 (MNa^{+})
Preparación 150
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
232
El procedimiento de la preparación 75 usando (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 149) (500 mg, 1,24 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó tras un periodo de reposo (420 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,83 (2H, m), 1,05-1,40 (8H, m), 1,55-1,65 (7H, m), 2,78 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,51 (1H, m), 5,53 (2H, d), 8,06 (1H, s), 8,52 (1H, s)
EM: 346 (MH^{+})
Preparación 151
(3R)-6-ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo
233
El procedimiento de la preparación 56 usando ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (preparación 168) (15,0 g, 50,3 mmol) y L-serina (9,38 g, 55,3 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se combinó con otro lote y se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (60:40), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (21,6 g, 78%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,55-1,70 (7H, m), 2,34 (1H, dd), 2,49 (1H, m), 2,65 (1H, dd), 3,81 (1H, d), 4,01 (1H, d), 4,21 (2H, c), 4,59 (1H, m), 6,56 (1H, d).
EM: 413(M^{+})
Preparación 152
(4S)-2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
234
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (preparación 151) (10,0 g, 24,2 mmol) en THF (80 ml) se trató con reactivo de Burgess (6,34 g, 26,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se almacenó en un frigorífico durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (80:20), proporcionando el compuesto del título as un aceite incoloro (9,26 g, 97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81 (2H, m), 1,10-1,35 (11H, m), 1,40 (9H, s), 1,45-1,70 (7H, m), 2,39 (1H, dd), 2,60 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 4,20 (2H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 4,66 (1H, dd).
EM: 396 (MH^{+})
\newpage
Preparación 153
2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
235
Una suspensión de CuBr_{2} (20,88 g, 93,5 mmol) y HMTA (13,1 g, 93,5 mmol) en DCM desgasificado (250 ml) se trató con DBU (14,0 ml, 93,5 mmol) y la solución oscura formada se agitó en un baño de agua durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de (4S)-2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-4,5-dihidro-t,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (preparación 152) (9,24 g, 23,4 mmol) en DCM desgasificado (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución 1:1 de NH_{3} (ac.):NH_{4}Cl. El extracto acuoso se lavó con EtOAc (2 x 380 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2 M (500 ml), NaHCO_{3} sat. (500 ml) y salmuera (500 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de EtOAc:pentano (0:100) cambiando gradualmente a (25:75), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que formó agujas tras un periodo de reposo (7,39 g, 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,81 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,39 (12H, t+s), 1,55-1,80 (7H, m), 2,58 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 4,39 (2H, c), 8,09 (1H, s).
Preparación 154
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(etoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il]hexanoico
236
El procedimiento de la preparación 11 usando 2-[(1R)-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-4-ciclohexilbutil]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (preparación 153) (7,39 g, 18,8 mmol) como material de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (6,34 g, 99%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,38 (3H, t), 1,55-1,80 (7H, m), 2,77 (1H, dd), 2,97 (1H, dd). 3,44 (1H, m), 4,38 (2H, c), 8,15 (1H, s).
Preparación 155
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
237 
\newpage
El procedimiento de la preparación 56 usando ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(etoxicarbonil)-1,3-oxazol-2-il}hexa-
noico (preparación 154) (2,21 g, 6,55 mmol) y o-bencilhidroxilamina (1,05 g, (6,55 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de pentano:EtOAc (100:0) cambiando gradualmente a (50:50), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó tras un periodo de reposo (2,3 g, 80%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m+EtOAc), 1,38 (3H, t), 1,55-1,75 (7H, m+H_{2}O), 2,41 (1H, s a), 2,65 (1H, s a), 3,45 (1H, s a), 4,39 (2H, c), 4,84 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,08 (1H, s),8,50 (1H, s a).
EM: 443 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C67,62%; H7,78%; N6,30%; C_{25}H_{34}N_{2}O_{5} requiere C67,85; H7,74%; N6,33%
Preparación 156
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
238 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (preparación 155) (1,50 g, 3,39 mmol) en tolueno (50 ml) a -78ºC se trató gota a gota con DIBAL (1 M en hexanos) (11,86 ml, 11,86 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió MeOH (12 ml) para interrumpir la reacción y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron porciones alternas de NaHCO_{3} y MgSO_{4}, formando una pasta blanca. Se añadió EtOAc y el sólido se retiró por filtración. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de EtOAc:pentano (1:1) cambiando gradualmente a (1:0), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (605 mg, 45%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m+EtOAc), 1,55-1,70 (7H, m+H_{2}O), 2,42 (1H, s a), 2,61 (1H, s a), 3,48 (1H, m+MeOH), 4,83 (2H, s), 7,35 (5H, s), 8,16 (1H, s), 8,43 (1H, s a), 9,81(1H, s a).
