ES2255103T3

ES2255103T3 - Sistema osmotico de administracion de dosis en forma soluble.

Info

Publication number: ES2255103T3
Application number: ES97912802T
Authority: ES
Inventors: Edward M. Rudnic; Beth A. Burnside; Henry H. Flanner; Sandra E. Wassink; Richard A. Couch
Original assignee: Shire Laboratories Inc
Current assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: EP0954291A4; EP0954291B1; CA2269707A1; JP2012051905A; WO1998018452A1; JP2011016832A; ATE314054T1; US6110498A; EP0954291A1; AU4989997A; AU721653B2; US6284276B1; CA2269707C; DE69735002T2; JP2001503054A; DE69735002D1; JP4863534B2

Abstract

SE PRESENTA UN SISTEMA OSMOTICO DE ADMINISTRACION DE UNA SUBSTANCIA FARMACEUTICA QUE COMPRENDE: A) UNA PARED SEMIPERMEABLE QUE CONTIENE SU INTEGRIDAD DURANTE LA ADMINISTRACION DE LA SUBSTANCIA FARMACEUTICA Y QUE TIENE AL MENOS UN CONDUCTO A TRAVES DE LA MISMA; B) UNA COMPOSICION SIMPLE, HOMOGENEA DENTRO DE LA PARED, LA COMPOSICION CONSTA ESENCIALMENTE DE I) UN AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO, II) AL MENOS UN AGENTE SOLUBILIZANTE NO ENGROSABLE QUE MEJORA LA SOLUBILIDAD DEL AGENTE FARMACOLOGICAMENTE ACTIVO; III) AL MENOS UN AGENTE OSMOTICO NO ENGROSABLE; Y IV) UN AGENTE EMBEBIBLE NO ENGROSABLE DISPUESTO A TRAVES DE LA COMPOSICION QUE MEJORA EL CONTACTO DEL AREA SUPERFICIAL DEL AGENTE FARMACEUTICO CON EL FLUIDO ACUOSO ENTRANTE.

Description

Sistema osmótico de administración de dosis en forma soluble.

La presente invención se refiere al campo de los sistemas osmóticos de administración de dosis farmacéutica y de las preparaciones, particularmente preparaciones que pueden administrarse por vía oral.

La patente de los EE.UU. Nº 3.916.899, de Theeuwes et al., describe una preparación de administración de fármaco de la que se dice que libera el agente farmacéutico a través de aberturas en la pared del comprimido o cápsula mediante el diferencial de presión osmótica que se establece entre la concentración del agente farmacéutico en el interior del comprimido o cápsula y el medio fluido exterior del paciente cuando el medicamento se toma por vía oral. Véase, también, la patente de los EE.UU. Nº 3.845.770, de Theeuwes et al., que describe otra preparación para administración por diferencial de presión osmótica de un agente farmacéutico. En este tipo original de enfoque, el interior del comprimido tenía un núcleo hidrófobo rodeado por una capa hidrófila dentro de la pared del comprimido. Como tal, el agua que entraba al comprimido permanecía en la capa hidrófila y por tanto, en realidad, se liberaba muy poca cantidad de fármaco.

Se ha creído que este enfoque no administró el agente farmacéutico tan completa o eficazmente como se había creído previamente. Por tanto, se desarrolló un enfoque diferente para liberar el agente farmacéutico. En este enfoque, el interior del comprimido o cápsula es característicamente de dos capas, una que contiene el agente farmacéutico (que va a liberarse de nuevo a través de las aberturas en la pared del comprimido o cápsula) y siendo la otra una capa de material que se hincha al entrar en contacto con agua. Estos materiales que se hinchan o expanden hasta un estado de equilibrio cuando se exponen al agua u otros fluidos biológicos se denominan "osmopolímeros". Se utiliza esta expansión de volumen para forzar físicamente la salida del agente farmacéutico a través de las aberturas que se han formado en la pared, la vaina o el recubrimiento durante la fabricación. El agente farmacéutico se libera principalmente como partículas insolubles, que por tanto tienen biodisponibilidad limitada. Esto se ha llamado comúnmente el enfoque de "empujar y tirar". Véanse, por ejemplo las patentes de los EE.UU. Nº 5.422.123; 4.783.337; 4.765.989; 4.612.008; y 4.327.725. La bibliografía de patentes ha demostrado que este enfoque fue necesario para administrar las dosis adecuadas, a velocidades controladas y durante tiempos prolongados, de una gran variedad de fármacos. También se han descrito otros "sistemas osmóticos de administración". Véanse, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. Nº4.609.374; 4.036.228; 4.992.278; 4.160.020; y 4.615.698. Los osmopolímeros en estos tipos de sistemas son componentes cuyas funciones son hincharse cuando interactúan con agua y fluidos acuosos. Este efecto de hinchamiento se define en estas patentes como una propiedad de embeber fluido de manera que se expande hasta un grado muy elevado, mostrando normalmente un aumento de volumen de 2 a 50 veces.

