[go: up one dir, main page]

ES2256560T3 - Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.

Info

Publication number
ES2256560T3
ES2256560T3 ES02782159T ES02782159T ES2256560T3 ES 2256560 T3 ES2256560 T3 ES 2256560T3 ES 02782159 T ES02782159 T ES 02782159T ES 02782159 T ES02782159 T ES 02782159T ES 2256560 T3 ES2256560 T3 ES 2256560T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
represents hydrogen
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02782159T
Other languages
English (en)
Inventor
Philip D. G. Coish
Stephen J. O'connor
Philip Wickens
Chengzhi Zhang
Hai-Jun Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2256560T3 publication Critical patent/ES2256560T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (Ia): en la que R1 representa un grupo de fórmula (Ver fórmula) en la que Z representa O o S, R1-1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R1-2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R1-3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6); R2 representa hidrógeno o metilo; o R1 y R2 juntos pueden representar un grupo de fórmula que, junto con los carbonos a los que está unido dicho grupo, forma un anillo carbocíclico, donde R1-4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), y R1-5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6); R3 representa hidrógeno o metilo; Y representa NR4, O o S; R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C1-C6) y ariloxi (C6-C10); R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);

Description

Heterociclos de 5 miembros que contienen nitrógeno sustituidos con fenilo para el tratamiento de la obesidad.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos con el Nº de Serie 60/329.236, presentada el 12 de octubre de 2001.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones heterocíclicas, y a su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad.
Antecedentes de la invención
La obesidad, que se define como un exceso de grasa corporal con respecto a la masa corporal magra, es un factor de riesgo bien establecido para numerosas enfermedades que amenazan potencialmente la vida tales como aterosclerosis, hipertensión, diabetes, apoplejía, embolia pulmonar, apnea del sueño y cáncer. Además, complica numerosas afecciones crónicas tales como enfermedades respiratorias, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de la vesícula biliar y dislipidemias. La gravedad de este problema se refleja mejor en el hecho de que las tasas de mortalidad se intensifican cuando aumenta el peso corporal. Más del 50% de todas las causas de mortalidad se atribuyen a afecciones relacionadas con la obesidad cuando el índice de masa corporal (BMI) excede de 30 kg/m^{2}, como se observa en 35 millones de americanos (Lee, JAMA 268:2045-2049, 1992). La obesidad que contribuye a más de 300.000 muertes al año se encuentra solamente en segundo lugar por detrás del consumo de tabaco como la causa más común de muerte potencialmente evitable (McGinnis, JAMA 270:2207-2212, 1993). Junto con las consecuencias médicas devastadoras de este problema se encuentra la gran carga financiera que hay en el sistema de asistencia sanitaria de los Estados Unidos. Se estima que el 30-50% de la población de mediana edad puede considerarse obesa (Kuczmarski y col., JAMA 272:205-211,1994). Se informa de que el impacto económico de la obesidad y sus enfermedades asociadas con respecto a gastos médicos y pérdida de ingresos aumenta 68 billones de dólares/al año (Colditz, Am. J. Clin. Nutr. 55:503S-507S, 1992). Estas cifras no incluyen más de los 30 billones de dólares al año gastados en alimentos, productos y programas para perder peso (Wolf, Pharmacoeconomics. 5:34-37,
1994).
La acumulación o mantenimiento de la grasa corporal lleva a una relación directa de ingesta de calorías. Por lo tanto, los programas de tratamiento completos se centran en modificaciones de la conducta para reducir la ingesta de calorías y aumentar la actividad física usando un sinnúmero de sistemas. Estos procedimientos tienen una eficacia limitada y están asociados con porcentajes de reincidencia que exceden el 95% (NIH Technology Assessment Conference Panel, Ann. Intern. Med. 119:764-770, 1993).
La obesidad también se ha tratado administrando agentes específicos, por ejemplo, agentes anorécticos, a sujetos obesos. Sin embargo, los agentes anorécticos tales como dextroanfetamina, la combinación de los fármacos no-anfetaminas fentermina y fenfluramina (Phen-Fen), y dexfenfluramina (Redux) sola, están asociados con graves efectos secundarios. Se han propuesto materiales ingeribles tales como olestra (OLEAN®, aceite mineral o ésteres de neopentilo (véase la Patente de Estados Unidos Nº 2.962.419)) como sustitutos de grasas en la dieta. Se han descrito el ácido de Garcinia y derivados del mismo como agentes que tratan la obesidad interfiriendo en la síntesis de ácidos grasos. Las resinas de vinilpiridina reticuladas hinchables se han descrito como supresores del apetito mediante el mecanismo de proporcionar agentes voluminosos no nutritivos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
Nº 2.923.662).
Se han desarrollado intervenciones quirúrgicas, tales como procedimientos de división gástrica, derivación yeyunoileal y vagotomía, para tratar una obesidad grave (Greenway, Endo. Metab. Clin. N. Amer 25:1005-1027, 1996). Aunque estos procedimientos quirúrgicos son en cierta forma más eficaces a largo plazo, la fuerte relación beneficio-riesgo ha limitado estos procedimientos invasores para pacientes mórbidamente obesos de acuerdo con la conferencia de National Health Institutes (NIH) sobre intervención quirúrgica en la obesidad (BMI>40 kg/m^{2}) (NIH Conference; Ann. Intern. Med. 115:956-961,1991). Por lo tanto, este enfoque no es una forma alternativa para la mayoría de los pacientes con sobrepeso a menos que o hasta que son demasiado obesos y padecen complicaciones
relacionadas.
De esta forma, se necesitan urgentemente nuevos procedimientos y composiciones que estimulen la pérdida de peso.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas.
\newpage
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie):
1
2
3
Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones para tratar o prevenir la obesidad en un mamífero que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie).
Éstos y otros objetos de la invención se aclararán en vista de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la)
4
en la que
R^{1} representa un grupo de fórmula
5
en la que
Z representa O o S,
R^{1-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} representa hidrógeno o metilo; o
R^{1} y R^{2} juntos pueden representar un grupo de fórmula
6
que, junto con los carbonos a los que está unido dicho grupo, forma un anillo carbocíclico,
donde
R^{1-4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{1-5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} representa hidrógeno o metilo;
Y representa NR^{4}, O o S;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa benciloxicarbonilamino o un grupo de fórmula
7
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
hidroxi,
\bullet
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\bullet
benciloxi,
\bullet
un grupo de fórmula
8
en la que
R^{6-1-1} representa
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo, o
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con fenilo, bencilo, o halógeno, y
R^{6-1-2} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
\bullet
un grupo de fórmula -NH-NH-R^{6-2}, en la que R^{6-2} representa arilo (C_{6}-C_{10}), o
\bullet
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (Ib)
9
en la que
R^{7} representa un grupo de fórmula
10
en la que
Z representa S,
R^{7-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8} representa hidrógeno o metilo;
R^{9} representa hidrógeno o metilo;
R^{10} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y aril (C_{6}-C_{10})-oxi;
R^{11} representa un grupo de fórmula
11
en la que
R^{11-1} representa
\bullet
hidroxi,
\bullet
alcoxi (C_{1}-C_{6})
\bullet
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o un grupo de fórmula
12
en la que
R^{11-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, y fenilo, o
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y
R^{11-1-2} representa hidrógeno;
R^{12} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (Ic)
13
en la que
R^{13} representa un grupo de fórmula
14
en la que
Z representa S,
R^{13-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{13-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{13-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{14} representa hidrógeno o metilo;
R^{15} representa hidrógeno o metilo;
R^{16} representa un grupo de fórmula
15
en la que
R^{16-1} representa un grupo de fórmula
16
en la que
R^{16-1-1} representa arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo, y
R^{16-1-2} representa hidrógeno;
R^{17} representa alquil-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alcoxi (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (Id)
17
en la que
R^{18} representa un grupo de fórmula
18
en la que
Z representa S,
R^{18-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{18-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{18-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{19} representa hidrógeno o metilo;
R^{20} representa hidrógeno o metilo;
R^{21} representa alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{23} representa un grupo de fórmula
19
en la que
R^{23-1} representa hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), benciloxi, o un grupo de fórmula
20
en la que
R^{23-1-1} representa arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo, y
R^{23-1-2} representa hidrógeno
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (Ie)
21
en la que
R^{24} representa un grupo de fórmula
22
en la que
Z representa S,
R^{24-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{24-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{24-3} representa sodio, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{25} representa hidrógeno o metilo;
R^{26} representa hidrógeno o metilo;
R^{27} representa fenilo; y
R^{28} representa hidrógeno
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los términos indicados anteriormente tienen los siguientes significados a lo largo de la memoria descriptiva:
El "*" se refiere a punto de unión.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa grupos alquilo C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, respectivamente. Por ejemplo, incluye grupos tales como grupos metilo, etilo, propilo o isopropilo.
El término "cicloalquilo (C_{3}-C_{8})" significa un radical de anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo.
El término "alcoxi (C_{1}-C_{6})" significa radicales alquil (C_{1}-C_{6})-oxi tales como metoxi, etoxi, isopropoxi o n-hexiloxi.
El término "alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo" significa radicales alquil (C_{1}-C_{6}) -C(=O)- tales como acetil, propanoil, pentanoil o isobutiril.
El término "arilo (C_{6}-C_{10})" significa un radical de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo o naftilo.
El término "aril (C_{6}-C_{10})-oxi" significa radicales aril (C_{6}-C_{10})-oxi tales como fenoxi o naftiloxi.
El término "radical heterocíclico de 5 a 10 miembros" significa cualquier sistema aromático, monocíclico o bicíclico condensado, que contiene de 5 a 10 átomos en total, y de los cuales 1-3 son heteroátomos seleccionados entre el grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el resto son carbonos.
Cuando cualquier resto se describe como que está sustituido, éste puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden localizarse en cualquier posición disponible en el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier resto, cada término debe definirse independientemente entre sí en cada aparición.
Las sales representativas de los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de bases incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales amónicas con bases orgánicas tales como sales diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los ésteres en la presente invención son derivados de éster no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los alcoholes de Fórmulas (Ia)-(Ie). Éstos incluyen derivados de éster preparados a partir de ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico. Los compuestos alcohol de Fórmulas (Ia)-(Ie) pueden esterificarse mediante diversos procedimientos convencionales que incluyen hacer reaccionar el anhídrido, ácido carboxílico o cloruro de ácido apropiado con el grupo alcohol de los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie). El anhídrido apropiado se hace reaccionar con el alcohol en presencia de un catalizador de acilación tal como 1,8-bis[dimetilamino]naftaleno o DMAP (N, N-dimetilaminopiridina). Un ácido carboxílico apropiado puede hacerse reaccionar con el alcohol en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida u otros agentes deshidratantes solubles en agua que se usan para realizar la reacción mediante la retirada del agua y, opcionalmente, un catalizador de acilación. La esterificación también puede conseguirse usando el ácido carboxílico apropiado en presencia de anhídrido trifluoroacético y, opcionalmente, piridina, o en presencia de N,N-carbonildiimidazol con piridina. La reacción de un cloruro de ácido con el alcohol puede realizarse con un catalizador de acilación tal como DMAP o piridina. Un especialista en la técnica sabrá fácilmente cómo realizar de forma satisfactoria éstos así como otros procedimientos de esterificación de alcoholes. Los grupos sensibles o reactivos en los compuestos de Fórmulas(Ia)-(Ie) pueden necesitar ser protegidos durante cualquiera de los procedimientos anteriores para formar ésteres, y pueden añadirse y retirarse grupos protectores mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se apreciará que normalmente serán posibles diastereómeros y enantiómeros de las estructuras ilustradas, y que los isómeros puros representan las realizaciones preferidas. Se pretende que los estereoisómeros puros, y mezclas de los mismos, estén dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de esta invención, por la naturaleza de los centros asimétricos o por la rotación restringida, pueden estar presentes en forma de isómeros. Cualquier isómero puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-, porque es más activo.
Todos los isómeros, ya estén separados, sean puros, parcialmente puros o estén en una mezcla racémica, de los compuestos de esta invención, se incluyen dentro del alcance de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los isómeros geométricos por la naturaleza de los sustituyentes al rededor de un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (=Z-) o trans (=E-), y ambas formas isoméricas se incluyen dentro del alcance de esta invención.
El procedimiento particular a utilizar en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de los restos específicos y los sustituyentes específicos en los diversos restos, juegan un papel en la ruta a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores se reconocen fácilmente por parte de un especialista habitual en la técnica.
Para la síntesis de cualquier compuesto particular, un especialista en la técnica reconocerá que puede requerirse el uso de grupos protectores para la síntesis de compuestos que contienen ciertos sustituyentes. Una descripción de grupos protectores y procedimientos apropiados para añadir y retirar tales grupos puede encontrarse en: Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T. W. Greene, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991.
En los Esquemas de Reacción que se muestran más adelante, un especialista en la técnica reconocerá que los reactivos y disolventes usados realmente pueden seleccionarse entre diversos reactivos y disolventes bien conocidos en la técnica por ser equivalentes eficaces. Por lo tanto, cuando en un Esquema de Reacción se muestran reactivos o disolventes específicos, estos pretenden ser ejemplos ilustrativos de las condiciones deseables para la realización del Esquema de Reacción particular. Las abreviaturas no identificadas en el texto adjunto se enumeran después en esta descripción bajo el título "Abreviaturas y Acrónimos".
