ES2257795T3

ES2257795T3 - Procedimiento para producir una ciclodextrina.

Info

Publication number: ES2257795T3
Application number: ES98304785T
Authority: ES
Inventors: Constantine Sklavounos; Bharat Kiritkumar Shah
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2006-08-01
Anticipated expiration: 2018-06-17
Also published as: CA2241774C; ATE323110T1; DE69834154D1; EP0889056B1; US6153746A; CA2241774A1; DK0889056T3; BR9802331A; JP3272669B2; EP0889056A2; PT889056E; JPH1160610A; EP0889056A3; DE69834154T2

Abstract

SE PRODUCEN SULFOALQUIL ETER CICLODEXTRINAS MEDIANTE EL PROCESO DE TRATAR UN MATERIAL CICLODEXTRINA NO SUSTITUIDA DE PARTIDA CON UNA ALQUILSULFONA EN PRESENCIA DE UNA BASE. LA BASE SE AÑADE DE FORMA PAULATINA, MANTENIENDO UN PH CONTROLADO, DE MODO QUE SUSTANCIALMENTE TODA LA CARGA INICIAL DE MATERIAL CICLODEXTRINA DE PARTIDA REACCIONE AL MENOS PARCIALMENTE. SE AÑADE ENTONCES BASE ADICIONAL PARA COMPLETAR LA REACCION, Y SE DESTRUYE LA ALQUILSULFONA RESIDUAL. EL PRODUCTO CONTIENE DE FORMA VENTAJOSA BAJOS NIVELES TANTO DE CICLODEXTRINA RESIDUAL COMO DE ALQUILSULFONA RESIDUAL.

Description

Procedimiento para preparar una ciclodextrina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar sulfoalquil-éter-ciclodextrinas.

Antecedentes de la invención

Las ciclodextrinas, algunas veces referidas como dextrinas de Schardinger, fueron aisladas por Villiers en 1891 como un digerido del Bacillus amilobacter de almidón de patata. Los fundamentos de la química de ciclodextrinas fueron establecidos por Schardinger en el período 1903-1911. Hasta 1970, sin embargo, solamente se pudieron producir pequeñas cantidades de ciclodextrinas en el laboratorio y los altos costes de producción impidieron el uso de ciclodextrinas en la industria. En años recientes, se han llevado a cabo sensacionales mejoras en la producción y purificación de ciclodextrinas y las ciclodextrinas han llegado a ser menos costosas, haciendo posible de ese modo la aplicación industrial de ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilos en la superficie exterior y una cavidad vacía en el centro. La superficie exterior es hidrófila, y por lo tanto habitualmente son solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipófilo.

Las ciclodextrinas más comunes son \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina y \gamma-ciclodextrina, que consisten en 6, 7 y 8 unidades de \alpha-glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 respectivamente. Así las ciclodextrinas tienen la fórmula general:

1

en el que n es 4, 5 ó 6, El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad. En el caso de \alpha-ciclodextrinas, n es 4. Para \beta- y \gamma-ciclodextrinas, n es 5 y 6, respectivamente.

Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrófobas al atrapar una molécula entera (una "molécula huésped"), o parte de ella, en la cavidad vacía. Los derivados comunes de ciclodextrinas se forman por alquilación (p.ej., metil- y etil-\beta-ciclodextrina) o hidroxialquilación de \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrina o al sustituir los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (p.ej., glucosil- y maltosil-\beta-ciclodextrina). Se describen la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a \beta-ciclodextrina, e hidroxietil-\beta-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a \beta-ciclodextrina, en una patente de Gramera et al. (Patente de EE.UU. No. 3 459 731, expedida en Agosto 1969).

Aunque las ciclodextrinas se han usado para incrementar la solubilidad, la tasa de disolución y/o estabilidad de muchos compuestos, también se conoce que hay muchos fármacos cuya complejación con ciclodextrina no es posible o no produce ventajas. Véase J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, Agosto, 1991.

