ES2259698T3 - Composicion farmaceutica que comprende doxazosina. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende doxazosina.Info
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Abstract
Composición de doxazosina, que comprende: (a) un núcleo de tableta que comprende entre el 1% y el 5% de doxazosina y entre el 50% y el 80% en peso de óxido de polietileno que forma la matriz hidrofílica, obteniéndose dicho núcleo mediante compresión de gránulos; y opcionalmente (b) un recubrimiento.
Description
Composición farmacéutica que comprende
doxazosina.
En comparación con las formas farmacéuticas
convencionales, las formas de liberación controlada presentan
numerosas ventajas, entre ellas la reducción del número de dosis
diarias de los productos medicinales, por lo tanto una mayor
comodidad para el paciente y un mejor cumplimiento del tratamiento y
máximos plasmáticos más bajos, que comporta una reducción de los
efectos no deseables que se producen preferentemente durante estos
máximos. Esta reducción de los efectos no deseables resulta
particularmente deseable con respecto a las sustancias de bajo
índice terapéutico (proporción entre las concentraciones plasmáticas
terapéutica y tóxica). La presente invención describe la preparación
de una de estas formulaciones.
En el material publicado se describen varias
formulaciones de liberación controlada de doxazosina. En la patente
US nº 4.765.989 se describe una formulación de bomba osmótica: la
sustancia activa se mezcla con una sustancia gelificante
osmóticamente activa y la totalidad de la mezcla se recubre con una
formulación basada en un polímero que es impermeable al principio
activo pero permeable al agua. Se perforan uno o más orificios de
salida en el recubrimiento para permitir que el principio activo
sea liberado al hincharse el polímero. Este tipo de formulación,
aunque ventajosa en términos de la cinética de la liberación
producida, sin embargo presenta la desventaja de ser muy cara de
producir debido a la compleja tecnología implementada (en particular
la perforación del orificio de salida para el principio activo con
un rayo de luz láser). Las patentes US nº 5.849.240 y nº 5.965.163
describen un procedimiento para la manufacturación de minigránulos
que contienen doxazosina y una matriz compuesta de dos polímeros,
uno hidrofílico y el otro hidrofóbico, que puede fusionarse a una
temperatura comprendida, dependiendo de la fórmula de que se trate,
entre 35ºC y 150ºC. Sin embargo, como con frecuencia es el caso
para las matrices que contienen una sustancia hidrofóbica, los
ejemplos descritos en la presente patente ponen de manifiesto
claramente que, por otra parte, el perfil de liberación está lejos
de ser lineal y que, por otra parte, únicamente se libera una
fracción del principio activo (en los ejemplos proporcionados,
entre el 83% y el 89%). La patente US nº 6.210.712 describe una
bomba osmótica, que combina una sustancia hidrofílica osmóticamente
activa (óxido de polietileno) con el principio activo. La totalidad
de la mezcla se recubre con una mezcla de etilcelulosa (impermeable
al agua) e hidroxipropilcelulosa (permeable). Sobre la totalidad de
esta combinación se aplica un segundo recubrimiento permeable al
agua pero no al principio activo. Esta formulación también presenta
la desventaja de que aplica una tecnología bastante compleja (dos
recubrimientos y la perforación del orificio de salida para el
principio activo).
La patente WO nº 97/18814 proporciona una
formulación farmacéutica de liberación controlada para la
administración oral que esencialmente consiste en un compuesto
activo; óxido de polietileno de bajo peso molecular, formulaciones
de HPMC y de excipientes de tableteo que producen una tasa constante
de liberación del fármaco en modelos in vitro del tracto
gastrointestinal.
Ninguno de los documentos anteriormente
indicados da a conocer o sugiere la presente invención.
La invención se refiere a una nueva composición
farmacéutica de liberación controlada de doxazosina. En la presente
invención, la doxazosina pretende cubrir tanto la forma base como la
forma sal, notablemente el hidrocloruro y el
monometanosulfonato.