EM: 399 (MH^{+})
Preparación 157
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-[4-[(isopropilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida
239
Una solución de (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida (preparación 156) (200 mg, 0,50 mmol) en DCM (10 ml) se trató con isopropilamina (43 \mul, 0,50 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron NaHB(OAc)_{3} (170 mg, 0,80 mmol) y AcOH (29 \mul, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} seguido de salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (100:0:0) cambiando gradualmente a (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (75 mg, 32%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,00-1,30 (14H, d+m), 1,55-1,75 (7H, m), 2,40 (1H, s a), 2,59 (1H, s a), 2,80 (1H, m), 3,35 (1H, s a), 3,59 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,37 (5H, s), 7,39 (1H, s), 8,50 (1H.8).
EM: 442 (MH^{+})
Preparación 158
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-{4-[(ciclopentilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
240
El procedimiento y la purificación de la preparación 157 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida (preparación 156) (200 mg, 0,50 mmol) y ciclopentilamina (50 \mul, 0,50 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (122 mg, 48%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,34 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,40 (1H, s a), 2,59 (1H, s a), 3,03 (1H, m), 3,35 (1H, s a), 3,58 (2H, s), 4,82 (2H, s), 7,34 (5H, s), 7,38 (1H, s).
EM: 468 (MH^{+})
Preparación 159
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-[4-(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
241
El procedimiento y la purificación de la preparación 157 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida (preparación 156) (180 mg, 0,45 mmol) y morfolina (40 \mul, 0,45 mmol) como materiales de partida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (130 mg, 62%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,55-1,75 (9H, m), 2,37 (1H, s a), 2,41 (4H, s a), 2,60 (1H, s a), 3,38 (2H, s a), 3,46 (1H, m), 3,35 (1H, s a), 3,66 (4H, s a), 4,82 (2H, s), 7,37 {5H, s), 7,40 (1H, s), 8,77 (1H, s a).
EM: 470 (MH^{+})
\newpage
Preparación 160
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-5-metil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
242 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la preparación 156 usando 2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (preparación 175) (1,86 g, 4,20 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con EtOAc:pentano (1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,06 g, 61%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,81 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m+EtOAc), 1,55-1,75 (7H, m), 2,46 (1H, s a), 2,55 (3H, s), 2,66 (1H, s a), 3,39 (1H, s a), 4,82 (2H, s), 7,33 (5H, s a), 9,81 (1H, s a).
EM: 413 (MH^{+})
Preparación 161
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3,5-metil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-1,3-oxazol-2-il}hexanamida 
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243 
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El procedimiento de la preparación 157 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-5-metil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida (preparación 160} (300 mg, 0,73 mmol) y 4-aminotetrahidro-4H-pirano.
HCl (J. Med. Chem.; 1971, 14, 600-14) (110 mg, 0,80 mmol) como materiales de partida y DIPEA como base.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (98:20,2) cambiando gradualmente a (95:5:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (222 mg, 61%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,10-1,30 (8H, m), 1,38-1,70 (9H, m+H_{2}O), 1,79 (2H, d a), 2,21 (3H, s), 2,41 (1H, m), 2,65 (2H, m), 3,27 (1H, s a), 3,38 (2H, t), 3,58 (2H, s), 3,95 (2H, m), 4,83 (2H, s),7,35 (5H, s).
EM: 499 (MH^{+})
\newpage
Preparación 162
(3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-[5-metil-4-(4-morfofinilmetil)-1,3-oxazol-2-il]hexanamida
244
El procedimiento de la preparación 157 usando (3R)-N-(benciloxi)-6-ciclohexil-3-(4-formil-5-metil-1,3-oxazol-2-il)hexanamida (preparación 160) (300 mg, 0,73 mmol) y morfolina (64 \mul, 0,73 mmol) como materiales de partida.
Purificación: El material bruto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de DCM:MeOH:NH_{3} (100:0:0) cambiando gradualmente a (95:5: 0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (156 mg, 44%).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) 0,82 (2H, m), 1,05-1,35 (8H, m), 1,50-1,75 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (5H, m), 2,62 (1H, s a), 3,23 (3H, m), 3,63 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,34 (5H, s).
EM: 484 (MH^{+})
Masa exacta: Encontrado 484,3164 (MH^{+}), Calculado C_{28}H_{41}N_{3}O_{4} 484,3175 (MH^{+})
Preparación 163
Ácido (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoico
245
El procedimiento de la preparación 7 usando (3R)-3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-ciclohexilhexanoato (preparación 18) (220 mg, 0,63 mmol) como material de partida.
