[go: up one dir, main page]

ES2257407T3 - Procedimiento para recubrir dispositivos medicos usando dioxido de carbono supercritico. - Google Patents

Procedimiento para recubrir dispositivos medicos usando dioxido de carbono supercritico.

Info

Publication number
ES2257407T3
ES2257407T3 ES01928596T ES01928596T ES2257407T3 ES 2257407 T3 ES2257407 T3 ES 2257407T3 ES 01928596 T ES01928596 T ES 01928596T ES 01928596 T ES01928596 T ES 01928596T ES 2257407 T3 ES2257407 T3 ES 2257407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
stent
polymer
solvent
coating
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01928596T
Other languages
English (en)
Inventor
Deepak B. Mehta
Michael Corbo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2257407T3 publication Critical patent/ES2257407T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares y otros dispositivos médicos con una delgada capa de polímero y un agente terapéutico, usando un procedimiento de deposición con fluido supercrítico, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con un fármaco disuelto en un disolvente adecuado; (ii) eliminar el disolvente extrayendo el disolvente en condiciones subcríticas o supercríticas usando un fluido supercrítico para disolver el disolvente de la disolución del fármaco, precipitando así el fármaco en la superficie de la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico; (iii) poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con una disolución de recubrimiento líquida que comprende un polímero biocompatible formador de película en un disolvente en unas condiciones de temperatura y presión tales que el polímero sea solubilizado en las condiciones supercríticas pero que sea insoluble en condiciones subcríticas; y (iv) reducir las condiciones de presión y/o temperatura hasta niveles subcríticos para depositar un recubrimiento en película fina de dicho polímero sobre la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico.

Description

Procedimiento para recubrir dispositivos médicos usando dióxido de carbono supercrítico.
Campo de la invención
La invención se refiere de forma general a un procedimiento para recubrir dispositivos médicos, particularmente dispositivos quirúrgicos tales como endoprótesis vasculares. Más específicamente, esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para recubrir endoprótesis vasculares y similares usando dióxido de carbono supercrítico.
Antecedentes de la invención
Las endoprótesis vasculares, que generalmente son estructuras tubulares abiertas, están siendo cada vez más importantes en los procedimientos médicos para restaurar la función de las luces corporales. Las endoprótesis vasculares se usan ahora habitualmente en procedimientos transluminales tales como la angioplastia para restaurar un flujo sanguíneo adecuado al corazón. Sin embargo, las endoprótesis vasculares pueden estimular reacciones corporales foráneas que den como resultado trombosis o reestenosis. Para evitar estas complicaciones se ha propuesto una variedad de composiciones y recubrimientos poliméricos para endoprótesis vasculares en la bibliografía médica, para reducir la incidencia de éstas u otras complicaciones, o mediante la administración de compuestos terapéuticos tales como trombolíticos en la luz para prevenir trombosis o reestenosis. Por ejemplo, en la bibliografía médica se han propuesto endoprótesis vasculares recubiertas con polímeros que contienen trombolíticos tales como la
heparina.
Generalmente, las endoprótesis vasculares se recubren mediante una simple inmersión o un recubrimiento por pulverización de la endoprótesis vascular con un polímero o con un polímero y un agente o un fármaco farmacéutico/terapéutico. Estos procedimientos fueron aceptables para los primeros diseños de endoprótesis vascular, que eran una construcción abierta fabricada a partir de alambres (endoprótesis vascular Wiktor) o de cordones (Gianturco). El recubrimiento por inmersión con pesos de recubrimiento relativamente bajos (aproximadamente un 4% del polímero) podría recubrir con éxito dichas endoprótesis vasculares, sin problemas tales como uniones por exceso de recubrimiento (es decir, la formación de una película a su través) del espacio abierto entre los miembros estructurales del dispositivo. Esta unión es de especial interés cuando se recubren endoprótesis vasculares más modernas, que son de una construcción menos abierta, tales como las endoprótesis vasculares Palmaz-Schatz, Crown, Multilink o CFA. Las uniones de los espacios abiertos (ranuras) son indeseables porque pueden interferir con el rendimiento mecánico de la endoprótesis vascular, tal como la expansión durante su despliegue en una luz vascular. Las uniones pueden romperse tras la expansión y proporcionar sitios que activen la deposición de plaquetas, aumentando las alteraciones del flujo en el entorno hemodinámico adyacente, o piezas de la película de unión podrían romperse y provocar complicaciones adicionales. La unión de las ranuras abiertas también puede evitar la migración de células endoteliales, lo que complicaría la encapsulación de la endoprótesis vascular por parte de las células
endoteliales.
De forma similar, el recubrimiento por pulverización puede ser problemático porque se pierde una cantidad significativa de aerosol durante el procedimiento, y muchos de los agentes farmacéuticos que se quieren incorporar en el dispositivo son bastante costosos. Además, en algunos casos sería deseable proporcionar endoprótesis vasculares recubiertas con altos niveles de recubrimiento y fármaco. Los recubrimientos de alta concentración (\sim15% de polímero con fármaco adicional) son el medio preferible para alcanzar una elevada carga de fármaco. Se ha descrito el recubrimiento por inmersión múltiple en la bibliografía médica como un medio para construir recubrimientos más gruesos sobre la endoprótesis vascular. Sin embargo, la composición y la dispersión de fases de los agentes farmacéuticos afectan al perfil de liberación sostenida del agente farmacéutico. Además, la aplicación de recubrimientos por inmersión múltiple a partir de disoluciones con una baja concentración tiene a menudo el efecto de alcanzar un nivel de carga limitante, ya que se alcanza un equilibrio entre la concentración de la disolución y la cantidad de recubrimiento, con o sin agente farmacéutico, depositado sobre la endoprótesis vascular. Por lo tanto, hay una continua necesidad de técnicas nuevas y mejoradas de recubrimiento de endoprótesis vasculares.
En un estado termodinámico por encima de la temperatura y la presión críticas, los gases pueden existir como fluidos que muestran algunas propiedades únicas. Los fluidos supercríticos (FSC) son gases y líquidos densos en unas condiciones por encima de sus respectivos puntos críticos termodinámicos. Operando en la región crítica pueden usarse la presión y la temperatura para regular la densidad, regulando así el poder disolvente de los FSC. Los FSC exhiben un elevado poder disolvente para muchas sustancias normalmente insolubles, y como tales se han usado en aplicaciones industriales tales como la extracción de sustancias específicas a partir de mezclas líquidas y sólidas. Por ejemplo, los FSC se han usado para descafeinar el café, eliminar grasas saturadas y colesterol de aperitivos y productos alimenticios y en otros procedimientos de extracción, y para comprobar la presencia de pesticidas en
cultivos.
Además de su uso en los procedimientos de extracción, los FSC se han propuesto recientemente para su uso en la deposición de películas finas. La patente de EE.UU. nº 4.737.384 a favor de Murthy y col. describe un procedimiento para depositar un recubrimiento fino de metal o de polímero sobre un sustrato exponiendo el sustrato, a temperaturas y presiones supercríticas, a una disolución que contiene el metal o el polímero en un disolvente, y reduciendo la presión o la temperatura hasta valores subcríticos para depositar un recubrimiento fino del metal o del polímero sobre el sustrato. La solicitud PCT WO99/19085 describe un procedimiento para preparar recubrimientos de películas finas sobre sustancias particuladas usando FSC. Sin embargo, ninguna de estas referencias describe el uso de los FSC para el recubrimiento de endoprótesis vasculares u otros dispositivos médicos.
