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ES2255766T3 - Plaguicidas. - Google Patents

Plaguicidas.

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Publication number
ES2255766T3
ES2255766T3 ES99958038T ES99958038T ES2255766T3 ES 2255766 T3 ES2255766 T3 ES 2255766T3 ES 99958038 T ES99958038 T ES 99958038T ES 99958038 T ES99958038 T ES 99958038T ES 2255766 T3 ES2255766 T3 ES 2255766T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99958038T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Goebel
Eliane Humbert-Droz
Maurizio Schwarzenbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2255766T3 publication Critical patent/ES2255766T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (X) en el que R1 es -CH2-Het; R es alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o alquinilo C2-C6, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y fenilo; o es cicloalquilo C3-C7 que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C20 y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C20; T es alquilo C1-C6; U es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2¿ es hidrógeno o alquilo C1-C6; y Het es heterociclilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno idénticos 35diferentes.

Description

Plaguicidas.
La presente invención se refiere a nuevos plaguicidas de la fórmula (X) posterior que tienen acción mejorada contra parásitos; a composiciones adecuadas para usar como parasiticidas que comprenden esos compuestos como ingrediente activo y a métodos para controlar parásitos que se basan en la administración de esos compuestos o composiciones, y al uso de dichos compuestos y composiciones en un método para controlar parásitos y en la fabricación de plaguicidas para usar contra parásitos. También se describen productos intermedios de fórmula (XX) que por sí mismos tienen actividad plaguicida y son excelentemente adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (X).
Se conocen numerosos plaguicidas que pueden usarse para controlar parásitos en animales de sangre caliente. El control se efectúa principalmente mediante dos métodos diferentes; por medio de la acción de contacto mediante tratamiento tópico y por lo tanto externo del animal huésped o sistémicamente, es decir, mediante administración oral, transdérmica o percutánea al animal huésped e ingestión del ingrediente activo por los parásitos a través de la sangre del animal huésped.
Están disponibles muchas menos substancias para uso sistémico que para aplicación tópica, debido a que solo pueden usarse substancias que tengan una acción sistémica y sean bien toleradas por el animal huésped.
Compuestos que tienen como elemento estructural característico la superestructura de fórmula (II)
1
en la que R_{1}, X, T y U son como se definen para la fórmula (X) posteriormente aquí, forman una clase muy interesante de substancias debido a su acción tópica y sistémica pronunciada.
Un ejemplo individual relevante es el nitenpiram, un compuesto de fórmula (III)
2
El nitenpiram y otros ejemplos de esta clase de substancias se describen, junto con su preparación, en EP 0 302 389. Esos compuestos se describen como plaguicidas que tienen una actividad insecticida muy pronunciada. Ejemplos adicionales de esta clase de substancias son, por ejemplo, las materias de las siguientes solicitudes de patente: memorias descriptivas europeas publicadas Nº 285 985; 302 833; 376 279; 471 372; 364 844; 493 369; 381 130; 529 680; 163 855; 375 907; 259 738; 386 565; 383 091 y 590 425; Patentes de EE.UU. Nº 5 063 236; 5 302 605 y 4 742 060; y también DE-4 207 604; GB-2 228 003 y WO 93/24002.
El nitenpiram y otros ejemplos de esta clase de substancias que tienen dicho elemento estructural de fórmula (II) son extremadamente eficaces cuando se administran como plaguicidas de contacto, por ejemplo externamente, es decir tópicamente, a un animal huésped infestado, donde entran en contacto directo con los parásitos. Sin embargo, también exhiben una buena acción inmediata sistémica cuando se administran al animal huésped infestado oralmente, parenteralmente, a través de inyección o a través de implante.
La acción, que es pronunciada de por sí, tiene sin embargo una desventaja grave, ya que se ha encontrado que mientras que los compuestos tienen una acción inicial alta, su acción cae rápidamente solo poco tiempo después de la administración. Esto puede observarse de forma particularmente clara después de la administración sistémica y puede verificarse mediante referencia a la biodisponibilidad. Las medidas de los niveles en sangre muestran que en muchos casos se alcanzan altos niveles en sangre incluso después de unos pocos minutos o, más raramente, después de unas pocas horas, pero estos niveles caen a continuación en unas pocas horas, como mucho en unos pocos días, y por lo tanto caen hasta debajo de una concentración eficaz demasiado rápidamente.
Para eliminar este inconveniente, ya se han llevado a cabo numerosos experimentos, pero desgraciadamente insatisfactorios. Por ejemplo, se ha observado que una prolongación de la acción sistémica incrementando la dosis solo puede alcanzarse hasta una extensión limitada. Si, por ejemplo, fueran a colocarse bajo la piel o en los músculos depósitos suficientemente grandes para que el ingrediente activo se liberara durante varias semanas, entonces las cantidades que habrían que inyectarse o implantarse tendrían que ser tan grandes que ya no serían toleradas por el animal huésped; se desarrollan irritación local, erupciones cutáneas y zonas de dolor. Por lo tanto, esta solución, posible de por sí, falla en las bases prácticas y, por supuesto, también éticas. De forma similar, se ha encontrado que una acción a largo plazo no puede alcanzarse mediante una dosis oral incrementada.
Cuando se administran los compuestos conocidos que tienen el elemento estructural de fórmula (II), se observa principalmente que una parte principal de la substancia exhibe toda su acción solo durante un corto período de tiempo inmediatamente después de la administración y posteriormente la acción disminuye muy rápidamente. Esto tiene consecuencias graves para las preparaciones para usar en medicina veterinaria, por ejemplo para tabletas, inyecciones o para el tratamiento usando el método de vertido o goteo. Debido a la corta duración de acción, es necesario repetir los tratamientos a intervalos cortos, lo que significa que el cuidador del animal debe repetir el tratamiento por sí mismo o tiene que ser llevado a cabo por un médico veterinario a intervalos cortos. Sin embargo, tal programa de tratamiento intensivo requiere un alto grado de disciplina y, como ha mostrado la experiencia, después de solo un corto tiempo da lugar a estrés por parte del animal y por parte del cuidador del animal, lo que no poco frecuentemente da como resultado aversión al tratamiento y conduce a su interrupción prematura.
La prolongación de la acción de esta clase inherentemente extremadamente eficaz de substancias ha sido por lo tanto desde hace mucho un objetivo deseable pero aparentemente inalcanzable. El problema subyacente a la presente invención era alcanzar ese objetivo y proporcionar substancias adecuadas para usar como plaguicidas que tuvieran propiedades significativamente mejoradas, especialmente que tuvieran una acción a largo plazo pronunciada.
Mediante el suministro de los compuestos de fórmula (X) posterior, ha sido ahora posible, sorprendentemente, que los compuestos que tienen el elemento estructural de fórmula (II) sean modificados químicamente de tal manera que se alcance un alto grado de biodisponibilidad a largo plazo después de la administración sin ser necesario aceptar como resultado efectos adversos.
Los nuevos compuestos mejorados son compuestos de fórmula (X) posterior.
3
en la que
R_{1}
es -CH_{2}-Het;
R
es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20};
T
es alquilo C_{1}-C_{6};
U
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}'
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Het es heterociclilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Dentro del alcance de la fórmula (X) anterior, se da preferencia a compuestos en los que R es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20}.
Dentro del grupo de compuestos de fórmula (X) en los que R es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; en donde el resto fenilo no está él mismo substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos y diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} y haloalcoxi C_{1}-C_{20}, se da especial preferencia debido a su actividad pronunciada a los compuestos en los que el radical cicloalquilo C_{3}-C_{7} está substituido por un substituyente y en la posición 1.
Mediante la introducción de la cadena lateral de fórmula (IV)
4
en la que R_{2}, R_{2}' y R son como se definen para la fórmula (X), ha sido ahora posible preparar substancias que exhiben simultáneamente un número de propiedades buscadas desde hace mucho y muy deseables y son actualmente adecuadas para uso práctico:
1.
Los compuestos de fórmula (X) tienen un alto nivel de actividad contra artrópodos, especialmente insectos succionadores de sangre.
2.
Exhiben excelente tolerabilidad cuando se administran sistémicamente y tópicamente a un animal huésped.
3.
Se distinguen por una duración de acción apreciablemente más prolongada en comparación con compuestos conocidos que tienen el elemento estructural de fórmula (II), lo que puede demostrarse fácilmente haciendo referencia a la mortalidad de los parásitos en el animal huésped.
4.
Pueden manejarse satisfactoriamente desde el punto de vista de la tecnología de formulación y tienen una estabilidad al almacenamiento adecuada.
No se ha predicho que la modificación química llevada a cabo aquí diera como resultado estas propiedades ventajosas y pudiera impartir a los nuevos compuestos de fórmula (X) estas propiedades positivas a largo plazo.
En el contexto de la presente invención, las definiciones de los substituyentes han de entenderse como sigue: cada uno de los substituyentes indicados bajo la fórmula (X) que pueda estar él mismo polisubstituido está substituido por substituyentes idénticos o diferentes, es decir debe interpretarse que las substituciones múltiples significan que substituyentes idénticos o diferentes pueden estar presentes simultáneamente en el mismo radical. Por ejemplo, un radical polisubstituido por halógeno puede tener varios átomos de halógeno idénticos o varios átomos de halógeno diferentes. Las substituciones múltiples han de interpretarse de acuerdo con esto para otros radicales.