Sumario de la invención

Llegando a la presente invención, se ha descubierto que es posible administrar eficazmente dosis terapéuticamente eficaces, a velocidades controladas y durante períodos prolongados de tiempo, de una gran variedad de fármacos sin la necesidad de polímeros que se hinchen o expandan dentro de la pared del comprimido de manera que fuercen físicamente la salida de las partículas de medicamento hacia el entorno de uso deseado. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hinchar", es decir, la propiedad que la presente invención ha podido evitar, se utiliza de manera que tiene la misma definición que en las patentes descritas anteriormente. Además, la invención hace posible el administrar agentes que tienen una solubilidad acuosa limitada. La presente invención proporciona un sistema osmótico de administración farmacéutica conforme a la reivindicación 1.

Según la invención preferida, se proporciona un sistema osmótico de administración, preferiblemente en la forma de un comprimido, que dispensa un agente terapéutico que tiene una solubilidad en agua limitada o entornos fisiológicos sin el uso de osmopolímeros o agentes hinchables para administrar los agentes terapéuticos. Además según la presente invención, se incorpora el agente terapéutico en una composición que puede solubilizar el agente terapéutico mediante la cual se administra el agente terapéutico en una forma predominantemente solubilizada.

En una realización preferida, la invención ha combinado agentes solubilizantes apropiados y, por toda la composición que contiene el (los) agente(s) solubilizante(s) y el (los) farmacéutico(s), un agente "de efecto mecha" ("wicking") que proporciona canales de flujo aumentado para el agente farmacéutico que se ha convertido predominantemente en su forma solubilizada mediante el (los) agente(s) solubilizante(s), mientras está todavía dentro del comprimido o cápsula. Por tanto, se administra el fármaco a través de pasajes en la pared de recubrimiento mediante ósmosis verdadera predominantemente en su forma solubilizada, más que mediante fuerza física sobre una forma particulada.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona un sistema osmótico de administración farmacéutica que comprende (a) una pared semipermeable que mantiene su integridad durante la administración farmacéutica y que tiene al menos un pasaje a través de la misma; (b) una única composición homogénea dentro de dicha pared, composición que contiene (i) un agente farmacéuticamente activo, (ii) al menos un agente solubilizante no hinchable que aumenta la solubilidad del agente farmacéuticamente activo, (iii) al menos un agente osmótico no hinchable y (iv) un agente de efecto mecha no hinchable disperso por toda la composición que aumenta el contacto del área superficial del agente farmacéutico con el fluido acuoso entrante. Por tanto, el agente farmacéutico se libera en una forma predominantemente soluble.

Agentes solubilizantes no hinchables preferidos incluyen (i) agentes que inhiben la formación cristalina del producto farmacéutico o si no que actúan mediante complejación con el mismo; (ii) un tensioactivo formador de micelas de HLB (balance hidrófilo-lipófilo) elevado, particularmente tensioactivos no iónicos y/o aniónicos; (iii) ésteres de citrato; y combinaciones de los mismos, particularmente combinaciones de agentes de complejación con tensioactivos aniónicos. Agentes osmóticos no hinchables preferidos incluyen azúcares con diez o menos anillos, preferiblemente cinco o menos anillos y más preferiblemente dos anillos. Ejemplos incluyen fructosa, lactosa, xilitol, y sorbitol. Agentes de efecto mecha preferidos incluyen dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona y laurilsulfato sódico también pueden funcionar como agentes de efecto mecha.

Breve descripción de los dibujos

Ahora la invención se describirá adicionalmente mediante referencia a una breve descripción de cada uno de los dibujos adjuntos. La breve descripción y los dibujos no son en ningún modo una limitación de la invención.

La figura 1A ilustra esquemáticamente el sistema osmótico de administración de dosis elemental de la técnica anterior.

La figura 1B ilustra esquemáticamente el sistema osmótico de administración de dosis de la técnica anterior.

La figura 2 ilustra esquemáticamente el sistema osmótico de administración de dosis de la presente invención.

La figura 3 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas farmacéuticas de la invención que contienen las formulaciones 1G (30 mg); 1C (30 mg); tal como se muestra en la tabla 1 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 4 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas farmacéuticas de la invención que contienen las formulaciones 2B (47 mg); 2C (47 mg); y 2D (47 mg) tal como se muestra en la tabla 2, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 5 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas farmacéuticas de la invención que contienen las formulaciones 3C (30 mg); 3H (30 mg); tal como se muestra en la tabla 3, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 6 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 4H (30 mg); 4C (90 mg); tal como se muestra en la tabla 4, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 7 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 5G (60 mg); 5H (60 mg); tal como se muestra en la tabla 5, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 60 mg).

La figura 8 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 6E (60 mg); 6F (60 mg); tal como se muestra en la tabla 6, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc., Nueva York; 60 mg).

La figura 9 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen la formulación 6F (60 mg) con un recubrimiento sellado de etilcelulosa al 1% tal como se muestra en la tabla 6, en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc., Nueva York; 60 mg).