Otro objeto de esta invención es proporcionar procedimientos para fabricar los compuestos de la invención. Los compuestos pueden prepararse a partir de materiales fácilmente disponibles mediante los procedimientos indicados en los Esquemas de Reacción A a H que se muestran más adelante, y mediante modificaciones obvias de los mismos.
Los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) de la presente invención pueden prepararse por medios sintéticos orgánicos sencillos conocidos por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de estos procedimientos se ilustran en los Esquemas de Reacción que se muestran a continuación, donde Z y R^{1}-R^{28} son como se han definido anteriormente en este documento. Además, como se usa en estos esquemas, X es un halógeno o grupo saliente tal como mesilato o tosilato, y R'' es alquilo inferior.
Usando los procedimientos resumidos en estos esquemas, los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) también se ejemplifican en los ejemplos experimentales y en las Tablas 1-11. La estructura real del compuesto que se prepara determinará el esquema a usar así como los materiales de partida.
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (Ia) pueden prepararse mediante los procedimientos ilustrados en los Esquemas de Reacción A a C. Estos esquemas requieren la alquilación de un fenol o tiofenol sustituido y posterior conversión del compuesto (III) en un ácido bórico (por ejemplo, Compuesto IV), así como el 2-bromoheterociclo, opcionalmente N-alquilado (por ejemplo, compuesto VIIa). El acoplamiento del bromoheterociclo con el éster bórico en condiciones de Suzuki da el intermedio (VIII) que puede convertirse en su cloruro de ácido correspondiente (IX) y después en una diversidad de ésteres, amidas o carbamatos como se muestra en los Esquemas de Reacción.
\newpage
Esquema de Reacción A
\vskip1.000000\baselineskip
Parte 1
Síntesis del Compuesto (IV) 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Parte 2
Síntesis del Compuesto (VIIa) 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
Parte 3
Síntesis de los Compuestos (Ia-1) 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
Esquema de Reacción B
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
Esquema de Reacción C
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, las estructuras de Fórmula (Ib) pueden prepararse usando el imidazol N-alquilado correspondiente como material de partida, y empleando procedimientos análogos a los mostrados en los Esquemas de Reacción A, B y C.
\newpage
Esquema de Reacción D
Parte 1
Síntesis del Compuesto (XV) 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del Compuesto (XVIII) 
\vskip1.000000\baselineskip
2800 
\newpage
Parte 3
Síntesis de (Ib-1) 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de compuestos tiazol de Fórmula (Ic) se ilustra mediante el procedimiento mostrado en los Esquemas de Reacción E y F.
\newpage
Esquema de Reacción E
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
Esquema de Reacción F
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (Id) se preparan como se ilustra en el Esquema de Reacción G. La reacción del carboxilato de Fórmula (XXV) con un derivado de hidrazina da una hidrazina de Fórmula (XXVI); la desprotección y la condensación in situ de la última con un cetoéster dan un compuesto pirazolona de Fórmula (XXVII). La O-alquilación y la hidrólisis dan el ácido pirazol-carboxílico, que se convierte en una diversidad de productos finales (Id), mediante procedimientos análogos a los que se describen para (Ia), (Ib) y (Ic). A continuación se muestra un ejemplo más específico, la preparación de la amida de Fórmula (Id-1) mediante un procedimiento de dos etapas que requiere la conversión de (XXVII) en un cloruro de ácido seguido de reacción con una amina y una base. La hidrólisis del éster t-butílico se realiza con TFA.
\newpage
Esquema de Reacción G
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos imidazol de Fórmula (VII) en la que Y es NR^{4}, útiles para la preparación del compuesto de Fórmula (Ia), también pueden prepararse convenientemente mediante los procedimientos mostrados en el Esquema de Reacción H. En este esquema, el bromoimidazol (VIIIb), fácilmente disponible por bromación de imidazoles disponibles en el mercado se N-alquila como se muestra a continuación. El compuesto (VIId) puede prepararse mediante este procedimiento, por ejemplo, a partir de (VIIb) y bromoetanol; la posterior elaboración de (VIIb) por alquilación da el derivado de N-metoxietilo de Fórmula (VIIe).
\newpage
Esquema de Reacción H
Preparación de materiales de partidas bromoimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos específicos incluidos en la invención son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
34
35
36
37
Sección experimental
Los espectros de masas por impacto de electrones (IE-EM) se obtuvieron con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con un Hewlett Packard 5890 Gas Chromatograph con una columna J & W DB-5 (recubrimiento de 0,25 \muM; 30 m x 0,25 mm). La fuente de iones se mantuvo a 250ºC y los espectros se exploraron en 50-800 uma a 2 s por exploración.
Los espectros de masas por cromatografía líquida a alta presión-electronebulización (CL-EM) se obtuvieron usando:
(A) Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A) y un espectrómetro de masas con purgador de iones Finnigan LCQ con ionización por electronebulización. Los espectros se exploraron a 120-1200 uma usando un tiempo de ionización variable de acuerdo con el número de iones de la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó un gradiente de elución B del 10% al 95% durante 3,5 minutos a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final en B al 95% de 0,5 minutos. El tiempo total de realización fue de 6,5 minutos.
o
(B) sistema Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 306, un Automuestreador Gilson 215, un detector de formaciones de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas cuadripolar Micromass LCZ single con ionización por electronebulización z-spray. Los espectros se exploraron a 120-800 uma durante 1,5 segundos. Los datos ELSD (Evaporative Light Scattering Detector) también se adquirieron en forma de un canal análogo. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA 0,018%. Se usó un gradiente de elución de B del 10% al 90% durante 3,5 minutos a un caudal de 15 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final a B al 90% de 0,5 minutos. El tiempo total de realización fue de 4,8 minutos. Se usó una válvula de cambio extra para el cambio y regeneración de la columna.
Se realizaron espectroscopias de RMN unidimensionales convencionales en espectrómetros Varían Mercury-plus de 300 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs, y se transfirieron a tubos de RMN ID Wilmad de 5 mm. Los espectros se adquirieron a 293 K. Los cambios químicos se registraron en la escala ppm y se referenciaron con las señales de disolvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d_{6}, 1,93 ppm para CD_{3}CN, 3,30 ppm para CD_{3}OD, 5,32 ppm para CD_{2}Cl_{2} y 7,26 ppm para CDCl_{3} para el espectro ^{1}H; y 39,5 ppm para DMSO-d_{6}, 1,3 ppm para CD_{3}CN, 49,0 ppm para CD_{3}OD, 53,8 ppm para CD_{2}Cl_{2}, y 77,0 ppm para CDCl_{3} para el espectro ^{13}C.
Se realizó espectroscopia de RMN de dos dimensiones en un instrumento Bruker DMX-600 o Broker DMX-500 o Bruker DRX-500 equipado con sondas de resonancia triples inversas con gradientes de eje triple. Las mediciones se realizaron en tubos Wilmad de 5 mm de DI a 300 K. Los experimentos COSY^{1} se adquirieron usando una secuencia de pulso de gradiente mejorado (Hurd, R. E. J. Magn. Reson. 87: 422, 1990). Se recogieron 2 k x 256 puntos de datos y se procesaron en modo de valor absoluto hasta una matriz de 512 x 512 sin rellenar en la dimensión t1. Para obtener los datos de NOE, se aplicó la secuencia ROESY transversal de Hwang y Shaka (J. Am. Chem. Soc. 114: 3157, 1992), o una espectroscopía de efecto Overhauser nuclear regular de gradiente mejorado (NOESY) (Jenner, et al., J. Chem. Phys. 71: 4546, 1979) en modo de fase sensible usando aumentos de fase proporcionales en el tiempo (TPPI) (Marión, et al., J. Magn. Res. 85: 393,1989) con tiempos de mezclado de 300 ms o 500 ms. Los lotes de datos finales de 512 x 512 puntos se obtuvieron después de la apodización de campana senoidal en ambas dimensiones. Los picos cruzados se analizaron cualitativamente y se agruparon en clases de pequeños, medianos o grandes. Los datos de Phase sensitive HMQC se recogieron en modo States-TPPI (Marión, et al., 1989) con una secuencia de pulso que incluía desacoplamiento de rotación bilineal (BIRD) (Garbow, et al., Chem. Phys. Lett. 93: 540, 1982) para suprimir los protones acoplados a átomos de carbono ^{12}C. El desacoplamiento del carbono se realizó con pulsos rectangulares de fase alternativa globalmente optimizados (GARP) (Shaka, et al., J. Magn. Res. 64: 547, 1985). Antes de la transformación de Fourier se usó apodización de seno de campana al cuadrado en ambas dimensiones. Los espectros de HMBC^{3} se adquirieron con una secuencia de pulso de gradiente mejorado (Wilker, et al., Magn. Reson. Chem. 31: 287, 1993) y se procesaron en modo de valor absoluto con apodización de seno de campana al cuadrado en ambas dimensiones para una matriz de datos de 1 k x 1 k. El retardo de evolución de acoplamiento de intervalo largo se ajustó a 80 ms.
Abreviaturas
ADDP =
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
CDCl_{3} =
cloroformo deuterado
DMAP =
4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
DPPA =
N,N'-difenilfosforilazida
IE-EM =
impacto de electrones - espectroscopía de masas
h =
hora(s)
HPLC =
cromatografía líquida a alta presión
CL-EM =
cromatografía líquida - espectroscopía de masas
min =
minutos
EM =
espectroscopía de masas
BS =
N-bromosuccinimida
RMN =
resonancia magnética nuclear
psi =
libras por pulgada cuadrada
ta =
temperatura ambiente
TR =
tiempo de retención
TEA =
trietilamina
TFA =
ácido trifluoroacético
THF =
tetrahidrofurano
TLC =
cromatografía de capa fina
\newpage
Química
Sección A - imidazoles
Ejemplo 1
Preparación de 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico 
\vskip1.000000\baselineskip
38
1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo \hskip0,3cm 1-pentil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Una solución de 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (10 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y N,N-dimetil-
formamida (30 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro sódico (2,2 g, 44 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Después, se añadió una solución que contenía 1-yodopentano (11,5 ml, 44 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. Se añadió acetato de etilo (150 ml x 3) y la fase orgánica se lavó con agua (150 ml, 3 x) y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10-50% en hexanos), obteniendo 1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (A) (9,8 g, 63%) y 1-pentil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (B) (2 g, 13%).
1-Pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (A) EM 197,1 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,71 (s, 1H); TLC Rf = 0,3 (Acetato de etilo al 100%); CL-EM TR = 1,34 min.
1-pentil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (B) EM 197,2 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
39 
\newpage
Átomo ^{1}H ^{13}C
\delta (500 MHz) \delta (250 MHz)
4 23 132,4
2 7,56 138,2, J_{CH} = 213
5 7,69 125,3, J_{CH} = 194
6 162,8
7 3,78 50,3
8 3,98 46,7 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio A-1
\vskip1.000000\baselineskip
40
2-Bromo-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
A una solución de 1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (7,24 g, 37 mmol) en tetracloruro de carbono (700 ml) se le añadieron N-bromosuccinimida (13,14 g, 74 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,30 g, 1,8 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h con agitación. Después de que se completara la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 20-70%/hexanos), obteniendo 2-bromo-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (Intermedio A-1) (5,1 g, 50%). EM 275,1 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 7,64 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
Átomo ^{1}H ^{13}C Átomo ^{1}H ^{13}C
\delta (500 MHz) \delta (250 MHz) \delta (500 MHz) \delta (250 MHz)
4 130,3 4 134
3 3
2 7,67 137,5, J_{CH} = 213 2 121,4
5 110,1 5 7,62 127,7, J_{CH} = 194
6 161,7 6 162,7
7 3,89 51,5 7 3,85 52,3
8 3,98 46,5 8 3,92 48,9 
\vskip1.000000\baselineskip
42
2-[(4-Bromofenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
A una solución de 4-bromobencenotiol (92 g, 0,50 mol) en etanol se le añadió lentamente hidróxido potásico (27,3 g, 0,49 mol). La mezcla se enfrió a 0ºC, después de lo cual el 4-bromobencenotiol se disolvió completamente. A la solución se le añadió gota a gota 2-bromo-2-metilpropanoato de terc-butilo (91 ml, 0,49 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (800 ml) y la solución se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró, dando un sólido. La recristalización (hexanos anhidros) proporcionó 2-[(4-bromofenil)sulfenil]-2-metilpropanoato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (115 g, 71,4%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 15 H), 7,35 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H).
Intermedio A-2
\vskip1.000000\baselineskip
43
2-Metil-2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
A una mezcla de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (16,9 g, 66,4 mmol), [1,1'-bis(difenil-
fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano) (1,48 g, 1,81 mmol) y acetato potásico se le añadió 2-[(4-bromofenil)sulfenil]-2-metilpropanoato de terc-butilo en 200 ml de dimetilsulfóxido y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho largo de gel de sílice con hexanos (1 l) y acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente, proporcionando 2-metil-2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo (Intermedio A-2) en forma de un sólido incoloro: (23,63 g, cuantitativo): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (s, 12 H), 1,41 (s, 9 H), 1,44 (s, 6 H), 7,44 (d, 2 H), 7,74 (d, 2 H).