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los substituyentes en términos tales como alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilcarbonilo, etc., pueden, de acuerdo con el número de átomos de carbono, ser de cadena lineal o ramificados y son, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo o eicosilo, y los isómeros ramificados de los mismos, por ejemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo. Los radicales alcoxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo y haloalcoxi se derivan de los grupos alquilo mencionados y, de acuerdo con esto, son radicales parcialmente o totalmente halogenados; los radicales polihalogenados tienen átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Los términos halo y halógeno indican átomos de halógeno e indican generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, aquí preferiblemente flúor o cloro, como substituyente de un grupo alquilo especialmente flúor y como substituyente de un heterociclo especialmente cloro.
Ejemplos de haloalquilo - como grupo de por sí y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, tales como haloalcoxi - son metilo de mono- a tri-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF_{2} o CF_{3}; etilo de mono- a penta-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CF_{2}CCl_{3}, CF_{2}CHCl_{2}, CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CFCl_{2}, CF_{2}CHBr_{2}, CF_{2}CHClF, CF_{2}CHBrF o CClFCHClF; propilo o isopropilo de mono- a hepta-substituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH_{2}CHBrCH_{2}Br, CF_{2}CHFCF_{3}, CH_{2}CF_{2}CF_{3} o CH(CF_{3})_{2}; y butilo de mono- a nona-substituido por flúor, cloro y/o bromo, o uno de sus isómeros, tales como CF(CF_{3})CHFCF_{3} o CH_{2}(CF_{2})_{2}CF_{3}.
En el contexto de la presente invención, ha de entenderse que Het y heterociclilo significan radicales cíclicos alifáticos o aromáticos que contienen al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. Se prefieren heterociclos de cinco y seis miembros. El heterociclilo, de acuerdo con esto, incluye típicamente substituyentes tales como dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo y dioxanilo. Se da preferencia especial a los que no están substituidos o contienen uno o dos átomos de halógeno, siendo el halógeno aquí, flúor, cloro o bromo, pero especialmente cloro. De esos radicales heterocíclicos, debe hacerse mención especial del piridilo, el tiazolilo y el tetrahidrofurilo. Subgrupos más especialmente preferidos de fórmula (X) contienen como radicales heterociclilo 5,6-dicloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-clorotirazol-5-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
El arilo, por sí mismo o como parte de un substituyente, por ejemplo arilsulfonilo, arilcarbonilo o aralquilo, es fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
El alquenilo es, en cada caso dando la consideración debida al número de átomos de carbono contenidos en el grupo en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo, vinilo, 1-metilvinilo, alilo, 1-butenilo o 2-hexenilo, o ramificado, por ejemplo isopropenilo. El alquinilo es, en cada caso dando la consideración debida al número de átomos de carbono contenidos en el grupo en cuestión, de cadena lineal, por ejemplo propargilo, 2-butinilo o 5-hexinilo, o ramificado, por ejemplo etinilpropilo o 2-propargilisopropilo. El cicloalquilo C_{3}-C_{7} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Puentes de alquileno C_{1}-C_{4} típicos son -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH(C_{2}H_{5})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -C(CH_{3})(C_{2}H_{5}) y -C(C_{2}H_{5})_{2}-.
Los compuestos de fórmula (X) que tienen al menos un centro básico pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos fuertes. Las sales de adición de ácidos fisiológicamente tolerables son de especial interés.
Un subgrupo preferido de compuestos dentro del alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos en los que U es metilo o etilo.
Un grupo preferido adicional de compuestos dentro del alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos en los que T es metilo o etilo.
Un subgrupo preferido adicional de compuestos dentro del alcance de la fórmula (X) está formado por los compuestos en los que R_{2} y R_{2}' son hidrógeno, metilo o etilo.
Especialmente preferidos entre los compuestos dentro del alcance de la fórmula (X) y dentro del alcance de los subgrupos preferidos mencionados anteriormente están los compuestos en los que el radical Het es piridilo, tiazolilo o tetrahidrofurilo que no está substituido o está mono- o di-substituido por halógeno; especialmente 5,6-dicloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-clorotiazol-5-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
Dentro del alcance de los subgrupos mencionados, se da preferencia a compuestos de fórmula (I) en la que R es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6} y, especialmente, alquilo C_{6}-C_{20} de cadena lineal o ramificada.
Especialmente preferido debido a su actividad biológica es cualquier compuesto seleccionado del grupo de compuestos 1.001; 1.008; 1.011; 1.012; 1.013; 1.014; 1.015; 1.018; 1.019; 1.020; 1.021; 1.022; 1.054; 1.055; 1.056; 1.057; 1.058; 1.059; 1.060; 1.061; 1.062; 1.063; 1.064; 1.065; 1.066; 1.067; 1.068; 1.069; 1.070; 1.071; 1.072; 1.073; 1.074; 1.075; 1.076; 1.077; 1.078; 1.079; 1.080; 1.081; 1.082; 1.083; 1.084; 1.085; 1.086 y 1.087.
Parásitos, en el contexto de la presente invención, son artrópodos parásitos y, de esos, especialmente insectos succionadores de sangre. Se incluyen insectos de los siguientes órdenes: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e Hymenoptera. Sin embargo, también debe hacerse una mención especial a plagas que perturban a seres humanos o animales y transmiten patógenos, por ejemplo moscas, tales como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia sericata, Lucilia cuprina, Hypoderma bovis, Hypodemma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, Callipora erythrocephala (= moscarda), Haematobia (= mosca cornuda) y mosquitos, y también plagas succionadoras de sangre, por ejemplo pulgas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas del gato y el perro), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Dermatophilus penetrans, piojos, tales como Damalina ovis, Pediculus humanis, moscas de los establos y moscas del caballo, tales como Stomoxys calcitrans, Haematopota pluvalis, Tabanus nigrovittatus, Chrysops caecutiens, tábanos, moscas tsé tsé, tales como especies de Glossinia, e insectos picadores, más especialmente cucarachas, tales como Blatella gemmanica o Blatta orientalis, Periplaneta americana. Dichos parásitos atacan a animales de sangre caliente, incluyendo animales de granja, tales como vacas, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral, tales como gallinas, pavos y gansos, animales criados por su piel, tales como visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales domésticos y mascotas, tales como gatos y perros, e incluso los seres humanos no escapan al ataque.
Asimismo, la infestación por pulgas en animales domésticos y mascotas es un problema para el propietario del animal para el que solo se han encontrado soluciones insatisfactorias. Debido al complicado ciclo vital de la pulga, ninguno de los métodos conocidos para controlar pulgas es totalmente satisfactorio, especialmente debido a que la mayoría de los métodos conocidos está destinada principalmente a controlar las pulgas completamente desarrolladas en el pelo del animal y no tiene en cuenta en absoluto las diversas fases juveniles de las pulgas, que viven no solo en el pelo del animal sino también en el suelo, en alfombras, en el lugar de descanso del animal, en sillas, en el jardín y en todos los otros lugares con los que el animal infestado entra en contacto. El tratamiento de las pulgas generalmente es costoso y debe continuarse durante un período prolongado, generalmente alcanzándose solo el éxito cuando el tratamiento se aplica no solo al animal infestado, por ejemplo el perro o el gato, sino también simultáneamente a cualquier lugar frecuentado por el animal infestado.
Los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Por ejemplo, para incrementar el efecto, pueden combinarse con plaguicidas que tienen la misma dirección de acción o para ampliar el espectro de acción pueden combinarse con substancias que tienen una dirección de acción diferente. También puede ser ventajoso añadir substancias repeledoras, los llamados repelentes. Cuando se desea extender el espectro de acción a endoparásitos, por ejemplo gusanos, los compuestos de fórmula (I) se combinan ventajosamente con substancias que tienen propiedades endoparasiticidas. Por supuesto, también pueden usarse en combinación con agentes antibacterianos. Puesto que los compuestos de fórmula X son "adulticidas", es decir puesto que son eficaces especialmente contra las fases completamente desarrolladas de los parásitos elegidos, la adición de plaguicidas que sean eficaces en cambio contra las fases juveniles del parásito puede ser muy ventajosa, puesto que de ese modo se cubrirá la mayoría de los parásitos que provocan daño económico a gran escala. Por otra parte, se realiza una contribución substancial para evitar el desarrollo de la resistencia. Algunas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, es decir la cantidad total de ingrediente activo aplicada puede reducirse, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico. Grupos preferidos de socios de combinación y socios de combinación especialmente preferidos se dan posteriormente, siendo posible que las combinaciones comprendan uno o más de estos socios además de un compuesto de fórmula (X).
Socios de mezcladura adecuados incluyen biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas listados posteriormente, que tienen diversos mecanismos de acción y son bien conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; ingredientes activos que actúan del mismo modo que las hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplio espectro; acaricidas y nematicidas de amplio espectro; y también los antihelmínticos bien conocidos y substancias que repelen insectos y/o ácaros, los repelentes mencionados anteriormente o separadores.