Patente de EE.UU. 5 134 127 de Stella et al., describe derivados de ciclodextrina en los que las unidades de glucopiranosa están sustituidas con grupos (C_{2-6}alquileno)-SO_{3}, aquí referido como sulfoalquil-éter-ciclodextrinas. El grado de sustitución, calculado como el número medio de grupos sulfoalquil-éter por anillo de ciclodextrina, varía de 1.2 hasta aproximadamente 7. Estas ciclodextrinas son ventajosas, inter alia, porque poseen un nivel muy bajo de toxicidad y una solubilidad acuosa alta. Son adecuadas para uso con agentes clatrantes con fármacos para proporcionar complejos que son útiles en uso parenteral y otras formulaciones farmacéuticas.

Las sulfoalquil-éter-ciclodextrinas como se describen en el documento US 5 134 127 se preparan al tratar un material de partida (\alpha-, \beta-, o \gamma-) ciclodextrina no sustituida con una alquil-sultona en presencia de una base. Ciclodextrina residual es indeseable ya que es una conocida nefrotoxina. Alquil-sultona residual, un agente alquilante, también es tóxico y es deseable de acuerdo con esto que los niveles de alquil-sultona residual sean tan bajos como sea posible, preferentemente esencialmente ausentes, en el bruto y/o el producto sulfoalquil-éter-ciclodextrina terminado. Un método que se proporciona para niveles bajos de ambos, y que por otra parte permite conseguir bajos niveles de otros subproductos, será una aportación útil a la técnica de ciclodextrinas.

Descripción de la invención

Los porcentajes tal como se usan en este texto, salvo que se indique lo contrario, significan "% en peso", p/p (peso por peso de concentración) salvo que se indique lo contrario.

La presente invención proporciona un procedimiento acuoso mejorado para preparar sulfoalquil-éter-ciclodextrinas.

Esta invención proporciona un procedimiento para preparar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina que tiene un grado predeterminado de sustitución (es decir, de grupos sulfoalquil-éter), que comprende las etapas de:

- combinar en un medio de reacción acuoso un material de partida ciclodextrina (no sustituida) y una alquil-sultona en una cantidad suficiente para efectuar dicho grado predeterminado de sustitución, en presencia de una base para efectuar la sulfoalquilación de dicha ciclodextrina;

- mantener el pH del medio de reacción básico pero a un nivel menor de 11 durante dicha sulfoalquilación por un tiempo suficiente para consumir dicha ciclodextrina tal que la ciclodextrina residual sin reaccionar alcance un nivel menor de 0.5% en peso (basado en el peso original de material de partida ciclodextrina sin sustituir), preferentemente menor de 0,1%, y;

- añadir base en una cantidad suficiente para efectuar la terminación de la sulfoalquilación, es decir, hasta dicho grado predeterminado de sustitución.

Una etapa adicional preferida después de dicha terminación comprende añadir base adicional (hidróxido) en una cantidad y bajo condiciones suficientes para efectuar la destrucción de alquil-sultona residual, y con ello proporcionar un producto bruto que tiene baja alquil-sultona residual, menor de 25 ppm.

En una realización preferida, esta invención proporciona un procedimiento para preparar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina que tiene un grado predeterminado de sustitución, que comprende las etapas de:

A) combinar un material de partida ciclodextrina no sustituida con una alquil-sultona en una cantidad suficiente para efectuar dicho grado predeterminado de sustitución, en presencia de un hidróxido de metal alcalino;

B) llevar a cabo la sulfoalquilación de dicha ciclodextrina en un intervalo de pH de 8 a 11 hasta que la ciclodextrina residual sin reaccionar sea menor de 0,5% en peso, preferentemente menor de 0,1%,

C) añadir hidróxido adicional en una cantidad suficiente para conseguir dicho grado de sustitución y permitir que dicha sulfoalquilación proceda hasta terminación, y

D) añadir hidróxido adicional para destruir la sultona residual. Esta etapa se lleva a cabo ventajosamente al usar una cantidad de hidróxido, y bajo condiciones (es decir, cantidad de hidróxido adicional añadido, temperatura, duración de tiempo durante el que se lleva a cabo la hidrólisis de la sultona) tal que el nivel de sultona residual en el producto bruto acuoso se reduce hasta ser menor de 20 ppm.