Resumen de la invención
Según la presente invención se proporciona un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares u otros dispositivos médicos con un fármaco y un polímero usando una combinación del procedimiento GAS/RESS. Este procedimiento comprende las etapas de:
(a)
poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con un fármaco disuelto en un disolvente adecuado;
(b)
eliminar el disolvente extrayendo el disolvente en condiciones subcríticas o supercríticas usando un fluido supercrítico (como un antisolvente) para disolver el disolvente de la disolución del fármaco, precipitando así el fármaco en la superficie de la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico;
(c)
poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con una disolución de recubrimiento líquida que comprende un polímero biocompatible formador de película en un disolvente en unas condiciones de temperatura y presión supercríticas, de forma que el polímero esté solubilizado en las condiciones supercríticas pero que sea insoluble en condiciones subcríticas; y
(d)
reducir las condiciones de presión y/o temperatura hasta niveles subcríticos para depositar un recubrimiento en película fina de dicho polímero sobre la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico.
El procedimiento de la invención proporciona una endoprótesis vascular recubierta con una superficie excepcionalmente suave que es ventajoso para prevenir la reestenosis.
Mediante la aplicación del procedimiento de combinación GAS/RESS de la invención, el procedimiento da lugar a una endoprótesis vascular recubierta con fármaco + polímero que tiene la potencial ventaja de minimizar la liberación violenta del fármaco, dado que el procedimiento implica recubrir primero con el fármaco y después aplicar el recubrimiento de polímero sobre él.
Las numerosas ventajas resultantes del procedimiento de la invención se comparan con los procedimientos convencionales de inmersión en polímero. Por ejemplo, el procedimiento es respetuoso con el medio ambiente y no requiere el uso de disolventes tóxicos, y el procedimiento está completamente contenido, de forma que no hay exposición a los fármacos por parte del personal de producción y el entorno. El procedimiento puede emplear sustancias relativamente económicas tales como dióxido de carbono, que puede ser reciclado.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la liberación acumulativa del agente trombolítico RWJ-5330B desde una endoprótesis vascular recubierta con polímero.
Descripción detallada
La presente invención proporciona un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares y otros dispositivos médicos usando la deposición de un fluido supercrítico. Según la invención, la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico que se va a recubrir se expone a una disolución de un polímero biocompatible formador de película y/o un agente terapéutico opcional en un disolvente adecuado en condiciones supercríticas. Un disolvente adecuado es aquel en el que el polímero y el agente terapéutico opcional no son solubles en condiciones subcríticas, pero sí son solubles en condiciones supercríticas. Para llevar a la práctica el procedimiento de la presente invención, la endoprótesis vascular o dispositivo, el material de recubrimiento y el agente terapéutico opcional pueden colocarse en una cámara adecuada, tal como un autoclave, que entonces se llena con un fluido supercrítico en las condiciones de temperatura y presión necesarias para disolver el material de recubrimiento. Cuando las condiciones de temperatura y/o presión se disminuyen hasta las condiciones subcríticas, el polímero y el agente terapéutico opcional son depositados como una fina película sobre la superficie de la endoprótesis vascular o el dispositivo
médico.
Alternativamente, puede emplearse un disolvente en el que el polímero y el agente terapéutico sean solubles en condiciones normales, y extraerse el disolvente usando un fluido supercrítico, depositando así el polímero y el agente terapéutico sobre la superficie de la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico.
Materiales de recubrimiento
Los polímeros formadores de películas que pueden usarse para los recubrimientos de esta solicitud pueden ser absorbibles o no absorbibles, y deben ser biocompatibles para minimizar la irritación en la pared vascular. El polímero puede ser bioestable o bioabsorbible, dependiendo de la tasa de liberación deseada o del grado deseado de estabilidad del polímero, pero es preferible un polímero bioabsorbible ya que, al contrario que el polímero bioestable, no estará presente mucho tiempo después de su implantación para provocar ninguna respuesta adversa crónica local. Adicionalmente, los polímeros bioabsorbibles no presentan el riesgo de que durante periodos prolongados de tiempo podría haber una pérdida de adhesión entre la endoprótesis vascular y el recubrimiento provocada por las tensiones del entorno biológico, que podrían desplazar el recubrimiento e introducir problemas adicionales, incluso después de que la endoprótesis vascular sea encapsulada en el tejido.
Los polímeros bioabsorbibles formadores de película adecuados que podrían usarse incluyen polímeros seleccionados del grupo formado por poliésteres alifáticos, poli(aminoácidos), copoli(éter-ésteres), polialquilenos oxalatos, poliamidas, poli(iminocarbonatos), poliortoésteres, polioxaésteres, poliamidoésteres, polioxaéteres que contienen grupos amido, poli(anhídridos), polifosfacenos, biomoléculas y mezclas de los mismos. Para el propósito de esta invención, los poliésteres alifáticos incluyen homopolímeros y copolímeros de lactida (que incluye ácido d-l-láctico y mesolactida), \varepsilon-caprolactona, glicólido (incluyendo ácido glicólico), hidroxibutirato, hidroxivalerato, para-dioxanona, carbonato de trimetileno (y sus derivados alquílicos), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona y mezclas poliméricas de los mismos. Para el propósito de esta invención, los poli(iminocarbonatos) incluyen los descritos por Kemnitzer y Kohn, en el Handbook of Biodegradable Polymers, editado por Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, páginas 251-272. Para el propósito de esta invención, los copoli(éter-ésteres) incluyen los copoliéster-éteres descritos en Journal of Biomaterials Research, vol. 22, páginas 993-1009, 1988 de Cohn y Younes y Cohn, Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry), vol. 30 (1), página 498, 1989 (por ejemplo, PEO/PLA). Para el propósito de esta invención, los oxalatos de polialquileno incluyen las patentes n^{os} 4.208.511; 4.141.087; 4.130.639; 4.140.678; 4.105.0347 y 4.205.399. Los polifosfacenos, los polímeros basados en monómeros mixtos co-, ter- y de orden superior elaborados a partir de L-lactida, D,L-lactida, ácido láctico, glicólido, ácido glicólico, para-dioxanona, carbonato de trimetileno y \varepsilon-caprolactona como tales son descritos por Allcock en The Encyclopedia of Polymer Science, vol. 13, páginas 31-41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988 y por Vandorpe, Schacht, Dejardin y Lemmouchi en el Handbook of Biodegradable Polymers, editado by Domb, Rost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, páginas 161-182. Polianhídridos de diácidos con la forma HOOC-C_{6}H_{4}-O-(CH_{2})_{m}-O-C_{6}H_{4}-COOH en la que m es un número entero en el intervalo de desde 2 hasta 8, y copolímeros de los mismos con diácidos alifáticos alfa-omega de hasta 12 carbonos. Los polioxaésteres, las poleoxaamidas y los polioxaésteres que contienen aminas y/o grupos amida se describen en una o más de las siguientes patentes de EE.UU. n^{os} 5.464.929; 5.595.751; 5.597.579; 5.607.687; 5.618.552; 5.620.698; 5.645.850; 5.648.088; 5.698.213 y 5.700.583; (que se incorporan al presente documento como referencia). Los poliortoésteres tales como los descritos por Heller en Handbook of Biodegradable Polvmers, editado por Dumb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, páginas 99-118. Para el propósito de esta invención, las biomoléculas poliméricas formadoras de película incluyen materiales naturales que pueden ser degradados enzimáticamente en el cuerpo humano o que son hidrolíticamente inestables en el cuerpo humano, tales como fibrina, fibrinógeno, colágeno, elastina y polisacáridos biocompatibles absorbibles tales como chitosán, almidón, ácidos grasos (y los ésteres de los mismos), glucosoglucanos y ácido
hialurónico.