44
2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
A una mezcla de 2-metil-2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo (7,45 g, 20 mmol), 2-bromo-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (4,50 g, 16 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfi-
no)-ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano) (0,560 g, 0,69 mmol) se le añadieron tolueno (200 ml) y dioxano (50 ml). La solución resultante se lavó abundantemente con argón durante 30 min. Se añadió una solución de bicarbonato sódico (2 M, 50 ml) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10/90 de acetato de etilo/hexanos (1 l) y después 30/70 de acetato de etilo/hexanos), proporcionando 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (7,29 g, 99%): EM 447,1 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H), 1,22 (m, 4H), 1,41-1,47 (m, 15H), 1,72 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
45
Ácido 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
A una solución de 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (7,29 g, 16,3 mmol) en etanol se le añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (2,5%, 366 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y el pH de la solución se ajustó a \sim5 con una solución 0,5 N de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida, obteniendo ácido 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxílico en forma de un aceite (6,99 g, 99%). EM 433,5 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,41-1,48 (m, 15H), 1,77 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,84 (s, 1H).
46
2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 7
A una solución de ácido 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxílico (5,15 g, 11,9 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (5,2 ml, 60 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 ml). La solución resultante se agitó a ta durante 1 h antes de concentrarse a presión reducida. Después, el residuo amarillo claro se disolvió en dicloroetano (50 ml) y se añadió a una solución que contenía 2, 4-dimetilanilina (4,4 ml, 36 mmol), dicloroetano (50 ml), 4-dimetilaminopiridina (50 mg) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min, se calentó a 55ºC durante 1 h, se enfrió y se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de 10/90 a 30/70 de acetato de etilo/hexanos), proporcionando 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo en forma de un sólido blanco (5,7 g, 89%). EM 536,6 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,86 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45-1,47 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,55 - 7,64 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,94 (s, 1H).
47
Ácido 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
Etapa 8
A una solución de 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (3,00 g, 5,59 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de hexanos 100% a acetato de etilo al 10% en hexanos), proporcionando ácido 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)animo]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico en forma de un sólido blanco (1,8 g, 67%). EM 480,4 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H).
48
2-{[4-(4-{[(2,4-Dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico
Etapa 9
A una solución de ácido 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico (0,710 g, 1,48 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 0,1 N (1,48 ml, 1,48 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La solución se liofilizó, obteniendo 2-{[4-(4-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico en forma de un sólido blanco (0,656 g, 88%). EM 480,4 (M-Na+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,75 (t, 3H), 1,13 (m, 4H), 1,37 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,39 -7,55 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Ejemplo 2
Preparación de ácido 2-metil-2-({4-[5-metil-1-pentil-4-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1H-imidazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoico
49
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 1, Sección A, y sustituyendo los materiales de partida o intermedios apropiados (véase más adelante), se preparó el compuesto anterior. EM 534,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,80 (t, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,88 (c, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 3
Preparación de 2-metil-2-({4-[5-metil-1-pentil-1-({[4-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-1H-imidazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoato sódico
50
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 1, Sección A, y sustituyendo los materiales de partida o intermedios apropiados (véase más adelante), se preparó el compuesto anterior. EM 534,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,18(m, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,52 (c, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 10,14 (s, 1H).
Ejemplo 4
Preparación de ácido 2-({4-[4-({[4-etilfenil)amino]carbonil}]-1-(3-metoxipropil)-5-metil-1H-imidazol-2-il]fenil}sul-fanil)-2-metilpropanoico
51
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 1, Sección A, y sustituyendo los materiales de partida o intermedios apropiados (véase más adelante), se preparó el compuesto anterior. EM 496,2 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,61 (c, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 5
Preparación de 2-({4-[4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-(3-metoxipropil)-5-metil-1H-imidazol-2-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoato sódico
52
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 1, Sección A, y sustituyendo los materiales de partida o intermedios apropiados (véase más adelante), se preparó el compuesto anterior. EM 496,2 (M-Na+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (t, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 2,56 (m, 5H), 3,08 (m, 5H), 3,91 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 6
Preparación de ácido 2-{[4-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
53
54
2-{[4-(4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 1
Una solución de 0,197 g de ácido 2-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-imidazol-4-ilcarbámico (véase el Ejemplo 1, Sección A, para la preparación) (0,455 mmol), 0,125 g de difenilfosforilazida (0,455 mmol) y 0,046 g de trietilamina (0,455 mmol) en 3,0 ml de tolueno se agitó a ta durante 0,5 h y después a 85ºC durante 45 min. Se añadió alcohol bencílico (0,049 g, 0,455 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadió carbonato sódico acuoso saturado (1 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 0,5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, dando 0,260 g de producto bruto. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage, 15:85 de acetato de etilo:hexano), dando 2-{[4-(4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,103 g, 42%). CL-EM 5383 (M+H)^{+}, TR = 3,61 min.
55
Ácido 2-{[4-(4-{[(benciloxi)carbonil)amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
Etapa 2
Una solución de 0,046 g de 2-{[4-(4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,089 mmol) en 0,5 ml de ácido bromhídrico al 30%-ácido acético se agitó durante 45 min a ta. Se añadió agua (0,3 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC, dando ácido 2-{[4-(4-{[(benciloxi)carbonil)amino}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico en forma de un aceite incoloro y transparente (0,0142 g, rendimiento del 33%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84 (t, 3H), 1,18-1,33 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,76-1,89 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,29-7,52 (m, 8H), 7,73 (d, 2H), 11,20 (s, 1H). CL-EM 482,3 (M+H)^{+}, TR = 3,63 min.
Ejemplo 7
Preparación de ácido 2-[5-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico
56
57
2-(6-Metoxi-1H-inden-3-il)butanoato de metilo
Etapa 1
Un matraz de fondo redondo, de 4 bocas y de 5 l, secado al horno se equipó con un termómetro, un condensador, un embudo de adición y un agitador mecánico. Con protección en una atmósfera de argón, una suspensión de 5-metoxi-1-indanona (80,0 g, 494 mmol) y polvo de cinc (Lancaster, 56,2 g, 865 mmol) en 2 l de tetrahidrofurano anhidro se agitó a 60ºC (temperatura interna), mientras se añadía lentamente una solución de bromobutirato de metilo (134,1 g, 741 mmol) en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro a través de un embudo de adición. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC (temperatura interna) durante 1 h. La reacción se siguió mediante análisis por TLC de alícuotas después del tratamiento con ácido clorhídrico acuoso 1 N. Después de que se completara la reacción, ésta se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo seguido de la lenta adición de 3 l de una solución 1 N de ácido clorhídrico. La temperatura del recipiente se mantuvo por debajo de 20ºC. Después, la mezcla se extrajo con 1 l de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua hasta pH 6,0-7,0, después con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se obtuvo 2-(6-metoxi-1H-inden-3-il)butanoato de metilo (127 g, >99%), un aceite amarillo, después de la retirada del disolvente y del secado al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 728 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,88 (t, 3H).
58
5-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilbutanoato de metilo
Etapa 2
Una solución de 2-(6-metoxi-1H-inden-3-il)butanoato de metilo (105 g, 453 mmol) y paladio sobre carbono (10,0 g, 10% equiv.) en etanol (945 ml) y tetrahidrofurano (105 ml) se agitó en una botella a presión de 2 l a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 16 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida. Se obtuvo 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilbutanoato de metilo (101,0 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,82 (t, 3H).
59
5-Hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilbutanoato de metilo
Etapa 3
A una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo) de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilbutanoato de metilo (233 g, 0,94 mol) en 2,5 l de CH_{2}Cl_{2}se le añadió lentamente tricloruro de aluminio (630 g, 4,7 mol) en atmósfera de argón. La temperatura del recipiente se mantuvo por debajo de 20ºC y el color de la reacción se volvió púrpura. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente etiltiol (345 ml, 4,7 mol) mediante un embudo de adición y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15ºC. Después de 2 horas de agitación a menos de 20ºC, la reacción se completó por análisis de RMN. La mezcla del recipiente se vertió lentamente en 2,5 l de agua enfriada con hielo con agitación fuerte. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 1 l de diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se lavaron con agua (4 x 1 l) hasta que el pH fue de 6,0-7,0 y después se secaron sobre sulfato sódico. Se obtuvo 5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilbutanoato de metilo (216 g, 98%) en forma de un sólido blanco después de la retirada del disolvente y del secado al vacío. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,10 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,20 (c, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,80 (m, 1H),1,50 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
60
2-(5-{[(Trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo
Etapa 4
A una mezcla de 2-(5-hidro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo (2,0 g, 8,5 mmol) y trietilamina (1,0 g, 9,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (1,6 g, 9,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y después se filtró para retirar el precipitado. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un aceite transparente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo 2-(5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo en forma de un aceite transparente (1,5 g, 50%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); ET-EM 366,3 (M^{+}), TR = 8,40 mm.
61
2-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo
Etapa 5
A una solución de 2-(5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanoato de metilo (1,5 g, 4 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadieron dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) en CH_{2}Cl_{2} (100 mg), bis(pinacolato)diboro (1,2 g, 4,4 mmol) y KOAc (1,2 g, 12 mmol). La mezcla se desgasificó y se agitó durante una noche a 80ºC. Después, la mezcla de reacción se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), proporcionando 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo en forma de un aceite transparente (1,2 g, 85%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m,2H), 1,30 (m, 12H), 0,91 (t, 3H). IE-EM M^{+} 344, TR = 10,00 min.
62
2-{1-[1-(Metoxicarbonil)propil]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-1-pentil-1-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
Etapa 6
A una solución de 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo (0,8 g, 2,3 mmol) en tolueno (20 ml) y dioxano (5 ml) se le añadieron aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (50 mg), N-pentil-2-bromo-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,6 g, 2,3 mmol) (véase el Ejemplo 1, Sección A, para la preparación) y carbonato sódico (2 M, 5 ml). La mezcla se desgasificó y se agitó durante 48 h a 90ºC. La mezcla resultante se lavó con salmuera y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) produciendo 2-{1-[1-(metoxicarbonil)propil]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-1-pentil-1-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,51 g, rendimiento del 54%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,60 (s, 1H), 730 (d, 1H), 120 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 0,91 (t, 3H) 0,70 (t, 3H); CL-EM (M+H^{+}) 413,1, TR = 3,12 min.
63
Ácido 2-{1-[1-(metoxicarbonil)propil]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-1-pentil-1-1H-imidazol-4-carboxílico
Etapa 7
A una solución de 2-{1-[1-(metoxicarbonil)propil]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-1-pentil-1-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,2 mmol) en metanol se le añadió hidróxido potásico acuoso (0,6 g en 1 ml de agua). La mezcla se agitó durante 6 h a ta y después se concentró a presión reducida. Se usó ácido clorhídrico (1 M) para ajustar el pH a 4. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron y se concentraron, produciendo ácido 2-{1-[1-(metoxicarbonil)propil]-2,3-dihidro-1H-inden-5-il}-1-pentil-1-1H-imidazol-4-carboxílico (0,45 g, rendimiento del 90%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,80 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 0,91 (t, 3H) 0,70 (t, 3H); CL-EM (M+H)^{+} 399,2, TR = 2,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
64
2-[5-(4-{[(4-Etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo
Etapa 8
Se preparó 2-[5-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo usando un procedimiento similar al de la Etapa 7, Ejemplo 1, Sección A. Rendimiento = 60%; ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 9,00 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m,4H), 1,20 (m, 7H), 0,90 (t, 3H) 0,80 (t, 3H); CL-EM (M+H,) 502,4, TR = 3,83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
65
Ácido 2-[5-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico
\newpage
Etapa 9
Se añadió hidróxido potásico (10 mg, disuelto en una cantidad mínima de agua) a una solución de 2-[5-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoato de metilo (20 mg) en metanol (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 60ºC. La mezcla resultante se concentró y se añadió ácido clorhídrico (1 M) para ajustar el pH a 5. La mezcla se purificó por HPLC (ODS, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético), produciendo ácido 2-[5-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]butanoico (10 mg, rendimiento del 50%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,80-3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 7H), 0,90 (t, 3H) 0,80 (t, 3H); CL-EM (M+H^{+}) 488,4, TR = 339 min.
Los siguientes compuestos, cuyas propiedades físicas se resumen a continuación, se prepararon de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 7.
Ejemplo 8
N-(4-terc-Butilfenil)-2-[(1S)-1-(2-hidroxi-2-propenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-5-metil-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxamida hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
66
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,98 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 2,71-3,05 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,35-2,60 (m, 2H), 1,64-1,97 (m, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,10-1,28 (m, 4H), 0,89 (t, 3H); CL-EM (M+H)^{+} 502,3, TR = 4,30 min.
Ejemplo 9
N-(3,4-Dimetilfenil)-2-[(1S)-1-(2-hidroxi-2-propenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-5-metil-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxamida hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
67
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,92 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (1,2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,95 (m, 3H),1,10-1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 3H); CL-EM (M+H)^{+} 474,1, TR = 3,44 min.
\newpage
Ejemplo 10
2-[(1S)-1-(2-Hidroxi-2-propenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-5-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxamida hidrato
68
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,89 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 2,79-3,05 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 311), 1,60-1,95 (m, 3H), 1,10-1,35 (m,4H), 0,86 (t, 3H); CL-EM (M+H)^{+} 544,3, TR = 4,36 min.