Después de llevar a cabo la reacción tal como se ha descrito anteriormente, el medio acuoso de la sulfoalquil-éter-ciclodextrina se neutraliza hasta un pH de 7 para cortar la reacción. El producto puede diluirse luego con agua hasta una viscosidad más baja, particularmente si se va a llevar a cabo una purificación adicional. Se emplean ventajosamente etapas de purificación adicionales, que incluyen el uso de diafiltración en un equipo de ultrafiltración para purgar la reacción de subproductos tal como sales (p.ej., NaCl si se emplea hidróxido de sodio como la base) y otros subproductos de peso molecular bajo. El producto puede concentrarse adicionalmente por ultrafiltración. La solución del producto puede tratarse luego con carbono para mejorar el color y reducir la biocarga. El producto puede aislarse mediante una técnica adecuada de secado tal como secado por congelación, secado por atomización, o secado
a vacío.

La reacción puede prepararse inicialmente al disolver un material de partida \alpha-, \beta-, o \gamma-ciclodextrina (no sustituida) en una solución acuosa de base, habitualmente un hidróxido tal como hidróxido de litio, sodio, o potasio. La base está presente en una cantidad que es estequiométricamente insuficiente, relativa a la cantidad de ciclodextrina, para conseguir un grado de sustitución predeterminado y deseado. Esto es, la base está presente en una cantidad menor de un equivalente molar por cada hidroxilo buscado para derivatizar en la molécula de ciclodextrina. Debido a que las ciclodextrinas se vuelven cada vez más solubles en solución acuosa según aumenta la temperatura, la mezcla de reacción acuosa que contiene base y ciclodextrina debería alcanzar la temperatura de aproximadamente 50°C para asegurar la disolución completa. Ventajosamente, la agitación se emplea a lo largo de todo el curso de la reacción de sulfoalquilación.

Después de que la disolución esté completa la alquil-sultona se añade para iniciar la reacción de sulfoalquilación. La cantidad total de alquil-sultona añadida a lo largo de toda la reacción estará generalmente en exceso de la cantidad estequiométrica requerida para completar la reacción relativa a la cantidad de ciclodextrina ya que algo de alquil-sultona se hidroliza y/o por otra parte se destruye tal que no está disponible para uso en la reacción de sulfoalquilación. La cantidad exacta de alquil-sultona a usar para un grado deseado de sustitución puede determinarse a través del uso de ensayos. La cantidad entera de la alquil-sultona necesaria para completar la reacción se añade generalmente antes de iniciar la reacción. Debido a que el sistema es acuoso, la reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre 50ºC y 100ºC. La reacción se debería llevar a cabo preferentemente a una temperatura menor de 100ºC de modo que no se requiera equipo de presión especial. En general, se prefiere una temperatura de 65°C a
95°C.

Durante la fase inicial de la reacción (en lo sucesivo referido como la fase de control de pH), se debería tener cuidado en monitorizar el pH y mantenerlo básico, preferentemente en el intervalo de 8 a 11. El monitorizado del pH puede efectuarse convencionalmente al usar un medidor de pH estándar. El ajuste del pH puede efectuarse al añadir una solución acuosa de hidróxido, típicamente una solución al 10-15%. Es durante esta fase de control de pH que la ciclodextrina residual sin reaccionar reacciona en la medida que menos de 0,5% en peso, preferentemente menos de 0,1% en peso, de ciclodextrina sin reaccionar desaparece. Sustancialmente la carga inicial entera de ciclodextrina reacciona de este modo al estar parcialmente sustituida, pero menos del grado predeterminado deseado de sustitución. La ciclodextrina residual puede monitorizarse a lo largo de toda la fase inicial, por ejemplo por HPLC como se describe a continuación, hasta que se consiga un punto final deseado menor de 0,5%, preferentemente menor de 0,1%, de material de partida ciclodextrina residual. El pH puede mantenerse y/o subirse al añadir hidróxido concentrado al medio de reacción continuamente o en etapas discretas en pequeños incrementos. Se prefiere la adición en pequeños incrementos.

