ES2254425T3 - Sistema de administracion transdermica para la administracion de lerisetron. - Google Patents
Sistema de administracion transdermica para la administracion de lerisetron.Info
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Abstract
Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de principio activo adhesivo de contacto basado en aditivo(s) de contacto de silicona, conteniendo Lerisetron, unido a dicha capa superior y a una capa protectora amovible.
Description
Sistema de administración transdérmica para la
administración de Lerisetron.
La presente invención se refiere a preparados
farmacéuticos para la administración del principio activo Lerisetron
a la piel. También se refiere a la utilización de dichos preparados
para la aplicación transdérmica de este principio activo a los
pacientes para la prevención y terapia de nauseas y vómitos.
El principio activo Lerisetron pertenece a la
clase de los antagonistas selectivos del receptor
5-HT3. Sirve para el tratamiento en general de
nauseas y vómitos. Este principio activo puede utilizarse en
especial para reducir o eliminar las nauseas o los vómitos
provocados por la radioterapia o la quimioterapia.
En la patente US 5,256,665 se describe un
procedimiento para la fabricación de derivados de
2-piperazinilbenzimidazol, y otros, del principio
activo Lerisetron.
En la administración oral de este principio
activo, especialmente durante una quimioterapia o una radioterapia,
pueden surgir problemas como por ejemplo, intolerancia
gastrointestinal, absorción entérica baja y metabolismo rápido
"First-Pass" en el hígado. Este último efecto
en particular puede hacer necesaria una mayor frecuencia de
aplicación.
La administración transdérmica del
correspondiente principio activo, por ejemplo mediante la
utilización de sistemas de administración transdérmica (SAT),
permite evitar el paso por el tracto gastrointestinal y,
consecuentemente, también el efecto
"First-Pass". Se trata de formas de
presentación que se aplican sobre la piel y transfieren a esta el
principio activo que contienen. En general, los SAT pueden aumentar
el valor terapéutico de un preparado de uso médico al asegurar una
transferencia constante del medicamento al torrente sanguíneo
durante un periodo de tiempo prolongado.
Este tipo de SAT presentan de típicamente una
estructura formada por una capa soporte impermeable al medicamento,
una capa reservorio que contiene medicamento, según los casos una
membrana de control, así como una capa adhesiva de contacto para la
fijación a la piel, pudiendo ser esta última la misma capa
reservorio que contiene el medicamento. La capa que contiene el
medicamento puede contener además otros ingredientes, p. ej.,
plastificantes, aglutinantes, solubilizadores, estabilizantes,
cargas, sustancias soporte y acelerantes de permeación. Las
sustancias farmacéuticas inocuas que entran en consideración al
seleccionar dichos ingredientes son conocidas por el experto.
Si bien los SAT son en principio conocidos como
formas de presentación, la formulación de un principio activo
concreto, por ejemplo, Lerisetron, en forma de SAT representa un
cierto desafío y pueden surgir diversos problemas. Así, para que
pueda utilizarse de modo terapéutico, un SAT tiene que permitir un
flujo de principio activo suficiente a través de la piel. Por otra
parte tiene que tener buena estabilidad y no debe sufrir
alteraciones, particularmente durante el almacenamiento. La
elección de polímeros adecuados para el reservorio de principio
activo puede resultar difícil, ya que estos polímeros tienen que
ser compatibles con el correspondiente principio activo. Aparte de
esto, la fabricación del SAT tiene que poder hacerse a un coste
económico.
Por todo ello, un objetivo de la presente
invención era la puesta a punto de una forma de presentación
transdérmica para el principio activo Lerisetron que permita un
flujo in vivo de principio activo suficientemente elevado y
que pueda fabricarse a un coste económico por medio de
procedimientos de fabricación corrientes.
Este objetivo se consigue según la invención a
través de un preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron en forma
de un sistema de administración transdérmica (SAT) según la
reivindicación 1, el cual presenta un reservorio de principio
activo adhesivo de contacto que contiene Lerisetron de al menos una
capa a base de adhesivo(s) de contacto de silicona. Estos
adhesivos de contacto, y en su caso otros polímeros, forman la
matriz polimérica del reservorio de principio activo. Por adhesivos
de contacto de silicona se entienden adhesivos de contacto basados
en una estructura de tipo polidimetilsiloxano.
El reservorio de principio activo está unido a
una capa protectora impermeable al principio activo. Además, el
preparado farmacéutico en forma de SAT según la invención presenta
una capa protectora amovible que se separa de la capa adhesiva
antes de aplicar el SAT adhesivo de contacto a la piel.