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Ahora se describirá en más detalle la invención en lo que respecta a las numerosas realizaciones y ejemplos que respaldan la misma.

La pared semipermeable del sistema osmótico de administración elemental se compone de un material polimérico proyectado o pulverizado sobre el comprimido para dar un peso de recubrimiento del 2 - 15%. Un ejemplo de un material polimérico, incluye, pero no se limita a, acetato de celulosa. El uso de tal material polimérico requiere plastificantes para una mayor flexibilidad, durabilidad y estabilidad. En el caso del acetato de celulosa, ejemplos de plastificantes adecuados son citrato de trietilo (TEC), propilenglicol (PG), una mezcla de TEC y PG en razones que oscilan desde el 25% de TEC más el 75% de PG hasta el 75% de TEC más el 25% de PG, Tween 80 u otros ésteres de polioxietilensorbitano, triacetina, ftalato de dietilo, polietilenglicol, aceite mineral, sebacato de tributilo, y glicerol. Se incluyen los plastificantes como una razón en peso de acetato de celulosa adecuada para que se cree una pared semipermeable para lograr una retención de la sustancia bioactiva mientras que se permite la permeación de agua hacia el núcleo del comprimido.

La pared semipermeable del comprimido puede contener al menos un conducto que comunica el contenido del núcleo con el exterior del dispositivo, administrando el fármaco beneficioso a través de los conductos del dispositivo osmótico elemental. El tamaño de un conducto individual puede oscilar desde 100 micras hasta 1.000 micras, más preferido de 300 a 900 micras, lo más preferido de 500 a 850 micras. Pueden estar presentes una o múltiples conductos para comunicar el contenido con el exterior del comprimido.

Se incluye un agente de efecto mecha, definido como cualquier material con la capacidad de extraer agua hacia la red porosa de un dispositivo de administración en el núcleo de este tipo de formulación de comprimido. Un agente de efecto mecha puede hacer esto con o sin hinchamiento, pero los utilizados en la presente invención son agentes de efecto mecha no hinchables. Algunos materiales pueden tanto drenar agua como hincharse, otros funcionan sólo como agentes de efecto mecha. Los agentes de efecto mecha se caracterizan por poder experimentar fisisorción con agua. La fisisorción se define como una forma de adsorción en la que las moléculas de disolvente pueden adherirse de forma poco rígida a las superficies del agente de efecto mecha a través de interacciones de van der Waals entre la superficie del agente de efecto mecha y la molécula adsorbida. En el caso de un dispositivo de administración de fármaco, la molécula adsorbida es principalmente agua u otro fluido biológico que se compone principalmente de agua. Un agente de efecto mecha que atrae agua tendrá en última instancia un volumen que se compone esencialmente del volumen del agente de efecto mecha y el volumen de agua atraída hacia él. Un material que se hincha tendrá un volumen que se compone esencialmente del volumen del agente de efecto mecha/hinchable, el volumen de agua atraída hacia él, y un volumen adicional creado por fuerzas estéricas y moleculares.

El agente de efecto mecha incluido en las formulaciones descritas en esta invención crea canales o poros en el núcleo del comprimido. Esto facilita la canalización de moléculas de agua a través del núcleo del comprimido mediante fisisorción. La función del agente de efecto mecha es transportar agua hacia superficies dentro del núcleo del comprimido, creando así canales o una red de área superficial aumentada. Para los fines de esta invención, estos agentes de efecto mecha no se hinchan en ningún grado apreciable. Para agentes bioactivos con baja solubilidad en agua, el agente de efecto mecha ayuda en la administración del agente bioactivo parcialmente solubilizado a través del conducto en el recubrimiento semipermeable. Los materiales adecuados para actuar como agentes de efecto mecha incluyen, pero no se limitan a, dióxido coloidal de silicio, caolín, dióxido de titanio, dióxido de silicio pirogénico, alúmina, niacinamida, laurilsulfato sódico, polivinilpirrolidona de bajo peso molecular, M-Pyrol, bentonita, silicato de aluminio y magnesio, poliéster, polietileno. Materiales particularmente adecuados para el fin de esta invención incluye el agente de efecto mecha no hinchable, ejemplos del cual son laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal, y polivinilpirrolidona de bajo peso molecular.