De esta manera, la invención se refiere a una
composición de doxazosina, que comprende: (a) un núcleo de tableta
que comprende entre el 1% y el 5% de doxazosina y entre el 50% y el
80% en peso de óxido de polietileno que forma una matriz
hidrofílica, obteniendo dicho núcleo mediante compresión de
gránulos; y opcionalmente, (b) un recubrimiento.
La presente invención consiste en una tableta.
La tableta puede encontrarse recubierta entéricamente o no, y puede
recibir un recubrimiento cosmético con el fin de que resulte más
cómoda para el paciente.
La tableta (excluyendo cualquier recubrimiento,
también denominada núcleo de tableta) comprende entre el 0,5% y el
10% de doxazosina y entre el 20% y el 95% en peso de óxido de
polietileno (OPE), con referencia al peso de la tableta (excluyendo
cualquier recubrimiento). La cantidad de doxazosina por forma de
dosificación puede variar entre 2 mg y 40 mg.
Preferentemente la proporción de doxazosina se
encuentra comprendida entre el 1% y el 5%. Preferentemente la
proporción de óxido de polietileno se encuentra comprendida entre el
50% y el 80%.
El OPE actuará como matriz hidrofílica.
De acuerdo con una forma de realización, en la
composición de acuerdo con la invención, el óxido de polietileno
presenta un peso molecular que varía entre 50.000 y 8.000.000 y
preferentemente entre 100.000 y 3.000.000. El peso molecular
requerido para el OPE puede obtenerse mezclando OPEs de diferente
peso molecular, que se encuentran disponibles comercialmente. En
una forma de realización, la matriz hidrofílica comprende entre el
20% y el 90% en peso de óxido de polietileno, con una viscosidad a
25ºC y al 5% comprendida entre 8.800 cPs y 17.600 cPs, y entre el
5% y el 30% en peso de óxido de polietileno, con una viscosidad a
25ºC y al 5% comprendida entre 65 cPs y 90 cPs.
La tableta (el núcleo de la misma) comprende
además excipientes clásicos, tales como celulosa (microcristalina),
lubricantes (por ejemplo ácido esteárico, behenato de glicerilo,
etc.), dióxido de silicio, agentes desintegrantes, polímeros
solubles en agua (tales como polivinilpirrolidona), etc.
La tableta no recubierta (también denominada
"núcleo de tableta") puede obtenerse mediante la preparación
de una mezcla de los compuestos de partida y la compresión directa.
Alternativamente, el agente gelificante y el ingrediente activo se
granulan juntos, y los gránulos resultantes, opcionalmente con otros
excipientes, se comprimen para formar una tableta. Esta granulación
húmeda de los diversos componentes seguida de la compresión para
formar tabletas resulta preferente.
De acuerdo con dicha segunda forma de
realización, la granulación puede conseguirse de la manera
siguiente.
Un primer procedimiento comprende las etapas
siguientes:
- (i)
- mezclar en estado seco y durante un tiempo suficiente, doxazosina, óxido de polietileno y opcionalmente uno o varios aditivos;
- (ii)
- añadir disolvente, seguido de la mezcla durante un periodo de tiempo suficiente;
- (iii)
- granular la mezcla obtenida en la etapa (ii);
- (iv)
- secar los gránulos formados de esta manera durante un periodo de tiempo suficiente;
- (v)
- opcionalmente añadir uno o más aditivos, mezclando en el estado seco durante un tiempo suficiente, opcionalmente con un tamizado adicional;
- (vi)
- comprimir la mezcla obtenida de las etapas anteriores, con el fin de obtener la tableta comprimida deseada; y
- (vii)
- opcionalmente recubrir dicha tableta comprimida.