Se ha comprobado que la formulación indicada
anteriormente a base de adhesivo(s) de contacto de silicona
es particularmente ventajosa, puesto que el Lerisetron posee por un
lado una elevada permeabilidad en la matriz de silicona del
reservorio de principio activo y, por otro lado, su afinidad hacia
dicha matriz es baja. Además, los adhesivos de contacto de silicona
presentan una gran compatibilidad con el principio activo
Lerisetron. Por otra parte, también es ventajoso el hecho de que
las propiedades adherentes permanecen constantes, incluso cuando
hay oscilaciones de temperatura y humedad.
Según la invención los preparados farmacéuticos
en forma de sistemas de administración transdérmica que contienen
Lerisetron de acuerdo con la reivindicación 2 también pueden tener
un reservorio de principio activo adhesivo de contacto de al menos
una capa, el cual está construido a base de polímeros seleccionados
del grupo que comprende poliisobutilenos, politerpenos, copolímeros
de etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en
caliente.
El reservorio de principio activo conteniendo
Lerisetron del SAT según la invención también puede estar construido
a partir de una mezcla de al menos dos polímeros, los cuales pueden
seleccionarse del grupo que comprende adhesivos de contacto de
silicona, poliisobutilenos, politerpenos, copolímeros de
etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en
caliente.
El reservorio de principio activo está construido
básicamente de una matriz polimérica de al menos una capa que
contiene el principio activo Lerisetron y, según el caso, los
ingredientes adicionales indicados más adelante.
De acuerdo con una forma de realización especial
está previsto que al menos una capa de la matriz polimérica del
reservorio de principio activo contenga componentes poliméricos del
grupo de las celulosas sustituidas, preferiblemente del grupo de las
metilcelulosas o las etilcelulosas.
Básicamente, el principio activo Lerisetron puede
encontrarse en el reservorio de principio activo en forma de
moléculas dispersas o en solución, aunque también es posible una
formulación, en la que el principio activo se encuentra en forma de
dispersión grosera, en forma coloidal o como suspensión.
Preferiblemente se intenta conseguir una
concentración de principio activo lo más alta posible en
la(s) capa(s) conteniendo principio activo del reservorio de principio activo para alcanzar una velocidad de liberación (flujo de principio activo) alta. A ser posible, la concentración de Lerisetron debería alcanzar la solubilidad de saturación. Las capas que contienen principio activo pueden estar también sobresaturadas, en cuyo caso se sobrepasa la solubilidad de saturación. De todos modos hay que tener en cuenta que a concentraciones muy altas de principio activo la estabilidad física del principio activo en el reservorio puede resultar afectada. Por esta razón, en los SAT según la invención se intenta trabajar a concentraciones de principio activo en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, prefiriéndose particularmente concentraciones de principio activo en el intervalo de 1 a 10% en peso. Los datos de concentración se refieren a la masa total de las capas que contienen principio activo.
la(s) capa(s) conteniendo principio activo del reservorio de principio activo para alcanzar una velocidad de liberación (flujo de principio activo) alta. A ser posible, la concentración de Lerisetron debería alcanzar la solubilidad de saturación. Las capas que contienen principio activo pueden estar también sobresaturadas, en cuyo caso se sobrepasa la solubilidad de saturación. De todos modos hay que tener en cuenta que a concentraciones muy altas de principio activo la estabilidad física del principio activo en el reservorio puede resultar afectada. Por esta razón, en los SAT según la invención se intenta trabajar a concentraciones de principio activo en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, prefiriéndose particularmente concentraciones de principio activo en el intervalo de 1 a 10% en peso. Los datos de concentración se refieren a la masa total de las capas que contienen principio activo.
Cuando el principio activo tiene que estar en
solución en el reservorio de principio activo es conveniente que la
formulación de la matriz polimérica del reservorio de principio
activo contenga un solubilizador. Como ejemplos de solubilizadores
cabe citar: 1,2-propanodiol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, transcutol, butanodiol, glicerina, PEG 400,
dietiltoluamida, monoisopropilidenglicerina, prefiriéndose
particularmente como solubilizador el
1,2-propanodiol. Ha resultado ventajoso que la
proporción de solubilizador sea de 1 a 50% en peso, preferiblemente
de 5 a 35% en peso, referida a peso total del SAT.