Los agentes solubilizantes no hinchables preferidos incluyen (i) agentes que inhiben la formación cristalina del producto farmacéutico o si no que actúan mediante complejación con el mismo; (ii) un tensioactivo formador de micelas de HLB (balance hidrófilo-lipófilo) elevado, particularmente tensioactivos aniónicos; (iii) ésteres de citrato; y combinaciones de los mismos, particularmente combinaciones de agentes de complejación con tensioactivos aniónicos. Ejemplos de los agentes que inhiben la formación cristalina del producto farmacéutico o si no que actúan mediante complejación con el mismo incluye polivinilpirrolidona, polietilenglicol (particularmente PEG 8000), ciclodextrinas \alpha, \beta, y \delta y otras ciclodextrinas modificadas. Ejemplos de tensioactivos formadores de micelas de HLB elevado incluye tensioactivos no iónicos y/o aniónicos, tales como Tween 20, Tween 60 o Tween 80; tensioactivos que contienen polioxietileno o polietileno, u otros tensioactivos aniónicos de cadena larga, particularmente lauril sulfato sódico. Ejemplos de derivados de éster de citrato que se prefieren son los ésteres de alquilo, particularmente citrato de trietilo. Son especialmente efectivas combinaciones de estos tipos de agentes solubilizantes no hinchables. Preferidos entre tales tipos de combinaciones son combinaciones de agentes de complejación y tensioactivos aniónicos. Son ejemplos particularmente preferidos de tales combinaciones polivinilpirrolidona con laurilsulfato sódico y polietilenglicol con laurilsulfato sódico.

También se añaden lubricantes para garantizar una preparación de comprimidos apropiada, y estos pueden incluir, pero no se limitan a: estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo, y aceite vegetal hidrogenado. Estos lubricantes deben estar presentes en cantidades desde 0,1 - 10% (p/p), con un intervalo preferido de 0,3 - 3,0% (p/p).

Los lubricantes preferidos para la preparación de comprimidos incluyen pero no se limitan a estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, behenato de glicerol, lauril sulfato sódico, polietilenglicol y aceite vegetal hidrogenado. Son lubricantes particularmente preferidos los que son solubles en agua o fluidos gástricos o se emulsionan fácilmente. Son especialmente efectivas las combinaciones de lubricantes. Las combinaciones de lubricantes que se prefieren son una pequeña cantidad de lubricante hidrófobo con una cantidad mayor de lubricante soluble o emulsionable. La tasa de utilización para lubricantes se extiende desde 0,25 al 10,0% con un intervalo preferido del 1 al 4%.

Puede utilizarse el sistema de administración de la invención para proporcionar una liberación controlada de cualquiera de una gran variedad de agentes terapéuticamente activos. Ejemplos incluyen los siguientes: antitusivos, tales como bromhidrato de dextrometorfano y codeína; antihistamínicos tales como maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, loratidina, astemizol, diclofenaco sódico y terfenadina; descongestionantes tales como pseudoefedrina y fenilefrina; antihipertensores tales como nifedipino, verapamilo, enalaprilo y sales del mismo, metoprolol, succinato de metoprolol, fumarato de metoprolol, tartarato de metoprolol; bloqueantes de canales de calcio tales como verapamilo, diltiazem, nifedipino, nimodipino, felodipino, nicardipino, isradipino y amlodipino; agentes antidiabéticos tales como glipizida e ibromectina; inhibidores de bomba de protones tales como omeprazol; antagonistas del receptor H2 tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina; carbamazepina; agentes contra el Parkinson tales como selegilina, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, amantadina, trihexifenidilo HCl; agentes antivirales que incluyen agentes contra los herpesvirus tales como aciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir; agentes antirretrovirales tales como didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; y otros tales como amantadina, interferón alfa, ribavirina, rimantadina; y otros agentes terapéuticos tales como cimetidina, propiomazina, fenitoína, tacrina, propiazam, proplazam. El sistema de la presente invención es particularmente aplicable a agentes terapéuticos que son insolubles o poco solubles en agua o medios acuosos a pH fisiológico.

En una realización preferida, se emplea el sistema de la presente invención para dispensar nifedipino. En tal realización preferida, la composición está libre de agentes que evitan la solubilización del nifedipino tal como metales del grupo I y grupo II y sales de los mismos. En tales composiciones los agentes osmóticos preferidos son azúcares.

Ejemplo 1 Granulación/preparación de comprimidos/recubrimiento de nifedipino

Se añade (TEC) u otro agente humectante adecuado a agua suficiente para producir una buena dispersión que se atomizará y bombeará bien. Añadir entre un 50 a un 100% del PEG 8000. A continuación añadir entre un 50 a un 100% del nifedipino a la dispersión. Finalmente añadir entre un 25 a un 75% del Cab-o-Sil® a la dispersión aglutinante. Mezclar durante \sim 20 minutos antes de pulverizar. También, pueden añadirse o eliminarse otros componentes de la dispersión según sea necesario. Tampoco es necesaria una dispersión, el aglutinante puede ser una disolución de PVP, PEG, azúcar u otro aglutinante. La disolución puede ser acuosa u orgánica. En algunos casos, puede preferirse un método de granulación de fusión en caliente. En este caso, el aglutinante puede ser una cera fundida, una mezcla de cera u otro material.

Cargar una cuba de lecho fluido con agentes osmóticos (xilitol, sorbitol, lactosa, fructosa, inositol, etc.). Añadir entre un 50 a un 100% de SLS, añadir el resto de PEG 8000, y añadir entre un 50 - 100% del PVP K-25, añadir todo o la cantidad restante de nifedipino y otros componentes según se requiera.