Purificación: El material bruto se destiló azeotrópicamente en EtOAc, DCM y Et_{2}O y se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (192 mg, 92%).
^{1}H RMN: (d_{6}DMSO) 0,80 (2H, m), 1,05-1,30 (8H, m), 1,50-1,70 (7H, m), 2,75 (2H, d), 3,42 (1H, m), 4,20 (2M, s), 8,72 (2H, s a).
EM: 296 (MH^{+})
CHN: Encontrado: C54,04%; H7,95%; N12,00%; C_{15}H_{25}N_{3}O_{3}\cdotHCl\cdot0,1 EtOAc requiere C54,30; H7,93%;
N12,34%
\newpage
Preparación 164
1-terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico
246
Se añadió trietilfosfonoacetato (12,0 kg, 53,5 mol) durante 30 minutos a una solución agitada de terc-butóxido potásico (7,20 kg, 64,2 mol) en THF (118 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25-30ºC, donde se agitó durante 1 hora y después se añadió durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (11,5 kg, 59,0 mol) en THF (28 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 hora y después se añadieron agua desmineralizada (6,1 litros) y etanol (30 litros). Después, se añadió una solución de hidróxido potásico (4,2 kg, 75,0 mol) en agua desmineralizada (84 litros) durante 2 horas, entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 16 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (16,5 kg, 85,8 mol) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 180 litros y después se añadió acetato de etilo (90 litros). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (30 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 litros) y después se destilaron y se reemplazaron con ciclohexano por destilación a presión atmosférica, a un volumen constate de 72 litros. Se añadió terc-butilmetil éter (18 litros), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró. El residuo se lavó con una mezcla de ciclohexano (16 litros) y después se el terc-butilmetil éter (3,6 litros) se secó al vacío durante 16 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,0 kg, rendimiento del 60%, puro al 98% por HPLC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,20-4,10 (4H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H.s), 1,37-1,27 (6H, m)
Preparación 165
Ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico
247
Una solución de 1-terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (Preparación 164,100 g, 0,32 mol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución agitada de terc-butóxido potásico (110 g, 0,98 mol) en THF (300 ml), entre -10 y -5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 min y después se añadió gota a gota una solución de hidrocinnamaldehído (46,8 g, 0,35 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min, entre -13 y -8ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 min y después se añadieron una solución de ácido cítrico (111 g, 0,58 mol) en agua desmineralizada (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). El pH se ajustó a pH 4 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50%) y las fases se separaron. La fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml), una solución de ácido cítrico (10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500 ml) y después se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en ciclohexano (470 ml) durante 1 hora y después la mezcla se filtró. El residuo se lavó con ciclohexano (2 x 50 ml) y se secó al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (76 g, rendimiento del 81%, puro al 99% por HPLC).
EM: 289 [(M-H)]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33-7,16 (5H, m), 7,05 (1H, t a), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, t a), 2,50 (2H, dd a), 1,41 (9H, s)
\newpage
Preparación 166
Sal ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de ciclohexilamina (266 ml, 2,32 mol), ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (Preparación 165,688 g, 2,37 mol) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cromeno)rutenio (4,4 g, 4,7 mmol) en metanol (6,9 litros) se calentó a 60ºC, en atmósfera de hidrógeno (413,685 kPa (60 psi)), durante 47 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente (exceso enantiomérico = 88%). La mezcla se filtró a través de celite y después el disolvente se destiló y se reemplazó con acetona por destilación a presión reducida, a un volumen constante de 4,2 litros. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, donde se agitó durante 4 horas y después se filtró. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y después se secó al vacío a 45ºC durante 16 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (590 g, rendimiento del 64%, exceso enantiomérico = 98,9%, puro al 97% por HPLC).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,23-7,09 (5H, m), 3,05-2,98 (1H, m), 2,64-2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,00-1,97, (2H, m), 1,85-1,81 (2H, m), 1,72-1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
Preparación 167
Sal sódica del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico 
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249 
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Se añadieron sal ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (Preparación 166, 6,8 g, 17 mmol) y acetato de etilo (100 ml) a una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 100 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). Se añadieron iso-propil alcohol (20 ml) y rodio al 5% sobre alúmina (51,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno (10 atmósferas, 1034,213 kPa (150 psi)) durante 48 horas y después se filtró a través de celite. Al filtrado se le añadió una solución de hidróxido sódico (0,67 g, 17 mmol) en agua y la mezcla se destiló y se reemplazó con acetonitrilo por destilación a presión atmosférica hasta un volumen de 30 ml. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, donde se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y después se filtró. El residuo se lavó con acetonitrilo (2 x 10 ml) y después se secó al vacío a 45ºC durante 2 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,8 g, rendimiento del 69%, puro al 95% por RMN).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,62-2,57 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 14,8,7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 14,8, 7,2 Hz), 1,76-1,18 (15H, m), 1,44 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m)
\newpage
Preparación 168
Ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
Ruta A
Ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
250
Una solución de ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (Syn. Lett.; 1998; 637-639) (10,00 g, 34,2 mmol) en ácido acético (120 ml) se trató con catalizador de rodio al 5% sobre alúmina, se presurizó a 413,685 kPa (60 psi) con hidrógeno en un recipiente cerrado herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Arbocel® y el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente en tolueno, proporcionando el compuesto del título (7,53 g).