También podrían usarse los polímeros formadores de película bioestables adecuados con una respuesta tisular crónica relativamente baja, tales como poliuretanos, siliconas, poli(met)acrilatos, poliésteres, así como, hidrogeles, tales como los formados a partir de polivinilpirrolidinona y poliésteres. También podrían usarse otros polímeros si pueden ser disueltos, curados o polimerizados en la endoprótesis vascular. Éstos incluyen poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina; polímeros acrílicos y copolímeros, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; éteres de polivinilo, tales como polivinilmetil éter; haluros de polivinilideno tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polisinilideno; poliacrilonitrilo, polivinilcetonas; aromáticos de polivinilo tales como poliestireno; ésteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tales como copolímeros de metacrilato de metilo-etileno, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolímeros de acetato de vinilo-etileno; poliamidas, tales como nailon 66 y policaprolactama; resinas alquidálicas; policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxi, poliuretanos; rayón; triacetato de rayón, celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa carboximetil celulosa. Para el propósito de esta invención, las poliamidas también incluirían las poliamidas con la forma NH- (CH_{2})_{n}-CO- y NH-(CH_{2})_{x}-NH-CO-(CH_{2})_{y}-CO, en la que n es preferiblemente un número entero desde 6 hasta 13; x es un número entero en el intervalo de desde 6 hasta 12; e y es un número entero en el intervalo de desde 4 hasta 16. La lista proporcionada anteriormente es ilustrativa, pero no limitante.
Los polímeros usados para los recubrimientos deben ser polímeros formadores de película que tengan un peso molecular lo suficientemente alto como para no ser cerosos o pegajosos. Los polímeros también deben adherirse a la endoprótesis vascular y no ser tan fácilmente deformables tras su deposición sobre la endoprótesis vascular como para ser capaces de ser desplazados por estreses hemodinámicos. El peso molecular de los polímeros debería ser lo suficientemente alto como para proporcionar una dureza suficiente, de forma que los polímeros no sean eliminados por el roce durante la manipulación o el despliegue de la endoprótesis vascular, y no deben agrietarse durante la expansión de la endoprótesis vascular. El punto de fusión del polímero usado en la presente invención debería tener una temperatura de fusión por encima de aproximadamente 40ºC, preferiblemente por encima de aproximadamente 45ºC, más preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC y más preferiblemente por encima de aproximada-
mente 55ºC.
Los recubrimientos preferibles para usar en esta solicitud son elastómeros bioabsorbibles, más preferiblemente elastómeros alifáticos de poliéster. En las proporciones adecuadas, los copolímeros alifáticos de poliéster son elastómeros. Los elastómeros presentan la ventaja de que tienden a adherirse bien a las endoprótesis vasculares metálicas y pueden resistir una deformación significativa sin agrietarse. El elevado alargamiento y la buena adhesión proporcionan un rendimiento superior a otros recubrimientos de polímero cuando la endoprótesis vascular se expande. Algunos ejemplos de elastómeros bioabsorbibles se describen en la patente de EE.UU. nº 5.468.253. Preferiblemente, los elastómeros biocompatibles bioabsorbibles basados en poliéster alifático, incluyendo, pero no limitándose a, los seleccionados del grupo formado por copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y glicólido (preferiblemente con una proporción molar entre la \varepsilon-caprolactona y el glicólido de desde aproximadamente 35:65 hasta aproximadamente 65:35, más preferiblemente desde aproximadamente 45:55 hasta aproximadamente 35:65) copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y lactida, incluyendo L-lactida, D-lactida, mezclas de los mismos o copolímeros de ácido láctico (preferiblemente con una proporción molar entre la \varepsilon-caprolactona y la lactida de desde aproximadamente 35:65 hasta aproximadamente 90:10, y preferiblemente desde aproximadamente 35:65 hasta aproximadamente 65:35, y muy preferiblemente desde aproximadamente 45:55 hasta aproximadamente 30:70, o desde aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 80:20) copolímeros elastoméricos de p-dioxanona (1,4-dioxan-2-20-ona y lactida, incluyendo L-lactida, D-lactida y ácido láctico (preferiblemente con una proporción molar entre la p-dioxanona y la lactida de desde aproximadamente 40:60 hasta aproximadamente 60:40) copolímeros elastoméricos de \varepsilon-caprolactona y p-dioxanona (preferiblemente con una proporción molar entre la \varepsilon-caprolactona y la p- dioxanona de desde aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 70:30) copolímeros elastoméricos de p-dioxanona y carbonato de trimetileno (preferiblemente con una proporción molar entre la p-dioxanona y el carbonato de trimetileno de desde aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 70:30), copolímeros elastoméricos de carbonato de trimetileno y glicólido preferiblemente con una proporción molar entre el carbonato de trimetileno y el glicólido de desde aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 70:30), copolímeros elastoméricos de carbonato de trimetileno y lactida, incluyendo L-lactida, D-lactida, mezclas de los mismos o copolímeros de ácido láctico (preferiblemente con una proporción molar entre el carbonato de trimetileno y la lactida de desde aproximadamente 30:70 hasta aproximadamente 70:30), y mezclas de los mismos. Como es bien conocido en la materia, estos copolímeros de poliéster alifático tienen diferentes tasas de hidrólisis, por lo tanto, la elección del elastómero puede basarse en parte en los requisitos para la adsorción del recubrimiento. Por ejemplo, las películas de copolímero de \varepsilon-caprolactona-co-glicólido (45:55 moles por ciento, respectivamente) pierden el 90% de su resistencia inicial después de 2 semanas en tampón fisiológico simulado, mientras que los copolímeros de \varepsilon-caprolactona-co-lactida (40:60 moles por ciento, respectivamente) pierden toda su resistencia entre las 12 y las 16 semanas en el mismo tampón. Pueden usarse mezclas de polímeros de hidrolización rápida y de hidrolización lenta para ajustar el tiempo de retención de la
resistencia.
Los polímeros elastoméricos bioabsorbibles preferibles deberían tener una viscosidad inherente de desde aproximadamente 1,0 dL/g hasta aproximadamente 4 dL/g, preferiblemente una viscosidad inherente de desde aproximadamente 1,0 dL/g hasta aproximadamente 2 dL/g, y muy preferiblemente una viscosidad inherente de desde aproximadamente 1,2 dL/g hasta aproximadamente 2 dL/g determinada aproximadamente a 25ºC en una disolución de polímero de 0,1 gramos por decilitro (g/dL) en hexafluoroisopropanol (HFSP).
En el caso de las endoprótesis vasculares, los recubrimientos de polímero biocompatible formador de película se aplican generalmente para reducir turbulencias en el flujo sanguíneo a través de la endoprótesis vascular, así como reacciones tisulares adversas. El recubrimiento también puede usarse para administrar un material farmacéuticamente activo en el sitio de colocación de la endoprótesis vascular. Generalmente, la cantidad de recubrimiento de polímero que se va a colocar sobre la endoprótesis vascular variará según el diseño del polímero y de la endoprótesis vascular y el efecto deseado del recubrimiento. Como orientación, la cantidad de recubrimiento puede variar desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 como un porcentaje del peso total de la endoprótesis vascular tras el recubrimiento, y preferiblemente variará desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 15 por ciento. Los recubrimientos de polímero pueden aplicarse en una o más etapas de recubrimiento, dependiendo de la cantidad de polímero que se vaya a aplicar. También pueden usarse diferentes polímeros para diferentes capas en el recubrimiento de la endoprótesis vascular. De hecho, es altamente ventajoso usar una primera disolución de recubrimiento diluida como cebador para promover la adhesión de una posterior capa de recubrimiento que puede contener materiales farmacéuticamente activos.