Una vez que se ha estandarizado u optimizado un procedimiento de sulfoalquilación de modo que se conoce que cantidades particulares de reactivos pueden combinarse en un procedimiento que produce el grado deseado de sustitución junto con baja ciclodextrina residual, luego el procedimiento puede chequearse simplemente al final, a diferencia de a lo largo o durante la etapa inicial de control de pH, para asegurar que se consigue un bajo nivel de material de partida ciclodextrina (sin reaccionar) residual.

Se observa que el pH inicial del medio de reacción puede estar por encima de 11, por ejemplo después de combinar la carga inicial de material de partida ciclodextrina y base, pero antes de la adición de alquil-sultona. Una vez que la alquil-sultona se ha añadido y la reacción comienza, sin embargo, el pH cae rápidamente, necesitando la adición de base para mantener el pH básico en el intervalo 8-11.

Una vez que el nivel de ciclodextrina residual sin reaccionar ha alcanzado un nivel deseado por debajo de 0.5% en peso durante la etapa de control de pH, el pH puede subir por encima de 11, por ejemplo un nivel por encima de 12, al añadir base adicional para conducir la reacción hasta terminación. El pH es preferentemente al menos 12 de modo que la reacción procede en una tasa razonable, pero no tan alta como para que alquil-sultona se hidrolice más rápidamente que reaccione con ciclodextrina. Durante esta última fase de la reacción, se efectúa una sustitución adicional de la molécula de ciclodextrina hasta que se alcanza el grado predeterminado de sustitución. La cantidad total de hidróxido añadido a lo largo de la reacción es típicamente del orden de la cantidad estequiométrica requerida más un 10-20% molar de exceso relativo a la cantidad de alquil-sultona empleada. La adición de más de un 10-20% de exceso también es factible. El final de la reacción, como se ha apuntado anteriormente, puede detectarse por HPLC. De nuevo, el intervalo de temperatura preferido está en el intervalo de 65°C a 95°C. El sistema de HPLC emplea típicamente una columna C18 usada en fase reversa con detección amperométrica de pulso (PAD, pos sus iniciales en inglés). La elución puede ser mediante gradiente usando un sistema de dos disolventes, siendo el Disolvente A hidróxido de sodio acuoso 25 mM (milimolar), siendo el Disolvente B nitrato de sodio 100 mM en
disolvente A.

Una vez que la reacción de sulfoalquilación se ha completado y se ha alcanzado el final con baja ciclodextrina residual, se puede añadir hidróxido adicional para destruir la sultona residual. El hidróxido adicional se añade típicamente en una cantidad de 0,5 a 3 equivalentes molares relativo a la ciclodextrina y el medio de reacción se deja que continúe calentándose en el intervalo de 65°C a 95°C, típicamente durante 6 a 15 horas. Después de la destrucción de la sultona residual, el producto bruto resultante puede tratarse adicionalmente para producir un producto final al ser diluido, diafiltrado para reducir o deshacer el producto de componentes de bajo peso molecular tal como sales, concentrado, tratado con carbono, y secado, habitualmente hasta un nivel menor de 10% en peso de agua basado en el producto seco.

La invención proporciona ventajas en cuanto a que el pH se monitoriza inicialmente para asegurar que permanece típicamente dentro del intervalo 8 a 11 según transcurre la reacción de derivatización de sulfoalquil-éter. En esta etapa inicial la adición de hidróxido para facilitar que la sulfoalquilación sea llevada a cabo o progresiva. Al monitorizar el pH dentro del intervalo de 8 a 11, el curso de la reacción puede controlarse y monitorizarse de tal modo que la existencia entera inicial de ciclodextrina (sin reaccionar) como material de partida reacciona esencialmente en la medida de efectuar, de media, al menos una sustitución de sulfoalquilo por molécula de ciclodextrina. El reactivo ciclodextrina entero se consume de este modo al principio del procedimiento, de modo que el nivel de ciclodextrina residual (sin reaccionar) en el producto bruto es bajo, relativo al producto bruto producido mediante un procedimiento cuyas características inicialmente combinaban la estequiometría entera o cantidad en exceso de base con ciclodextrina y alquil-sultona y permitían a la reacción proceder sin control. Una vez que la carga entera de material de partida ciclodextrina ha reaccionado inicialmente y parcialmente, el hidróxido que permanece puede añadirse para conducir la reacción hasta terminación al terminar la sustitución del sulfoalquilo hasta el grado predeterminado y deseado. Después de que la carga inicial de ciclodextrina se ha consumido en la primera fase de control de pH, la tasa de adición de hidróxido no se cree que sea crítica, aunque se prefiere que el pH de la reacción se mantenga por encima de aproximadamente 12 de modo que la tasa de reacción sea comercialmente útil. El hidróxido puede añadirse (p.ej. como una solución) continuamente o en etapas discretas.