Pulverizar la dispersión sobre el lecho en polvo con una velocidad de pulverización de 20 - 50 g/min que producirá gránulos de un tamaño adecuado para la preparación de comprimidos. (La tasa de pulverización variará con el tamaño de lote). Se ajustan la velocidad de flujo de aire de entrada y la temperatura para evitar que el lecho en polvo se granule en exceso o se vuelva demasiado húmedo. (Intervalo habitual de 100 - 250 MCH y 40 - 60ºC, dependiendo del tamaño del lote).

Verter la granulación y añadir laurilsulfato sódico (SLS), polivinilpirrolidona (PVP K-25), osmoagentes, polietilenglicol (PEG), nifedipino y Cab-o-Sil® (dióxido de silicio coloidal; Cabot Corporation) restantes y mezclar en una máquina mezcladora en V o una mezcladora apropiada durante 2 - 5 minutos o lo que sea necesario. Añadir un lubricante adecuado tal como estearato de magnesio (aproximadamente 0,5 - 1,5%) y combinar durante 2 - 5 minutos o lo que sea necesario.

Verter la combinación final desde la mezcladora y preparar comprimidos en una prensa de preparación de comprimidos adecuada. Recubrir los comprimidos en recubridora de bandeja o una secadora de lecho fluido con una velocidad de pulverización de 30 - 100 g/min o superior (dependiendo del tamaño del lote). Se prepara la disolución de recubrimiento disolviendo acetato de celulosa al 5%, FN (Formulario Nacional) en acetona u otro disolvente adecuado y añadiendo luego el 25 - 45% de plastificantes tales como TEC o PG o una mezcla de los
mismos.

También puede realizarse el procedimiento mediante compresión directa, granulación de alta cizalladura, compresión seca o agitación.

En algunos casos también puede ser deseable modificar las características de solubilidad de los osmoagentes, solubilizantes, de granulación u otro componente para lograr un perfil de liberación deseado.

Un método para modificar el perfil de liberación es utilizar un método de recubrimiento hidrófobo. Inicialmente, podrían granularse juntos todos los componentes con un 0 - 20% de PVP K25 o PEG 8000 u otra disolución aglutinante acuosa u orgánica para garantizar que se distribuyen uniformemente el fármaco, los azúcares, y solubilizantes en todos los gránulos. Tras este procedimiento, podría aplicarse un agente de recubrimiento tal como aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, tipo I, etilcelulosa, monoestearato de glicerilo, Gelucire® o cera de carnauba al 1 - 20% del peso total de la formulación al 5 - 50% de la granulación total. Puede aplicarse el agente de recubrimiento en un lecho fluido mediante pulverización superior, recubrimiento en columna de Wurster, o aplicación con rotor; también puede utilizarse una recubridora de bandeja equipada con un tamiz para gránulos de recubrimiento. Podría aplicarse el agente hidrófobo en un estado fundido o disuelto en un disolvente adecuado en el que se pulverizaría sobre los gránulos. Entonces podrían combinarse perfectamente ambas partes de la granulación, de liberación inmediata y sostenida, usando una máquina mezcladora en V antes de la preparación de com-
primidos.

Como alternativa, puede aplicarse el método presentado anteriormente a un componente o combinación de componentes de la formulación. Pueden granularse uno o más osmoagentes solos o en combinación con otros osmoagentes, solubilizantes u otros componentes del núcleo. Entonces, pueden recubrirse estos gránulos solos o en combinación con cualquier otro componente del núcleo con los materiales y métodos descritos anteriormente. Entonces pueden añadirse los gránulos recubiertos al resto de la formulación mediante combinación seca, o, en realidad, pueden granularse con el resto de la formulación.

Como alternativa, puede utilizarse un método de granulación hidrófoba. En este método se mezcla cera en polvo junto con la parte de la granulación que va a recubrirse (en los mismos intervalos de porcentaje ya indicados). Puede utilizarse cera no en polvo moliendo la cera hasta un tamaño de partícula fino. Pueden formarse mezclas de cera fundiendo la cera, añadiendo el componente deseado, permitiendo que la mezcla se espese y tamizando o moliendo la mezcla de cera hasta un tamaño de partícula fino. Entonces se añade la cera en polvo o la mezcla de cera al lecho fluido con la parte de la granulación que va a recubrirse. Se granulan los materiales aumentando y controlando las temperaturas de entrada del lecho fluido (temperatura de entrada \sim 60 - 80ºC, temperatura de salida \sim 40 - 60ºC), para provocar las etapas de fusión/espesamiento implicadas en el procedimiento de granulación. En otros ejemplos podría utilizarse para granular un dispositivo con camisa calefactora. Aquí, sin embargo, los intervalos de temperatura se aplicarían a la sustancia utilizada en el calentamiento y enfriamiento del dispositivo, tal como vapor, agua o aceite caliente.