Fluidos supercríticos
El fluido supercrítico preferido es dióxido de carbono supercrítico (CO_{2}SC). El CO_{2} ha sido atractivo para su uso como FSC porque es barato, no inflamable, no tóxico y fácilmente accesible. En el caso del CO_{2}SC, la condición operativa inicial crítica será de aproximadamente 31 a 80ºC y unas presiones de 7 x 10^{6} a 2,5 x 10^{6} Pa, aunque pueden usarse valores mayores de uno o ambos parámetros, siempre que, por supuesto, esos valores mayores no tengan un efecto perjudicial sobre el sustrato que se está recubriendo o el agente terapéutico, si se emplea. Con sistemas de FSC distintos al CO_{2}, las temperaturas y presiones operativas adecuadas serán al menos las mínimas necesarias para formar un fluido supercrítico con dichos sistemas. La siguiente tabla especifica las condiciones para varios materiales usados habitualmente como FSC.
TABLA 1
Disolventes T_{c} (ºC) P_{c} (Pa)
CO_{2} 31,1 7,38 x 10^{6}
Etano 32,2 4,88 x 10^{6}
Agua 374,2 22,05 x 10^{6}
Amoniaco 132,5 11,28 x 10^{6}
Isopropanol 235,2 4,76 x 10^{6}
En cualquier caso, la elección del disolvente que se va a usar como FSC dependerá de la sustancia de recubrimiento que se está depositando y del agente terapéutico empleado, si lo hay. En general, el FSC usado será aquel en el que el material sea sustancialmente soluble a o por encima de la temperatura y presiones críticas del disolvente, y sustancialmente insoluble en el disolvente a las mismas temperatura y presión subcríticas. El FSC puede contener o no un agente suspensor; es decir, una sustancia añadida al sistema del FSC en pequeñas cantidades con objeto de mejorar la solubilidad de la sustancia en el sistema del FSC. Algunos agentes suspensores adecuados incluyen, pero no se limitan a, cetonas, alcoholes, ésteres y disolventes clorados.
El FSC disolvente se elige de forma que haya un equilibrio adecuado entre la viscosidad, el grado de reposición del polímero, la solubilidad del agente farmacéutico en el FSC disolvente, la impregnación de la endoprótesis vascular y la tasa de nucleación y de eliminación del disolvente, para recubrir adecuadamente las endoprótesis vasculares. En una forma de realización preferida, el disolvente se elige de forma que el agente terapéutico y el polímero sean ambos solubles en el disolvente. En algunos casos, el disolvente debe elegirse de forma que el polímero de recubrimiento sea soluble en el disolvente y el agente farmacéutico esté dispersado en la disolución de polímero en el disolvente. En este caso, el disolvente elegido debe ser capaz de suspender partículas pequeñas del agente farmacéutico sin provocar que se agreguen o se aglomeren en conjuntos de partículas que obturarían las ranuras de la endoprótesis vascular al aplicarse. Aunque el objetivo es secar completamente el disolvente del recubrimiento durante el tratamiento, es una gran ventaja para el disolvente ser no tóxico, no carcinógeno y medioambientalmente benigno. También pueden usarse sistemas disolventes mixtos para controlar la viscosidad y las tasas de nucleación. En todos los casos, el disolvente no debe reaccionar con, ni inactivar, el agente farmacéutico, ni reaccionar con el polímero de recubrimiento.
Sustancias que se van a recubrir
En la forma de realización preferida, la sustancia que se va a recubrir es una endoprótesis vascular. Las endoprótesis vasculares son generalmente estructuras cilíndricas perforadas con conductos que son ranuras con forma ovoide, circular o similar. Las endoprótesis vasculares también pueden estar formadas por estructuras de alambre enroscado helicoidalmente o en serpentina en las que los espacios entre los alambres forman los conductos. Las endoprótesis vasculares pueden ser estructuras perforadas planas que se enrollen posteriormente para formar estructuras tubulares, o estructuras cilíndricas que están enroscadas, envueltas, perforadas, grabadas o cortadas para formar los conductos. Algunos ejemplos de endoprótesis vasculares que pueden ser recubiertas ventajosamente mediante el presente procedimiento incluyen, pero no se limitan a, las endoprótesis vasculares descritas en las siguientes patentes de EE.UU. n^{os} 4.733.665; 4.800.882 (en lo sucesivo la endoprótesis vascular Gianturco); 4.886.062 (en lo sucesivo la endoprótesis vascular Wiktor) y 5.514.154 (en lo sucesivo la endoprótesis vascular Guidant RX Multilink^{TM}). Estas endoprótesis vasculares pueden fabricarse con materiales biocompatibles, incluyendo materiales bioestables y bioabsorbibles. Algunos metales biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio (incluyendo nitinol), y aleaciones de cobalto (incluyendo aleaciones de cobalto-cromo-níquel). Algunos materiales biocompatibles no metálicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliamidas, poliolefinas (es decir, polipropileno, polietileno etc.), poliésteres no absorbibles (es decir, tereftalato de polietileno), y poliésteres alifáticos bioabsorbibles (es decir, homopolímeros y copolímeros de ácido láctico, ácido glicólico, lactida, glicólido, para-dioxanona, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, etc. y mezclas de los mismos).
Otros dispositivos médicos que pueden ser recubiertos utilizando el procedimiento de la invención incluyen catéteres, fórceps, agujas hipodérmicas, palas, tijeras, soportes de agujas de titanio Jacobson, cuchillo de diamante Jones I.M.A., retractores epicárdicos y similares.
Agentes terapéuticos
Los recubrimientos pueden usarse para administrar agentes terapéuticos y farmacéuticos tales como, pero no limitados a: agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluyendo productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etopósido, tenipósido), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparraginasa, que metaboliza sistémicamente la L-asparragina y depriva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparragina); agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfano, nirosoureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), tracenos-dacarbacinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina); complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbacina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador tisular del plasminógeno, estreptocinasa y urocinasa); antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab); antimigrañosos; antisecretores (breveldin); antinflamatorios: tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esteroideos (derivados del ácido salicílico, es decir, ácido acetilsalicílico); derivados del paraaminofenol, es decir, paracetamol; ácidos indol e indenoacético (indometacina, sulindaco, y etodalaco), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenaco y ketorolaco), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona) nabumetona, compuestos de oro (auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro); inmunodepresores: (ciclosporina, tacrólimo (FK-506), sirólimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de los fibroblastos (PGF); donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido y combinaciones de los mismos.
En una forma de realización de la invención, el agente terapéutico usado en el recubrimiento de la endoprótesis vascular es el compuesto conocido como elarofiban (ácido 3-piridinpropanoico, b-[[[(3R)-1-[1-oxo-3-(4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-, (bS)-(9Cl), RWJ-53308), un agente antitrombolítico en desarrollo que se describe en la solicitud de patente USSN 08/841.016, depositada el 29 de abril de 1997.
El recubrimiento con el agente terapéutico puede formularse mezclando uno o más agentes terapéuticos con polímeros de recubrimiento en una mezcla de recubrimiento. El agente terapéutico puede estar presente como un líquido, un sólido finamente dividido o cualquier otra forma física apropiada. Opcionalmente, la mezcla puede incluir uno o más aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no tóxicas tales como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizantes o similares. Pueden formularse otros aditivos adecuados con el polímero y el agente o compuesto farmacéuticamente activo. Por ejemplo, pueden añadirse polímeros hidrófilos elegidos de entre las listas descritas previamente de polímeros biocompatibles formadores de películas a un recubrimiento hidrófobo biocompatible para modificar el perfil de liberación (o puede añadirse un polímero hidrófobo a un recubrimiento hidrófilo para modificar el perfil de liberación). Un ejemplo sería añadir un polímero hidrófilo seleccionado del grupo formado por óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboxilmetil celulosa, hidroximetil celulosa y combinaciones de los mismos, a un recubrimiento de poliéster alifático, para modificar el perfil de liberación. Las cantidades relativas apropiadas pueden determinarse monitorizando los perfiles de liberación in vitro y/o in vivo de los agentes terapéuticos.