Otra ventaja del control inicial de pH es la reducción de ciertos subproductos. Se observa que el ácido se produce como resultado de la sulfoalquilación y que el pH tiende a decrecer según procede la reacción. Por otro lado, la reacción debe mantenerse básica ya que si se permite que el medio de reacción se vuelva muy ácido la reacción se parará. Del mismo modo, se prefiere mantener el pH del medio de reacción en un nivel de al menos 8 al añadir hidróxido acuoso según se necesite. Por consiguiente, si se permite que el pH exceda un cierto nivel, más o menos el nivel de 11, luego la reacción empieza a producir un alto nivel de subproductos 4 hidroxialquil-sulfonato y bis-sulfoalquil-éter, de modo que se consume alquil-sultona. Al monitorizar inicialmente el pH y mantenerlo dentro del intervalo de 8 a 11, a diferencia de si se proporciona simplemente la carga total de hidróxido al inicio de la reacción, la reacción procede hasta que se produce un nivel relativamente bajo de subproductos y una mezcla de reacción relativamente limpia que contiene niveles relativamente bajos de subproductos antes mencionados. En este punto, los niveles de alquil-sultona (sin reaccionar) residual pueden ser altos todavía, sin embargo.

La referencia anterior de un reactivo que se proporciona en una cantidad que es "estequiométricamente suficiente", o similar, es con respecto a la cantidad de reactivo necesario para derivatizar totalmente la ciclodextrina de interés hasta un grado deseado de sustitución.

La frase "hidróxido de metal alcalino" tal como se usa en este texto significa generalmente hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. Si se desea producir un producto adecuado para administración parenteral, se prefiere hidróxido de sodio. El grado de sustitución puede controlarse al usar correspondientemente cantidades más bajas o más altas de alquil-sultona dependiendo de si se desea un grado de sustitución más bajo o más alto. Generalmente el intervalo de sustitución que se puede conseguir está en una media de 4,5 a 7,5, preferentemente 5,5 a 7,5, más preferentemente 6,0 a 7,1.

El producto bruto del procedimiento descrito anteriormente, es decir el producto obtenido siguiendo la destrucción de alquil-sultona residual, contiene un nivel más bajo de ciclodextrina residual que el producido mediante un procedimiento en el que la base se añade inicialmente en una única carga, y se proporciona como una característica adicional de la invención. El producto bruto producido mediante el procedimiento de esta invención contiene típicamente menos de 0,5% en peso de ciclodextrina residual, preferentemente menos de 0,1%. Tal como se ha explicado anteriormente, el producto bruto es también ventajoso porque contiene niveles muy bajos de alquil-sultona residual.

Típicamente la solución del producto bruto acuoso de ciclodextrina obtenido siguiente a la destrucción de alquil-sultona residual se purifica por ultrafiltración, un procedimiento bien conocido en la técnica en el que el producto bruto está en contacto con una membrana de ultrafiltración semipermeable que deja pasar impurezas de peso molecular bajo a través de la membrana. El peso molecular de las impurezas que pasan a través de la membrana depende del peso molecular límite de la membrana. Para la invención inmediata se emplea típicamente una membrana que tiene un peso molecular límite de 1000. El producto deseado que está en el concentrado se trata típicamente adicionalmente con carbono en polvo para retirar colores y reducir más cualquier impureza. La solución del producto bruto acuoso de ciclodextrina (es decir, obtenida después de la destrucción de la alquil-sultona residual pero antes de purificación) es ventajosa porque contiene menos de 20 ppm de alquil-sultona residual basado en el peso de la solución, preferentemente menos de 8 ppm, más preferentemente menos de 4 ppm. Se prefiere más que la solución del bruto no contenga esencialmente alquil-sultona residual.