Ejemplos no limitativos de insecticidas y acaricidas adecuados son:
(I) aldicarb; (VI) carbofurán; (XI) ciflutrín;
(II) azinfós-metilo; (VII) dibutilaminotio; (XII) lambda-cihalotrín;
(III) benfuracarb; (VIII) cartap; (XIII) alfa-cipermetrín;
(IV) bifentrín; (IX) clorfluazurón; (XIV) zeta-cipermetrín;
(V) buprofezín; (X) clorpirifós; (XV) deltametrín;
(XVI) diflubenzurón; (XXVIII) metomil; (XL) tebufenozida;
(XVII) endosulfán; (XXIX) mevinfós; (XLI) fipronil;
(XVIII) etiofencarb; (XXX) paratión; (XLII) beta-ciflutrín;
(XIX) fenitrotión; (XXXI) paratión-metilo; (XLIII) silafluofeno;
(XX) fenobucarb; (XXXII) fosalona; (XLIV) fenpiroximato;
(XXI) fenvalerato; (XXXIII) pirimicarb; (XLV) piridabén;
(XXII) formotión; (XXXIV) propoxur, (XLVI) fenazaquín;
(XXIII) metiocarb; (XXXV) teflubenzurón; (XLVII) piriproxifén;
(XXIV) heptenofós; (XXXVI) terbufós; (XLVIII) pirimidifén;
(XXV) imidacloprid; (XXXVII) triazamato; (XLIX) nitenpiram;
(XXVI) isoprocarb; (XXXVIII) abamectina; (L) NI-25, acetamiprid;
(XXVII) metamidofós; (XXXIX) fenobucarb; (LI) avermectina B1;
(LII) un extracto de una planta activo contra insectos;
(LIII) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos;
(LIV) una preparación obtenible de Bacillus subtilis;
(LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos
(LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos
(LVII) AC 303 630; (LXXII) bromofós A; (LXXXVII) cihexatín;
(LVIII) acefato; (LXXIII) bufencarb; (LXXXVIII) demetón M;
(LIX) acrinatrín; (LXXIV) butocarboxima; (LXXXIX) demetón S;
(LX) alanicarb; (LXXV) butilpiridabén; (XC) demetón-S-metilo;
(LXI) alfametrín; (LXXVI) cadusafós; (XCI) diclofentión;
(LXII) amitraz; (LXXVII) carbaril; (XCII) diclifós;
(LXIII) AZ 60541; (LXXVIII) carbofenotión; (XCIII) dietión;
(Continuación)
(LXIV) azinfós A; (LXXIX) cloetocarb; (XCIV) dimetoato;
(LXV) azinfós M; (LXXX) cloretoxifós; (XCV) dimetilvinfós;
(LXVI) azociclotín; (LXXXI) clormefós; (XCVI) dioxatión;
(LXVII) bendiocarb; (LXXXII) cis-Res-metrín; (XCVII) edifenfós;
(LXVIII) bensultap; (LXXXIII) clocitrín; (XCVIII) emamectina;
(LXIX) beta-ciflutrín; (LXXXIV) clofentezín; (XCIX) esfenvalerato;
(LXX) BPMC; (LXXXV) cianofós; (C) etión;
(LXXI) brofenprox; (LXXXVI) cicloprotrín; (CI) etofenprox;
(CII) etoprofós; (CXXXIII) naled; (CLXV) tiafenox;
(CIII) etrimfós; (CXXXIV) NC 184; (CLXVI) tiodicarb;
(CIV) fenamifós; (CXXXV) ometoat; (CLXVII) tiofanox;
(CV) fenbutatinoxid; (CXXXVI) oxamilo; (CLXVIII) tionazín;
(CVI) fenotiocarb; (CXXXVII) oxidemetón M; (CLXIX) turingiensín;
(CVII) fenpropatrín; (CXXXVIII) oxideprofós; (CLXX) tralometrín;
(CVIII) fenpirad; (CXXXIX) permetrín; (CLXXI) triartén;
(CIX) fentión; (CXL) fentoato; (CLXXII) triazofós;
(CX) fluazinam; (CXLI) forato; (CLXXIII) triazurón;
(CXI) flucicloxurón; (CXLII) fosmet; (CLXXIV) triclorfón;
(CXII) flucitrinat; (CXLIII) foxim; (CLXXV) triflumurón;
(CXIII) flufenoxurón; (CXLIV) pirimifós M; (CLXXVI) trimetacarb;
(CXIV) flufenprox; (CXLV) pirimifós A; (CLXXVII) vamidotión;
(CXV) fonofós; (CXLVI) promecarb; (CLXXVIII) xililcarb;
(CXVI) fostiazato; (CXLVII) propafós; (CLXXIX) YI 5301/5302;
(CXVII) fubfenprox; (CXLVIII) protiofós; (CLXXX) zetametrín;
(CXVIII) HCH; (CXLIX) protoato (CLXXXI) DPX-MP062;
(CXIX) hexaflumurón; (CL) piraclofós; (CLXXXII) RH-2485;
(CXX) hexitiazox; (CLI) pirada-fentión; (CLXXXIII) D 2341;
(CXXI) iprobenfós; (CLII) piresmetrín; (CLXXXIV) XMC (3,5,
(CXXII) isofenfós; (CLIII) piretrum; -xililmetilcarbamato),
(CXXIII) isoxatión; (CLIV) RH 5992; (CLXXXV) lufenurón;
(CXXIV) ivermectina; (CLV) salitión; (CLXXXVI) fluazurón;
CXXV) lambda- (CLVI) sebufós; (CLXXXVII) metopreno;
cihalotrín; (CLVII) sulfotep; (CLXXXVIII) hidropreno;
CXXVI) malatión; (CLVIII) sulprofós; (CLXXXIX) fenoxicarb;
CXXVII) mecarbam; (CLIX) tebufenpirad; (CXC) clorfenapir o
CXXVIII) mesulfenfós; (CLX) tebupirimfós; (CSCI) spinosad
CXXIX) metaldehído; (CLXI) teflutrín;
(CXXX) metolcarb; (CLXII) temefós;
(CXXXI) milbemectina; (CLXIII) terbam;
Ejemplos no limitativos de antihelmínticos adecuados se mencionan posteriormente, teniendo también algunos ejemplos, además de tener la actividad antihelmíntica, una actividad insecticida y acaricida y, en algunos casos, ya estando contenidos en la lista anterior.
(A1) praziquantel = 2-ciclohexilcarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahidro-4H-pirazino[2,1-\alpha]-isoquinolina
(A2) closantel = 3,5-diyodo-N-[5-cloro-2-metil-4-(a-ciano-4-clorobencil)fenil]salicilamida
(A3) triclabendazol = 5-cloro-6-(2,3-diclorofenoxi)-2-metiltio-1H-benzimidazol
(A4) levamisol = L-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1b]tiazol
(A5) mebendazol = éster metílico de ácido (5-benzoil-1H-benzimidazol-2-il)carbámico
(A6) omfalotina = un producto de fermentación macrocíclico del hongo Omphalotus olearius descrito en WO 97/20857
(A7) abamectina = avermectina B1
(A8) ivermectina = 22,23-dihidroavermectina B1
(A9) moxidectina = 5-O-desmetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-(metoxiimino)-milbemicina B
(A10) doramectina = 25-ciclohexil-5-O-desmetil-25-de(1-metilpropil)-avermectina A1a
(A11) milbemectina = mezcla de milbemicina A3 y milbemicina A4
(A12) milbemicinoxima = 5-oxima de milbemectina
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Ejemplos no limitativos de substancias repeledoras (repelentes o separadores) adecuados son:
(R1) DEET (N,N-dietil-m-toluamida)
(R2) KBR 3023 N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina
(R3) cimiazol = N-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-iliden-2,4-xilideno
Dichos socios de mezcladura son bien conocidos para los expertos en la técnica. La mayoría de ellos se describen en las diversas ediciones de the Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros se describen en las diversas ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA, o en la literatura de patentes. La siguiente lista se confina por lo tanto a dar algunos ejemplos de fuentes.
(I) 2-metil-2-(metiltio)propionaldehído-O-metilcarbamoiloxima (aldicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed.