EM: 299 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,75-1,56 (7H, m), 1,55-1,04 (17H, m),0,84 (2H, m).
Ruta B
(4S)-4-Bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1,3-oxazolidinil-2-ona
251
Una solución de ácido 5-ciclohexilpentanoico (63,50 g, 345 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y diclorometano (350 ml) se enfrió a 5ºC y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (31,6 ml, 362 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo en forma de un sólido amarillo pálido (70,0 g).
Una solución de n-butillitio (100 ml, 250 mmol, 2,5 M en hexanos) se añadió mediante una cánula a una solución de (4S)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona (44,30 g, 250 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a -78ºC. Después, la solución amarilla se agitó durante 45 minutos. Después, se añadió una solución de cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo (55,5 g, 275 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de cloruro amónico (al 20% p/v, 400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en hexano (500 ml), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81,0 g).
EM: 344 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41-7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m), 4,27-4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 3,06-2,70 (3H, m), 1,81-1,53 (7H, m), 1,49-1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m)
3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
252
Una solución de (4S)-4-bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1,3-oxazolidin-2-ona (70,0 g, 204 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (650 ml) se enfrió a -70ºC y se trató gota a gota con hexametildisilazida sódica (1 M en tetrahidrofurano, 224 ml, 224 mmol) durante 45 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos más antes de tratarse con bromoacetato de t-butilo (31,6 ml, 214 mmol). Esta mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos y después se calentó a -30ºC y se inactivó con una solución acuosa de cloruro amónico (al 20% p/v, 400 ml) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó en hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (71,4 g).
EM: 458 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41-7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,23-4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16, 4 Hz), 2,95-2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m), 1,80-1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m)
Ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
253
Una solución de 3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (64,0 g, 139,9 mmol) en tetrahidrofurano:agua (3:1, 800 ml) se enfrió a 5ºC y después se trató secuencialmente con peróxido de hidrógeno (al 30% p/v agua, 87 ml, 769 mmol) y después con hidróxido de litio hidrato (10,0 g, 238 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se interrumpió mediante la adición gota a gota de una solución acuosa de tiosulfato sódico (500 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (desechado) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de hexano:acetato de etilo (2:1) cambiando gradualmente a hexano:acetato de etilo (1:1), proporcionando el compuesto del título (40,7 g)
Ruta C
1-terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succinimida
254
Se añadió gota a gota trietilfosfonoacetato (102 g, 0,45 mol) durante 11 min a una solución agitada de terc-butóxido potásico (60 g, 0,54 mol) en THF (500 ml), a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC, después se añadió diclorometano (300 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 25-30ºC. La mezcla se agitó a 25-30ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota durante 33 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (96 g, 0,49 mol) en THF (500 ml), a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (174 g, 0,91 mol) en agua desmineralizada (250 ml). La mezcla se concentró al vacío para retirar la mayor parte del THF y después se añadió tolueno (750 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 150 ml) y se concentró al vacío, dejando un aceite incoloro. El aceite se recogió en etanol y se añadió gota a gota una solución de hidróxido potásico (36,g, 0,64 mol) en agua desmineralizada (150 ml) durante 15 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y después se añadieron una solución de ácido cítrico (158 g, 0,82 mol) en agua desmineralizada (600 ml) y tolueno (600 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se re-extrajo con tolueno (600 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua desmineralizada (2 x 150 ml) y se concentraron al vacío, dejando un sólido blanco. Se añadió tolueno (150 ml) y la suspensión se re-concentró al vacío, dejando un sólido blanco. El producto se purificó por recristalización en terc-butilmetil éter (300 ml) y ciclohexano (600 ml), dando el compuesto del título en forma de un sólido (79 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,20-4,10 (4H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37-1,27 (6H, m)
Preparación alternativa
Se añadió trietilfosfonoacetato (12,0 kg, 53,5 mol) durante 30 minutos a una solución agitada de terc-butóxido potásico (7,20 kg, 64,2 mol) en THF (118 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 25-30ºC, donde se agitó durante 1 hora y después se añadió durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (11,5 kg, 59,0 mol) en THF (28 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 hora y después se añadieron agua desmineralizada (6,1 litros) y etanol (30 litros). Después, se añadió una solución de hidróxido potásico (4,2 kg, 75,0 mol) en agua desmineralizada (64 litros) durante 2 horas, entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 16 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (16,5 kg, 85,8 mol) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla se concentró al vacío hasta un volumen de 180 litros y después se añadió acetato de etilo (90 litros). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (30 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 litros) y después se destilaron y se reemplazaron con ciclohexano por destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 72 litros. Se añadió terc-butilmetil éter (18 litros), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró. El residuo se lavó con una mezcla de ciclohexano (16 litros) y después el terc-butilmetil éter (3,6 litros) se secó al vacío durante 16 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,0 kg, 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,20-4,10 (4H, m), 3,49-3,36 (1H, m), 3,00-2,85 (1H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37-1,27 (6H, m)
Ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico
255
Una solución de 1-terc-butil éster del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (100 g, 0,32 mol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota durante 15 min a una solución agitada de terc-butóxido potásico (110 g, 0,98 mol) en THF (300 ml), entre -10 y -5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 min y después se añadió gota a gota una solución de hidrocinnamaldehído (46,8 g, 0,35 mmol) en THF (100 ml) durante 15 min, entre -13 y -8ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 min y después se añadieron una solución de ácido cítrico (111 g, 0,58 mol) en agua desmineralizada (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). El pH se ajustó a pH 4 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50%) y las fases se separaron. La fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml), una solución de ácido cítrico (al 10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500 ml) y después se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en ciclohexano (470 ml) durante 1 hora y después la mezcla se filtró. El residuo se lavó con ciclohexano (2 x 50 ml) y se secó al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (76 g, 81%).
EM: 289 [(M-H)]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:7,33-7,16 (5H, m), 7,05 (1H, t a), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, t a), 2,50 (2H, dd a), 1,41 (9H, s)
Ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico
256
Una solución agitada de ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (100 g, 0,34 mol), ciclohexilamina (39 ml, 0,34 mol) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil)cloro(p-cromeno)rutenio (0,64 g, 0,69 mmol) en metanol (1000 ml) se calentó a 60ºC, en atmósfera de hidrógeno (413,685 kPa (60 psi)), durante 42 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y después se concentró al vacío hasta un sólido amarillo que se purificó por re-cristalización en acetona (850 ml). El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo (1200 ml) y una solución de ácido cítrico (al 10%, 1200 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua desmineralizada (1200 ml) y se concentró al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un aceite (80 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,17 (5H, m), 2,85-2,78 (1H, m), 2,66-2,58 (3H, m), 2,37 (1H, dd a), 1,75-1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s)
Preparación de la sal ciclohexilamina
257
Una solución agitada de ciclohexilamina (266 ml, 2,32 mol), ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-fenil-2-pentenoico (688 g, 2,37 mol) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cromeno)rutenio (4,4 g, 4,7 mmol) en metanol (6,9 litros) se calentó a 60ºC, en atmósfera de hidrógeno 413,685 kPa (60 psi), durante 47 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente (exceso enantiomérico = 88%). La mezcla se filtró a través de celite y después el disolvente se destiló y se reemplazó con acetona por destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 4,2 litros. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, donde se agitó durante 4 horas y después se filtró. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y después se secó al vacío a 45ºC durante 16 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (590 g, 64%, exceso enantiomérico = 98,9%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,23-7,09 (5H, m), 3,05-2,98 (1H, m), 2,64-2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2,7,2 Hz), 2,00-1,97, (2H, m), 1,85-1,81 (2H, m), 1,72-1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s)
Sal ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
258
Se añadieron sal ciclohexilamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (691 g, 1,77 mol) y acetato de etilo (7,0 litros) a una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 6,3 litros) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua (7,0 litros) y se concentró al vacío hasta un aceite amarillo. Una solución del aceite y rodio al 5% sobre carbono (51,6 g) en metanol (7,0 litros) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno (1034,213 kPa (150 psi)) durante 48 horas y después se filtró a través de celite. Al filtrado se le añadió ciclohexilamina (202 ml, 1,77 mol) y la solución de metanol se destiló y se reemplazó con metiletilcetona por destilación a presión atmosférica, hasta un volumen de 5,5 litros. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, donde se agitó durante 48 horas y después se filtró. El residuo se lavó con metiletilcetona (2 x 500 ml) y después se secó al vacío a 45ºC durante 4 horas, dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (495 g, 71%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 3,06-2,99 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,02-1,97 (2H, m), 1,77-1,15 (21H, m), 1,43 (9H, s), 0,93-0,82 (2H, m)
Ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
259
Una solución de ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (2,2 g, 7,5 mmol) y Rh al 5%/C (0,22 g) en metanol (220 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno (1034,213 kPa (150 psi)) durante 24 horas y después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío, dejando el compuesto del título en forma de un aceite (2,0 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,82-2,76 (1H, m), 2,60 (1H, dd a), 2,37 (1H, dd a), 1,70-1,60 (6H, m), 1,51-1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23-1,11 (6H, m), 0,96-0,80 (2H, m)
Preparación 169
(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetiliden]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
260
Una solución de ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 168) (7,53 g, 25,2 mmol) en 1,4-dioxano (175 ml) se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,75 g, 27,8 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Después, se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (5,47 g, 26,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, dejándose calentar a temperatura ambiente durante este tiempo. Después, la mezcla se filtró y se lavó con 1,4-dioxano (2 x 50 ml). Después, el filtrado se trató con carbonato sódico (4,01 g, 37,8 mmol) y 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (J .Org. Chem.; 23; 1958; 1794) (3,33 g, 25,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de acetato de etilo:pentano (30:70) cambiando gradualmente a acetato de etilo:pentano (50: 50), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,50 g).