Para agentes de liberación sostenida que no son ceras, puede llevarse a cabo el procedimiento de granulación utilizando técnicas de granulación habituales tales como granulación por vía húmeda acuosa o granulación con disolvente (en los mismos intervalos de porcentaje ya indicados). Puede disolverse o suspenderse el agente de liberación sostenida en el fluido de granulación o puede dispersarse con los polvos que van a granularse. Se forman y se secan los gránulos y finalmente se añaden al resto de la formulación.

De nuevo, pueden aplicarse las técnicas de granulación anteriores a una parte de la formulación completa o a cualquier componente o mezcla de componentes en la formulación. Entonces pueden combinarse los gránulos de liberación sostenida con el resto de la formulación mediante técnicas previamente tratadas.

Finalmente, puede utilizarse una técnica de matriz. Esta técnica implica añadir una cera en polvo al 5 - 30% del peso de la formulación total, tal como aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, Gelucire®, PEG 8000 o cualquier otro agente formador de matriz no hinchable conocido por alguien experto en la técnica a la formulación. Puede granularse la cera con cualquier componente o combinación de componentes de la formulación con un 0 - 20% de PVP K25 o PEG 8000 u otra disolución aglutinante, o puede utilizarse un método de compactación en rodillo o de agitación en la formación de los gránulos. Entonces se añaden los gránulos al resto de la formulación utilizando lo métodos indicados antes.

Entonces, pueden prepararse en comprimidos los osmoagentes, los solubilizantes o los agentes de granulación de liberación modificada, tras la adición de un lubricante adecuado. Un comprimido de capa única tiene todos los componentes de la formulación combinados juntos y comprimidos. Pueden proporcionarse uno o más orificios para dar una liberación adecuada. Pueden proporcionarse uno o más orificios en el comprimido. Puede ser beneficioso para un comprimido el tener un orificio en ambos lados del comprimido de manera que se logre una velocidad de liberación óptima. Pueden proporcionarse uno o más orificios para lograr las características de liberación deseadas.

Es posible que cualquiera de los excipientes discutidos previamente en combinación con el núcleo del comprimido pueda disminuir el punto de fusión. Las temperaturas a las que se debe exponer el comprimido en un procedimiento de recubrimiento de color acuoso pueden ser lo suficientemente extremas (\sim60º) como para fundir parcialmente el núcleo y cambiar el comportamiento físico químico del comprimido en disolución o la estabilidad. Para evitar este cambio, se formuló un recubrimiento de color a base de disolvente en Shire Laboratorios Inc., que consiste en una mezcla 1:1 de hidroxipropilcelulosa y HPMC, y un 1% de una laca de aluminio coloreado dispersa en una disolución 70:30 de IPA:agua. Debido a que el recubrimiento de color se basa en disolvente, la temperatura a la que se expondrán los comprimidos en el procedimiento de recubrimiento es significativamente inferior (\sim35-40ºC).

Puede ser beneficioso un retraso de una a dos horas antes del comienzo de la disolución. Con el fin de proporcionar este lapso de tiempo puede añadirse un recubrimiento sellado al comprimido. El recubrimiento sellado debe proporcionar una barrera impermeable al agua durante no más de dos horas. Algunos polímeros proporcionarían este tipo de recubrimiento incluyen etilcelulosa, goma laca, Eudragit RS. Pueden añadirse otros componentes a los polímeros con el fin de modificar el recubrimiento para lograr el lapso de tiempo deseado. Debe aplicarse una ganancia de peso de 1 - 10% a los comprimidos. Se aplica el recubrimiento como una disolución acuosa o de disolvente orgánico o una dispersión. Normalmente, se aplica el recubrimiento en una bandeja de recubrimiento o un lecho fluido equipado con una columna Wurster.

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Ejemplo 2 Formulaciones de nifedipino

Los siguientes son ejemplos de formulaciones de la composición única homogénea dentro de la pared del comprimido de la forma farmacéutica de la invención.

TABLA 1

Componentes	1A	1B	1C	1D	1E	1F	1G	1H
Fructosa		43,5	21,5	49,6	44,5	37,2	20,5	18,5
Lactosa 315	17	18	17	17	17	32	17	17
Sorbitol	43,5		21				21	19
PVPK25	15	15	15	12,7	15	12,5	15	10
PEG8000	10(5*)	10(5*)	10(5*)	8,5(4,2*)	10(5*)	8,4(4,2*)	10(5*)	20(10*)
TEC	1*	1*	1*	1,7*	1*	0,84*	1*	1*
SLS	3	3	3	3	3 (1,5*)	1,95 (1,25*)	3	3
Cab-o-Sil®	2,0(0,5*)	1,0(0,5*)	(0,5*)	0,92(0,42)	1(0,5*)	1,1(0,4*)	1(0,5*)	0,5
Nifedipino	8*	8*	8*	6,8*	8*	6,7	8*	8*
Estearato Mg	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	3
Sorbato K							3