(1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 26;
(II) S-(3,4-dihidro-4-oxobenzo-[d]-[1,2,3]-triazin-3-ilmetilo)-O,O-dimetilfosforoditioato (azinfós-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 67;
(III) etil-N-[2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-iloxicarbonil-(metil)aminotio]-N-isopropil-\beta-alaninato (benfuracarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 96;
(IV) 2-metilbifenil-3-ilmetil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (bifentrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 118;
(V) 2-terc-butilimino-3-isopropil-5-fenil-1,3,5-tiadiazian-4-ona (buprofezín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 157;
(VI) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-metilcarbamato (carbofurán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 186;
(VII) 2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il-(dibutilaminotio)-metilcarbamato (carbosulfán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 188;
(VIII) S,S'-(2-dimetilaminotrimetilen)-bis(tiocarbamato) (cartap), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 193;
(IX) 1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piidiloxi)fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (clorfluazurón), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 213;
(X) O,O-dietilo-O-3,5,6-tricloro-2-piridil-fosforotioato (clorpirifós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 235;
(XI) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (ciflutrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 293;
(XII) una mezcla de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(Z)-(1R,3R)-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoropropenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (lambda-cihalotrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 300;
(XIII) racemato que consiste en (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato y (R)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1S,3S)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (alfa-cipermetrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 308;
(XIV) una mezcla estereoisómeros de (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (zeta-cipermetrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 314;
(XV) (S)-\alpha-ciano-3-fenoxibencil-(1R,3R)-3-(2,2-dibromovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (deltametrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 344;
(XVI) (4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (diflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 395;
(XVII) (1,4,5,6,7,7-hexacloro-8,9,10-trinorborn-5-en-2,3-ilenebismetilen)-sulfito (endosulfán), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 459;
(XVIII) metilcarbamato de \alpha-etiltio-o-tolilo (etiofencarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 479;
(XIX) O,O-dimetil-O-4-nitro-m-tolil-fosforotioato (fenitrotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 514;
(XX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;
(XXI) (RS)-a-ciano-3-fenoxibencil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (fenvalerato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 539;
(XXII) S-[formil(metil)carbamoilmetil]-O,O-dimetil-fosforoditioato (formotión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 325;
(XXIII) metilcarbamato de 4-metiltio-3,5-xililo (metiocarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 813;
(XXIV) dimetilfosfato de 7-clorobiciclo[3.2.0]hepta-2,6-dien-6-ilo (heptenofós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 670;
(XXV) 1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilideneamina (imidacloprid), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 706;
(XXVI) metilcarbamato de 2-isopropilfenilo (isoprocarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 729;
(XXVII) O,S-dimetil-fosforamidotioato (metamidofós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 808;
(XXVIII) S-metil-N-(metilcarbamoiloxi)tioacetimidato (metomil), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 815;
(XXIX) 3-(dimetoxifosfinoiloxi)but-2-enoato de metilo (mevinfós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 844;
(XXX) O,O-dietil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (paratión), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 926;
(XXXI) O,O-dimetil-O-4-nitrofenil-fosforotioato (paratión-metilo), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 928;
(XXXII) S-6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-ilmetil-O,O-dietil-fosforoditioato (fosalona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 963;
(XXXIII) dimetilcarbamato de 2-dimetilamino-5,6-dimetilpirimidin-4-ilo (pirimicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 985;
(XXXIV) metilcarbamato de 2-isopropoxifenilo (propoxur), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1036;
(XXXV) 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)urea (teflubenzurón), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1158;
\newpage
(XXXVI) S-terc-butiltiometil-O,O-dimetil-fosforoditioato (terbufós), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1165;
(XXXVII) (3-terc-butil-1-dimetilcarbamoil-1H-1,2,4-triazol-5-il-tio)-acetato de etilo, (triazamato), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1224;
(XXXVIII) abamectina, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;
(XXXIX) metilcarbamato de 2-sec-butilfenilo (fenobucarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 516;
(XL) N-terc-butil-N-(4-etilbenzoil)-3,5-dimetilbenzohidrazida (tebufenozida), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1147;
(XLI) (+)-5-amino-1-(2,6-dicloro-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-tolil)-4-trifluorometil-sufinilpirazol-3-carbonitrilo (fipronil),
de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 545;
(XLII) (RS)-\alpha-ciano-4-fluoro-3-fenoxibencil-(1RS,3RS;1RS,3,RS3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (beta-ciflutrín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 295;
(XLIII) (4-etoxifenil)-[3-(4-fluoro-3-fenoxifenil)propil](dimetil)silano (silafluofén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1105;
(XLIV) (E)-\alpha-(1,3-dimetil-5-fenoxipirazol-4-il-metilenamino-oxi)-p-toluato de terc-butilo (fenpiroximato), de
The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 530;
(XLV) 2-terc-butil-5-(4-terc-butilbenciltio)-4-cloropiridazin-3(2H)-ona (piridabén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-dimetilfenil)fenil]etoxi]-quinazolina (fenazaquín), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 507;
(XLVII) 4-fenoxifenil-(RS)-2-(piridiloxi)propil-éter (piriproxifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1073;
(XLVIII) 5-cloro-N-{2-[4-(2-etoxietil)-2,3-dimetilfenoxi]etil}-6-etilpirimidin-4-amina (pirimidifén), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1070;
(XLIX) (E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N-metil-2-nitrovinilidendiamina (nitenpiram), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 880;
(L) (E)-N^{1}-[(6-cloro-3-piridil)metil]-N^{2}-ciano-N^{1}-metilacetamidina (NI-25, acetamiprid), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 9;
(LI) avermectina B1, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 3;
(LII) un extracto de una planta activo contra insectos, especialmente (2R,6aS,12aS)-1,2,6,6a,12,12a-hexahidro-2-isopropenil-8,9-dimetoxi-cromeno[3,4-b]furo[2,3-h]cromen-6-ona (rotenona), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1097; y un extracto de Azadirachta indica, especialmente azadiractín, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 59; y
(LIII) una preparación que contiene nematodos activos contra insectos, preferiblemente Heterorhabditis bacteriofora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinemema feltiae, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1115, y Steinemema scapterisci, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 116.
(LIV) una preparación, obtenible a partir de Bacillus subtilis, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 72, o de Bacillus turingiensis, con la excepción de compuestos aislados de GC91 o de NCTC 1821; The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 73;
(LV) una preparación que contiene hongos activos contra insectos, preferiblemente Verticillium lecanii, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 83;
(LVI) una preparación que contiene virus activos contra insectos, preferiblemente Neodipriddon Sertifer NPV, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 759 y virus de granulosis de Cydia pomonella, de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 291;
(CLXXXI) 7-cloro-2,3,4a,5-tetrahidro-2-[metoxicarbonil-(4-trifluorometoxifenil)carbamoil]indol[1,2e]oxazolin-
4a-carboxilato (DPX-MP062, indoxicarb), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 453;
(CLXXXII) N'-terc-butil-N'-(3,5-dimetilbenzoil)-3-metoxi-2-metilbenzohidrazida (RH-2485, metoxifenozida), de The Pesticide Manual, 11ª ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1094; y
(CLXXXIII) éster isopropílico de ácido (N'-[4-metoxi-bifenil-3-il]-hidrazinocarboxílico (D 2341), de Brighton Crop Protection Conference, 1996, 487-493;
(R2) Book of Abstracts, 212º ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 de Agosto (1996), AGRO-020. Editor: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.
De acuerdo con las notas anteriores, un aspecto importante adicional de la presente invención se refiere a preparaciones de combinación para controlar parásitos en animales de sangre caliente, que comprenden, además de un compuesto de fórmula (X), al menos un ingrediente activo adicional que tiene la misma dirección de acción o una diferente y al menos un portador fisiológicamente tolerable. La presente invención no se restringe a combinaciones de dos componentes.
Dentro del alcance de la presente invención, se da preferencia, por ejemplo, a las siguientes combinaciones de dos componentes, representando la cifra entre paréntesis uno de los socios de la combinación mencionados anteriormente y representando el número después del símbolo "&" un compuesto de las Tablas que siguen:
5
6
7
8
9
10
11
12
1.086; y (R2) & 1.087, dando preferencia a las combinaciones en las que un socio está subrayado.
El siguiente esquema de reacción da una vista general esquemática de la preparación de los compuestos de fórmula (X):
13
Los substituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{2}', X, T y U indicados en el esquema anterior son como se definen para la fórmula (X); W es un grupo de salida; Hal es halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, bromo o yodo.
Grupos de salida W en los compuestos de fórmulas (VI) y (VIII) que son adecuados para las reacciones son conocidos de la literatura y se describen, por ejemplo, en: Houben-Weyl-Methoden der organischen Chemie, Vol. E4-carbonic acid derivatives (páginas 149-165), H. Hagemann (Eds.), Georg Thieme Verag, Stuttgart 1983. Grupos de salida especialmente preferidos son halógeno, preferiblemente yodo o cloro; alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, fenoxi, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, imidazol, triazoles y 1-hidroxibenzotriazol-N-oxilo. Se entenderá que todos los grupos de salida que contienen anillos alifáticos o aromáticos pueden no estar substituidos o estar substituidos en esos anillos por substituyentes habituales.
Los compuestos de fórmula (XX) son asimismo nuevos y exhiben un espectro de acción plaguicida similar al de los compuestos de fórmula (X). La presente invención se refiere también a esos compuestos. En los compuestos de fórmula (XX), en cuanto a los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{2}', X, T y U, se da preferencia a los mismos substituyentes que los ya mencionados para los subgrupos preferidos de compuestos de fórmula (X), siendo Hal preferiblemente flúor o cloro, especialmente cloro. Como resultado del substituyente Hal, estos nuevos compuestos son excelentemente adecuados para la derivación adicional y por lo tanto para la preparación de parasiticidas, por ejemplo los compuestos de fórmula (X).
Las reacciones ilustradas y descritas anteriormente aquí y posteriormente aquí se llevan a cabo de una manera conocida de por sí, por ejemplo en ausencia o, habitualmente, en presencia de un disolvente o diluyente adecuado o una de sus mezclas, llevándose a cabo la operación, según se requiera, con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80ºC hasta la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente de aproximadamente -40ºC a aproximadamente +120ºC, especialmente de -20ºC a 40ºC y, si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte y/o bajo condiciones anhidras. Condiciones de reacción especialmente ventajosas para cada etapa de reacción individual pueden encontrarse en las explicaciones que siguen y en los Ejemplos de Preparación específicos.
A no ser que se mencionen condiciones especiales, los reaccionantes pueden hacerse reaccionar en principio entre sí como tales, es decir sin la adición de un disolvente o diluyente, por ejemplo en estado fundido. Sin embargo, es más ventajoso añadir un disolvente o diluyente inerte o una de sus mezclas. Ejemplos de tales disolventes o diluyentes que pueden mencionarse incluyen: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, dicloroeteno o tetracloroeteno; ésteres, tales como acetato de etilo; éteres, tales como éter dietílicio, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, terc-butil-metil-éter, éter monometílico de etilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter dimetoxidietílico, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol o glicerol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido. Si la reacción en cuestión se lleva a cabo en presencia de una base, las bases usadas en exceso, tales como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina o N,N-dietilanilina, también pueden servir como disolvente o diluyente. Si la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido, también es posible emplear como disolvente o diluyente ácidos usados en exceso, por ejemplo ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos no substituidos o substituidos, por ejemplo substituidos por halo, por ejemplo ácido fólico, ácido acético o ácido propiónico. Disolventes adecuados para la reacción en cuestión pueden tomarse de los Ejemplos dados posteriormente.