Se puede aislar un producto final comercial en este punto por filtración para retirar el carbono, seguido de evaporación del agua mediante cualquier procedimiento convencional tal como una simple destilación, secado por atomización, o, preferentemente, liofilización. El producto final producido por la invención inmediata también contiene ventajosamente niveles residuales muy bajos de alquil-sultona, menos de 25 ppm basado en el peso de producto final seco (es decir, que contiene menos de 10% en peso de agua), preferentemente menos de 10 ppm, y más preferentemente menos de 5 ppm. Se prefiere más que el producto final no contenga esencialmente alquil-sultona residual. El producto final que contiene menos de 25 ppm de alquil-sultona se proporciona consecuentemente como una característica adicional de la invención. La sultona se reduce seguidamente a la terminación de la sulfoalquilación hasta el grado deseado de sustitución mediante tratamiento de hidrólisis alcalina tal como se ha descrito anteriormente, es decir, al añadir una solución extra de hidróxido en una cantidad y bajo condiciones suficientes para reducir la cantidad de sultona sin reaccionar en el producto seco hasta el nivel deseado por debajo de 25 ppm, preferentemente menor de 10 ppm, más preferentemente menor de 5 ppm. Esta etapa de hidrólisis alcalina básica está constituida por la etapa (D) en la realización preferida.

\alpha-, \beta-, y \gamma-Ciclodextrinas no sustituidas pueden usarse como materiales de partida para derivatizar en sulfoalquil-éter-ciclodextrinas con esta invención. Se prefiere la presente invención para uso con \beta-ciclodextrina.

(C_{2}-C_{6}alquil)sultonas pueden usarse en la invención. Una alquil-sultona preferida para uso como agente sulfoalquilante es 1,4-butano-sultona.

La invención se describe adicionalmente y se ilustra mediante los ejemplos siguientes, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1

Este ejemplo ilustra la invención en una escala de varios cientos de gramos. Anótese que ``UF significa ultrafiltración.

1. Escala de la reacción y Estequiometría de Reactivos

	P (g)	Moles	Relación Molar

\beta-Ciclodextrina	400,0	0,3137	1
(contiene 11% de humedad)	356,0 seco
NaOH	131,7	3,2939	10,5
1,4-Butano-Sultona	341,3	2,5096	8,0
HCI	Según necesidad
Equipo:
Reactor	Matraz de fondo redondo de 3 L
Unidad UF	15 sq.ft (1,4 m^{2}), peso molecular límite nominal 1000
	(MWCO) Membrana de celulosa, estructura en espiral de Millipore, Inc.

2. Procedimiento

En un reactor de 3 lit, se cargaron 652,4 g de NaOH acuosa al 12,5% (2,038 moles) seguido de 400 g de \beta-ciclodextrina (0,3137 moles). La mezcla se calentó para disolver la \beta-ciclodextrina (\beta-CD) y se llevó hasta 70°C con agitación. El pH de la solución resultante estaba por encima de 12. A esto, se añadieron lentamente 341,3 g (2,5096 moles) de 1,4-butano-sultona durante un período de 20-30 minutos. La reacción de alquilación, como se esperaba, fue exotérmica y la temperatura subió hasta 90°C y el pH empezó a bajar. Se colocó un embudo de adición que contenía 250,9 g de NaOH al 12,5% (0,7841 moles) y la mezcla de reacción se dejó agitando a 70°C durante 1 hora y 44 minutos. Durante este tiempo, el pH se mantuvo en el intervalo de 9-10 con la adición lenta de 22,9 g de NaOH al 12,5% (0,716 moles) del embudo de adición. Al final de este período de tiempo, se añadieron 228,0 g de NaOH al 12,5% (0,7125 moles) restante y la reacción continuó a 70°C durante 6 horas, después de lo cual la concentración de \beta-CD se confirmó ser menor de 0,1% en la mezcla de reacción. Se añadieron 75,2 g de NaOH al 25% (0,470 moles) adicional y la reacción se dejó continuar a 70°C durante aproximadamente 17 horas para destruir la sultona sin reaccionar hasta por debajo de 10 ppm en la mezcla de reacción. El bruto de la mezcla de reacción se neutralizó con HCI concentrado hasta un pH de 7. El material se almacenó por debajo de 5°C hasta el procedimiento de ultrafiltración (UF).