Total	100	100	100	100	100	100	100	100
* Indica en dispersión

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TABLA 2

Componentes	2A	2B	2C	2D	2E
Fructosa
Lactosa 315
Sorbitol	15,5	15,5	5,5	23,25	12,5
Xilitol	23,25	23,25	23,25	15,5	6,5
Manitol
PVPK-12PF
PVP-K25	35	35	35	35	50
PEG8000	10(5*)	10*	20(10*)	10(5*)	10(5*)
SLS	5	5	5	5	10
Cab-o-Sil®	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5)	1(0,5*)
Nifedipino	8,25*	8,25*	8,25*	8,25*	10
TEC	1*	1*	1*	1*
Estearato Mg	1	1	1	1	1

Total	100	100	100	100	100
* Indica en dispersión

TABLA 3

Componentes	3A	3B	3C	3D	3E	3F	3G	3H
Fructosa	21,5	20,5	19,5	16,5	18,5	17,5	17,5	16,5
Lactosa 315	17	17	17	17	17	17	17	14,5
Sorbitol	23	21	23	21	21	20	20	18,5
PVPK25	15	15	15	15	15	15	15	15
PEG8000	10(5*)	10(5*)	10(5*)	10(5*)	10(5*)	10(5*)	10(5*)	10(5*)
TEC	1*	1*	1*	1*	1*		1*	1*
SLS	3	3	5	5	3	5	5	5
Cab-o-Sil®	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)	1(0,5*)
Nifedipino	8*	8*	8*	8*	8*	8*	8*	8*
Estearato Mg	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Sorbato K		3		5	5
Glicerol						5
Cremophor EL**							5
Inositol								10*

Total	100	100	100	100	100	100	100	100
* \hskip2mm Indica en dispersión
** \begin{minipage}[t]{155mm} Derivado de aceite de ricino con polietilenglicol (otros derivados adecuados de aceite de ricino se describen en el internacional Cosmetic Ingredient Dictionary -Diccionario Internacional de Componentes Cosméticos- (5^{a} Ed.), Cosmetic Fragrante and Toiletry Association - Asociación de Cosméticos, Fragancias y Artículos de Tocador. Washington, D.C. (1993), por ejemplo en páginas 479-481)\end{minipage}

TABLA 4

Componentes	4A	4B	4C	4D	4E	4F	4G	4H
Fructosa	13	13	4,5	17,5	18,5	15,25	15,675	15,675
Lactosa 315	10,5	10,5	4	17	17,5	30	16,15	16,15
Sorbitol	16	16	6	20	22		19,95	19,95
PVPK25	35	15	35	15	15	15	14,25	14,25
PEG8000	10(5*)	35(5*)	35(5*)	10(5*)	10(5*)	10	9,5	9,5
							(4,75*)	(4,75*)
TEC	1*	1*	1*	6*			0,95*	0,95*
SLS	5	5	5	5	5	5	5	5

TABLA 4 (continuación)

Componentes	4A	4B	4C	4D	4E	4F	4G	4H
Cab-o-Sil®	1,(0,5*)	1,0(0,5*)	1,0(0,5*)	1,0(0,5*)	1,0(0,5*)	1	0,975	0,975
							(0,475*)	(0,475*)
Nifedipino	8*	8*	8*	8*	8*	8,25	7,6*	7,6*
Estearato Mg	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Sorbato K							4,75	4,75
Glicerol					2,5
Cremophor EL						10
Inositol							5
Sulfato de calcio								5

Total	100	100	100	100	100	100	100	100
* Indica en dispersión

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5

Componentes	5A	5B	5C	5D	5E	5F	5G	5H
Xilitol	15,5	5	32,5		31,5	24,0	16,9	20
Sorbitol	15,0	5			15,5	15,5	15	18,75
Fructosa		7,5		17,5
Lactosa		5
PEG8000	10	10	20	10		10(5*)		10
PVP-K25	35	35	15	15	35	35	50	35(5*)
TEC	1	1	1	1,0	1*	1*	1*	1*
Cab-o-Sil®	1,0	1	1		1(0,5)	2(1*)	1(0,5*)	1(0,5*)
Nifedipino	17	25	25	50,0	10	10	10,1	8,25
Estearato Mg	0,5	0,5	0,5	0,5	1	1	1	1
SLS	5,0	5	5	3		5	5	5
Sorbato K				3

Total	100	100	100				100	100
* Indica en dispersión

TABLA 6

Formulaciones de nifedipino
	6A	6B	6C	6D	6E	6F	6G	6H
Xilitol	27,5	27,5	25,5	30,8	28,5	32,5	34,5	25,5
Sorbitol	25	25	26	28,5	29	30	30	26
SLS	5	5	4,5	4,8	5	5	5	4,5
PVP K25	15(3*)	15(3*)	13,5(2,7*)	14,2(2,8*)	15(3*)	15(3*)	5	13,5
Nifedipino	15	15	18	14,2	20	15	17,5	18
Ácido esteárico	1	11	1	1	1	1	2	1
Estearato Mag.	1	1	1	1	1	1	0,5	1
Cab-o-Sil®	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Behenato de glicerol	10
Ácido esteárico							5,0
(aglutinante)
Xilitol recubierto con			10	5
ácido esteárico
6E recubierto con								10
ácido esteárico