En determinadas circunstancias la incorporación
de un solubilizador a la matriz polimérica puede generar un sistema
de dos fases o el principio activo Lerisetron puede estar en forma
de dispersión. Especialmente en estos casos resulta ventajoso
añadir un emulsionante a la matriz polimérica que contiene principio
activo.
El emulsionante se incorpora habitualmente antes
de la formación del sistema difásico. El emulsionante se añade a
la fase externa coherente y la fase dispersa se va añadiendo
paulatinamente, o bien el emulsionante se incorpora a la fase
interna dispersa.
Como alternativa también puede incorporarse el
emulsionante una vez formado el sistema difásico.
Como emulsionantes entran en consideración, por
ejemplo, dodecilsulfato sódico, lecitina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico, éster graso de sorbitan, éster graso de sorbitan
polioxietilenado, glicéridos de ácido graso polioxietilenados y
ésteres grasos polioxietilenados.
También ha demostrado ser particularmente
beneficioso que el reservorio de principio activo contenga
adicionalmente al menos un potenciador de penetración a través de la
piel ("enhancer") para conseguir un flujo de principio activo
lo más elevado posible a través de la piel durante la aplicación
del SAT que contiene Lerisetron según la invención. Como
potenciadores de penetración a través de la piel son, por ejemplo,
adecuadas las sustancias seleccionadas del grupo que comprende
ésteres grasos polioxietilenados, ésteres de sorbitan
polioxietilenados, ésteres grasos de sorbitan, ésteres grasos,
alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y metanol, etanol o
isopropanol, y ésteres de alcoholes grasos y ácido acético o ácido
láctico. Como ejemplos de potenciadores de penetración citamos
decanol, dodecanol, ácido oleico, dietanolamina de ácido oleico,
ácido mirístico, monolaurato de sorbitan, polioxilauriléter (p.
ej., Brij®). Se prefiere los éteres de alcoholes grasos
polioxietilenados, con especial preferencia el polioxilauriléter
(como el Brij®, p. ej., Brij® 30) como potenciador principal de
penetración a través de la piel. Con objeto de optimizar el flujo
de principio activo pueden utilizarse también, según la invención,
combinaciones de dos o más sustancias potenciadoras de la
penetración.
La(s) capa(s) de matriz polimérica
del reservorio de principio activo puede(n) contener también
plastificantes para influir sobre las propiedades físicas de la
matriz adhesiva de contacto. Como plastificantes sirven sobre todo
las sustancias seleccionadas del grupo que comprende hidrocarburos,
alcoholes, ácidos carboxílicos y sus derivados, éteres, ésteres y
aminas. La concentración del plastificante o plastificantes puede
ser de 0 a 30% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, referida
a peso de reservorio de principio activo.
El reservorio de principio activo de los
preparados farmacéuticos conteniendo Lerisetron en forma de SAT
según la invención en su forma de realización más simple es una
matriz polimérica monocapa. No obstante, según la invención hay
previstas otras formas de realización que se caracterizan porque el
SAT presenta una estructura laminar del reservorio de principio
activo con al menos dos capas matriz poliméricas.
En un reservorio de principio activo multicapa de
este tipo puede aprovecharse la posibilidad de que las capas matriz
poliméricas individuales presenten concentraciones diferentes de
principio activo, potenciador(es) de penetración a través de
la piel o emulsionante(s).
Al utilizar una matriz polimérica multicapa se
dan también posibilidades de variación adicionales en cuanto a la
selección de los polímeros adhesivos de contacto. Por ejemplo, puede
ser conveniente que al menos dos capas matriz poliméricas se
diferencian en sus polímeros estructurales, conteniendo
preferiblemente al menos una capa matriz polimérica componentes
poliméricos procedentes del grupo de polímeros indicado en la
reivindicación 2. Las distintas capas pueden presentar también
adhesivos de contacto de silicona diferentes.
Caso de ser necesaria una regulación de la
liberación de principio activo que no se realiza mediante otros
mecanismos, el reservorio de principio activo también puede ir
equipado en su cara de transferencia (cara próxima a la piel) con
una membrana de control que regula la transferencia del principio
activo a la piel. Los materiales apropiados de la membrana a
utilizar para este fin son conocidos por el experto.
Según una forma de realización especial el
principio activo Lerisetron en el preparado en forma de SAT según
la invención también puede encontrarse en un reservorio de
principio activo en forma de bolsa. Este reservorio de principio
activo en forma de bolsa está lleno con una matriz líquida, de
viscosidad elevada, semisólida o tixotrópica que contiene principio
activo, siendo particularmente ventajoso que el reservorio de
principio activo semisólido o tixotrópico contenga un gelificante.