Bases adecuadas para facilitar aquellas reacciones en las que pueden usarse opcionalmente catalizadores básicos son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, alquiluros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsiliamidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos; alquilamidas, alquilendiaminas, cicloalquilaminas saturadas o insaturadas libres o alquiladas en N, heterociclos básicos, hidróxidos amónicos y también aminas carbocílicas. Ejemplos son butil-litio, hidróxido sódico, hidruro sódico, amida sódica, etanolato sódico, acetato sódico, carbonato sódico, terc-butanolato potásico, hidróxido potásico, carbonato potásico, hidruro potásico, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro cálcico, trietilamina, diisopropiletilamina, dietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio y también 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). Para reemplazar el cloro por yodo en un compuesto de fórmula (VI), la base usada es preferiblemente carbonato de plata y el reaccionante usado yoduro sódico.
El procedimiento con detalle es como sigue: los compuestos de fórmula (X) se preparan (a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) en un disolvente aprótico, ventajosamente polar, en presencia de una base adecuada y a temperaturas relativamente bajas con un compuesto de fórmula (VIII) o preferiblemente (b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un ácido RCOOH y aislando el producto final de la mezcla de reacción, siendo los substituyentes R, R_{1}, R_{2}, R_{2}', X, T y U como se definen para la fórmula (X); siendo W un grupo de salida; y siendo Hal halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro, bromo o yodo. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un medio anhidro y bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo bajo nitrógeno o argón. Dichas reacciones tienen lugar en un período de minutos hasta varias horas.
Una modalidad preferida comprende las siguientes características: el compuesto de fórmula (IX) se disuelve en primer lugar en un disolvente polar aprótico anhidro y a continuación a una temperatura relativamente baja, por ejemplo a temperatura ambiente o inferior, se añade una cantidad equimolar de una de las bases adecuadas descritas anteriormente, por ejemplo hidruro sódico, y la mezcla se agita durante un poco más a la misma temperatura. Se añade a continuación en porciones, por ejemplo mediante adición con gota a gota, una cantidad equimolar del compuesto de fórmula (VIII) disuelto en el mismo disolvente y la agitación de la mezcla de reacción se continúa a la misma temperatura baja durante un poco más. Cualquier base en exceso se neutraliza a continuación y la mezcla de reacción se agita durante unos pocos minutos más y finalmente se concentra. El residuo se recoge ventajosamente en un disolvente polar, tal como acetato de etilo, y opcionalmente se lava con agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre un agente de secado, por ejemplo un sulfato o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente sulfato magnésico o sódico, se concentra y se purifica. Una etapa de purificación adecuada es la cromatografía, por ejemplo sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano/1:1). Los compuestos de fórmula (X) se obtienen generalmente en forma de aceites de incoloros a amarillos oscuros, resinas o en forma de sólidos. Dichos aceites y resinas cristalizan después de unos pocos días o semanas cuando se almacenan, por ejemplo, en un congelador a aproximadamente de -18º a -25ºC. En el contexto de la presente invención, debe entenderse que temperaturas relativamente bajas son temperaturas de alrededor de temperatura ambiente e inferiores o un intervalo de temperatura de aproximadamente +25ºC a aproximadamente -80ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a aproximadamente -20ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) se conocen de por sí de la literatura o pueden prepararse análogamente a los ejemplos descritos en la literatura. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IX) en la que Het es piridilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por halógeno se describen, junto con su preparación, en la memoria descriptiva europea publicada EP 0 302 833. Compuestos adicionales de fórmula (IX) se describen en las siguientes referencias de patentes, por ejemplo en las memorias descriptivas europeas publicadas Nº 285 985; 302 389; 376 279; 471 372; 364 844; 493 369; 381 130; 529 680; 163 855; 375 907; 259 738; 386 565; 383 091 y 590 425; las Patentes de EE.UU. Nº 5 063 236; 5 302 605 y 4 742 060; y además en DE-4 207 604; GB-2 228 003 y WO 93/24002.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que R, R_{2} y R_{2}' son como se definen para la fórmula (X) y W es uno de los grupos de salida mencionados anteriormente pueden prepararse introduciendo el radical RCOO- en un compuesto de fórmula (VI). Para ese propósito, es ventajoso preparar una suspensión de un compuesto de fórmula (VI) en la que Hal es yodo y un ácido orgánico R-COOH, un ejemplo del cual es ácido benzoico, y carbonato de plata en un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno o xileno. La suspensión se calienta a de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC durante unas pocas horas y a continuación la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y los constituyentes insolubles se preparan por filtración. El filtrado se lava con agua y/o solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre un agente de secado habitual, tal como sulfato magnésico o sódico. Al concentrar, se obtiene el compuesto de fórmula (VIII) en forma de un aceite o un sólido cristalino. Generalmente es innecesario llevar a cabo una purificación adicional antes de usar en la siguiente etapa de reacción.
La preparación de compuestos de fórmula (VI) en la que R_{2} y R_{2}' son como se definen para la fórmula (X), W es uno de los grupos de salida mencionados anteriormente aquí y Hal es yodo, se efectúa reemplazando por yodo el átomo de cloro en un compuesto de fórmula (VI) en la que Hal es cloro. Para este propósito, una suspensión del compuesto de fórmula (VI) en la que Hal es cloro y una cantidad equimolar de yoduro sódico e hidrogenocarbonato sódico en un disolvente polar, tal como acetona, se prepara y se agita a temperatura ligeramente elevada, aproximadamente 40ºC, durante de 12 a 24 horas. El precipitado resultante se separa por filtración y se lava con acetona. El filtrado se concentra y se añaden éter dietílico y agua. La fase orgánica se separa y se lava con solución acuosa de sulfito potásico, a continuación se lava con solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre un agente de secado habitual, tal como sulfato magnésico o sódico. Al concentrar, se obtiene el compuesto de fórmula (VI) en forma de un producto cristalino incoloro, que puede separarse por filtración y liberarse de residuos de disolvente, por ejemplo a vacío. La purificación adicional antes del uso en la siguiente etapa de reacción es innecesaria.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse disolviendo compuestos de fórmula (VI) en la que R_{2} y R_{2}' son como se definen para la fórmula (X) y W es cloro en un disolvente halogenado, tal como diclorometano, y a baja temperatura, ventajosamente aproximadamente 0ºC, añadiendo una solución de un compuesto de la fórmula H-W en porciones y a continuación agitando la mezcla de reacción a la temperatura baja durante de aproximadamente 1 a 3 horas. Se añade a continuación agua y la fase orgánica se separa, se lava con solución de hidróxido sódico 1N y a continuación con solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre un agente de secado, por ejemplo sulfato magnésico. Al concentrar, se obtiene el compuesto de fórmula (VI) en forma de un producto cristalino incoloro, que puede separarse por filtración y liberarse de residuos de disolvente a vacío.
Según se ilustra en el esquema de reacción anterior, los nuevos compuestos de fórmula (XX) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX), en un disolvente aprótico, ventajosamente polar, en presencia de una base adecuada y a temperaturas relativamente bajas, con un compuesto de fórmula (VI), siendo los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{2} X, Y, T y U en las fórmulas (XX), (IX) y (VI) como se definen para la fórmula (I); siendo W un grupo de salida; y siendo Hal halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente cloro o yodo. El compuesto de fórmula (IX) se disuelve en primer lugar en un disolvente polar aprótico anhidro y a continuación, a temperatura relativamente baja, por ejemplo temperatura ambiente o inferior, se añade una cantidad equimolar de una de las bases adecuadas descritas anteriormente, por ejemplo hidruro sódico, y la mezcla se agita durante un poco más a la misma temperatura. Una cantidad equimolar del compuesto de fórmula (VI) disuelto en el mismo disolvente se añade a continuación en porciones, por ejemplo mediante adición gota a gota, y la agitación de la mezcla de reacción se continúa a la misma temperatura baja durante un poco más. Cualquier base en exceso se neutraliza a continuación y la mezcla de reacción se agita durante unos pocos minutos más y finalmente se concentra. El residuo se recoge ventajosamente en un disolvente polar, tal como acetato de etilo, y opcionalmente se lava con agua, y la fase orgánica se separa y se seca sobre un agente de secado, por ejemplo un sulfato o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente sulfato magnésico o sódico, se concentra y se purifica. Una etapa de purificación adecuada es la cromatografía, por ejemplo sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano/1:1). Los compuestos de fórmula (X) se obtienen generalmente en forma de aceites de incoloros a amarillos oscuros, resinas o, predominantemente, en forma de sólidos.
Ejemplos de preparación Preparación de productos preliminares Preparación de (éster clorometílico) (éster 4-nitrofenílico) de ácido carbónico
14
A 0ºC, una solución de 69,6 g de 4-nitrofenol y 39,6 g de piridina en 500 ml de diclorometano se añade gota a gota en el transcurso de 30 minutos a una solución de 71 g de cloroformiato de clorometilo en 1000 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2 horas más y a continuación se añaden 1000 ml de H_{2}O. La fase orgánica se lava usando 250 ml de cada uno de NaOH 1N y solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la concentración del disolvente, se obtienen 111 g de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 61-62ºC.
Preparación de (éster yodometílico)(éster 4-nitrofenílico) de ácido carbónico
15
Se suspenden 34,8 g de (éster clorometílico)(éster 4-nitrofenílico) de ácido carbónico, 45,0 g de NaI y 2,52 g de NaHCO_{3} en 300 ml de acetona y la suspensión resultante se agita a una temperatura de 40ºC durante 16 horas. El precipitado se separa por filtración y se lava con 100 ml de acetona. El filtrado se concentra y el residuo se recoge en 500 ml de éter dietílico y 100 ml de H_{2}O. La fase orgánica se lava con 100 ml de cada una de solución saturada de disulfito potásico y solución acuosa de cloruro sódico, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se obtienen 47,4 g de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 45-46ºC.