El bruto de la mezcla de reacción se diluyó con agua hasta 14 kg en un reactor para presión de acero inoxidable y se sometió a ultrafiltración en una unidad Millipore 1,4m^{2} (15 sq.ft) para purgar (en el permeado) la reacción de productos tal como NaCI, HO(CH_{2})_{4}SO_{3}Na, bis-sulfobutil-éter y otras especies de bajo peso molecular. La diafiltración continuó hasta que la concentración de clorado en el permeado bajó hasta menos de 30 ppm ensayado con el reactivo AgNO_{3}. La solución del producto se concentró adicionalmente hasta un peso de 10 kg. El concentrado UF se trató con 28 g carbono Darco KBB y se filtró a través de 1.0 pm (revestido con Celite Super Cell) seguido de filtros de 0,22 mm. El matraz de tratamiento con carbono y las tortas del filtro se enjuagaron con agua y se juntaron con el filtrado. El peso de la solución resultante fue 11,8 kg

Una porción de 5,9 kg del material tratado con carbono se evaporó en un aparato Büchi para dar 293 g de \beta-ciclodextrina sulfobutil-éter (\beta-CDSBE). El rendimiento global del procedimiento fue 82,5%. El grado medio de sustitución fue 6,7 por el análisis elemental, 6,7 por electroforesis capilar de zona y 6,2 por RMN. El material tenía menos de 0,025% de \beta-ciclodextrina y menos de 10 ppm de sultona. Realmente ninguna de las dos se detectaron, expresándose los resultados en el límite de detección más bajo.

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra la invención en una escala de varios kilogramos.

Mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, la reacción, limpieza y purificación se llevaron a cabo sobre una escala de 4 kg que condujeron a 4,3 kg de \beta-CDSBE con rendimiento de 65%. El grado medio de sustitución fue 6,5 por el análisis elemental, 6,6 por electroforesis capilar de zona y 6,4 por RMN. El material tenía menos de 0.025% de \beta-ciclodextrina y menos de 10 ppm de sultona (de nuevo, ninguna se detectó). En este ejemplo, se usó agua poco pirógena (que contenía menos de 0,25 unidades de endotoxinas/ml) para todas la etapas. El material fue de calidad de grado parenteral.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra la invención a gran escala.

Mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, la alquilación de \beta-CD (93,3 kg) usando ocho equivalentes molares de 1,4-butano-sultona (80 kg) se llevó a cabo bajo condiciones básicas de pH en un reactor de acero inoxidable de 378,5 litros (100 galones).

La solución (aproximadamente 378,5 litros (100 galones)) se filtró a través de un filtro de 10 micras en línea par retirar material particulado residual, y la solución filtrada se añadió directamente a aproximadamente 2650 litros (700 galones) de agua no pirógena. La dialfiltración posterior (membranas de estructura en espiral de 1,000 MWCO) usando 7192 litros (1900 galones) de agua no pirógena se usó luego para purgar impurezas de la reacción de peso molecular bajo y iones inorgánicos. El concentrado de \beta-CD (aproximadamente 1987 litros (525 galones) se confirmó que tenía menos de 10 ppm de contenido en iones cloruro residuales.

El tratamiento con carbono del lote durante 2 horas (con \sim9% p/p Darco KBB) se usó luego para retirar los cuerpos de color y reducir el contenido pirógeno de la corriente de \beta-CDSBE. La corriente tratada con carbono se filtró inicialmente a través de un filtro Nutsche prerevestido con materia filtrante, seguido de unos filtros pulidos de 0,65 y 0,2 micras. El filtrado de \beta-CDSBE se concentró posteriormente hasta un volumen de 341-360 litros (90-95 galones) vía evaporación a vacío a 65-74°C.

La solución del producto 30% p/p se filtró a través de filtros en línea de 0,65 y 0,2 micras. La solución se secó por congelación para producir 109,05 kg de \beta-CDSBE con un rendimiento del procedimiento global de 68,2%. El grado medio de sustitución fue 6,5 mediante el método de electroforesis capilar de zona. El material fue adecuado para uso en formulación de grado parenteral.