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Porcentaje comparativo de liberación de nifedipino

Este ejemplo informa de experimentos que compararon el porcentaje de nifedipino liberado por algunas de las formulaciones anteriores en formas de administración de dosis de la invención en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

Materiales y métodos

Se colocan formas de administración de dosis de la invención en un aparato de disolución de Vankel que contiene fluido gástrico sintético sin enzimas y se someten a disolución durante 20 a 24 horas. Periódicamente se tomas muestras del medio de disolución y se analiza la concentración de nifedipino mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. Se representó la liberación calculada en tanto por ciento frente al tiempo. Las formas de administración de dosis de la invención y los comprimidos de procardia XL se evaluaron de la misma manera para producir comparaciones efectivas.

Resultados

La figura 4 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas farmacéuticas de la invención que contienen las formulaciones 2B (47 mg); 2C (47 mg); y 2D (47 mg) tal como se muestra en la tabla 2 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 5 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas farmacéuticas de la invención que contienen las formulaciones 3C (30 mg); 3H (30 mg); tal como se muestra en la tabla 3 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 6 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 4H (30 mg); 4C (90 mg); tal como se muestra en la tabla 4 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 30 mg).

La figura 7 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 5G (60 mg); 5H (60 mg); tal como se muestra en la tabla 5 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc.; 60 mg).

La figura 8 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen las formulaciones 6E (60 mg); 6F (60 mg); tal como se muestra en la tabla 6 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc., Nueva York; 60 mg).

La figura 9 muestra esquemáticamente el tanto por ciento de nifedipino liberado mediante formas de la invención que contienen la formulación 6F (60 mg) con un recubrimiento sellado de etilcelulosa al 1% tal como se muestra en la tabla 6 en comparación con Procardia XL® (Pfizer, Inc., Nueva York; 60 mg).

Claims

1. Sistema osmótico de administración farmacéutica que comprende (a) una pared semipermeable que mantiene su integridad durante la administración farmacéutica y que tiene al menos un pasaje a través de la misma; y (b) una única composición homogénea dentro de dicha pared, composición que contiene (i) un agente farmacéutico, (ii) al menos un agente solubilizante no hinchable que aumenta la solubilidad del agente farmacéutico; (iii) al menos un agente osmótico no hinchable y (iv) un agente de efecto mecha no hinchable disperso por toda la composición, estando libre dicha composición de un polímero que se hincha.

2. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente solubilizante no hinchable se selecciona del grupo que consiste en (i) agentes de complejación; (ii) un tensioactivo formador de micelas de HLB elevado; (iii) ésteres de citrato; y (iv) combinaciones de los mismos.

3. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende la combinación de al menos un agente de complejación con al menos un tensioactivo aniónico.

4. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente de efecto mecha se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona de bajo peso molecular.

5. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que la pared semipermeable comprende acetato de celulosa y citrato de trietilo.

6. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente solubilizante se selecciona del grupo que consiste en laurilsulfato sódico y una polivinilpirrolidona.

7. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente farmacéutico tiene una solubilidad acuosa limitada a pH fisiológico.

8. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 7, en el que el agente farmacéutico es nifedi-
pino.

9. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que la composición dentro de dicha pared comprende además un lubricante.

10. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente farmacéutico se libera a través de dicho al menos un pasaje.

11. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el al menos un agente osmótico no hinchable es un azúcar.

12. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 11, en el que el azúcar no tiene más de diez anillos.

13. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 12, en el que el azúcar no tiene más de cinco anillos.

14. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 13, en el que el azúcar se selecciona del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos y trisacáridos.

15. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 14, en el que el agente osmótico se selecciona de xilitol y sorbitol.

16. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que dicho agente farmacéutico se selecciona de antitusivos, antihistamínicos, descongestionantes, antihipertensores, bloqueantes de canales de calcio, agentes antidiabéticos, inhibidores de bomba de protones, antagonistas de receptor H2, carbamazepina, agentes contra el Parkinson, y agentes antivirales.

17. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, el que dicho agente farmacéutico se selecciona de bromhidrato de dextrometorfano, codeína, maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, loratidina, astemizol, diclofenaco sodio, terfenadina, pseudoefedrina, fenilefrina, nifedipino, verapamilo, enalaprilo, metoprolol, succinato de metoprolol, fumarato de metoprolol, tartarato de metoprolol, verapamilo, diltiazem, nimodipino, felodipino, nicardipino, isradipino, amlodipino, glipizida, ibromectina, omeprazol, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, carbamazepina, selegilina, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, amantadina, aciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, amantadina, interferón alfa, ribavirina, rimantadina, propiomazina, fenitoína, tacrina, propiazam y proplazam.

18. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente farmacéutico se selecciona de glipizida, omeprazol y nifedipino.

19. Sistema de administración farmacéutica según la reivindicación 1, en el que el agente farmacéutico es glipi-
zida.