Preparación de éster 4-nitrofenoxicarboniloximetílico de ácido benzoico
16
Se suspenden 0,97 g de (éster yodometílico)(éster 4-nitrofenílico) de ácido carbónico, 0,55 g de ácido benzoico y 1,24 g de Ag_{2}CO_{3} en 30 ml de tolueno y se agitan a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el precipitado se separa por filtración. El filtrado se lava con 15 ml de cada uno de H_{2}O y solución acuosa de cloruro sódico, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se obtienen 0,75 g del producto deseado en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 69-71ºC.
Preparación de (éster clorometílico)(éster N-hidroxisuccinimídico) de ácido carbónico
17
A 0ºC, una solución de 99,3 g de N-hidroxisuccinimida y 55,4 g de piridina en 250 ml de diclorometano se añaden en el transcurso de 60 minutos a una solución de 80,6 g de cloroformiato de clorometilo en 750 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 5 horas más y a continuación se añaden 1000 ml de H_{2}O. La fase orgánica se lava con 250 ml de cada uno de NaOH 1N y solución acuosa de cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la concentración del disolvente, se obtienen 119 g de un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 103-105ºC.
Preparación de éster clorometílico de ácido {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbámico
18
Se añaden 6,35 g de hidruro sódico en porciones a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} a una solución de 65 g de N-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-N-etil-N'-metil]-2-nitro-vinilidenamina en 300 ml de DMF. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora y a continuación, a -20ºC, se añaden gota a gota a la misma 50 g de (éster clorometílico)(éster N-hidroxisuccinimídico) de ácido carbónico disueltos en 200 ml de DMF. Después de 1 hora a -20ºC, se añaden 250 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava con 300 ml de NaOH 1N, 300 ml de agua y 300 ml de solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre MgSO_{4}, el sistema disolvente se concentra y el residuo se agita a temperatura de reflujo con 300 ml de MeOH. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se obtienen 33,5 g de cristales blanquecinos-amarillos que tienen un punto de fusión de 142-143ºC.
Preparación de productos finales Preparación de éster ({1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)metílico de ácido benzoico
19
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añaden 53 mg de NaH a una solución de 270 mg de N-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-N-etil-N'-metil]-2-nitro-vinilidenamina en 20 ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, a -20ºC, se añaden gota a gota 635 mg de éster 4-nitrofenoxicarboniloximetílico de ácido benzoico disueltos en 5 ml de DMF. Después de 6 horas a -20ºC, se añade 1 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y el sistema disolvente se concentra. El residuo se recoge en 50 ml de acetato de etilo y se lava con 25 ml de H_{2}O. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano; 1:1). Se obtienen 450 mg de cristales blanquecinos-amarillos que tienen un punto de fusión de 62-63ºC.
Preparación de éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)metílico de ácido 2,2-dimetilbutírico
20
Una mezcla de 10,9 g de éster clorometílico de ácido {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metilcarbámico, 4,12 g de ácido 2,2-dimetilbutírico y 5,39 g de carbonato potásico en 125 ml de DMF se agita a una temperatura de 50ºC durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, el precipitado se separa por filtración y se añaden al filtrado 250 ml de éter dietílico y 250 ml de NaOH 1N. La fase orgánica se separa y se lava con 250 ml de agua y 250 ml de solución saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre MgSO_{4}, el sistema disolvente se concentra y el residuo se agita con 200 ml de éter dietílico y 100 ml de hexano. Se obtienen 11,1 g de cristales blancos que tienen un punto de fusión de 79-80ºC.
De una manera análoga, también es posible preparar los siguientes compuestos típicos listados en la Tabla.
Compuestos típicos de fórmula (X) se listan en las Tablas 1 y 2, mientras que las Tablas 5 y 6 dan ejemplos típicos de productos intermedios de fórmula (XX). Sin embargo, la presente invención no está limitada a los ejemplos típicos mostrados.
TABLA 1 Compuestos de fórmula (Xa)
21
22
23
24
25
26
27
28
TABLA 2 Compuestos de fórmula (Xb)
29
30
31
32
33
34 
\newpage
Compuestos típicos e interesantes adicionales de fórmula (X) son:
35
36
TABLA 5 Compuestos de fórmula (XXa)
37
38
39 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Compuestos de fórmula (XXb)
40
41
42
Se ha encontrado ahora que la administración sistémica, por ejemplo mediante administración oral o percutánea, o preferiblemente la administración tópica, por ejemplo en forma de vertido, goteo o pulverización, de un compuesto de fórmula (X) en una cantidad eficaz contra insectos puede reducir drásticamente o prevenir completamente el ataque por parásitos en animales de sangre caliente durante un período prolongado.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al control a largo plazo de parásitos, especialmente insectos succionadores de sangre, pero más especialmente el control a largo plazo de pulgas.
Los compuestos de fórmula (X) se distinguen entre otras cosas por una excelente actividad contra pulgas, no solo pulgas adultas que son destruidas rápidamente sino además, mediante una ruta indirecta, las fases juveniles de las pulgas. Las larvas de pulga que eclosionan de los huevos de pulga se alimentan principalmente de los excrementos de las pulgas adultas. Puesto que los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención matan las pulgas adultas muy rápidamente, los excrementos necesarios están ausentes y las fases juveniles están privadas del medio nutriente, de modo que perecen antes de alcanzar la fase adulta.
La presente invención se refiere por lo tanto preferiblemente a un método para controlar parásitos sobre seres humanos, animales domésticos, ganado productivo y mascotas, que comprende administrar sistémicamente o preferiblemente tópicamente al animal de sangre caliente una cantidad eficaz de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (X) o una sal fisiológicamente tolerable del mismo.
La acción a largo plazo se alcanza mediante los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención usando diversas formas de administración, por ejemplo administrando el ingrediente activo al animal que ha de tratarse externamente o internamente en una forma formulada. "Formulada", en este caso, significa, por ejemplo, en la forma de un polvo, una tableta o gránulos, en liposomas o en una cápsula, en forma de una emulsión, una espuma o un aerosol, en forma microencapsulada o en forma de vertido o goteo. Se entenderá que todas las composiciones oralmente administrables pueden comprender, además de substancias de formulación habituales, aditivos adicionales que animan al animal huésped a tomar la composición oralmente de forma voluntaria, por ejemplo odorizantes y saboreantes.
La administración percutánea, por ejemplo mediante inyección subcutánea o intramuscular o como una preparación de depósito en forma de un implante, y la aplicación tópica, por ejemplo en forma de vertido o goteo, representan materias preferidas de esta invención debido a su facilidad para llevarlas a cabo. Un modo adicional de administración es la administración oral, por ejemplo en forma de una tableta. Las formas de administración percutáneas y tópicas son de particular interés y dan excelentes resultados.
Formas percutáneas de administración incluyen, por ejemplo, administración subcutánea, intramuscular e incluso intravenosa de formas inyectables. Además de las jeringas habituales con agujas, también es posible usar dispositivos de jeringa de alta presión sin aguja.
Las formulaciones para vertido y goteo se prefieren especialmente como formas tópicas de administración, pero también puede ser apropiada la administración en forma de aerosoles, pomadas, soluciones o polvos.
Mediante la selección de una formulación adecuada, es posible mejorar la capacidad de los ingredientes activos para penetrar en el tejido vivo del animal huésped y/o para mantener su disponibilidad. Esto es importante cuando, por ejemplo, se usan ingredientes activos bastante poco solubles, cuya baja solubilidad requiere medios para mejorar la solubilidad, puesto que en tales casos el fluido corporal del animal podrá disolver solo pequeñas cantidades de ingrediente activo de una vez.
Para obtener una liberación muy retardada de ingrediente activo, un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la invención también puede estar presente en una formulación de matriz que evita físicamente que el ingrediente activo se libere y se excrete prematuramente y mantiene la biodisponibilidad del ingrediente activo. Tal formulación de matriz se inyecta en el cuerpo, por ejemplo intramuscularmente o subcutáneamente, y permanece allí como una forma de depósito desde la cual se libera continuamente el ingrediente activo. Tales formulaciones de matriz son conocidas para un experto en la técnica. Generalmente son substancias semisólidas cerosas, por ejemplo ceras vegetales y polietilenglicoles que tienen un alto peso molecular, o formulaciones de polímero sólidas, por ejemplo las llamadas microesferas.
La velocidad de liberación del ingrediente activo desde el implante, y así el período de tiempo durante el cual el implante exhibe una acción, se determina generalmente mediante la exactitud con la que se ha calibrado el implante (cantidad de ingrediente activo en el implante), el ambiente alrededor del implante y la formulación del polímero a partir de la cual se ha elaborado el implante.
La administración de aditivos medicinales veterinarios a alimento para animales es bien conocida en el campo de la salud animal. Es habitual preparar en primer lugar la llamada premezcla en la que el ingrediente activo está dispersado en un líquido o está presente en forma finamente dividida en portadores sólidos. La premezcla puede comprender normalmente de aproximadamente 1 a 800 mg de compuesto por kg de premezcla, dependiendo de la concentración final deseada en sangre.
Puesto que los compuestos de fórmula (X) de acuerdo con la invención pueden ser hidrolizados por los constituyentes del alimento, deben formularse en una matriz protectora, por ejemplo en gelatina, antes de añadirse a la premezcla.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere además al aspecto de controlar parásitos administrando al animal huésped con este alimento un compuesto de fórmula (X) que se ha protegido contra la hidrólisis.
Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la invención se administra ventajosamente en una dosis de 0,01 a 800 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 200 mg/kg, especialmente de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal, basado en el animal huésped.
Una buena dosis que puede administrarse regularmente al animal huésped es de 0,5 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 40 mg/kg de peso corporal. La administración se efectúa a intervalos adecuados dependiendo del modo de administración y el peso corporal.
La dosis total puede variar para el mismo ingrediente activo de una especie de animal a otra y también dentro de una especie de animal, ya que depende entre otras cosas del peso, la edad y la constitución del animal huésped.
Cuando se usa de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la invención normalmente se administrará no en forma pura sino preferiblemente en forma de una composición que comprende, además del ingrediente activo, constituyentes que ayudan a la administración, siendo constituyentes adecuados los que son tolerados por el animal huésped. Por supuesto, es posible, así como controlar los parásitos adultos de acuerdo con la invención, usar adicionalmente métodos convencionales para controlar las fases juveniles de las pulgas, aunque lo último no es absolutamente esencial.
Tales composiciones que han de administrarse de acuerdo con la invención comprenden generalmente de 0,1 a 99% en peso, especialmente de 0,1 a 95% en peso, de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la invención y de 99,9 a 1% en peso, especialmente de 99,9 a 5% en peso, de un portador sólido o líquido fisiológicamente tolerable, incluyendo de 0 a 25% en peso, especialmente de 0,1 a 25% en peso, de un dispersante atóxico.
Mientras que los productos comerciales se formularán preferiblemente como concentrados, el usuario final empleará normalmente formulaciones diluidas.
Tales formulaciones también pueden comprender ingredientes adicionales, tales como estabilizantes, antiespumantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes y adherentes así como otros ingredientes activos para obtener efectos especiales.
Los portadores fisiológicamente tolerables conocidos de la práctica medicinal veterinaria para administración oral, percutánea y tópica pueden usarse como adyuvantes de formulación. Algunos ejemplos se dan posteriormente.
Portadores adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones celulósicas y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, y aglutinantes, tales como pastas de almidón usando, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato sódico. Los adyuvantes son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea pueden proveerse de revestimientos, opcionalmente entéricos, adecuados, usándose entre otras cosas soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de revestimientos entéricos, soluciones de preparaciones celulósicas adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Colorantes, saboreantes o pigmentos pueden añadirse a las tabletas o los revestimientos de gragea, por ejemplo con propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.
Otras composiciones administrables oralmente son cápsulas de gelatina duras y también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina duras pueden comprender el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato magnésico, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo está preferiblemente disuelto o suspendido en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles líquidos, a los que también pueden añadirse estabilizantes. Se da preferencia entre otras cosas a cápsulas que pueden morderse o tragarse fácilmente sin masticarse.
El método de vertido o goteo comprende aplicar el compuesto de fórmula (X) a un área localmente limitada de la piel o el pelo, ventajosamente sobre el lomo o el cuello o el espinazo del animal. Esto se lleva a cabo, por ejemplo, aplicando la formulación de vertido o goteo usando un trapo o aerosol en un área relativamente pequeña del pelo desde donde el ingrediente activo se distribuye sobre un área amplia del pelo casi automáticamente como resultado de los constituyentes de extensión de la formulación ayudados por los movimientos del animal.
Las formulaciones de vertido y goteo comprenden ventajosamente portadores que ayudan a la distribución rápida sobre la superficie de la piel y en el pelo del animal huésped y generalmente se denominan aceites de extensión. Existen, por ejemplo, soluciones oleosas adecuadas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas, por ejemplo soluciones de 2-octildodecanol y alcohol oleílico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C_{12}-C_{18}; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico, adipato de di-n-butilo o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso que también esté presente un dispersante conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol y sus éteres y ésteres, propilenglicol o triglicéridos y sintéticos.
Las soluciones oleosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza y aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar en forma epoxidada. También es posible usar parafinas y aceites silicónicos.
Generalmente, una formulación de vertido o goteo contendrá de 1 a 20% en peso de una composición de fórmula (X), de 0,1 a 50% en peso de dispersante y de 45 a 98,9% en peso de disolvente.
Los métodos de vertido y goteo pueden usarse de forma especialmente ventajosa para animales de rebaño, tales como vacas, caballos, ovejas y cerdos. Donde es difícil o prolongado tratar a todos los animales oralmente o a través de inyección. En virtud de su simplicidad, este método también puede usarse por supuesto para todos los otros animales, incluyendo animales domésticos y mascotas individuales, y es bienvenido especialmente para los cuidadores de los animales debido a que frecuentemente puede llevarse a cabo sin la asistencia experta de un médico veterinario.
Adecuadas para la administración parenteral y percutánea son soluciones o suspensiones oleosas para inyección, usándose disolventes o vehículos lipófilos adecuados, tales como aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo, o triglicéridos, o soluciones o suspensiones acuosas para inyección que comprenden substancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, opcionalmente, estabilizantes.
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio de procedimientos de mezcladura, granulación, combinación, disolución o liofilización convencionales. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, opcionalmente granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados, para formar tabletas o núcleos de grageas.
Los siguientes Ejemplos y reivindicaciones de patente ilustran la invención descrita anteriormente, pero no limitan en absoluto su alcance. Las temperaturas se dan en grados Celsius. En los siguientes Ejemplos de Formulación, la expresión "compuesto de fórmula (X)" se usa para representar un compuesto de las Tablas 1 a 3, especialmente el éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido benzoico.
Ejemplos de Formulación
Ejemplo 1
Tabletas que comprenden 25 mg de un compuesto de fórmula (X) pueden prepararse como sigue Constituyentes (para 1000 tabletas)
compuesto de fórmula (X) 25,0 g
lactosa 100,7 g
almidón de trigo 7,5 g
polietilenglicol 6000 5,0 g
talco 5,0 g
estearato magnésico 1,8 g
agua desmineralizada c.s.
Preparación
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan en primer lugar a través de un tamiz de tamaño de malla 0,6 mm. A continuación, el ingrediente activo, la lactosa, el talco y la mitad del almidón se mezclan entre sí. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y la suspensión se añade a una solución a ebullición de polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta de almidón resultante se añade a la partida principal y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. Los gránulos se secan durante la noche a 35º, se fuerzan a través de un tamiz de tamaño de malla 1,2 mm, se mezclan con estearato magnésico y se comprimen para formar tabletas que tienen un tamaño de malla de aproximadamente 6 mm que son cóncavas en ambas caras.
Ejemplo 2
Solución para inyección
compuesto de fórmula (X) 0,1 a 10%, preferiblemente 0,5 a 5%
tensioactivo no iónico 0,1 a 30%, preferiblemente 0,5 a 10%
mezcla de etanol y propilenglicol 60 a 99%, preferiblemente 85 a 90%
Ejemplo 3
Suspensión para inyección (acuosa u oleosa)
compuesto de fórmula (X) 0,1 a 20%, preferiblemente 1 a 10%
tensioactivo no iónico 0,1 a 20%, preferiblemente 1 a 10%
agua o aceite vegetal 60 a 99%, preferiblemente 85 a 95%
Ejemplo 4
Producto Inyectable Oleoso A. Vehículo oleoso (liberación lenta)
compuesto de fórmula (X) 0,1-1,0 g
aceite de cacahuete añádanse 100 ml
B.
compuesto de fórmula (X) 0,1-1,0 g
aceite de sésamo añádanse 100 ml
Preparación
El ingrediente activo se disuelve en una porción del aceite, con agitación y opcionalmente con calentamiento suave y, después del enfriamiento, la solución se lleva hasta el volumen deseado y se filtra estérilmente a través de un filtro de membrana de 0,22 mm adecuado.
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Ejemplo 5
Vertido
A.
compuesto de fórmula (X) 10%
aceite de soja epoxidado 5%
alcohol oleílico 85%
B.
compuesto de fórmula (X) 20%
pirrolidin-2-ona 15%
miristato de isopropilo 65%
También es posible añadir a las composiciones descritas substancias biológicamente activas o aditivos que tienen un comportamiento neutro hacia los compuestos de fórmula (X) y no tienen efecto adverso sobre al animal huésped que ha de tratarse, y también sales minerales o vitaminas.
Análogamente a las formulaciones descritas en los Ejemplos 1 a 8, también es posible preparar preparaciones adicionales que tienen ingredientes activos de fórmula (X).
Ejemplo 6
Control de pulgas adultas en gatos por medio de aplicación por vertido
Protocolo de prueba para cada compuesto de prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba contra pulgas completamente desarrolladas, se usan cuatro grupos de dos gatos cada uno. Cada gato se infesta con 100 pulgas del gato [Ctenocephalides felis (Bouche)] y se trata con 20 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. El tratamiento se efectúa aplicando una formulación a un área localmente limitada sobre el reverso del cuello del gato. Mientras que un grupo es infestado por pulgas pero es tratado solo con un placebo, es decir una formulación sin ingrediente activo, y sirve como control, otro grupo es tratado con nitenpiram como substancia de comparación; los dos grupos restantes reciben los compuestos de prueba. La evaluación se realiza en cada caso peinando las pulgas supervivientes del pelo del animal y comparando el número contado con el número de pulgas en el grupo de control y en el grupo tratado con nitenpiram. El procedimiento con detalle es como sigue: cada gato es infestado con 100 pulgas inmediatamente después del tratamiento el día cero. El día +1, cada animal se peina y se determina el número de pulgas supervivientes; las pulgas supervivientes se vuelven a poner a continuación sobre el mismo gato y después de 24 horas se repiten el peinado y la evaluación. Las pulgas que todavía sobreviven después de esas 24 horas no se devuelven al gato. El procedimiento descrito se repite a continuación los días, +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, +49, +56 y +63 y de este modo se determinan la eficacia y la duración de la acción. La eficacia se determina de acuerdo con la siguiente fórmula:
número de pulgas vivas sobre \; menos número de pulgas vivas sobre
el animal de control el animal de prueba
% de eficacia = ------------------------------------------------------------------------------------------------- x 100
número de pulgas vivas en el animal de control
Se muestra que los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención alcanzan excelente acción a largo plazo. Se obtiene una acción muy buena, por ejemplo, con los compuestos Nº 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 y 1.022. Un nivel especialmente alto de actividad a largo plazo es el exhibido por los compuestos 1.008, 1.011 y .1.012. La acción completa (100% de eficacia) se observa durante un período de al menos 7 semanas y después de 7 semanas la acción disminuye gradualmente hasta 26%. En comparación, el nitenpiram exhibe acción completa (100% de eficacia) solo durante un máximo de 3 semanas. En una prueba completamente análoga adicional, los compuestos 1.019, 1.056, 1.057 y 1.058 también exhiben una acción a largo plazo igualmente excelente que los compuestos mencionados anteriormente.