Un segundo procedimiento comprende las etapas
siguientes:
- (i)
- mezclar durante un periodo suficiente de tiempo doxazosina, y opcionalmente uno de entre varios aditivos, con un disolvente;
- (ii)
- añadir óxido de polietileno y mezclar durante un periodo de tiempo suficiente;
- (iii)
- granular la mezcla obtenida en la etapa (ii);
- (iv)
- secar los gránulos formados de esta manera durante un periodo de tiempo suficiente;
- (v)
- opcionalmente añadir uno o más aditivos, mezclando en el estado seco durante un tiempo suficiente, opcionalmente con un tamizado adicional;
- (vi)
- comprimir la mezcla obtenida de las etapas anteriores con el fin de obtener la tableta comprimida deseada; y
- (vii)
- opcionalmente recubrir dicha tableta comprimida.
En una forma de realización, se lleva a cabo la
granulación de la etapa (iii) pasando la mezcla a través de un tamiz
de tamaño de malla suficiente.
En una forma de realización, el disolvente
comprende agua, alcohol (por ejemplo isopropanol), o una mezcla de
los mismos.
El recubrimiento cosmético puede comprender
pigmentos y excipientes tradicionales, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polietilenglicol.
El recubrimiento entérico puede comprender, con
referencia al peso del recubrimiento, entre el 30% y el 80% de un
polímero gastrorresistente y entre el 10% y el 40% de un dióxido de
silicio hidrofílico.
El polímero gastrorresistente resiste el medio
ácido del estómago y del duodeno, pero se disuelve en los
intestinos, al alcanzar el pH un nivel predeterminado (por ejemplo
superior a 5,5 o superior a 7). Este polímero gastrorresistente
puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en ácido
poli(meta)acrílico (no curado), celulosa y ftalatos
de alquilcelulosa. El peso molecular puede variar dentro de límites
amplios, tal como reconocerá el experto en la materia. El término
"no curado" se utiliza para diferenciarse de la patente US nº
5.580.578. Preferentemente es del tipo del Eudragit L30D55.
El dióxido de silicio hidrofílico es un agente
de despegue hidrofílico, la definición del cual es conocida por el
experto en la materia y puede encontrarse en la literatura. El
Syloid® 244FP es un dióxido de silicio hidrofílico disponible de
Grace Chemicals.
El recubrimiento entérico además puede
comprender polietilenglicol, presente en una cantidad comprendida
entre el 5% y el 30% en peso, con referencia al peso total de
recubrimiento funcional. Puede utilizarse ácido esteárico, sebacato
de dibutilo, propilenglicol y/o citrato de trietilo en lugar del
polietilenglicol, o además del mismo.
El recubrimiento habitualmente representa entre
el 2% y el 10% en peso del peso del núcleo de tableta.
La composición de la invención es de liberación
controlada; preferentemente proporciona una liberación efectiva de
doxazosina durante un periodo de por lo menos 8 horas,
preferentemente de por lo menos 12 horas.
Una forma de realización preferente es una
tableta, que comprende:
- (a)
- un núcleo que comprende doxazosina, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, obteniendo dicho núcleo mediante compresión de gránulos;
- (b)
- un recubrimiento cosmético o entérico.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
aunque sin limitarla.
Se preparó la siguiente formulación de
núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Mesilato de doxazosina | 4,00 |
| Óxido de polietileno (Polyox® WSR N60K) | 50,00 |
| Celulosa microcristalina | 31,90 |
| Povidona K30 | 2,50 |
| Isopropanol | 27,00 |
| Agua purificada | 3,50 |
\vskip1.000000\baselineskip
La povidona se disolvió en la mezcla de agua e
isopropanol. La doxazosina, la celulosa microcristalina y el óxido
de polietileno se mezclaron en seco en un mezclador de alta
velocidad (Stephan UMC5). El líquido se vertió sobre la mezcla de
polvos y se mezcló uniformemente con los mismos durante 5 minutos.