Ejemplo 4

Mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, se disolvieron 150 g de \beta-ciclodextrina en 203 g de solución de NaOH al 12% (5,2 equivalentes molares) y se alquilaron con 79,8 g de sultona (8 equivalentes molares). El producto se aisló tal como se ha descrito anteriormente. El grado medio de sustitución fue 4,9 mediante los métodos de RMN y electroforesis capilar de zona y la \beta-CD residual fue 0,35% en \beta-CDSBE. El rendimiento del procedimiento fue 53%.

Ejemplo 5

Sulfobutil-éter-\beta-ciclodextrina, producida mediante el método del ejemplo #3 de la patente de EE.UU. 5 134 127, se analizó para contenido de alquil-sultona residual sin reaccionar. El nivel residual de sultona en el bruto del producto de reacción fue 1100 ppm, medido mediante cromatografía capilar de gases usando una columna capilar de cuarzo flexible (25 m x).32 mm d.i. con 0,5 micras de revestimiento de 14% de cianopropilfenilo, 86% de dimetil-siloxano, disponible como BP-10 de Scientific Glass Engineering Ltd, GB).

La solución del producto bruto se trató mediante dialfiltración/ultrafiltración, luego se trató con carbono y el agua se retiró mediante evaporación en rotavapor. El grado medio de sustitución fue 7,0 mediante RMN y 7,1 mediante análisis elemental (relación c/s). Los niveles de sultona residual, medidos mediante el mismo método CG capilar, se midieron a 1800 ppm.

Claims

1. Un procedimiento para preparar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina que tiene un grado predeterminado de sustitución, que comprende las etapas de:

- combinar en un medio de reacción acuoso un material de partida ciclodextrina no sustituida y una alquil-sultona en una cantidad suficiente para efectuar dicho grado predeterminado de sustitución, en presencia de una base para efectuar la sulfoalquilación de dicha ciclodextrina;

- mantener el pH del medio de reacción básico pero a un nivel menor de 11 durante dicha sulfoalquilación por un tiempo suficiente para consumir dicha ciclodextrina tal que la ciclodextrina residual sin reaccionar alcance un nivel menor de 0,5% en peso basado en el peso original del material de partida ciclodextrina no sustituida; y

- añadir base en una cantidad suficiente para efectuar la terminación de dicha sulfoalquilación.

2. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, en el que dicho nivel de ciclodextrina residual sin reaccionar es menor de 0,1%.

3. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, en el que dicha base es hidróxido de sodio.

4. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, en el que dicha ciclodextrina es \beta-ciclodextrina.

5. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, en el que dicha alquil-sultona es 1,4-butano-sultona.

6. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 1, que además comprende añadir base adicional después de dicha terminación, adicionándose dicha base en una cantidad y bajo condiciones suficientes para efectuar la destrucción de alquil-sultona residual hasta niveles menores de 20 ppm.

7. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 6, que además comprende purificar el producto bruto obtenido después de la destrucción de la alquil-sultona residual, comprendiendo dicha purificación las etapas de diafiltración y tratamiento con carbono.

8. Un procedimiento para preparar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina que tiene un grado predeterminado de sustitución, que comprende las etapas de:

B) conducir la sulfoalquilación de dicha ciclodextrina en un intervalo de pH de 8 a 11 hasta que la ciclodextrina residual sin reaccionar es menor de 0,5% en peso;

D) añadir hidróxido adicional.

9. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 8, en el que dicho nivel de ciclodextrina residual sin reaccionar es menor de 0,1%.

10. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 8, en el que dicho hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.

11. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 8, en el que dicha ciclodextrina es \beta-ciclodextrina.

12, Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 8, en el que dicha alquil-sultona es 1,4-butano-sultona.

13. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 8, que además comprende purificar el producto crudo obtenido después de la destrucción de la sultona residual, comprendiendo dicha purificación las etapas de diafiltración, tratamiento con carbono, y retirada del carbono.

14. Un procedimiento tal como se ha definido en la reivindicación 13, que además comprende la etapa de secado del producto así producido.