La cara posterior de la bolsa alejada de la piel tiene que ser
impermeable al principio activo y la cara orientada hacia la piel
tiene que ser permeable al principio activo. Una membrana permeable
al principio activo también puede controlar, opcionalmente, la
regulación de la liberación del principio activo.
La estructura del SAT según la invención
comprende, además del mencionado reservorio de principio activo,
una capa superior impermeable al principio activo y una hoja
plástica protectora amovible igualmente impermeable al principio
activo.
Como material para la capa superior sirven
numerosas hojas de material plástico compatibles con la piel como,
por ejemplo, hojas de cloruro de polivinilo, etilenvinilacetato,
acetato de vinilo, polietileno, polipropileno o derivados de
celulosa. Son particularmente adecuados como material para la capa
superior los poliésteres, que se caracterizan por tener una especial
resistencia. En determinados casos puede ser conveniente dotar a la
capa superior constituida por material de hoja plástica con un
recubrimiento adicional, p. ej., mediante vaporización con metales
u otras sustancias aditivas bloqueadoras de la difusión conocidas
por el experto como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o
similares.
Los materiales para la capa protectora amovible
pueden ser básicamente los mismos que se utilizan para la capa
superior, con la condición de someter dicha capa protectora a un
tratamiento superficial adecuado, p. ej., un fluorosiliconado, para
que pueda despegarse de la capa adhesiva de contacto que cubre y
pueda retirarse antes de la aplicación del SAT. Como capas
protectoras amovibles pueden utilizarse también otros materiales,
por ejemplo, papel tratado con politetrafluoretileno, celofán,
cloruro de polivinilo o similares.
Los SAT conteniendo Lerisetron según la invención
se detallan a continuación con ayuda de un ejemplo de
fabricación.
Los SAT según la invención se fabrican del modo
siguiente: primero se disuelve el principio activo Lerisetron y un
potenciador apropiado (p. ej., Brij® 30) en un solubilizador (p.
ej., 1,2-propanodiol) de modo que la concentración
de Lerisetron alcance a ser posible la solubilidad de saturación.
Según el caso la solubilidad también puede estar sobresaturada. Esta
solución se añade con agitación adecuada al adhesivo de silicona, el
cual se encuentra disuelto a su vez en un disolvente, y se dispersa
hasta obtener una dispersión líquido-líquido lo más
homogénea posible. Esta dispersión se aplica uniformemente con un
dispositivo apropiado sobre una hoja plástica de soporte (p. ej.,
capa superior). A continuación se elimina el disolvente del adhesivo
de silicona y los posibles residuos de solubilizador mediante un
secado controlado. El laminado obtenido de este modo se lamina a
continuación con otra hoja plástica (p. ej., hoja plástica
protectora). Por último se cortan por troquelado los SAT
individuales de una superficie determinada y se empaquetan en un
embalaje adecuado. Se ha comprobado que con un SAT de este tipo
puede conseguirse una velocidad de transferencia de Lerisetron a la
piel suficiente para fines terapéuticos. En las mediciones de
permeación del principio activo realizadas a 37ºC en epidermis
humana se obtuvieron permeaciones de principio activo de
100-600 \mug/cm^{2}d. Este flujo de principio
activo es suficiente para aplicaciones terapéuticas.
El ejemplo demuestra que los SAT que contienen
Lerisetron según la invención pueden fabricarse mediante
procedimientos de fabricación que permiten una producción sencilla
y económica.
Los preparados conteniendo Lerisetron en forma de
SAT según la invención pueden utilizarse ventajosamente para
administrar dicho principio activo por vía transdérmica a los
pacientes para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos,
por ejemplo las náuseas y vómitos provocados como consecuencia de
una quimioterapia o una radioterapia al correspondiente
paciente.
La administración transdérmica prevista según la
invención es particularmente ventajosa en las situaciones
anteriormente mencionadas, ya que permite una administración
sistémica del principio activo Lerisetron evitando su paso por el
sistema gastrointestinal. En particular en los pacientes que sufren
de náuseas y vómitos es casi imposible administrar medicamentos de
modo fiable, seguro y eficaz por vía oral. Además, la
administración transdérmica del principio activo Lerisetron
propuesta según la invención es más tolerable por el paciente que
una administración equivalente por vía oral, ya que de este modo
puede evitarse una sobrecarga innecesaria del ya de por si
lesionado o irritado tracto gastrointestinal.