El producto en forma granular obtenido se calibró en húmedo en un
granulador oscilante (Erweka FGS) dotado de un tamiz con un tamaño
de malla de 2 mm, y después se secó en un incubador a 45ºC hasta
obtener una masa constante. El producto seco en forma granular se
calibró por segunda vez en un tamiz con un tamaño de malla de 0,8
mm.
\newpage
A continuación se preparó la mezcla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Producto en forma granular | 167,25 |
| Sílice coloidal | 0,9 |
| Estearil fumarato sódico | 1,70 |
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se comprimió en una prensa rotatoria
de tabletas (Fette P2) dotada de punzones de 7 mm y hasta una dureza
cercana a los 70 Newtons.
Los núcleos de tableta resultantes seguidamente
se recubrieron con un recubrimiento intermedio que presentaba la
composición siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Núcleo de tableta | 169,85 |
| Pharmacoat 606® | 5,50 |
| Dióxido de titanio | 1,00 |
| Macrogol 600 | 0,85 |
| Talco | 1,00 |
| Agua purificada | 50,00 |
\vskip1.000000\baselineskip
El Pharmacoat 606 (HPMC) se pesó y se disolvió
en el 75% del agua purificada. El polietilenglicol 6000, el óxido
de hierro y el dióxido de titanio se pesaron y se disolvieron en el
agua purificada restante y se homogeneizaron con un mezclador
Ultra-Turrax. Esta suspensión se mezcló con la
solución de Pharmacoat y se pasó a través de un tamiz con un tamaño
de malla de 350 \mum.
Los núcleos se introdujeron en un lecho
fluidizado Glatt GPCG1 dotado de una cámara de pulverización
inferior. Tras precalentar a 46ºC durante 15 minutos, la suspensión
se pulverizó sobre las tabletas, utilizando los parámetros de
pulverización siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Temperatura del aire de entrada | 46ºC |
| Temperatura del producto | 43ºC a 44ºC |
| Tasa de pulverización | 10 g/min |
| Presión del aire de atomización | 2,1 barios |
| Volumen de aire | 200 m^{3}/h |
\vskip1.000000\baselineskip
Tras completar la pulverización, las tabletas
recubiertas se dejaron secar a 45ºC durante 20 minutos.
Las tabletas obtenidas de esta manera se
sometieron a una prueba de disolución, en cumplimiento de las
Farmacopeas Europea y Estadounidense, de acuerdo con el
procedimiento siguiente:
\newpage
| Herramienta | Cesta rotatoria |
| Velocidad | 100 rpm |
| Medio | Tampón fosfato 0,01 M, pH 6,8 |
| Volumen | 1.000 ml |
| Medición | Espectrofotometría a 247 nm |
Los resultados se proporcionan en % en la tabla
siguiente.
| Tiempo (hora) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 |
| Ejemplo 1 | 2,9 | 7,8 | 21,5 | 3,9 | 52,7 | 80,9 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó la siguiente formulación de núcleos
de gránulos.
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Mesilato de doxazosina | 4,850 |
| Óxido de polietileno (Polyox® WSR N1105) | 100,00 |
| Óxido de polietileno (Polyox® WSR N80) | 25,00 |
| Celulosa microcristalina | 30,00 |
| Povidona K30 | 7,55 |
| Isopropanol | 45,00 |
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, excepto en que no había agua.
A continuación se preparó la mezcla
siguiente.
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Producto en forma granular | 167,40 |
| Sílice coloidal | 0,9 |
| Estearil fumarato sódico | 1,70 |
La mezcla se comprimió en una prensa rotatoria
de tabletas (Fette P2) dotada de punzones de 7 mm y hasta una dureza
cercana a los 70 Newtons.
A continuación, dichos núcleos de tableta se
recubrieron con un recubrimiento intermedio que presentaba la
composición siguiente.