Preparación de Intermedios
Preparación del Intermedio A-3
2-Bromo-1-(3-metoxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
69
70
2-Bromo-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 1
Una mezcla de 5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (50,0 g, 324 mmol), N-bromosuccinimida (1,1 equiv., 63,5 g, 357 mmol), y acetonitrilo seco (400 ml) se agitó durante 16 h en una atmósfera de argón. La concentración de la mezcla a presión reducida proporcionó un aceite que se disolvió en diclorometano. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida, dando un aceite. La purificación del aceite por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexanos (1 l) y después acetato de etilo al 50%/hexanos) proporcionó 33 g (44%) de 2-bromo-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,38 (t, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 4,31 (c, 2 H).
71
2-Bromo-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 2
A una solución de 5,04 g de 2-bromo-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,0213 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón se le añadieron lentamente 0,66 g de hidruro sódico al 95%. Después de agitar la mezcla resultante durante 30 min a ta. se añadieron 7,81 g de bromopropan-3-ol (0,0562 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después, la mezcla se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage, 3:2 de acetato de etilo:hexano), dando 2-bromo-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro y transparente (4,63 g, rendimiento del 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (t, 3H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,22 (t a, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,33 (c, 2H). CL-EM 293,0 ((M+H)^{+}).
72
2-Bromo-1-(3-metoxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 3
A una solución a 0ºC de 4,76 g de 2-bromo-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,0291 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de argón se le añadieron 0,47 g de hidruro sódico al 95%. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió yodometano (18,51 g, 0,1304 mmol) y la mezcla se agitó durante 70 min a 0-5ºC. Se añadió agua enfriada con hielo (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron, dando 4,6 g de un aceite amarillo oscuro. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna ultrarrápida Biotage, 1:1 de acetato de etilo:hexano), dando 2-bromo-1-(3-metoxipropil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro y transparente (1,71 g, rendimiento del 34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 (t, 3H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,33 (s, 3H)_{S} 4,01 (t, 2H), 4,34 (c, 2H). CL-EM 307,0 (M+H)^{+}.
Preparación del Intermedio A-4
2-Metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il) fenoxi] propanoato de terc-butilo
73
74
2-(4-Bromofenoxi)-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 1
A una solución de 4-bromofenol (5,0 g, 28,9 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió lentamente hidróxido potásico (1,62 g, 28,9 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 60ºC hasta que se disolvió todo el hidróxido potásico. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota 2-bromoisobutirato de terc-butilo (5,4 ml, 28,9 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h antes de enfriarse. El bromuro potásico (sólido blanco) se retiró por filtración y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna ultrarrápida 40M Biotage, 6:1 de hexano: acetato de etilo), proporcionando 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de terc-butilo (3,15 g, 35%). IE-EM 314 (M)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 6,71 (m, 2H), 7,31 (d, 2H).
75
2-Metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenoxi]propanoato de terc-butilo
Etapa 2
Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano) (245 mg, 0,3 mmol), acetato potásico (2,9 g, 29,5 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,74 g, 10,81 mmol) a un matraz seco en atmósfera de argón. Se añadió una solución de 2-(4-bromofenoxi)-2-metilpropanoato de terc-butilo (3,1 g, 9,83 mmol) en 30 ml de dimetilsulfóxido y la solución resultante se calentó a 80ºC durante 48 h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (primero hexano al 100% para eluir el exceso de bis(pinacolato)diboro y después acetato de etilo al 5%), obteniendo 2-metil-2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenoxi]propanoato de terc-butilo (2,4 g, 67%) en forma de un aceite amarillo claro. IE-EM 362 (M)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 1,43 (s, 12H), 1,54 (s, 6H), 6,79 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Preparación del Intermedio A-5
2-Metil-2-{[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo
76
77
Etapa 1
A una solución de m-tiocresol (5,0,0 g, 40,25 mmol) en etanol (81 ml) se le añadió lentamente hidróxido potásico (2,26 g, 40,25 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 60ºC hasta que se disolvió todo el hidróxido potásico. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota 2-bromoisobutirato de terc-butilo (7,51 ml, 40,25 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, antes de enfriarse a ta. El bromuro potásico (sólido blanco) se retiró por filtración y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna ultrarrápida Biotage 75, 4:1 de hexano:acetato de etilo), proporcionando 2-metil-2-[(3-metilfenil)sulfenil]propanoato de terc-butilo (8,6 g, 80%). IE-EM 266; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 7,20 (m, 4H).
78
2-[(4-Bromo-3-metilfenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 2
A una solución de 2-metil-2-[(3-metilfenil)sulfanil]propanoato de terc-butilo (2,0 g, 7,52 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,47 g, 8,27 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con salmuera, tiosulfato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage flash 40M) usando 95:5 de hexano:acetato de etilo, proporcionando 2-[(4-bromo-3-metilfenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo (1,79 g, 69%). IE-EM 346; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 15H), 2,35 (s, 3H), 7,14 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (d, 1H).
79
2-Metil-2-{[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo
Etapa 3
Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano) (213 mg, 0,26 mmol), acetato potásico (1,52 g, 15,45 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,44 g, 5,67 mmol) a un matraz seco en atmósfera de argón. Se añadió una solución de 2-[(4-bromo-3-metilfenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo (1,78 g, 5,15 mmol) en 15 ml de dimetilsulfóxido y la solución resultante se calentó a 80ºC durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (primero hexano al 100% para retirar el exceso de pinacoldiboro y después 95:5 de hexano:acetato de etilo), obteniendo 2-metil-2-{[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo(1,2 g,59%). IE-EM 392; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 6H), 139 (s, 15H), 1,42 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (s, 1H).
Preparación del Intermedio A-6
2-Metil-2-{[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo
80
81 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-2-[(2-metilfenil)sulfanil]propanoato de terc-butilo
Etapa 1
A una solución de 2-metilbencenotiol (5,0 g, 40,25 mmol) en etanol (81 ml) se le añadió lentamente hidróxido potásico (2,26 g, 40,25 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 60ºC hasta que se disolvió todo el hidróxido potásico. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota 2-bromoisobutirato de terc-butilo (7,51 ml, 40,25 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h antes de enfriarse a ta. El bromuro potásico (sólido blanco) se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage flash 75, 4:1 de hexano: acetato de etilo), proporcionando 2-metil-2-[(2-metilfenil)sulfanil]propanoato de terc-butilo (7,9 g, 74%). IE-EM 266; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,46 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
2-[(4-Bromo-2-metilfenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
A una solución de 2-metil-2-[(2-metilfenil)sulfanil]propanoato de terc-butilo (3,0 g, 11,28 mmol) en acetonitrilo (113 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (2,21 g, 12,41 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con salmuera, tiosulfato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna Biotage flash 40M, 95:5 de hexano:acetato de etilo), proporcionando 2-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo (2,5 g, 65%). IE-EM 346; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 15H), 2,44 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-2-{[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano) (294 mg, 0,36 mmol), acetato potásico (2,13 g, 21,72 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,02 g, 7,96 mmol) a un matraz seco en atmósfera de argón. Se añadió una solución de MP-03-2 (2,5 g, 7,24 mmol) en 20 ml de dimetilsulfóxido y la solución resultante se calentó a 80ºC durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (primero hexano al 100% para retirar el exceso de bis(pinacolato)diboro y después 95:5 de hexano:acetato de etilo), obteniendo 2-metil-2-{[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo (1,1 g, 40%). IE-EM 392; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 12H), 1,38 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,66 (s, 1H).
Preparación del Intermedio A-7
{[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}acetato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Intermedio A-2, y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparó {[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}acetato de terc-butilo. (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31 (s, 12 B), 1,42 (s, 6 H), 3,60 (s, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H).
Preparación del Intermedio A-8
2-{[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}-propanoato de terc-butilo
85
Usando una ruta sintética similar a la descrita anteriormente para el Intermedio A-2, y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparó 2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}-propanoato de terc-butilo. (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,29 (s, 12 H), 1,38 (s, 9 H), 1,48 (d, 3 H), 3,81 (c, 1H), 7,41 (d, 2 H), 7,71 (d, 2 H).
Preparación del Intermedio A-9
2-Bromo-5-metil-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidruro sódico (0,80 g, 33,1 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadió 2-bromo-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (7,0 g, 30,1 mmol) (véase arriba para la preparación) disuelto en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 30 min y después se calentó a ta. Después de 1 h a ta, se añadió una solución de 1-yodopentano (4,36 g, 33,1 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. La concentración del filtrado a presión reducida dio un aceite que se disolvió en 150 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, dando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de acetato de etilo al 50% en hexanos a acetato de etilo al 100%) proporcionó 2-bromo-5-metil-1-pentil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (8,43 g, 92%): EM 303,1 (M+H)^{+}; 1H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3 H), 1,34 (t, 3 H), 1,20-1,42 (m, 4 H), 1,68-1,80 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 3,85 (t, 2 H), 4,32 (c, 2 H).
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los Intermedios A-10 y A-11
Intermedio A-10
2-Bromo-1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio A-11
2-Bromo-1-(2-metoxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando procedimientos similares a los del Intermedio 9, y sustituyendo el electrófilo apropiado, se prepararon 2-bromo-1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (A-10, CL-EM 293,0, TR = 1,97 min) y 2-bromo-1-(2-metoxietil)-4-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (A-11, CL-EM 293,1, TR = 2,30 min).
\newpage
Sección B - Tiazoles y Oxazoles
Ejemplo 1
Preparación de 2-{[4-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico
90
91
2-Amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Etapa 1
Una solución de dicloroacetato de etilo (45 ml, 57,60 g, 366,88 mmol) y benzaldehído (40 ml, 41,76 g, 393,52 mmol) en tetrahidrofurano seco (160 ml) se enfrió a -5ºC en una atmósfera de argón y después se trató mediante la adición gota a gota de metóxido sódico (19,82 g, 366,90 mmol) en metanol seco (200 ml). La suspensión lechosa resultante se agitó durante 90 min a -5ºC y después se vertió en salmuera (400 ml) y tetrahidrofurano (400 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un semi-sólido, que posteriormente se disolvió en metanol (435 ml). La solución se trató con tiourea (23,67 g, 310,96 mmol) y los contenidos se calentaron a reflujo moderado en atmósfera de argón. Después de 18 h, la solución amarilla opaca se enfrió a 5ºC y el pH se ajustó entre 7 y 8 con hidróxido amónico acuoso concentrado (\sim15 ml). Después, los contenidos se diluyeron con agua (200 ml) y se filtraron. La torta resultante se lavó con agua (2 x 300 ml) y después se secó a presión reducida a 40ºC, proporcionando 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (64,24 g, 274,21 mmol, 88%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,60 (s, 3H, -CO_{2}CH_{3}); 7,27 (s a, 2H, -NH_{2}); 7,36 (m, 5H, aromático). EM (HPLC/ES): 235 (M + 1); TR = 1,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
92
Intermedio B-1
2-Bromo-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Etapa 2
Una solución de bromuro de cobre (II) (143,0 g, 223,36 mmol) y nitrilo de t-butilo (38 ml, 33,01 g 320,13 mmol) en acetonitrilo anhidro (500 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón y después se trató mediante la adición en porciones de 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (50,0 g, 234,28 mmol). Se observó exotermia y rápido desprendimiento de gas nitrógeno durante la adición. Los contenidos se agitaron a 60ºC durante 60 min, se enfriaron a 20ºC y después se vertieron en ácido clorhídrico acuoso 2 N (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). Las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 N (500 ml) y salmuera (4 x 500 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un sólido naranja. El sólido se recristalizó en metanol y se secó a una elevada presión reducida a 40ºC, proporcionando 2-bromo-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Intermedio B-1) (55,36 g, 185,68 mmol, 87%) en forma de cristales amarillos pálidos. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,69 (s, 3H, -OCH_{3}); 7,49 (m, 5H). EM (HPLC/ES): 298 (M + H); TR = 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
93
2-[4-(terc-Butilsulfanil)fenil]-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 3
A una solución de 2-bromo-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (0,7 g, 2,3 mmol), complejo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (50 mg) en tolueno:dioxano (4:1, 25 ml) se le añadieron 2-metil-2-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxoborolan-2-il)fenil]sulfanil}propanoato de terc-butilo (0,6 g, 2,3 mmol, 1.0 equiv.) (véase la Sección 1 para la preparación) y carbonato sódico (2 M, 5 ml). La mezcla se desgasificó y se agitó durante 48 h a 90ºC. La mezcla resultante se lavó con salmuera, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), produciendo 2-[4-(terc-butilsulfanil)fenil]-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0,7 g, rendimiento del 50%). ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,00 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,40 (m, 15H); CL-EM 407,2 (M+H^{+}), TR = 4,31 min.
94
Ácido 2-{[4-(4-{[(4-etenil)amino]carbonil}-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
Etapa 4
Se añadió hidróxido potásico (0,2 g en 2 ml de agua) a una solución de 2-[4-(terc-butilsufanil)fenil]-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (0,7 g) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante 6 h a ta. Después, el pH se ajustó a \sim4 usando HCl 1 M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (7 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (1 ml) y DMF (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 12 h antes de concentrarse a presión reducida, proporcionando el intermedio cloruro de ácido. El cloruro de ácido (50 mg de un total de 500 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadieron 4-etilanilina (0,1 ml) y trietilamina (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 12 h. Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la agitación se continuó durante 12 h más. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida proporcionó el material bruto que se purificó por HPLC (columna ODS, agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, aplicada en forma de una solución en metanol), proporcionando ácido 2-{[4-(4-{[(4-etenil)amino]carbonil}-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico. Rendimiento = 50%. ^{1}H RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 9,60 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 2,60 (c, 2H), 1,60 (s, 6H) 1,20 (t, 3H); CL-EM 503,1 (M_{ácido}+H^{+}), TR = 4,32 min.