Las mejores condiciones para la aplicación del recubrimiento son cuando el polímero y el agente farmacéutico tienen un disolvente común. Esto proporciona un recubrimiento húmedo que es una disolución verdadera. Menos deseables, pero todavía usables, son los recubrimientos que contienen el agente farmacéutico como una dispersión sólida en una disolución del polímero en un disolvente. En las condiciones de dispersión, debe tenerse cuidado para asegurar que el tamaño de partícula del polvo farmacéutico dispersado, tanto el tamaño del polvo primario como de sus agregados y aglomerados, sea lo suficientemente pequeño como para no provocar una superficie de recubrimiento irregular o para obturar las ranuras de la endoprótesis vascular, que requieren mantenerse sin recubrimiento. Esta es la razón por la cual se emplea generalmente Tween® 80, que es un tensioactivo y puede también actuar como plastificante, en la disolución de recubrimiento. Esto aporta flexibilidad al polímero, y si el fármaco es hidrófobo, la naturaleza del tensioactivo prevendrá la agregación.
La cantidad de agente terapéutico dependerá del fármaco en particular empleado y de la dolencia médica que se va a tratar. Típicamente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente del 0,001% hasta aproximadamente el 70%, más típicamente aproximadamente del 0,001% hasta aproximadamente el 60%, muy típicamente aproximadamente del 0,001% hasta aproximadamente el 45% en peso del recubrimiento. La cantidad y el tipo de polímero empleado en la capa de recubrimiento que contiene el agente farmacéutico variará dependiendo del perfil de liberación deseado y de la cantidad de fármaco empleado. El producto puede contener mezclas de polímeros iguales o diferentes con pesos moleculares diferentes para proporcionar el perfil de liberación o la consistencia deseados a una formulación dada.
Los polímeros absorbibles, tras el contacto con los fluidos corporales, incluyendo la sangre o similares, sufren una degradación gradual (principalmente mediante hidrólisis) con la liberación concomitante del fármaco dispersado durante un periodo sostenido o prolongado (en comparación con la liberación desde una disolución salina isotónica). Los polímeros no absorbibles y absorbibles pueden liberar el fármaco dispersado mediante difusión. Esto puede dar como resultado una administración prolongada (durante aproximadamente de 1 a 2000 horas, preferiblemente de 2 a 800 horas) de cantidades eficaces (aproximadamente de 0,001 \mug/cm^{2}-min a 100 \mug/cm^{2}-min) del fármaco. La dosis puede ajustarse al sujeto en tratamiento, a la gravedad de la aflicción, al juicio del médico prescriptor y similares.
Las formulaciones individuales de fármacos y polímeros pueden probarse en los apropiados modelos in vitro e in vivo para conseguir los perfiles de liberación de fármacos deseados. Por ejemplo, un fármaco podría ser formulado con un polímero (o una mezcla), recubrir una endoprótesis vascular y colocarse en un sistema fluido agitado o circulante (tal como albúmina bovina en PBS al 4%). Podrían tomarse muestras del fluido circulante para determinar el perfil de liberación (tal como mediante HPLC). La liberación de un compuesto farmacéutico desde un recubrimiento de una endoprótesis vascular hacia la pared interior de una luz podría modelarse en un sistema porcino apropiado. El perfil de liberación del fármaco podría entonces ser monitorizado mediante los medios apropiados, tales como tomando muestras en momentos específicos y ensayando las muestras para comprobar la concentración de fármaco (usando HPLC para detectar la concentración de fármaco). Puede modelarse la formación de trombos en modelos animales usando los procedimientos por imagen ^{111} en plaquetas descritos por Hanson y Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 85: 3184-3188 (1988). Siguiendo este o similares procedimientos, los expertos en la materia serán capaces de formular una variedad de formulaciones de recubrimiento para endoprótesis vasculares.
Descripción general del procedimiento de la invención
La deposición de un recubrimiento mediante el procedimiento descrito en este documento implica alterar la temperatura y la presión de un FSC en el que está disuelto el material de recubrimiento deseado. En una forma de realización de la presente invención, se coloca una endoprótesis vascular en una cámara, tal como un autoclave u otro recipiente presurizable, con los materiales de recubrimiento. La cámara se construye de forma que puedan alcanzarse las condiciones supercríticas. La cámara se presuriza y se introduce el FSC disolvente en la cámara. Entonces la cámara se lleva a condiciones supercríticas cambiando la temperatura y/o la presión interior de la cámara, y el material de recubrimiento queda suspendido en el FSC. Las condiciones se mantienen durante un tiempo suficiente para permitir el equilibrio por ejemplo, 1 hora), y entonces el sistema es restaurado a condiciones subcríticas, dando como resultado la precipitación del material de recubrimiento sobre la superficie de la endoprótesis vascular.
Preferiblemente, la temperatura y/o la presión de la cámara son restauradas a condiciones subcríticas de una forma controlada, de forma que la deposición del material de recubrimiento pueda ser controlada.
Se usa un procedimiento combinado GAS-RESS para recubrir un fármaco y un polímero sobre la endoprótesis vascular. En la primera etapa se recubre el fármaco sobre la superficie de la endoprótesis vascular mediante un procedimiento GAS, y después la endoprótesis vascular recubierta con fármaco es recubierta con el polímero mediante el procedimiento RESS. En este procedimiento, el sustrato para el recubrimiento del polímero no es sólo una superficie metálica. Es una superficie metálica de una endoprótesis vascular recubierta con un fármaco. Dicho enfoque es ventajoso desde el punto de vista de liberación del fármaco. Tener el fármaco bajo el recubrimiento del polímero reduce el efecto explosivo inicial del fármaco, reduciendo así la liberación inmediata del fármaco desde la endoprótesis vascular (dispositivo) una vez que el dispositivo recubierto entra en contacto con un medio biológico.
Por lo tanto, según la presente invención se prevé una endoprótesis vascular u otro dispositivo médico recubierto con un fármaco, poniendo en contacto la endoprótesis vascular con una disolución del fármaco y recubriéndolo usando el fluido supercrítico como un antisolvente. En este procedimiento, el FSC disuelve el disolvente de la disolución de fármaco, precipitando así el fármaco sobre la superficie de la endoprótesis vascular. Este procedimiento puede tener lugar en condiciones sub o supercríticas. Este es el procedimiento GAS. Esta endoprótesis vascular recubierta se somete entonces al procedimiento RESS, en el que el polímero se disuelve en el FSC en condiciones sub o supercríticas. Una vez que el polímero está en disolución, se reducen la presión y/o la temperatura hasta unas condiciones de temperatura y presión estándar, precipitando así el polímero sobre la superficie recubierta con fármacos de la endoprótesis vascular o de otro dispositivo médico/quirúrgico.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar la invención.