\newpage
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Núcleo de tableta | 169,85 |
| Pharmacoat 606® | 5,50 |
| Dióxido de titanio | 1,00 |
| Macrogol 600 | 0,85 |
| Talco | 1,00 |
| Agua purificada | 50,00 |
El Pharmacoat 606 (HPMC) se pesó y se disolvió
en el 75% del agua purificada. El polietilenglicol 6000, el óxido
de hierro y el dióxido de titanio se pesaron y se disolvieron en el
agua purificada restante y se homogeneizaron con un mezclador
Ultra-Turrax. Esta suspensión se mezcló con la
solución Pharmacoat y se pasó a través de un tamiz que presentaba un
tamaño de malla de 350 \mum.
Los núcleos se introdujeron en un lecho
fluidizado Glatt GPCG1 dotado de una cámara de pulverización
inferior. Tras precalentar a 46ºC durante 15 minutos, la suspensión
se pulverizó sobre las tabletas, utilizando los parámetros de
pulverización siguientes:
| Temperatura del aire de entrada | 46ºC |
| Temperatura del producto | 43ºC a 44ºC |
| Tasa de pulverización | 10 g/min |
| Presión del aire de atomización | 2,1 barios |
| Volumen de aire | 200 m^{3}/h |
Tras completar la pulverización, las tabletas
recubiertas se dejaron secar a 45ºC durante 20 minutos.
Las tabletas obtenidas de esta manera se
sometieron a un ensayo de disolución, en cumplimiento de las
Farmacopeas Europea y Estadounidense, de acuerdo con el
procedimiento siguiente:
| Herramienta | Cesta rotatoria |
| Velocidad | 100 rpm |
| Medio | Tampón fosfato 0,01 M, pH 6,8 |
| Volumen | 1.000 ml |
| Medición | Espectrofotometría a 247 nm |
Los resultados se proporcionan en % en la tabla
siguiente.
| Tiempo (hora) | 1 | 2 | 3 | 5 | 6 | 8 | 12 |
| Ejemplo 1 | 9,7 | 21 | 35 | 67 | 81 | 97 | 101 |
Se preparó la formulación de núcleos de gránulo
siguiente.
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Mesilato de doxazosina | 4,850 |
| Óxido de polietileno (Polyox® WSR N1105) | 110,00 |
| Celulosa microcristalina | 37,65 |
| Povidona K30 | 7,50 |
| Isopropanol | 45,00 |
Se siguió el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 1, excepto en que no había agua.
A continuación se aplicó la formulación de
recubrimiento entérico siguiente:
| Ingrediente | Cantidad por unidad de dosificación (mg) |
| Eudragit® L30D55 | \hskip1cm 13,30 (sólido) |
| Syloid® 244FP | 4,00 |
| Polietilenglicol 8000 | 2,70 |
| Agua purificada | 80,00 |
Se disolvió PEG 8000 en el 45% de la cantidad
total de agua purificada. Esta solución se añadió a la suspensión de
Eudragit bajo agitación con un agitador de paletas durante 45
minutos. Se suspendió el Syloïd® 244FP en la parte restante del agua
y la suspensión se homogeneizó con un homogeneizador de alta
velocidad Ultra Turrax® T25. Las dos suspensiones se mezclaron y la
mezcla se pulverizó sobre las tabletas en una bandeja para
recubrimiento Vector, utilizando los parámetros siguientes:
| Temperatura del aire de entrada | 55ºC a 60ºC |
| Temperatura del aire de salida | 40ºC a 45ºC |
| Tasa de pulverización | 5 a 8 g/min |
| Presión de pulverización | 30 psi |
| Velocidad de la bandeja | 16 rpm |
Dicho recubrimiento no se encuentra curado
debido que no se utiliza ningún horno tras aplicar el
recubrimiento.