EM: 413 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,71 (2H, s a), 4,39 (2H, c), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 1,75-1,32 (22H, m), 1,26-1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
\newpage
Preparación 170
5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
261 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de (3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetiliden]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 169) (21,0 g, 50,82 mmol) en xileno (400 ml) se calentó a 130ºC durante 17 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de acetato de etilo:pentano (5:95) cambiando gradualmente a acetato de etilo:pentano (20:80), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,0 g).
EM: 395(MH^{+}),412 (MNH_{4}^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,86-1,57 (7H, m), 1,50-1,33 (12H, m), 1,30-1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación 171
(3R)-6-ciclohexil-3-({[2-hidroxi-1-(metoxicarbonil)propil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución enfriada con hielo de ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 168) (6,40 g, 21,45 mmol) en diclorometano (75 ml) se trató secuencialmente con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,19 g, 23,60 mmol), clorhidrato del éster metílico de treonina (4,00 g, 23,60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (7,85 ml, 45,10 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (4,52 g, 23,58 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas dejándose calentar a temperatura ambiente durante este tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y después se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico (al 10% p/v), una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 ml) y se trató con pentano (150 ml), produciendo un precipitado blanco. Éste se retiró por filtración y se lavó con pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (6,48 g).
EM: 436 (MNa^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,35 (1H, d a), 4,63 (1H, m), 4,26 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,73-2,53 (2H, m), 2,34 (1H, m), 1,73-1,56 (7H, m), 1,45-1,09 (20H, m), 0,84 (2H, m)
\newpage
Preparación 172
(3R)-6-ciclohexil-3-({[1-(metoxicarbonil)-2-oxopropil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo
263
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-({[2-hidroxi-1-(metoxicarbonil)propil]amino}carbonil)hexanoato de terc-
butilo (Preparación 171) (6,48 g, 15,69 mmol) en diclorometano (60 ml) se trató con peryodinano de Dess-Martin [1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona] (7,32 g, 17,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadieron una solución de tiosulfato sódico (6 g en 50 ml de agua) y una solución saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) que se agitó durante 10 minutos más. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de pentano:acetato de etilo (de 100:0 a 90:10), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,86 g)
EM: 412 (MH^{+}), 434 (MNa^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,82 (1H, d a), 5,21 (1H, m), 3,78 (3H, s), 2,72-2,52 (2H, m), 2,40-2,25 (4H, m), 1,72-1,53 (7H, m), 1,45-1,04 (17H, m), 0,83 (2H, m)
Preparación 173
2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo
264
Una suspensión de trifenilfosfina (9,49 g, 36,18 mmol), yodo (7,98 g, 31,44 mmol) y trietilamina (5,48 ml, 60,75 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y después se trató con (3R)-6-ciclohexil-3-({[1-(metoxicarbonil)-2-oxopropil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (Preparación 172) (4,86 g, 11,80 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después a 0-5ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de acetato de etilo:pentano (de 0:100 a 10:90), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,92 g).
EM: 394 (MH^{+}), 416 (MNa^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89 (3H, s), 3,29 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,6 Hz), 2,60-2,49 (4H, m), 1,79-1,54 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,31-1,05 (8H, m), 0,82 (2H, m)
\newpage
Preparación 174
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(metoxicarbonil)-5-metil-1,3-oxazol-2-il]hexanoico
265
Una solución de 2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (Preparación 173) (2,92 g, 7,43 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 3). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de acetato de etilo:pentano (de 0:100 a 40:60), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,50 g).