95
2-{[4-(4-{[(4-Etilfenil)amino]carbonil}-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico
Etapa 5
Una mezcla de 12,98 g de ácido (25,80 mmol) y 24,5 ml de una solución 1 N de NaOH en agua (24,5 mol) se calentó y se agitó a 60ºC durante 2,5 h. El material sólido restante no disuelto se disolvió mediante la adición de 285 ml de acetonitrilo y 90 ml de agua y agitación a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (180 ml, después 100 ml). La fase acuosa se liofilizó, dando un sólido blanco muy claro que se secó posteriormente a alta presión reducida a 45ºC durante 28 h, dando 2-{[4-(4-{[(4-etilfenil)amino]carbonil}-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato sódico (8,25 g, rendimiento del 64%). ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) 1,17 (t, 3H), 1,36 (s, 6H), 2,57 (c, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 6H), 7,94 (d, 2H), 10,16 (s, 1H); CL-EM 503,1 (M+H^{+}), TR = 4,16 min.
Ejemplo 2
Preparación de ácido 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoico
96
A una solución de 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoato de terc-butilo (300 mg, 0,49 mmol) (derivado usando procedimientos similares a los del Ejemplo 1, Sección B, y sustituyendo la apropiada [4-(4-morfolinil)anilina] en la Etapa 4) en diclorometano (8 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (8 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h a ta. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en a una solución saturada de bicarbonato sódico (8 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se redisolvió en agua (10 ml). Después, el pH de la mezcla se ajustó a 4-5 usando ácido fosfórico 0,5 M y la mezcla ácida se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida, proporcionando el ácido 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoico (260 mg, 94%). HPLC TR = 3,50 min; EM 560,7 (M+H), ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58 (s, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,41 (d, 3H), 7,62 (m, 6H), 7,86 (d, 2H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 3
Preparación de 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoato sódico
97
Se disolvió ácido 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)propanoico (240 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y se trató con hidróxido sódico 1 N (0,41 ml, 0,41 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo para retirar el ácido residual. Después, la fase acuosa se concentró a presión reducida (rotavapor, bomba de alto vacío), proporcionando la sal sódica que se secó de nuevo a presión reducida a 40ºC. Después, la sal se disolvió en la cantidad mínima de agua y se añadió gota a gota isopropanol hasta que la mezcla se volvió turbia. El matraz se enfrió a 0ºC durante 15 min. La sal se recogió por filtración, se lavó con isopropanol frío y se secó de nuevo a alto vacío a 40ºC, proporcionando 2-metil-2-({4-[4-({[4-(4-morfolinil)fenil]amino}carbonil)-5-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil}sulfanil)ropanoato sódico (61 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo. HPLC TR = 3,52 min; EM 560,2
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 1,32 (s, 6H), 3,12 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,60 (m, 6H), 7,98 (d, 2H), 10,22 (s, 1H).
Preparación de intermedios
Preparación del Intermedio B-2
2-Yodo-5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
98
99
5-Fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una mezcla de isocianoacetato de etilo (8,74 mmol) y 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (8,84 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añadió una solución de anhídrido benzoico (8,84 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 10ºC con agitación. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a ta durante 18 h. La mezcla se concentró, proporcionando un residuo que se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, proporcionando un aceite ámbar que se purificó por cromatografía en columna a media presión (columna de gel de sílice de fase normal Biotage 40S, hexanos:acetato de etilo = de 6:1 a 4:1 a 2:1), proporcionando 5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo que se obtuvo en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 42%. CL-EM 218,1 (M+H^{+}), TR = 2,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
100
Etapa 2
Una solución 1 M de (trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (1,11 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución a -78ºC de 5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (0,921 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (7 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 h, momento en el que se añadió gota a gota una solución de yodo (1,38 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. La solución resultante se vertió en tiosulfato sódico acuoso al 10% (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna a media presión (columna de gel de sílice de fase normal Biotage 40S normal, hexanos:acetato de etilo = 9:1), proporcionando 2-yodo-5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo que se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido en rendimiento del 82%. CL-EM 344,0 (M+H^{+}), TR = 3,01 min; Rf = 0,31 (hexanos: acetato de etilo = 6:1).
Usando procedimientos sintéticos similares a los que se han descrito para el intermedio B-1, y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se prepararon los Intermedios B-3, B-4 y B-5.
\newpage
Preparación del Intermedio B-3
101
TR (CL-EM) = 3,29 min; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,52 (dd, 4H), 3,69 (s, 3H).
Preparación del Intermedio B-4
102
TR (CL-EM) = 3,00 min; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,46 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), y 3,71 (s, 3H).
Preparación del Intermedio B-5
103
TR (CL-EM) = 3,31 min; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 3,68 (s, 3H),2,33 (s, 3H).
Preparación del Intermedio B-6
104
Se añadieron N,N-dimetilformamida (55 ml) y hexametilfosforamida (3,3 ml) a una mezcla de 2-{4-[(2-terc-butoxi-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (1,41 g, 3,2 mmol, obtenido usando procedimientos similares a los del Ejemplo 1, Sección B, y sustituyendo el electrófilo apropiado) y yoduro potásico (3,18 g, 19,1 mmol) en un matraz seco. La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 6 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a presión reducida proporcionó el ácido bruto (1,38 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El Intermedio B-6 se derivó de nuevo usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, Sección B, dando los productos finales que se muestran en la Tabla 5.
Preparación de los Intermedios B-7 y B-8
105
Se preparó ácido 2-{4-[(2-terc-butoxi-1-metil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-5-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (B-7) usando procedimientos sintéticos similares a los descritos anteriormente para el Intermedio B-6. El ácido B-7 se derivatizó de nuevo usando procedimientos similares a los del Ejemplo 1, Sección B. El éster B-8 se obtuvo en forma de un producto secundario y se hidrolizó usando el procedimiento convencional (véase el Ejemplo 1, Sección B), proporcionando el ácido correspondiente.
Sección C - Triazoles
Ejemplo 1
Preparación de ácido 2-{[4-(5-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
106
107
Ácido 4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]benzoico
Etapa 1
A una solución de ácido 4-mercaptobenzoico (8,0 g, 52 mmol) en etanol (80 ml) y agua destilada (20 ml) se le añadieron 2-bromo-isobutirato de terc-butilo (12,7 g, 57,1 mmol) e hidróxido potásico (6,4 g, 114 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h en atmósfera de argón y se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido amarillo. El residuo se diluyó con agua destilada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos combinados se filtraron a través de gel de sílice y el filtrado se concentró a presión reducida, produciendo ácido 4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]benzoico en forma de un sólido blanco (12,8 g, 83%).
108
3-{4-[(2-terc-Butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo
Etapa 2
A una solución de ácido 4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]benzoico (7,30 g, 24,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se le añadieron cloroformiato de etilo (3,0 ml, 32 mmol) y trietilamina (4,4 ml, 31 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 90 min y después se filtró. El filtrado se trató con una solución de oxahidrazonato de etilo (véase, por Ejemplo, J. Org. Chem., 23: 1931,1958 para la preparación de este reactivo) (2,95 g, 22,5 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h y se concentró a presión reducida, dando un sólido naranja. Una solución del material bruto naranja en tetracloruro de carbono (50 ml) y acetonitrilo (30 ml) se calentó a reflujo con trifenilfosfina (10 g, 38 mmol) durante 2 h. Después, la mezcla se dejó enfriar a ta y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice, acetato de etilo al 20%-40%/hexanos) proporcionó 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco (1,8 g, 20%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,48 (c, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (t, 3H); CL-EM 392,4 (MH^{+}), TR = 3,36 min.
109
3-{4-[(2-terc-Butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo
Etapa 3
A una solución de 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (0,9 g, 2,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron hidruro sódico (0,11 g, 2,81 mmol) y 1-yodopentano (0,5 ml, 3,8 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 30 min y se calentó a ta durante 4 h. La mezcla se inactivo con agua destilada (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 10%-20%/hexanos) produjo 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro (0,56 g, 59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4,63 (t, 2H), 4,51 (c, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,46 (t, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,38-1,34 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); CL-EM 462,3 (M+H^{+}), TR = 4,60 min.
110
Ácido 1-pentil-3-{4-[(1,1,4,4-tetrametil-2-oxopentil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico
Etapa 4
A una solución de 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (0,55 g, 1,19 mmol) en etanol (8 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (2,0 ml) y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5-6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla resultante se concentró parcialmente a presión reducida y se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua destilada (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando ácido 1-pentil-3-{4-[(1,1,4,4-tetrametil-2-oxopentil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico en forma de un aceite incoloro (0,48 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,41-1,32 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); CL-EM 390,3 TR = 3,99 min. Este material se usó en la siguiente etapa sin retraso.
111
Ácido 2-{[4-(5-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
Etapa 5
A una solución de ácido 1-pentil-3-{4-[(1,1,4,4-tetrametil-2-oxopentil)sulfanil]fenil}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico (0,025 g, 0,058 mmol) en diclorometano seco (1 ml) se le añadieron N,N-dimetilformamida (3 gotas) y cloruro de oxalilo (0,14 ml, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 90 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una mezcla de 2,4-dimetilanilina (0,02 ml, 0,12 mmol), trietilamina (0,02 ml, 0,12 mmol) y dimetilaminopiridina (0,002 g, 0,01 mmol) en diclorometano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se introdujo una solución de ácido trifluoroacético (0,8 ml) en diclorometano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo. La purificación por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 0-70%) proporcionó ácido 2-{[4-(5-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-1-pentil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico en forma de un aceite incoloro (0,003 g, 11%). CL-EM 481,3 (M+H^{+}), TR = 4,24 min.
Ejemplo 2
Preparación de ácido 2-({4-[5-(anilinocarbonil)-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoico
112
113
3-{4-[(2-terc-Butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo
Etapa 1
Usando una ruta sintética similar a la que se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, Sección C, y sustituyendo el electrófilo apropiado, se preparó 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo. CL-EM 464,3 (M+H^{+}), TR = 3,97 min.
114
2-({4-[1-(2-Etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 2
A una solución de 3-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (0,67 g, 1,45 mmol) en etanol (8 ml) se le añadió hidróxido sódico 1 N (2,0 ml) y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se acidificó a pH 5-6 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla resultante se concentró parcialmente a presión reducida y se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua destilada (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto descarboxilado 2-({4-[1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (0,54 g, 86%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (c, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,18 (t, 3H); CL-EM 392,2 (M+H^{+}), TR = 3,45 min.
115
Ácido 2-({4-[5-(anilinocarbonil)-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoico
Etapa 3
A una solución de 2-({4-[1-(2-etoxietil)-H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoato de terc-butilo (0,05 g, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió n-butillitio (0,06 ml, 0,15 mmol) a -78ºC en atmósfera de argón y la reacción se dejó en agitación a -78ºC durante 1 h. Se añadió isocianato de fenilo (0,02 ml, 0,15 mmol) a -78ºC y la mezcla se dejó calentar a ta durante 3 h. Se añadió agua destilada (4 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de celite y se concentraron a presión reducida. Después, el residuo resultante se trató con una solución de ácido trifluoroacético (1,0 ml) en diclorometano (1,0 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo. La purificación por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 0-70%) proporcionó ácido 2-({4-[5-(anilinocarbonil)-1-(2-etoxietil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil}sulfanil)-2-metilpropanoico en forma de un aceite incoloro (0,004 g, 7%). CL-EM 455,1 (MH^{+}), TR = 3,56 min.
Sección D - Pirazoles
Ejemplo 1
Preparación de ácido 2-{[4-(5-butoxi-3-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
116
117
Ácido 2-{[4-[N-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-N-[(terc-butoxi)carbonil]amino]fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo
Etapa 1
A una solución enfriada (-78ºC) de 2-[(4-bromofenil)sulfanil]-2-metilpropanoato de terc-butilo (véase la Sección 1 para la preparación) (10,0 g, 31,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se le añadió gota a gota una solución 1,6 M de n-butillitio en tetrahidrofurano (22 ml, 13,8 mmol) (aprox. 6 min). La agitación se continuó durante 10 min más y se añadió en varias porciones una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (7,94 g, 34,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -78ºC. La solución resultante se agitó durante 15 min y se añadió ácido acético (1,4 ml, 34,5 mmol). La mezcla se calentó a ta y se añadieron agua (30 ml) y éter (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano), dando 2-{[4-[N-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-[(terc-butoxi)carbonil]amino]fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (4,2 g, 8,7 mmol) en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,39 (m, 15 H), 1,48 (s, 18 H), 7,33-7,45 (m, 4 H).
118
1-{4-[(2-terc-Butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-5-hidroxi-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
\newpage
Etapa 2
Se añadió oxalpropionato de dietilo (2,64 ml, 14,0 mmol) a una solución de 2-{[4-[N-[(terc-butoxi)carbonilamino]-N-[(terc-butoxi)carbonil]amino]fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (4,7 g, 9,75 mmol) y ácido clorhídrico (4,0 M en dioxano, 7,0 ml, 28,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 3 h. Se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (70 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30%-50%/hexano), obteniendo 1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-5-hidroxi-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (350 mg, 0,83 mmol) en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,34 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 4,33-4,45 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,64 (m, 2H). CL-EM 365,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
Una solución de 1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-5-hidroxi-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (350 mg, 0,83 mmol), n-butanol (381 \mul, 4,15 mmol), tributilfosfina (410 \mul, 1,66 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (419 mg, 1,66 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó a 80ºC durante 15 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano), obteniendo 5-butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (300 mg, 0,63 mmol) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,80 (t, 3H), 130-1,45 (m, 20 H), 1,56-1,65 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,35 (c, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 2H). CL-EM 477,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 5-butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
A una solución de 5-butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (3 ml) se le añadieron 1,89 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla se concentró parcialmente a presión reducida y el pH del residuo acuoso se ajustó a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. Después, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, dando ácido 5-butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (288 mg, 0,64 mmol) en forma de un sólido blanco. Se usó en la siguiente etapa sin purificación.