Ejemplo 1 Procedimiento de recubrimiento por expansión rápida (RESS) de la endoprótesis vascular
Polímero: PLGA Poli lactida-co-glicólido (ácido poli lactida-co-glicólico)
Sin fármaco
Presión: 68,95 x 10^{6} Pa
Temperatura: 40 grados C
El frasco que contiene la endoprótesis vascular se colocó en el recipiente de reacción con PLGA. La temperatura se ajustó a 40 grados y la presión se aumentó hasta 68,95 x 10^{6} Pa. Después de aproximadamente 30 minutos el recipiente se despresurizó rápidamente y se recuperó la endoprótesis vascular del frasco. Se observó esta endoprótesis vascular recubierta para analizar la rugosidad superficial usando el perfilómetro superficial sin contacto Horizon 200 de Burleigh, Burleigh Park, Fischers, Nueva York 14453-0755. Se realizaron escáneres superficiales, y los diversos parámetros calculados a partir de estos escáneres son:
TABLA 2
R_{q} (rugosidad RMS), R_{a} (rugosidad media), R_{t} (proporción entre
en \mum en \mum pico y valle), en \mum
Superficie exterior recubierta 0,47 0,40 1,99
Superficie interior recubierta 0,52 0,42 3,10
Superficie exterior no recubierta 0,60 0,45 3,00
Superficie interior no recubierta 0,71 0,54 3,26 
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse en la Tabla 2 anterior, las superficies recubiertas, tanto interiores como exteriores, tienen los correspondientes valores de rugosidad RMS, de rugosidad media y de proporción entre pico y valle menores que las superficies no recubiertas. Esto indica que el polímero recubrió las superficies de la endoprótesis vascular tanto interior como exteriormente, y en el procedimiento se redujo la rugosidad superficial.
Ejemplo 2 Procedimiento de recubrimiento de la endoprótesis vascular con gas antisolvente (GASS) con un agente antitrombolítico
RWJ-53308 1,64 mg
Tween® 80 0,58 mg
(Endoprótesis vascular 15,9 mg)
Agua 20 \muL
a. Deposición de RWJ-53308 sobre la endoprótesis vascular mediante el procedimiento GASS
Este ejemplo muestra el recubrimiento de una endoprótesis vascular con un agente antitrombolítico denominado RWJ-53308 {elarofiban (ácido 3-piridinpropanoico, b-[[[(3R)-1-[1-oxo-3-(4-piperidinil)propil]-3-piperidinil]carbonil]amino]-, (bS)-(9Cl))}, que se describe en la solicitud de patente USSN 08/841.016, depositada el 29 de abril
de 1997.
Disuelta la cantidad pesada de RWJ-53308 en 20 \mul de agua y 1,58 mg de Tween® 80 en un pequeño tubo cónico de centrífuga. Colocado la endoprótesis vascular en este tubo. Entonces este tubo se colocó en el recipiente presurizado. La temperatura se ajustó a 40 grados C y la presión se aumentó hasta 31,8 x 10^{6} Pa. La tasa de flujo del CO_{2} se ajustó a 4,5 - 5 litros por minuto. Este modo dinámico fue operativo durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el sistema se despresurizó rápidamente y la endoprótesis vascular se recuperó del recipiente.
b. Recubrimiento del RWJ-53308 depositado sobre la endoprótesis vascular con PLGA mediante el procedimiento RESS
PLGA 1,95 mg
Peso de la endoprótesis vascular 15,5 - 15,7 mg
La endoprótesis vascular recubierta con RWJ-53308 obtenido en la etapa a se colocó en un envase junto con la cantidad pesada de PLGA. La temperatura del sistema se ajustó a 40 grados C y la presión se aumentó hasta 50 x 10^{6} Pa. La tasa de flujo del CO_{2} se ajustó a 4,5 - 5 litros por minuto. Este modo dinámico fue operativo durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el sistema se despresurizó rápidamente y la endoprótesis vascular se recuperó del
recipiente.
c. Determinación del RWJ-53308 sobre la endoprótesis vascular recubierta con PLGA
Se colocó una endoprótesis vascular recubierta obtenida en la etapa b anterior en un tubo con 2 ml de agua. La endoprótesis vascular se dejó macerar durante 24 horas. El sobrenadante acuoso se drenó, se filtró y se leyó la absorbancia UV a 261 nm. La cantidad de RWJ-53308 sobre la endoprótesis vascular se calculó comparando el valor de la absorbancia de una disolución estándar que contiene 147 \mug/ml de RWJ-53308. Por lo tanto, el sobrenadante obtenido extrayendo el fármaco a partir del recubierto con PLGA contenía 105 \mug de RWJ-53308.
d. Estudio de liberación in vitro del RWJ-53308 desde la endoprótesis vascular recubierta con PLGA
Se colocó una endoprótesis vascular recubierta obtenida en la etapa b anterior en un tubo con 2 ml de agua. Se tomó una alícuota de 1 ml en los puntos temporales hora 1 y hora 17,5. Esta alícuota de 1 ml se sustituyó por agua fresca en cada muestra. La alícuota tomada se analizó leyendo la absorbancia UV a 261 nm. La concentración de fármaco se calculó comparando la absorbancia de una disolución estándar que contiene 147 \mug/ml de una disolución acuosa de RWJ-53308.
Se observó que se liberaban aproximadamente 66 \mug de RWJ-53308 en la hora 1, y se liberaba una cantidad acumulativa de aproximadamente. 134 \mug a las 17,5 horas, según se muestra en la Fig. 1.

Claims (3)

1. Un procedimiento para recubrir endoprótesis vasculares y otros dispositivos médicos con una delgada capa de polímero y un agente terapéutico, usando un procedimiento de deposición con fluido supercrítico, que comprende las etapas de:
(i) poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con un fármaco disuelto en un disolvente adecuado;
(ii) eliminar el disolvente extrayendo el disolvente en condiciones subcríticas o supercríticas usando un fluido supercrítico para disolver el disolvente de la disolución del fármaco, precipitando así el fármaco en la superficie de la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico;
(iii) poner en contacto la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico con una disolución de recubrimiento líquida que comprende un polímero biocompatible formador de película en un disolvente en unas condiciones de temperatura y presión tales que el polímero sea solubilizado en las condiciones supercríticas pero que sea insoluble en condiciones subcríticas; y
(iv) reducir las condiciones de presión y/o temperatura hasta niveles subcríticos para depositar un recubrimiento en película fina de dicho polímero sobre la endoprótesis vascular u otro dispositivo médico.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 en el que el disolvente supercrítico es dióxido de carbono, etano, agua, amoniaco o isopropanol, y preferiblemente es dióxido de carbono.
3. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el material de recubrimiento biocompatible es PLGA o CAPGA (ácido \gamma-caprolactona glicólico).
ES01928596T 2000-05-16 2001-04-17 Procedimiento para recubrir dispositivos medicos usando dioxido de carbono supercritico. Expired - Lifetime ES2257407T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20499100P 2000-05-16 2000-05-16
US204991P 2000-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2257407T3 true ES2257407T3 (es) 2006-08-01

Family

ID=22760326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01928596T Expired - Lifetime ES2257407T3 (es) 2000-05-16 2001-04-17 Procedimiento para recubrir dispositivos medicos usando dioxido de carbono supercritico.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6627246B2 (es)
EP (1) EP1301221B1 (es)
JP (1) JP4786113B2 (es)
AR (1) AR032456A1 (es)
AT (1) ATE317709T1 (es)
AU (2) AU5543801A (es)
CA (1) CA2409003C (es)
CY (1) CY1107325T1 (es)
DE (1) DE60117251T2 (es)
DK (1) DK1301221T3 (es)
ES (1) ES2257407T3 (es)
MX (1) MXPA02011427A (es)
MY (1) MY129015A (es)
PE (1) PE20011342A1 (es)
TW (1) TWI288006B (es)
WO (1) WO2001087368A1 (es)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
IT1318404B1 (it) * 2000-03-17 2003-08-25 Eurand Int Processo per la preparazione di formulazioni a rilascio accelerato conimpiego di fluidi compressi.