EM: 338 (MH^{+}), 360 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado C, 62,90; H, 8,18; N, 3,93%; C_{18}H_{27}NO_{5}\cdot0,3 EtOAc requiere C, 63,38; H, 8,14; N, 3,85%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,86 (3H, s), 3,33 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 17,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,81-1,56 (7H, m), 1,34-1,03 (8H, m), 0,81 (2H, m)
Preparación 175
2-((1R)-1-{2-[(benciloxi)amino]-2-oxoetil}-4-ciclohexilbutil)-5-metil-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo
266
Una solución de ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[4-(metoxicarbonil)-5-metil-1,3-oxazol-2-il]hexanoico (Preparación 174) (2,48 g, 7,36 mmol) se enfrió a 0ºC y se trató con 1-hidroxibenzotriazol hidrato (994 mg, 7,36 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,12 g, 11,06 mmol) y N-metilmorfolina (1,21 ml, 11,04 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se trató con O-bencilhidroxiamina (1,17 g, 7,36 mmol) y con más N-metilmorfolina (0,81 ml, 7,36 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora dejándose calentar a temperatura ambiente durante este tiempo. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua, una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,22 g)
EM: 443 (MH^{+}), 465 (MNa^{+})
Análisis: Encontrado C, 66,78; H, 7,77; N, 6,19%; C_{25}H_{34}N_{2}O_{5}\cdot0,3 EtOAc requiere C, 67,10; H, 7,82; N, 5,97%
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,62 (1H, s a), 7,33 (5H, m), 4,84 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,36 (1H, m), 2,70-2,33 (5H, m), 1,78-1,54 (7H, m), 1,30-1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m)
\newpage
Preparación 176
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
267
Una solución de 5-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
(Preparación 170) (15,2 g, 38,50 mmol) en etanol (120 ml) se trató con porciones de borohidruro sódico (1,46 g, 38,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se añadió lentamente ácido cítrico acuoso (solución al 5% p/v) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida. La capa acuosa se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, dando una emulsión. Se añadió cloruro sódico anhidro para romper la emulsión. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13,4 g).
EM: 375 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,77 (2H, s), 3,46 (1H, m). 2,80 (1H, dd), 2,62 (1H, dd), 1,58-1,80 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,07-1,33 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación 177
(3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
268
Una suspensión de una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (1,52 g, 38,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-[3-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo (Preparación 176) (13,40 g, 38,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió en porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (7,25 g, 38,00 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título (10,75 g).
EM: 529 (MNa^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, d), 7,33 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,72 (1H, dd), 2,58 (1H,dd), 2,43 (3H, s), 1,56-1,78 (7H, m), 1,35 (9H, s), 1,05-1,30 (8H, m), 0,82 (2H, m).

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I):
269
en la que:
X es alquileno C_{1-6} o alquenileno C_{2-6}, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R es arilo o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
W es N o CZ;
Y es
(a) NR^{1}R^{3},
(b) alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2} o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, y OH,
o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, y OH,
Z es H o alquilo C_{1-4},
o cuando W es CZ, Y es H o alquilo C_{1-4}, y Z es
(a) NR^{1}R^{3},
(b) alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2} o con un N-heterociclo de 4 a 7 miembros unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, y OH,
o (c) un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado unido mediante el átomo N, donde dicho heterociclo contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{2}, =O, y OH,
R^{2} es H,
alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alcoxi C_{1-4}, C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}), arilo, heteroarilo, o NR^{1}R^{3}), CON^{1}R^{3} o NR^{1}R^{3}),
SO_{2}(alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo o NR^{1}R^{3}),
C(O)_{p}(alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4} o NR^{1}R^{3}),
C(O)_{p}(cicloalquilo C_{3-7}),
C(O)_{p}(arilo),
C(O)_{p}(heteroarilo),
CONR^{1}R^{3},
cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y alcoxi C_{1-4},
un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, donde dicho anillo heterociclo contiene hasta 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
o arilo,
cada uno de R^{1} y R^{3} se selecciona independientemente entre H y (alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con OH, NR^{4}R^{5} o con alcoxi C_{1-4}),
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4},
p es 1 ó 2,
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
"heteroarilo" es un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los grupos R^{3}, =O, OH, SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}),
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo hidratos) del mismo.
2. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) tiene la siguiente estereoquímica (1A):
270
3. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que W es N.
4. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X es un resto alquileno C_{2-6} lineal opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
5. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
6. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es alquilo C_{1-4} sustituido con NR^{1}R^{2}, o Y es un N-heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, conteniendo el heterociclo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{2}, =O y OH.
7. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5 ó 6 en el que W es CZ y Z es H o CH_{3}.
8. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X es propileno.
9. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
10. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es CH_{2} sustituido con NR^{1}R^{2}, o Y es N-heterociclo de 6 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, y estando el heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{2}, =O y OH.
11. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R es ciclohexilo.
12. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es CH_{2}N(H o CH_{3})(SO_{2}(alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo o NR^{1}R^{3})), o Y es un N-heterociclo de 6 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con grupos SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
13. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es CH_{2}NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), o Y es un N-heterociclo de 6 miembros saturado, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con SO_{2}(alquilo C_{1-4}) o C(O)_{p}(alquilo C_{1-4}).
14. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es CH_{2}NHSO_{2}CH_{3} o metilsulfonilpiperidinilo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un kit que comprende:
un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15;
envasar; e
instrucciones para el uso de dicho compuesto, sal o solvato o composición de manera adecuada para tratar o prevenir una afección mediada por PCP.
17. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en medicina.
18. Un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento o prevención de una afección mediada por PCP.
19. El uso de un compuesto, sal o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección mediada por PCP.
20. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) en la que W es N y donde los sustituyentes X, R, e Y son como se han definido en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
que comprende cualquiera de las siguientes etapas:
271
en la que
el ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es N y se realiza a partir de la reacción del derivado ácido activado correspondiente de fórmula (II), en la que L es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina;
el compuesto de fórmula (II) se realiza a partir del ácido correspondiente (IV) mediante la reacción con un agente de activación de ácidos;
un agente de acoplamiento se usa para convertir compuestos de fórmula (IV) en compuestos de fórmula (I) por ejemplo mediante intermedios de fórmulas (II) y/o (III);
el compuesto de fórmula (I) se realiza a partir de un compuesto NHO-protegido de fórmula (III), en la que P es un grupo O-protector adecuado, mediante desprotección adecuada;
el compuesto de fórmula (III) se realiza a partir de un compuesto de fórmula (II), usando una hidroxilamina protegida PONH_{2} o una sal adecuada del mismo;
el compuesto de fórmula (IV) se realiza mediante la desprotección de la especie O-protegida de fórmula (IV);
el compuesto de fórmula (V) se realiza mediante la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (VI);
el compuesto de fórmula (VI) se realiza acoplando un ácido de fórmula (VII) con un reactivo de fórmula C(NH_{2})(Y)-NOH; y
el resto Y del compuesto de fórmula (I) en la que W es CZ sufre una transformación del grupo funcional dando otro compuesto de fórmula (I) en la que W es N y el grupo Y es diferente.
21. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) en la que W es CZ y en la que los sustituyentes X, R e Y son como se han definido en la reivindicación 1,
que comprende cualquiera de las siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
272
en la que
el compuesto ácido hidroxámico de fórmula (I) en la que W es CZ se realiza mediante la reacción del correspondiente derivado ácido activado de fórmula (IX), en la que L es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina;
el compuesto de fórmula (IX) se realiza a partir del ácido correspondiente (X) mediante la reacción con un agente de activación de ácidos;
el compuesto de fórmula (I) se realiza a partir de un compuesto NHO-protegido de fórmula (VIII), en la que P es un grupo O-protector adecuado, mediante desprotección adecuada;
el compuesto de fórmula (VIII) se realiza mediante un compuesto de fórmula (IX), usando una hidroxilamina protegida PONH_{2} o una sal adecuada de la misma;
el ácido de fórmula (X) se realiza mediante la desprotección de la especie O-protegida de fórmula (XI);
el compuesto de fórmula (XI) se realiza mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (XII);
el compuesto de fórmula (XII) se realiza mediante la condensación de un compuesto de fórmula (XIII);
un agente de acoplamiento se usa para convertir compuestos de fórmula (X) en compuestos de fórmula (I) por ejemplo mediante intermedios de fórmula (IX) y/o (VIII);
el compuesto de fórmula (XIII) se realiza mediante la condensación del ácido de fórmula (II) definido en la reivindicación 20, con un agente de fórmula NH_{2}CH(Y)CH(Z)OH;
\newpage
el compuesto de fórmula (XI) se realiza mediante la condensación de compuestos de fórmula (XIV)
273
en la que Y' es un resto precursor que puede sufrir una transformación del grupo funcional dando Y; y
el resto Y del compuesto de fórmula (I) en la que W es CZ sufre una transformación del grupo funcional dando otro compuesto de fórmula (I) en la que W es CZ y el grupo Y es diferente.
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