121
Ácido 2-{[4-(5-butoxi-3-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico
Etapa 5
A una solución de ácido 5-butoxi-1-{4-[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)sulfanil]fenil}-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (290 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (4 ml), se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo 2 M (972 \mul, 1,95 mmol) en atmósfera de argón. Se añadió dimetilformamida (1 gota) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadieron 2,4-dimetilfenil-amina (121 ml, 0,97 mmol) y trietilamina (135 ml, 0,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a ta. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 15%/hexano), dando 2-{[4-(5-butoxi-3-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoato de terc-butilo (300 mg, 0,54 mmol) en forma de un aceite amarillo. Después, el aceite se disolvió en 50:50 de ácido trifluoroacético/diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/hexano), dando ácido 2-{[4-(5-butoxi-3-{[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil}-4-metil-1H-pirazol-1-il)fenil]sulfanil}-2-metilpropanoico (260,6 mg, 0,53 mmol) en forma de un sólido blanco ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,84 (1,3H), 1,30-1,38 (m, 2 H), 1,50 (s, 6H), 1,56-1,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,75 (s, 1H). CL-EM 496,22 (M+H)^{+}.
Los compuestos de la invención de Fórmulas (Ia)-(Ie) se ilustran con más detalle en las Tablas 1-11, donde Z, R^{1-1}, R^{1-2}, R^{1-3}, R^{3} R^{4}, R^{5}, R^{5-1}, R^{6-1}, R^{6-2}, R^{7-3}, R^{10}, R^{11-1}, R^{12}, R^{16-1}, R^{17}, R^{23-1-1}, R^{27} y R^{28} son como se han definido para las Fórmulas (la)-(Ie) anteriormente en este documento. La nomenclatura de los compuestos ilustrados en las Tablas 1-11 se describe en la Tabla 12.
Tablas
Los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie), como se representan en las Tablas 1-11, se prepararon usando rutas sintéticas similares a las descritas en los Ejemplos (Secciones A, B, C y D) y sustituyendo los materiales de partida fácilmente disponibles apropiados, o los intermedios descritos en este documento.
TABLA 1
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141 
\newpage
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\newpage
TABLA 3 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\newpage
TABLA 4
147 
\vskip1.000000\baselineskip
148
149
TABLA 5
150
151
152
153
154
155
TABLA 6
156
157 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7
158
159
160
161
162
TABLA 8
163 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
165
166 
\newpage
TABLA 10
167 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
169
170
TABLA 12 Nomenclatura
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
La presente invención se refiere al uso de los compuestos de esta invención para el tratamiento de la bulimia y de la obesidad incluyendo dislipidemia asociada y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y el sobrepeso tales como, por ejemplo, cálculos biliares de colesterol, cáncer (por ejemplo, de colon, recto, próstata, mama, ovario, endometrio, cuello del útero, vesícula biliar y conducto biliar), anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis y apnea del sueño, así como para otros usos farmacéuticos diversos asociados con los mismos, tales como la regulación del apetito y de la ingesta de alimentos, dislipidemia, hipertrigliceridemia, Síndrome X, diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), enfermedades ateroscleróticas tales como insuficiencia cardiaca, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, niveles de HDL bajos, hipertensión, enfermedad cardiovascular (incluyendo aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de la arteria coronaria e hipertensión), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de los vasos periféricos. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles para tratar trastornos fisiológicos relacionados, por ejemplo, con al regulación de la sensibilidad a la insulina, la respuesta inflamatoria, los niveles de triglicéridos, HDL, LDL y colesterol en plasma y similares.
Se espera que los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) de esta invención sean valiosos como agentes terapéuticos. Por consiguiente, una realización de esta invención incluye un procedimiento para tratar las diversas afecciones identificadas anteriormente en un paciente (incluyendo mamíferos) que comprende administrar a dicho paciente una composición que contiene una cantidad del compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie) que es eficaz en el tratamiento de la afección diana.
Los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie) y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie) y un agente terapéutico pueden administrarse a un paciente conjuntamente en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separada.
Cuando se usan formulaciones de dosificación separada, el compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente a la vez (por ejemplo, simultáneamente) o en momentos separadamente escalonados (por ejemplo, secuencialmente).
Por ejemplo, los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) pueden usarse en combinación con otras terapias y fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, en combinación con agonistas del adrenorreceptor \beta_{3} tales como CL-316,243, o en combinación con un compuesto farmacéutico que modula la digestión y/o el metabolismo tal como los fármacos que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
Además, los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) pueden administrarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes hipoglucémicos para el tratamiento de la diabetes o de trastornos relacionados con la diabetes: insulina, biguanidinas tales como metformina o buformina; sulfonilureas tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, gliclazida; o cualquier otro secretagogo de insulina tal como, por ejemplo, repaglinida y nateglinida; o inhibidores de \alpha-glucosidasa tales como acarbosa, viglibosa o miglitol. Además, los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) pueden usarse en combinación con inhibidores de la HMG Co-A reductasa (estatinas), resina de unión al ácido biliar o derivados de ácido fíbrico para mejorar el perfil lipídico de sujetos con dislipidemia. También pueden usarse compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) en combinación con agentes que regulan la hipertensión (por ejemplo,
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueantes \beta y bloqueantes de los canales de calcio).
Además, se determinó que los compuestos de la presente invención, después de la dosificación oral en roedores, estaban presentes en concentraciones significativas en el cerebro. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden tener utilidad para el tratamiento de cualquiera de los diversos trastornos del SNC (sistema nervioso central) o psicológicos, tales como el tratamiento de la adicción a sustancias o del comportamiento adictivo, y el tratamiento de trastornos asociados con el uso de sustancias psicotrópicas. Asimismo, los compuestos de esta invención pueden tener utilidad para el manejo y tratamiento de trastornos de la cognición y la memoria.
Los compuestos de Fórmulas (Ia)-(Ie) también pueden utilizarse en forma de base libre o en composiciones así como en la investigación y diagnóstico o como patrones de referencia analítica, y similares, que se conocen bien en la técnica. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que comprenden un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas (Ia)-(Ie), o una sal, o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a transportar y que proporciona soporte, medios de transporte, carga, material rastreable y similares al compuesto a transportar. Una cantidad eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el procedimiento particular que se está realizando.
Se espera que las formas de profármaco de los compuestos de esta invención sean útiles en ciertas circunstancias, y también se pretende que tales compuestos estén dentro del alcance de la invención. Las formas de profármaco pueden tener ventajas sobre los compuestos parentales ilustrados en este documento, en el sentido de que se absorben mejor, se distribuyen mejor, penetran más fácilmente en el sistema nervioso central, se metabolizan o eliminan más lentamente, etc. Las formas de profármaco también tienen ventajas de formulación en cuanto a cristalinidad o solubilidad en agua. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o más grupos hidroxilo pueden convertirse en ésteres o carbonatos que tienen uno o más grupos carboxilo, hidroxilo o amino, que se hidrolizan en valores de pH fisiológico o se escinden por esterasas o lipasas endógenas in vivo. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.942.184; 4.960.790; 5.817.840; y 5.824.701 (todas las cuales se incorporan en este documento como referencia en su totalidad), y las referencias indicadas en esos documentos.
Un objeto de esta invención es proporcionar medicamentos para inducir la pérdida de peso en un individuo mediante la administración de un compuesto de la invención. La invención también comprende medicamentos para prevenir el aumento de peso en un individuo administrando una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, que sea suficiente para prevenir el aumento de peso.
Evaluación de la Actividad Biológica
La demostración de las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención puede realizarse a través de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad tales como diabetes, Síndrome X, o enfermedad aterosclerótica y trastornos relacionados tales como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, pueden usarse los siguientes ensayos.
Evaluación de la Eficacia del Compuesto en la Reducción del Peso Corporal en Ratones Obesos inducidos por Dieta
El propósito de este protocolo es determinar el efecto de la administración crónica de un compuesto en el peso corporal de ratones que se han vuelto obesos mediante la exposición a una dieta alta en grasas del 45% kcal/g durante más de 10 semanas. El peso corporal de los ratones seleccionados para los estudios es superior a tres desviaciones típicas del peso de un grupo de control de ratones alimentados con pienso para ratones convencional bajo en grasas (5-6% de grasa). Los animales obesos inducidos por dieta (DIO) se usan frecuentemente en la determinación de la eficacia de compuestos en la reducción del peso corporal. El modelo animal se ha usado satisfactoriamente en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de compuestos que se usan o que se han usado en el tratamiento del peso corporal en seres humanos obesos (véase, por ejemplo, Brown, y col., British J. Pharmacol., 132:1898-1904, 2001; Guerre-Millo, y col., J. Biol. Chem. 275:16638-16642, 2000; Han, y col., Intl. J. Obesity Rel. Metab, Dis. 23:174-179, 1999, y col., Endocrinol. 141:3630-3637, 2000).
Un estudio típico incluye 60-80 ratones C57bl/J6 macho (n = 10/grupo de tratamiento) con un peso corporal medio de aproximadamente 45 g. Los ratones se mantuvieron en alojamientos convencionales para animales a temperatura y humedad controladas y en un ciclo de luz/oscuridad de 12h/12h. El agua y la comida están continuamente disponibles. Los ratones se colocan individualmente en cajas de zapatos. Los animales reciben una dosificación simulada con el vehículo de estudio durante al menos cuatro días antes de registrar la medición inicial de 2 días del peso corporal y el consumo de agua y alimentos durante un período de 24 horas. Los ratones son asignados a uno de los 6-8 grupos de tratamiento en función de su peso corporal en la medición inicial. Los grupos se disponen de forma que la media y el error típico de la media del peso corporal sean similares.
A los animales se les introduce una sonda por vía oral (5 ml/kg) al día antes de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad durante un número predeterminado de días (típicamente 8-14 días) con su dosis/compuesto asignado. Se miden el peso corporal y el consumo de comida y agua. Los datos se analizan usando estadísticas apropiadas después del diseño de investigación. El último día, los animales son sacrificados usando inhalación de CO_{2}.
Evaluación de la Eficacia de los Compuestos en la Reducción de la ingesta de Alimentos en Ratas Magras en Ayunas durante Una Noche Ensayo de Alimentación Aguda en Ayunas-realimentación
El propósito de este protocolo es determinar el efecto de una única dosis de un compuesto desconocido en el consumo de alimentos de ratas magras en ayunas durante una noche. El modelo de rata en ayunas-realimentada se usa frecuentemente en el campo de la obesidad para identificar compuestos con potencial para efectos anorécticos. Este modelo animal se ha usado satisfactoriamente en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de compuestos que son o que se han usado en el tratamiento del peso corporal en seres humanos (véase, por ejemplo, Balvet y col., Gen. Pharmacol. 13:293-297,1982; Grignaschi y col., Br. J. Pharmacol. 127:1190-1194, 1999; McTavish y Heel, Drug 43:713-733, 1992; Rowland y col., Life Sci. 36:2295-2300, 1985).
Un estudio típico incluye 60-80 ratas macho (n = 10/grupo de tratamiento) con un peso corporal medio de aproximadamente 280 g. A las ratas se las mantiene en jaulas convencionales a una temperatura y humedad controladas y con un ciclo de luz-oscuridad de 12/12. Las ratas están encerradas individualmente en jaulas suspendidas en un suelo de rejilla. Están disponibles continuamente agua y comida a menos que los animales tengan que estar en ayunas para el estudio.
El ensayo del vehículo: Las ratas se agrupan en función de su actuación en un ensayo de vehículo. El ensayo de vehículo se realiza entre 2 y 7 días antes del ensayo de eficacia. Las ratas están en ayunas durante una noche durante la fase de oscuridad (total de aproximadamente 16-18 horas). Al animal se le administra una dosis de 0,5 ml de agua desionizada. Una hora después de la dosificación, se devuelven a las jaulas los recipientes con comida prepesada. A las ratas se les deja una hora para alimentarse. Después de una hora, el vertido se devuelve al recipiente de alimentación y se determina la cantidad consumida de alimentos. Las ratas son asignadas a grupos de forma que la media y el error típico de la media de consumo de alimentos durante una hora sea similar entre los grupos.
El ensayo de eficacia: Las ratas están en ayunas durante una noche durante la fase de oscuridad (total de aproximadamente 16-18 horas). Al animal se le administra un tratamiento asignado (2 mg/ml). Una hora después de la dosificación, se vuelven a introducir en las jaulas recipientes con comida prepesada. Se registra la ingesta de alimentos 30, 60, 90, 180 y 240 minutos después de volver a introducir la comida. En cada punto temporal, a cada recipiente con comida se devuelve el vertido y después se pesan los recipientes con comida. Se determina la cantidad consumida de alimentos para cada período de tiempo. Se determina una diferencia entre el grupo de tratamiento usando un análisis estadístico apropiado.