En perros la prueba avanza de una manera totalmente análoga. Para investigar una acción total y cualquier efecto secundario después de la administración en forma de una formulación de vertido, se selecciona el compuesto Nº 1.008 y se prueba sobre 11 perros. El procedimiento de prueba y los resultados se dan en el Ejemplo 7.
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Ejemplo 7
Control de pulgas adultas en perros por medio de aplicación por vertido con el compuesto Nº 1.008 de la Tabla 1
Protocolo de prueba para cada compuesto de prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba contra pulgas completamente desarrolladas, se usan tres grupos de tres perros cada uno (1 macho y 2 hembras de beagles); un grupo consiste en dos perros (2 beagles macho) y sirve como grupo de control. Todo el grupo de prueba consiste en 11 beagles entre 1 y 3,5 años de edad. Cada perro es infestado con un total de 100 pulgas del perro [Ctenocephalides canis], 50 machos y 50 hembras. El grupo 1 es tratado con 2 mg, el grupo 2 con 10 mg y el grupo 3 con 20 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. El tratamiento se efectúa aplicando la formulación de vertido a un área localmente limitada sobre el reverso del cuello del perro. El cuarto grupo es el grupo de control. El último es infestado con pulgas pero es tratado solo con un placebo, es decir una formulación sin ingrediente activo, y sirve para propósitos de control. La evaluación se realiza en cada caso peinando las pulgas supervivientes del pelo del animal y comparando el número contado con el número de pulgas en el grupo de control. El procedimiento con detalle es como sigue: después del tratamiento con la formulación de prueba (día cero) cada perro es infestado en cada uno de los días subsiguientes +1, +7, +14, +23, +28, +35, +49, +56, +63, +70, +77, +84 y +98 con 100 pulgas. Al día siguiente, cada animal es peinado y el número de pulgas supervivientes se determina. Las pulgas supervivientes se vuelven a poner a continuación sobre el mismo perro y después de 24 horas se repiten el peinado y la evaluación. Las pulgas que todavía sobreviven después de 24 horas más (2º día después de la infestación con 100 pulgas) no se devuelven al perro. A continuación, los días +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42, etc., el procedimiento descrito se repite y de este modo se determinan la eficacia y la duración de acción. La eficacia se determina usando la fórmula dada en el Ejemplo 6.
79 días después de la aplicación de la formulación de vertido, el compuesto de prueba exhibe 100% de acción; todavía es 98,6% eficaz el día 86 e incluso el día 98 continúa siendo 92,3% eficaz. Mientras que los perros de los tres grupos de prueba no exhiben irritación cutánea o cualquier otro efecto secundario no deseable, los dos perros del grupo de control tienen que retirarse del programa de prueba el día 84 debido a que exhiben síntomas de alergia e irritación cutánea intensos como resultado de las numerosas picaduras de pulga.
También se observan efectos correspondientes cuando las substancias se administran no en forma de vertido sino en forma de una solución para inyección.
Ejemplo 8
Control de pulgas adultas en gatos por medio de inyección subcutánea
Protocolo de prueba para cada compuesto de prueba: para determinar la eficacia de los compuestos de prueba contra pulgas totalmente desarrolladas, se usan cuatro grupos de dos gatos cada uno de 1,5 a 4 años de edad. Cada gato es infestado con 100 pulgas del gato [Ctenocephalides felis (Bouche)]. Dos grupos son tratados con 20 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. El tratamiento se efectúa mediante la inyección subcutánea de una solución de ingrediente activo detrás del omóplato izquierdo. Mientras que un grupo es infestado con pulgas pero es tratado solamente con un placebo, es decir una formulación sin ingrediente activo, y sirve como control, otro grupo se trata con nitenpiram como substancia de comparación. La evaluación se realiza en cada caso peinando las pulgas supervivientes del pelo del animal y comparando el número contado con el número de pulgas en el grupo de control y en el grupo tratado con nitenpiram. El procedimiento con detalle es como sigue: cada gato es infestado con 100 pulgas inmediatamente después del tratamiento el día cero. El día +1, cada animal es peinado y el número de pulgas sobrevivientes se determina; las pulgas sobrevivientes se vuelven a poner a continuación sobre el mismo gato y después de 24 horas se repiten el peinado y la evaluación. Las pulgas que todavía sobreviven después de esas 24 horas no se devuelven al gato. El procedimiento descrito se repite a continuación los días, +3, +7, +9, +14, +21 y +28 y de este modo se determinan la eficacia y la duración de la acción. La eficacia se determina usando la misma fórmula que en el Ejemplo precedente.
Se encuentra que los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención alcanzan excelente acción a largo plazo después de la inyección subcutánea. Se alcanza una acción muy buena, por ejemplo, con los compuestos Nº 1.001, 1.008, 1.011, 1.012, 1.013, 1.014, 1.015, 1.018, 1.020, 1.021 y 1.022. Un nivel especialmente alto de actividad a largo plazo es exhibido por el compuesto 1.012. Se observa acción completa durante un período de al menos 20 días en comparación con 2 días en el caso del nitenpiram. La prueba análoga con perros conduce a resultados absolutamente comparables.
Los compuestos Nº 1.059 a 1.087 también exhiben resultados muy similares a los descritos en los Ejemplos 6 a 8.

Claims (16)

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (X)
43
en el que
R_{1}
es -CH_{2}-Het;
R
es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}, no estando substituidos cada uno de esos radicales o estando mono- o poli-substituidos por substituyentes idénticos o diferentes, seleccionándose dichos substituyentes del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o es cicloalquilo C_{3}-C_{7} que no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20} y fenilo; o es fenil-fenoxifenilo cada uno de los cuales no está substituido o está mono- o poli-substituido por substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{20};
T
es alquilo C_{1}-C_{6};
U
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}'
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; y
Het es heterociclilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno idénticos o diferentes.
2. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Het en R_{1} es piridilo, tiazolilo o tetrahidrofurilo que no está substituido o está mono- o di-substituido por halógeno; y los otros substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Het en R_{1} es 5,6-dicloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-clorotiazol-5-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo; y los otros substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que U es metilo o etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que T es metilo o etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} y R_{2}' son cada uno independientemente del otro hidrógeno, metilo o etilo; y los otros substituyentes son como se definen para la fórmula (X) en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o alquinilo C_{2}-C_{6}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R es alquilo C_{6}-C_{20} de cadena lineal o ramificado.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en:
éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido 2,2-dimetilbutírico;
éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido 2-n-propilpentanoico;
éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido 2,2-dimetilpentanoico;
éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido n-heptanoico; y
éster {1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-etil-amino]-2-nitro-vinil}-metil-carbamoiloxi)-metílico de ácido 1-metilpentanoico.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
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44 
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en un disolvente aprótico, ventajosamente polar, en presencia de una base adecuada y a temperaturas relativamente bajas con un compuesto de fórmula (VIII)
45 
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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
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46 
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con un ácido RCOOH y asilar el producto final de la mezcla de reacción, siendo los substituyentes, R, R_{1}, R_{2}, R_{2}', T y U en las fórmulas RCOOH, (IX) y (VIII) como se definen para la fórmula (X), siendo Hal flúor, cloro, bromo o yodo, y siendo W un grupo de salida adecuado.
11. Una composición parasiticida que comprende un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un portador fisiológicamente tolerable.
12. Una composición parasiticida de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende de 0,1 a 99% en peso de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 1 y de 99,1 a 1% en peso de un portador fisiológicamente tolerable sólido o líquido, incluyendo de 0 a 25% en peso de un dispersante atóxico.
13. Una composición parasiticida de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que es una formulación de vertido o goteo.
14. Una preparación de combinación para controlar parásitos sobre animales de sangre caliente, que comprende, además de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, al menos un ingrediente activo adicional que tiene una dirección de acción igual o diferente y al menos un portador fisiológicamente tolerable.
15. El uso de un compuesto de fórmula (X) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de una preparación medicinal veterinaria contra parásitos.
16. Uso de un compuesto de fórmula (XX)
47
en el que
R_{1} es -CH_{2}-Het;
X es CH;
T es alquilo C_{1}-C_{6};
U es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
Hal es flúor, cloro, bromo o yodo; y
Het es heterociclilo que no está substituido o está mono- o poli-substituido por átomos de halógeno idénticos o diferentes, para la preparación de fármacos veterinarios contra parásitos en animales de acuerdo con la reivindicación 1.
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