AU2001263760A1 (en) 2000-04-11 2001-11-07 Polyzenix Gmbh Poly-tri-fluoro-ethoxypolyphosphazene coverings and films
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
JP5100951B2 (ja) 2000-09-29 2012-12-19 コーディス・コーポレイション 被覆医用器具
DE60142131D1 (de) 2000-10-16 2010-06-24 Conor Medsystems Inc Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Freisetzung eines Heilmittels
JP4868565B2 (ja) * 2000-11-30 2012-02-01 株式会社 京都医療設計 血管用ステント
US9080146B2 (en) 2001-01-11 2015-07-14 Celonova Biosciences, Inc. Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
US7247313B2 (en) 2001-06-27 2007-07-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyacrylates coatings for implantable medical devices
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
ATE340551T1 (de) * 2001-08-17 2006-10-15 Polyzenix Gmbh Vorrichtung auf basis von nitinol mit polyphosphazenüberzug
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US7842083B2 (en) 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US7989018B2 (en) * 2001-09-17 2011-08-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
WO2003030745A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Tyco Healthcare Group Lp Tilt top anvil for a surgical fastener device
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
GB0127786D0 (en) * 2001-11-20 2002-01-09 Univ Nottingham Impregnation of antimicrobial substances
US20030165614A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Henrik Hansen Coating a medical implant using a pan coater
US6756084B2 (en) 2002-05-28 2004-06-29 Battelle Memorial Institute Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions
US6749902B2 (en) 2002-05-28 2004-06-15 Battelle Memorial Institute Methods for producing films using supercritical fluid
US6780475B2 (en) 2002-05-28 2004-08-24 Battelle Memorial Institute Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions
US7396539B1 (en) 2002-06-21 2008-07-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings with engineered drug release rate
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7005137B1 (en) 2002-06-21 2006-02-28 Advanceed Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable medical devices
US7491233B1 (en) 2002-07-19 2009-02-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Purified polymers for coatings of implantable medical devices
TW200409657A (en) * 2002-08-08 2004-06-16 Alza Corp Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions
ATE475435T1 (de) * 2002-08-13 2010-08-15 Medtronic Inc Medizinische vorrichtung mit verbesserter haftung zwischen einem polymeren berzug und einem substrat
DE10237572A1 (de) * 2002-08-13 2004-02-26 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Stent mit polymerer Beschichtung
WO2004014451A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems, medical devices, and methods
EP1536846A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-08 Medtronic, Inc. Active agent delivery system including a polyurethane, medical device, and method
AU2003265446A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Medtronic, Inc. Active agent delivery system including a hydrophilic polymer, medical device, and method
US20040063805A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Pacetti Stephen D. Coatings for implantable medical devices and methods for fabrication thereof
KR20050086429A (ko) * 2002-11-07 2005-08-30 아보트 러보러터리즈 유체-분사 방식으로 유익제를 보형물에 로딩하는 방법
US20040142014A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-22 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury
US20040098106A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-20 Williams Michael S. Intraluminal prostheses and carbon dioxide-assisted methods of impregnating same with pharmacological agents
US7285287B2 (en) * 2002-11-14 2007-10-23 Synecor, Llc Carbon dioxide-assisted methods of providing biocompatible intraluminal prostheses
EP2253339B1 (en) 2003-02-21 2011-12-28 Sorin Biomedica Cardio S.r.l. A process for producing stents and corresponding stent
US6932930B2 (en) 2003-03-10 2005-08-23 Synecor, Llc Intraluminal prostheses having polymeric material with selectively modified crystallinity and methods of making same
EP1605863B1 (en) 2003-03-14 2016-09-07 Intersect ENT, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
WO2004087214A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
US7563454B1 (en) 2003-05-01 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices
EP1684820A2 (en) * 2003-08-13 2006-08-02 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods
US20050153055A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Bausch & Lomb Incorporated Surface treatment utilizing supercritical fluid
US8057841B2 (en) 2004-02-12 2011-11-15 University Of Akron Mechanically attached medical device coatings
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
JP4030521B2 (ja) * 2004-04-26 2008-01-09 日立マクセル株式会社 ポリマーの表面改質方法
US20060246109A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Hossainy Syed F Concentration gradient profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8999364B2 (en) 2004-06-15 2015-04-07 Nanyang Technological University Implantable article, method of forming same and method for reducing thrombogenicity
US8709469B2 (en) 2004-06-30 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
USD516723S1 (en) 2004-07-06 2006-03-07 Conor Medsystems, Inc. Stent wall structure
US8980300B2 (en) 2004-08-05 2015-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasticizers for coating compositions
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US9107850B2 (en) 2004-10-25 2015-08-18 Celonova Biosciences, Inc. Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
US20210299056A9 (en) 2004-10-25 2021-09-30 Varian Medical Systems, Inc. Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods
US9114162B2 (en) 2004-10-25 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same
US20060127442A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Helmus Michael N Use of supercritical fluids to incorporate biologically active agents into nanoporous medical articles
DE602006010509D1 (de) * 2005-01-17 2009-12-31 Biomodics Verfahren zum beschichten einer polymeroberfläche mit einer polymerhaltigen beschichtung und gegenstand, enthaltend ein polymerbeschichtetes polymer
US20060182777A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Steve Kangas Method of modulating drug release from a coated substrate
RU2007140909A (ru) * 2005-04-04 2009-05-20 Синексус, Инк. (Us) Устройство и способы лечения заболеваний околоносовых пазух
WO2006138719A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Georgia Tech Research Corporation Coated microstructures and method of manufacture thereof
US20090062909A1 (en) * 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
EP1909973B1 (en) 2005-07-15 2018-08-22 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
US20090053391A1 (en) * 2005-12-06 2009-02-26 Ludwig Florian N Method Of Coating A Drug-Releasing Layer Onto A Substrate
US7867176B2 (en) * 2005-12-27 2011-01-11 Cordis Corporation Variable stiffness guidewire
US7785317B2 (en) 2006-03-29 2010-08-31 Codman & Shurtleff, Inc. Joined metal tubing and method of manufacture
CA2996768C (en) 2006-04-26 2020-12-08 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US8267905B2 (en) * 2006-05-01 2012-09-18 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivery of therapeutic and other types of agents
US8690938B2 (en) * 2006-05-26 2014-04-08 DePuy Synthes Products, LLC Occlusion device combination of stent and mesh with diamond-shaped porosity
US8118859B2 (en) * 2006-05-26 2012-02-21 Codman & Shurtleff, Inc. Occlusion device combination of stent and mesh having offset parallelogram porosity
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US7803148B2 (en) * 2006-06-09 2010-09-28 Neurosystec Corporation Flow-induced delivery from a drug mass
US7670353B2 (en) * 2006-06-12 2010-03-02 Codman & Shurtleff, Inc. Modified headpiece for hydraulic coil deployment system
US7766935B2 (en) 2006-06-12 2010-08-03 Codman & Shurtleff, Inc. Modified headpiece for hydraulic coil deployment system