Evaluación de la Eficacia del Compuesto en la Reducción del Peso Corporal y Consumo de Alimentos y Agua en Ratas Obesas Zucker fa/fa. Ensayos de Alimentación Crónica
El propósito de este protocolo es determinar el efecto de la administración clónica de un compuesto desconocido en el peso corporal y consumo de alimentos y agua en ratas obesas Zucker fa/fa. Las ratas obsesas Zucker fa/fa se usan frecuentemente en la determinación de la eficacia de un compuesto en la reducción del peso corporal. Este modelo animal se ha usado satisfactoriamente en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de compuestos que son o que se han usado en el tratamiento de peso corporal en seres humanos obesos (véase, por ejemplo, Al-Barazanji y col., Obes Res. 8:317-323, 2000; Assimacopoulos-Jeannet y col., Am. J. Physiol. 260 (2 Pt 2):R278-283, 1991; Dryden y col., Horm. Metab. Res. 31:363-366,1999; Edwards y Stevens, Pharmacol. Biochem. Behav. 47:865-872, 1994; Grinker y col., Pharmacol. Biochem. Behav. 12:265-275, 1980).
Un estudio típico incluye 60-80 ratas macho Zucker fa/fa (n = 10/grupo de tratamiento) con un peso corporal medio de aproximadamente 550 g. A las ratas se les mantiene en jaulas a una temperatura y humedad controladas y en un ciclo de luz-oscuridad de 12/12. El agua y los alimentos están continuamente disponibles. Las ratas se colocan individualmente en grandes cajas de zapatos para ratas que contienen un suelo con rejilla. Los animales se adaptan a los suelos con rejilla y reciben una dosificación simulada con un vehículo de estudio durante al menos 4 días antes de registrar la medición inicial de 2 días del peso corporal y el consumo de agua y alimentos durante un período de 24 horas. Las ratas son asignadas a un de los 6-8 grupos de tratamiento en función de su peso corporal en la medición inicial. Los grupos se disponen de forma que la media y el error típico de la media del peso corporal sean similares.
A los animales se les introduce una sonda por vía oral (2 ml/kg) al día antes de la fase de oscuridad del LD/ciclo durante un número predeterminado de días (típicamente 6-14 días) con su dosis/compuesto asignado. En este período, se miden el peso corporal y el consumo de alimentos y agua. El último día, los animales son sacrificados por inhalación de CO_{2} y se mide el peso corporal.
Ensayos Biológicos para Trastornos relacionados con la Obesidad Procedimiento para Medir los Niveles de Glucosa en Sangre
Ratones db/db (obtenidos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se desangran (por la vena ocular o de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles de glucosa en sangre medios equivalentes. Se les administra por vía oral (por sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto de ensayo una vez al día durante 14 días. En este período, los animales se desangran de nuevo por la vena ocular o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre. En cada caso, los niveles de glucosa se miden con un aparato glucomedidor Elite XL (Bayer Corporation, Elkhart, IN).
Procedimiento para Medir los Niveles de Triglicéridos
Ratones hApoA1 (obtenidos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) se desangran (por la vena ocular o de la cola) y se agrupan de acuerdo con los niveles de triglicéridos en suero medios equivalentes. Se les administra por vía oral (por sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto de ensayo una vez al día durante 8 días. Después, los animales vuelven a desangrarse por la vena ocular o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en sangre. En cada caso, los niveles de triglicéridos se miden usando un Autoanalizador Technicon Axón (Bayer Corporation, Tarrytown, NY).
Procedimiento para Medir los Niveles de Colesterol HDL
Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma, ratones hApoA1 se desangran y se agrupan con respecto a los niveles de colesterol HDL en plasma medios equivalentes. A los ratones se les administra por vía oral una vez al día el vehículo o compuesto de ensayo durante 7 días, y después se vuelven a desangrar el día 8. El plasma se analiza con respecto a los niveles de colesterol HDL usando el Sistema Clínico Synchron (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA).
Procedimiento para medir los niveles totales de colesterol, colesterol HDL, triglicéridos y glucosa
En otro ensayo in vivo, se desangran monos obesos, después se les administra por vía oral una vez al día el vehículo o compuesto de ensayo durante 4 semanas y después vuelven a desangrarse. Se analiza el suero con respecto a los niveles totales de colesterol, colesterol HDL, triglicéridos y glucosa usando el sistema clínico Synchron (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se realiza el análisis de subclase de lipoproteínas mediante espectroscopía por RMN como se describe por Oliver y col., (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 98:5306-5311, 2001).
Procedimiento para Medir un Efecto en los Parámetros Cardiovasculares
También se evalúan los parámetros cardiovasculares (por ejemplo, ritmo cardíaco y presión sanguínea). A las ratas SHR se les administra por vía oral una vez al día el vehículo o compuesto de ensayo durante 2 semanas. La presión sanguínea y el ritmo cardíaco se determinan usando un procedimiento de manguito en la cola como se describe por Grinsell y col., (Am. J. Hypertens. 13:370-375, 2000). En monos, la presión sanguínea y el ritmo cardíaco se controlan como se describe por Shen y col., (J. Pharmacol. Exp. Therap. 278:1435-1443, 1996).
Composiciones farmacéuticas
En función de los ensayos anteriores, u otros ensayos bien conocidos usados para determinar la eficacia del tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar bastante de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado y la naturaleza y alcance de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar puede variar generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal al día. Una dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1500 mg del ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces al día. La dosificación diaria para la administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg. El régimen de dosificación rectal puede ser de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La concentración transdérmica puede ser aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuado específico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección determinada por el médico que diagnostica, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones del fármaco y similares. El modo deseado de tratamiento y número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede establecerse por parte del especialista en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo en una composición farmacéutica formulada de forma apropiada. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del tratamiento para una afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto identificado por los procedimientos descritos en este documento, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente no tóxico e inocuo a un paciente en concentraciones coherentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de forma que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no invalide los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto es aquella que produce un resultado o ejerce una influencia en la afección particular a tratar. Los compuestos identificados por los procedimientos descritos en este documento pueden administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando cualquier forma de unidad de dosificación convencional eficaz, incluyendo, por ejemplo, preparaciones de liberación inmediata y en el tiempo, por vía oral, parenteral, tópica o similar.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, masas fundidas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina con envuelta dura o blanda convencional que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden comprimirse con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; agentes de disgregación que pretenden asistir a la ruptura y disolución del comprimido después de la administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar; lubricantes que pretenden mejorar el flujo de la granulación del comprimido y prevenir la adhesión de material del comprimido a la superficies de tintes y punzones del comprimido, por ejemplo, talco, ácido esteárico o magnesio, estearato de calcio o zinc; tintes; agentes colorantes; agentes aromatizantes que pretenden mejorar las calidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquida oral incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o agente emulsionante. Pueden estar presentes otros materiales diversos en forma de recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión o uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ilustran por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas naturales tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidas naturales tales como semilla de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y de anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes aromatizantes y edulcorantes.
Las suspensiones oleosas también pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco; o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente y agentes conservantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o interperitoneal, en forma de dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas; un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400; y aceite; un ácido graso; un éster de ácido graso o glicérido; o un glicérido de ácido graso acilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente en suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Son ésteres de ácidos grasos adecuados, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino graso, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter y sulfatos de monoglicéridos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpolipropileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención pueden contener típicamente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% en peso del ingrediente activo en solución. Los conservantes y tampones también pueden usarse ventajosamente. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación varía de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan el HLB deseado.
Los tensioactivos ilustrativos usados en formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos grasos de polietilen sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos que usan agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser una fosfatida natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxoetileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial obtenido de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un oxido de etileno con un éster parcial obtenido de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Son diluyentes y disolventes que pueden emplearse, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo, suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden usarse en la preparación de composiciones inyectables.
Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado sin irritación que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.252, incorporada en este documento como referencia). Tales parches pueden construirse para administración continua, por pulsos o según la demanda de agentes farmacéuticos.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo mecánico de administración. En la técnica se conoce bien la construcción y uso de dispositivos mecánicos de administración para la administración de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro implican normalmente colocar un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del paciente para derivar la barrera hematoencefálica. Tal sistema de administración implantable, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.011.472, incorporada en este documento como referencia.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de compuestos convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente con referencia a vehículos o diluyentes, cuando es necesario y se desea. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede preservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico o por otros conservantes adecuados. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas.
Los ingredientes farmacéuticos comúnmente usados que pueden usarse según sea apropiado para formular la formulación para esta vía de administración deseada incluyen: agentes acidificantes, por ejemplo, pero sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y agentes de alquilación tales como, por ejemplo, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina.
Otros ingredientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, adsorbentes (por ejemplo, celulosa en polvo o carbón activado); propulsores de aerosol (por ejemplo, dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3}); agentes de desplazamiento del aire (por ejemplo, nitrógeno y argón); conservantes antifúngicos (por ejemplo, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato sódico); conservantes antimicrobianos, (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfato sódico); materiales aglutinantes (por ejemplo, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas y copolímeros de estireno-butadieno); agentes tamponantes (por ejemplo, metafosfato potásico, fosfato potásico monobásico, ácido sódico, citrato sódico anhidro y citrato sódico dihidrato); agentes de transporte (por ejemplo, jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro sódico bacterioestático y agua bacterioestática para inyección); agentes de quelación (por ejemplo, edetato disódico y ácido edético); colorantes (por ejemplo, FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C Verde Nº 5, D&C Naranja Nº 5, D&C Rojo Nº 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes de aclaramiento (por ejemplo, bentonita); agentes emulsionantes (pero sin limitación, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, estearato de polietileno 50); agentes de encapsulación (por ejemplo, gelatina y celulosa acetato ftalato); aromatizantes (por ejemplo, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilla), humectantes (por ejemplo, glicerina, propilenglicol y sorbitol); agentes de levigación (por ejemplo, aceite mineral y glicerina); aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases de pomadas (por ejemplo, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla y pomada de agua de rosas); potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (por ejemplo, alcoholes monohidróxido o polihidroxi, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo y glicerina); disolventes (por ejemplo, alcohol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerina, alcohol isopropílico, aceite mineral, aceite oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes de reforzamiento (por ejemplo, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases de supositorio (por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); tensioactivos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxotinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato sódico y monopalmitato de sorbitán); agentes de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum); edulcorantes, (por ejemplo, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, polietilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa); antiadherentes de comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio y talco); aglutinantes de comprimidos (por ejemplo, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etil celulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado); diluyentes de comprimidos y cápsulas (por ejemplo, fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato sódico, fosfato sódico, sorbitol y almidón); agentes de recubrimiento de comprimidos (por ejemplo, glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa acetato ftalato y goma laca); excipientes de compresión directa del comprimido (por ejemplo, fosfato cálcico dibásico); disgregantes de comprimidos (por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, arginato sódico, almidón glicolato sódico y almidón); deslizantes de comprimidos (por ejemplo, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes de comprimidos (por ejemplo, estearato cálcico, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc); opacificantes de comprimidos/cápsulas (por ejemplo, dióxido de titanio); agentes que dan brillo al comprimido (por ejemplo, cera de carnuba y cera blanca); agentes espesantes (por ejemplo, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (por ejemplo, dextrosa y cloruro sódico); agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, povidona, alginato sódico y tragacanto); y agentes humectantes (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de polietilen sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Los compuestos identificados por los procedimientos descritos en este documento pueden administrarse como el agente farmacéutico solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos cuando la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes antiobesidad conocidos o con agentes antidiabéticos conocidos o con otros agentes de indicación, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los compuestos identificados por los procedimientos descritos en este documento también pueden utilizarse, en forma de base libre o en composiciones, en la investigación y diagnóstico, o como patrones de referencia analítica y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que comprenden un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto identificado por los procedimientos descritos en este documento, o una sal o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a transportar y que proporciona un soporte, medio de transporte, carga, material rastreable y similares al compuesto a transportar. Una cantidad eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el procedimiento particular a realizar.
Las formulaciones adecuadas para administración subcutánea, intravenosa, intramuscular y similares; vehículos farmacéuticos adecuados; y técnicas para la formulación y administración pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ª edición, 2000).
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la invención descrita en este documento, pero no deben interpretarse como que limitan de forma alguna el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Cápsulas
Una fórmula de cápsula se prepara a partir de:
Compuesto de esta invención 40 mg
Almidón 109 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Los componentes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla apropiado y se cargan en cápsulas de gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de comprimidos
Un comprimido se prepara a partir de:
Compuesto de esta invención 25 mg
Celulosa microcristalina 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 10 mg
Ácido esteárico 5,0 mg
Los ingredientes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Los recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados pueden aplicarse para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.
Solución Estéril IV
Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se fabrica usando agua estéril inyectable, y el pH se ajusta cuando sea necesario. La solución se diluye para la administración a 1-2 mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra en una infusión IV durante 60 minutos.
Suspensión Intramuscular
Se prepara la siguiente suspensión intramuscular:
Compuesto de esta invención 50 mg/ml
Carboximetil celulosa sódica 5 mg/ml
TWEEN 80 4 mg/ml
Cloruro sódico 9 mg/ml
Alcohol bencílico 9 mg/ml
La suspensión se administra por vía intramuscular.