Las tabletas obtenidas de esta manera se
sometieron a una prueba de disolución bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo 1. Los resultados se proporcionan en % en la tabla
siguiente.
| Tiempo (hora) | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 16 |
| Ejemplo 1 | 8,3 | 16,3 | 34 | 51,1 | 70,3 | 6,7 | 100 |
Claims (12)
1. Composición de doxazosina, que
comprende:
- (a)
- un núcleo de tableta que comprende entre el 1% y el 5% de doxazosina y entre el 50% y el 80% en peso de óxido de polietileno que forma la matriz hidrofílica, obteniéndose dicho núcleo mediante compresión de gránulos; y opcionalmente
- (b)
- un recubrimiento.
2. Composición según la reivindicación
1, en la que la matriz hidrofílica comprende entre el 20% y el 90%
en peso de óxido de polietileno, con una viscosidad a 25ºC y al 5%
comprendida entre 8.800 y 17.600 cPs, y entre el 5% y el 30% en
peso de óxido de polietileno, con una viscosidad a 25ºC y al 5%
comprendida entre 65 cPs y 90 cPs, encontrándose comprendido el peso
molecular del óxido de polietileno entre 50.000 y 8.000.000.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en la que la cantidad de doxazosina por
forma de dosificación varía entre 2 mg y 40 mg.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el núcleo de tableta comprende
doxazosina, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona y celulosa
microcristalina.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el recubrimiento es un
recubrimiento cosmético.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el recubrimiento es un
recubrimiento entérico.
7. Composición según la reivindicación
6, en la que el recubrimiento entérico comprende, con referencia al
peso del recubrimiento, entre el 30% y el 80% de un polímero
gastrorresistente, entre el 10% y el 40% de un dióxido de silicio
hidrofílico y de entre el 5% y el 30% de polietilenglicol.
8. Procedimiento para la preparación de
la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que
comprende las etapas siguientes:
- (i)
- granulación húmeda de los diversos componentes; y
- (ii)
- compresión de los gránulos obtenidos de esta manera con el fin de formar una tableta; y opcionalmente
- (iii)
- recubrimiento de dicha tableta.
9. Procedimiento según la reivindicación
8, que comprende las etapas siguientes:
- (i)
- mezcla en seco y durante un tiempo suficiente de doxazosina, óxido de polietileno y opcionalmente uno o varios aditivos;
- (ii)
- adición de disolvente, seguido de mezcla durante un periodo de tiempo suficiente;
- (iii)
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa (ii);
- (iv)
- secado de los gránulos formados de esta manera durante un periodo de tiempo suficiente;
- (v)
- opcionalmente adición de uno o más aditivos, mezclando en seco durante un tiempo suficiente, opcionalmente con un tamizado adicional;
- (vi)
- compresión de la mezcla obtenida de las etapas anteriores con el fin de obtener la tableta comprimida deseada; y
- (vii)
- opcionalmente el recubrimiento de dicha tableta comprimida.
10. Procedimiento según la reivindicación
9, en el que la granulación de la etapa (iii) se lleva a cabo
mediante el paso a través de un tamiz de tamaño de malla
adecuado.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que el disolvente comprende agua,
alcohol o una mezcla de los mismos.
\newpage
12. Procedimiento según la reivindicación
8, que comprende las etapas siguientes:
- (i)
- mezcla durante un periodo de tiempo suficiente de doxazosina y, opcionalmente, de uno de entre varios aditivos, con un disolvente;
- (ii)
- adición de óxido de polietileno y mezcla durante un periodo de tiempo suficiente;
- (iii)
- granulación de la mezcla obtenida en la etapa (ii);
- (iv)
- secado de los gránulos formados de esta manera durante un periodo de tiempo suficiente;
- (v)
- opcionalmente adición de uno o más aditivos, mezclando en seco durante un tiempo suficiente, opcionalmente con un tamizado adicional;
- (vi)
- compresión de la mezcla obtenida de las etapas anteriores con el fin de obtener la tableta comprimida deseada; y
- (vii)
- opcionalmente el recubrimiento de dicha tableta comprimida.
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