US8585732B2 (en) * 2006-06-14 2013-11-19 DePuy Synthes Products, LLC Retrieval device with sidewall grippers
US8246973B2 (en) 2006-06-21 2012-08-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Freeze-thaw method for modifying stent coating
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8535707B2 (en) * 2006-07-10 2013-09-17 Intersect Ent, Inc. Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex
EP2056793A4 (en) * 2006-07-31 2011-08-17 Neurosystec Corp NANOPARTICLES WITH FREE BASE OF GACYCLIDINE
US8636767B2 (en) 2006-10-02 2014-01-28 Micell Technologies, Inc. Surgical sutures having increased strength
EP2089071B1 (en) 2006-10-10 2011-12-21 CeloNova Biosciences, Inc. Bioprosthetic heart valve with polyphosphazene
CN102886326A (zh) 2006-10-23 2013-01-23 米歇尔技术公司 用于在涂覆过程中为基底充电的保持器
US20080175887A1 (en) * 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
EP2322235A1 (en) * 2006-11-20 2011-05-18 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20100074934A1 (en) * 2006-12-13 2010-03-25 Hunter William L Medical implants with a combination of compounds
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US9433516B2 (en) 2007-04-17 2016-09-06 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
JP2010527746A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド メディカルデバイスコーティング用ポリマーフィルム
US8661630B2 (en) 2008-05-21 2014-03-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating comprising an amorphous primer layer and a semi-crystalline reservoir layer
PT2231065T (pt) 2007-12-18 2020-12-07 Intersect Ent Inc Dispositivos autoexpansíveis
DE102008010188A1 (de) * 2008-02-20 2009-08-27 Biotronik Crm Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Isolationsschlauchs und Verfahren zur Herstellung einer Elektrode
SG192524A1 (en) 2008-04-17 2013-08-30 Micell Technologies Inc Stents having bioabsorbable layers
US20090269480A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Medtronic Vascular, Inc. Supercritical Fluid Loading of Porous Medical Devices With Bioactive Agents
US8273404B2 (en) * 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US10898620B2 (en) 2008-06-20 2021-01-26 Razmodics Llc Composite stent having multi-axial flexibility and method of manufacture thereof
US8206635B2 (en) 2008-06-20 2012-06-26 Amaranth Medical Pte. Stent fabrication via tubular casting processes
US8206636B2 (en) 2008-06-20 2012-06-26 Amaranth Medical Pte. Stent fabrication via tubular casting processes
CA2730995C (en) 2008-07-17 2016-11-22 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2010014834A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Sinexus, Inc. Methods and devices for crimping self-expanding devices
US8076529B2 (en) 2008-09-26 2011-12-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8049061B2 (en) 2008-09-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery
US8226603B2 (en) 2008-09-25 2012-07-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US20100256746A1 (en) * 2009-03-23 2010-10-07 Micell Technologies, Inc. Biodegradable polymers
WO2010111196A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Peripheral stents having layers
CA2757276C (en) 2009-04-01 2017-06-06 Micell Technologies, Inc. Coated stents
CN102573981B (zh) 2009-05-15 2016-06-22 因特尔赛克特耳鼻喉公司 可展开装置及其使用方法
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
US8673388B2 (en) * 2009-09-09 2014-03-18 Cook Medical Technologies Llc Methods of manufacturing drug-loaded substrates
US11369498B2 (en) 2010-02-02 2022-06-28 MT Acquisition Holdings LLC Stent and stent delivery system with improved deliverability
WO2011119536A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
US8389041B2 (en) 2010-06-17 2013-03-05 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Systems and methods for rotating and coating an implantable device
WO2012009684A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2012166819A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
WO2013012689A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN110269959A (zh) 2013-03-12 2019-09-24 脉胜医疗技术公司 可生物吸收的生物医学植入物
SG11201507476TA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Intersect Ent Inc Systems, devices, and method for treating a sinus condition
AU2014265460B2 (en) 2013-05-15 2018-10-18 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
AU2016209105B2 (en) 2015-01-22 2020-05-14 Intersect Ent, Inc. Drug-coated balloon
US12403291B2 (en) 2019-08-30 2025-09-02 Intersect Ent, Inc. Submucosal bioresorbable drug eluting platform

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737384A (en) * 1985-11-01 1988-04-12 Allied Corporation Deposition of thin films using supercritical fluids
CA2017332A1 (en) * 1989-06-29 1990-12-29 Richard W. Greiner Pharmaceutically impregnated catheters
GB8928250D0 (en) * 1989-12-14 1990-02-21 Erba Carlo Spa Use of supercritical fluids to obtain porous sponges of biodegradable polymers
DE4202320A1 (de) 1992-01-29 1993-08-05 Dierk Dr Knittel Verfahren zum impraegnieren von substraten
US5639441A (en) * 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5340614A (en) * 1993-02-11 1994-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
CA2199890C (en) * 1996-03-26 2002-02-05 Leonard Pinchuk Stents and stent-grafts having enhanced hoop strength and methods of making the same
US5916585A (en) * 1996-06-03 1999-06-29 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto biodegradable polymers
US6097972A (en) 1997-08-29 2000-08-01 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for processing power control signals in CDMA mobile telephone system
DE69841422D1 (de) * 1997-10-15 2010-02-11 Univ South Florida Beschichtung von partikelmaterial mittels superkritischer flüssigkeit
JP3444781B2 (ja) * 1998-03-10 2003-09-08 旭化成アイミー株式会社 医療用ポリマーの改質方法及び医療用ポリマー基材
US6254634B1 (en) * 1998-06-10 2001-07-03 Surmodics, Inc. Coating compositions
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
CN101527916A (zh) * 2008-03-05 2009-09-09 中兴通讯股份有限公司 在正交频分复用系统中存在中继站时控制信道的复用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2409003A1 (en) 2001-11-22
DE60117251D1 (de) 2006-04-20
AR032456A1 (es) 2003-11-12
MXPA02011427A (es) 2004-09-10
CY1107325T1 (el) 2012-11-21
DE60117251T2 (de) 2006-11-16
US20020051845A1 (en) 2002-05-02
TWI288006B (en) 2007-10-11
ATE317709T1 (de) 2006-03-15
AU5543801A (en) 2001-11-26
CA2409003C (en) 2010-10-19
WO2001087368A1 (en) 2001-11-22
US6627246B2 (en) 2003-09-30
PE20011342A1 (es) 2002-01-28
DK1301221T3 (da) 2006-07-03
AU2001255438B2 (en) 2005-03-24
EP1301221B1 (en) 2006-02-15
EP1301221A1 (en) 2003-04-16
JP4786113B2 (ja) 2011-10-05
MY129015A (en) 2007-03-30
JP2003533286A (ja) 2003-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2257407T3 (es) Procedimiento para recubrir dispositivos medicos usando dioxido de carbono supercritico.
ES2230805T3 (es) Procedimiento para recubrir endoprotesis vasculares.
AU2001255438A1 (en) Process for coating medical devices using super-critical carbon dioxide
ES2441600T3 (es) Revestimientos de endoprótesis que contienen inhibidores de la HMG-CoA reductasa
ES2248398T3 (es) Dispositivos medicos revestidos y su esterilizacion.
ES2691646T3 (es) Revestimientos poliméricos que contienen polvo de fármaco de morfología controlada
US9474637B2 (en) Absorbable stent having a coating for controlling degradation of the stent and maintaining pH neutrality
ES2249576T3 (es) Aporte de medicamento desde stents.
ES2272896T3 (es) Dispositivos medicos revestidos para el tratamiento de una enfermedad vascular.
US20180318473A1 (en) Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
US20090274737A1 (en) Implant comprising a surface of reduced thrombogenicity
US20070135908A1 (en) Absorbable stent comprising coating for controlling degradation and maintaining pH neutrality
CN105188789A (zh) 药物涂层
ES2694006T3 (es) Un stent vascular con una configuración mixta de conectores
AU2012202903B2 (en) Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
AU2015201194A1 (en) Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
HK1217662B (zh) 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层