Cápsulas de Goma Laca Duras
Se prepara un gran número de cápsulas unitarias cargando cápsulas de gelatina duras de dos partes convencionales cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blandas
Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de semilla de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina en estado fundido para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata
Hay formas de dosificación oral sólida hechas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se ingieren por vía oral sin agua para la disolución y administración inmediata del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene el ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o cápsulas sólidas por técnicas de liofilización y de extracción en estado sólido. Los compuestos del fármaco pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Las estructuras, materiales, composiciones, y procedimientos descritos en este documento pretenden ser ejemplos representativos de la invención, y se entenderá que el alcance de esta invención no está limitado por el alcance de los ejemplos. Los especialistas en la técnica reconocerán que la invención puede practicarse con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y procedimientos descritos, y que tales variaciones se consideran como que están dentro del ámbito de la invención.

Claims (49)

1. Un compuesto de Fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
272
en la que
R^{1} representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
273
en la que
Z representa O o S,
R^{1-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} representa hidrógeno o metilo; o
R^{1} y R^{2} juntos pueden representar un grupo de fórmula
274
que, junto con los carbonos a los que está unido dicho grupo, forma un anillo carbocíclico,
donde
R^{1-4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{1-5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} representa hidrógeno o metilo;
Y representa NR^{4}, O o S;
R^{4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
\newpage
R^{6} representa benciloxicarbonilamino o un grupo de fórmula
275
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
hidroxi,
\bullet
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\bullet
benciloxi,
\bullet
un grupo de fórmula
276
en la que
R^{6-1-1} representa
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo, o
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con fenilo, bencilo, o halógeno, y
R^{6-1-2} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
\bullet
un grupo de fórmula -NH-NH-R^{6-2}, en la que R^{6-2} representa arilo (C_{6}-C_{10}), o
\bullet
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo de fórmula
277
en la que
Z representa S,
R^{1-1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa hidrógeno;
R^{2} representa hidrógeno;
Y representa NR^{4};
R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa un grupo de fórmula
278
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
un grupo de fórmula
279
en la que
R^{6-1-1} representa
alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por arilo (C_{6}-C_{10}) y alcoxi (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo, o
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con fenilo, bencilo, o halógeno, y
R^{6-1-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{6-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo;
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{6-1-1} representa
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con fenilo, bencilo, o halógeno;
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo de fórmula
280
en la que
Z representa S,
R^{1-1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa hidrógeno;
R^{2} representa hidrógeno;
Y representa NR^{4};
R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa un grupo de fórmula
281
en la que
R^{6-1} representa
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo de fórmula
282
en la que
Z representa S,
R^{1-1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} representa hidrógeno;
Y representa NR^{4};
R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa un grupo de fórmula
283
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
un grupo de fórmula
284
en la que
R^{6-1-1} representa
hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo de fórmula
285
en la que
Z representa O,
R^{1-1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} representa hidrógeno;
Y representa NR^{4};
R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno;
R^{6} representa un grupo de fórmula
286
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
un grupo de fórmula
287
en la que
R^{6-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo, o
R^{6-1-2} representa hidrógeno;
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} juntos pueden representar un grupo de fórmula
288
que, junto con los carbonos a los que está unido dicho grupo, forma un anillo carbocíclico,
donde
R^{1-4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{1-5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
Y representa NR^{4};
R^{4} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y ariloxi (C_{6}-C_{10});
R^{5} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa un grupo de fórmula
289
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
un grupo de fórmula
290
en la que
R^{6-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo,
R^{6-1-2} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} representa un grupo de fórmula
291
en la que
Z representa O o S,
R^{1-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{1-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} representa hidrógeno;
R^{3} representa hidrógeno;
Y representa S;
R^{5} representa fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{6} representa un grupo de fórmula
292
en la que
R^{6-1} representa
\bullet
hidroxi,
\bullet
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
\bullet
un grupo de fórmula
293
en la que
R^{6-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo, arilo (C_{6}-C_{10}), aril (C_{6}-C_{10})-oxi y bencilo, y
R^{6-1-2} representa hidrógeno;
\bullet
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
10. Un compuesto de Fórmula (Ib)
294
en la que
R^{7} representa un grupo de fórmula
295
en la que
Z representa S,
R^{7-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8} representa hidrógeno o metilo;
R^{9} representa hidrógeno o metilo;
R^{10} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) y aril (C_{6}-C_{10})-oxi;
R^{11} representa un grupo de fórmula
296
en la que
R^{11-1} representa
\bullet
hidroxi,
\bullet
alcoxi (C_{1}-C_{6})
\bullet
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o
un grupo de fórmula
297
en la que
R^{11-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, fenilo, o
un radical heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y
R^{11-1-2} representa hidrógeno;
R^{12} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que
R^{7} representa un grupo de fórmula
298
en la que
Z representa S,
R^{7-1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-2} representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{7-3} representa hidrógeno;
R^{8} representa hidrógeno;
R^{9} representa hidrógeno;
R^{10} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{11} representa un grupo de fórmula
299
en la que
R^{11-1} representa
un grupo de fórmula
300
en la que
R^{11-1-1} representa
arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, fenilo, y
R^{11-1-2} representa hidrógeno;
R^{12} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
12. Un compuesto de Fórmula (Ic)
301
en la que
R^{13} representa un grupo de fórmula
302
en la que
Z representa S,
R^{13-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{13-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{13-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{14} representa hidrógeno o metilo;
R^{15} representa hidrógeno o metilo;
R^{16} representa un grupo de fórmula
303
en la que
R^{16-1} representa un grupo de fórmula
304
en la que
R^{16-1-1} representa arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo, y
R^{16-1-2} representa hidrógeno;
R^{17} representa alquil-alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alcoxi (C_{1}-C_{6});
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
13. Un compuesto de Fórmula (Id)
305
en la que
R^{18} representa un grupo de fórmula
306
en la que
Z representa S,
R^{18-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{18-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y
R^{18-3} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{19} representa hidrógeno o metilo;
R^{20} representa hidrógeno o metilo;
R^{21} representa alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo;
R^{23} representa un grupo de fórmula
307
en la que
R^{23-1} representa hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), o benciloxi, o un grupo de fórmula
308
en la que
R^{23-1-1} representa arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y trifluorometilo, y
R^{23-1-2} representa hidrógeno;
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
14. Un compuesto de Fórmula (Ie)
309
en la que
R^{24} representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
310
en la que
Z representa S,
R^{24-1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{24-2} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{24-3} representa sodio, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{25} representa hidrógeno o metilo;
R^{26} representa hidrógeno o metilo;
R^{27} representa fenilo;
R^{28} representa hidrógeno
y sales o ésteres farmacéuticos del mismo.
15. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por
311
312
313
314
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 10, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenorreceptor \beta_{3}.
23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 10, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenorreceptor \beta_{3}.
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenorreceptor \beta_{3}.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenorreceptor \beta_{3}.
29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes hipoglucémicos.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, en la que dicho agente hipoglucémico se selecciona entre el grupo constituido por insulina, biguanidinas, sulfonilureas, secretagogos de insulina, inhibidores de \alpha-glicosidasa, y agonistas del adrenorreceptor \beta_{3}.
31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión.
32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 10, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión.
33. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión.
34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión.
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión.
36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
37. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 10, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 12, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
39. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 13, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de reivindicación 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
41. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
42. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 10, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
43. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 12, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
44. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 13, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
45. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 14, o una sal o éster del mismo, en combinación con un vehículo inerte.
46. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1, 10, 12, 13 ó 14 solo o en combinación con un agente hipoglucémico o uno o más agentes que modula la digestión y/o metabolismo o uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por el inhibidor de la HMG CoA reductasa, agente de unión de ácido biliar, derivado de ácido fíbrico y agente que regula la hipertensión en la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad.
47. El uso de la reivindicación 46, en el que dichos trastornos relacionados con la obesidad incluyen dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertensión, diabetes, Síndrome X, enfermedad aterosclerótica, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de los vasos periféricos, cálculos biliares de colesterol, cáncer, anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis y apnea del sueño.
48. El uso de la reivindicación 46, en el que dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo incluyen agentes que modulan la termogénesis, lipólisis, motilidad del intestino, absorción de grasas y saciedad.
49. El uso de la reivindicación 48, en el que dichos agentes que modulan la digestión y/o el metabolismo incluyen agentes del adrenorreceptor \beta_{3}.
ES02782159T 2001-10-12 2002-10-15 Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad. Expired - Lifetime ES2256560T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32923601P 2001-10-12 2001-10-12
US329236P 2001-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2256560T3 true ES2256560T3 (es) 2006-07-16

Family

ID=23284480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02782159T Expired - Lifetime ES2256560T3 (es) 2001-10-12 2002-10-15 Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20050014805A1 (es)
EP (1) EP1435951B1 (es)
JP (1) JP2005507932A (es)
CA (1) CA2463441A1 (es)
DE (1) DE60208815T2 (es)
ES (1) ES2256560T3 (es)
MX (1) MXPA04002931A (es)
WO (1) WO2003037332A1 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2004058727A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NZ545747A (en) 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
AU2005214349B2 (en) * 2004-02-12 2011-11-03 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2005090340A1 (ja) * 2004-03-22 2005-09-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン－１－カルボキサミド誘導体
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
MXPA06012130A (es) * 2004-04-20 2007-01-31 Transtech Pharma Inc Derivados de tiazol y pirimidina substituidos como moduladores del receptor de melanocortina.
CA2586068A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
CA2597134C (en) 2005-02-04 2015-05-26 Senomyx, Inc. Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
EP1848428A4 (en) 2005-02-18 2012-04-18 Neurogen Corp THIAZOLE AMIDES, IMIDAZOLE AMIDES AND RELATED ANALOGS
JP2008545627A (ja) 2005-05-09 2008-12-18 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド 腎結石症を治療する方法
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
US20070167454A1 (en) * 2005-08-03 2007-07-19 Christopher Lademacher Methods for treating hypertension
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
BRPI0707338A2 (pt) 2006-01-30 2011-05-03 Transtech Pharma Inc derivados de imidazol, composições, e métodos substituìdos de uso como inibidores de ptpase
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN103601792B (zh) 2007-06-04 2016-06-29 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
CN101687844B (zh) 2007-07-02 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物
CN101808995A (zh) 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010074776A2 (en) * 2008-06-16 2010-07-01 The University Of Tennessee Research Foundation Compounds for the treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JP2012501334A (ja) * 2008-08-29 2012-01-19 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド 置換アミノチアゾール誘導体、医薬組成物、および使用の方法
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2012018668A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
ES2532210T3 (es) 2010-09-10 2015-03-25 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Métodos para el tratamiento concomitante de teofilina y febuxostat
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
EP3404032B1 (en) * 2013-03-13 2025-07-02 F. Hoffmann-La Roche AG Process for making benzoxazepin compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP4424697A3 (en) 2013-06-05 2024-12-25 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2767303T3 (es) * 2014-10-30 2020-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazoles sustituidos por amida como moduladores de Rorgamma T
BR112018016360A2 (pt) * 2016-02-11 2018-12-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)arilimidazolilcarboxiamidas substituídas como pesticidas
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US11034658B2 (en) 2018-06-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of RORγT
US11345666B2 (en) 2018-06-18 2022-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of RORγT
WO2019244001A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
CN111333636B (zh) * 2020-04-10 2021-12-17 福建太平洋制药有限公司 噻唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US69849A (en) * 1867-10-15 sheppaed
CA2271941A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-28 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles and methods of use
JP2001506997A (ja) * 1996-12-16 2001-05-29 オントジエン・コーポレイシヨン ホスホチロシン認識ユニットを有する蛋白質の修飾物質
AU728812B2 (en) * 1997-01-28 2001-01-18 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE306481T1 (de) * 1999-05-12 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazolecarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano

Also Published As

Publication number Publication date
CA2463441A1 (en) 2003-05-08
JP2005507932A (ja) 2005-03-24
US20050014805A1 (en) 2005-01-20
DE60208815T2 (de) 2006-07-20
EP1435951B1 (en) 2006-01-18
MXPA04002931A (es) 2005-04-11
EP1435951A1 (en) 2004-07-14
DE60208815D1 (de) 2006-04-06
WO2003037332A1 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2256560T3 (es) Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.
ES2252524T3 (es) Preparacion y uso de derivados de 1,5,6,7-tetrahidropirrolo(3,2-c)piridina para el tratamiento de la obesidad.
US20040267028A1 (en) Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
ES2284817T3 (es) Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa.
US20050256167A1 (en) Preparation and use of imidazole derivatives for treatment of obesity
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
CA3134545A1 (en) Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
JP2009505962A (ja) 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用
EA010470B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ АКТИВАЦИИ NF-kB
EA009051B1 (ru) О-замещенные гидроксиарильные производные
WO2017107864A1 (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
KR100457240B1 (ko) 치환 벤조일아미노티아졸 유도체 및 그것을 함유하는 의약
KR101662592B1 (ko) 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 하위유형 델타에 대한 흥분 효과를 가진 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN106146533A (zh) 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用
PT100775B (pt) Uretanos ciclicos uteis como agentes anti-arritmicos e anti-fibrilatorios
CN109879840B (zh) 4-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途
EP4413005A1 (en) Modulators of the beta-3 adrenergic receptor useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
KR20010103005A (ko) 고리형 아민 유도체 및 이의 용도
AU2002343423A1 (en) Imidazole-4-carboxamide derivatives, preparation and use thereof for treatment of obesity
WO2012136121A1 (zh) 氨基苯丙醇类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途