Un paciente aquejado de náuseas o vómitos, por
ejemplo como resultado de una radioterapia o una quimioterapia,
puede ser tratado con el principio activo Lerisetron para aliviar o
suprimir estos síntomas pegando sobre la piel del paciente en
cuestión un SAT conteniendo Lerisetron según la invención y
repitiendo este proceso a intervalos determinados en caso necesario.
De este modo puede crearse un nivel sistémico eficaz de principio
activo desde el punto de vista terapéutico.
Los SAT conteniendo Lerisetron según la invención
también son especialmente útiles en la prevención de náuseas o de
vómitos antes de una quimioterapia o de una radioterapia. En este
caso se aplican los SAT conteniendo Lerisetron sobre la piel del
correspondiente paciente preferiblemente antes del comienzo de la
quimioterapia o la radioterapia.
En consecuencia, el principio activo Lerisetron
puede utilizarse según la invención para fabricar un preparado de
uso médico en forma de un SAT para la administración transdérmica
del principio activo Lerisetron a las personas, siendo apropiado
dicho preparado para la prevención y la terapia de náuseas o
vómitos, preferiblemente para la prevención y la terapia de las
náuseas y los vómitos como consecuencia de la quimioterapia o de la
radioterapia.
Claims (18)
1. Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron
en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el
cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de
principio activo adhesivo de contacto basado en aditivo(s)
de contacto de silicona, conteniendo Lerisetron, unido a dicha capa
superior y a una capa protectora amovible.
2. Preparado farmacéutico conteniendo Lerisetron
en forma de un sistema de administración transdérmica (SAT), el
cual comprende una capa superior, un reservorio monocapa de
principio activo adhesivo de contacto basado en polímeros del grupo
que comprende poliisobutileno, politerpeno, copolimeros de
etilenvinilacetato, cauchos sintéticos y adhesivos de fusión en
caliente, y una capa protectora amovible.
3. Preparado según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el reservorio de principio activo
contiene una combinación de al menos dos adhesivos de contacto
seleccionados del grupo de adhesivos de contacto indicados en la
reivindicación 1 y en la reivindicación 2.
4. Preparado según alguna de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque al menos
una capa matriz del reservorio de principio activo contiene
componentes poliméricos del grupo de las celulosas sustituidas,
preferiblemente del grupo de las etilcelulosas o de las
metilcelulosas.
5. Preparado según alguna de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
concentración de principio activo, referida a la masa total de
la(s) capa(s) que contienen principio activo, se
encuentra en el intervalo de 0,1 a 30% en peso, preferiblemente en
el intervalo de 1 a 10% en peso, prefiriéndose especialmente que la
concentración de principio activo alcance la solubilidad de
saturación, o rebase esta.
6. Preparado según alguna de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
principio activo Lerisetron se encuentra en forma de dispersión
molecular en el reservorio de principio activo.
7. Preparado según alguna de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el principio
activo Lerisetron se encuentra en forma de dispersión grosera, en
forma coloidal o como suspensión en el reservorio de principio
activo.
8. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
reservorio de principio activo contiene como componente adicional al
menos un solubilizador del grupo de los alcoholes polivalentes,
preferiblemente 1,2-propanodiol.
9. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
reservorio de principio activo contiene como componente adicional al
menos un potenciador de penetración a través de la piel,
preferiblemente del grupo de los éteres de alcoholes grasos
polioxietilenados, con especial preferencia polioxilauriléter.
10. Preparado según la reivindicación 9,
caracterizado porque el potenciador o potenciadores de
penetración a través de la piel está(n) seleccionado(s) del
grupo que comprende ésteres grasos polioxietilenados, ésteres grasos
de sorbitan polioxietilenados, ésteres grasos de sorbitan, ácidos
grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y metanol,
etanol o isopropanol, y ésteres de alcoholes grasos y ácido acético
o ácido láctico.
11. Preparado según las reivindicaciones 9 6 10,
caracterizado porque el reservorio de principio activo
contiene al menos dos potenciadores de penetración a través de la
piel combinados.
12. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
reservorio de principio activo contiene como componente adicional al
menos un emulsionante, preferiblemente del grupo que comprende
dodecilsulfato de sodio, lecitina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico, ésteres grasos de sorbitan, ésteres grasos de
sorbitan polioxietilenado, glicéridos de ácidos grasos
polioxietilenados y ésteres de ácidos grasos polioxietilenados.
13. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
reservorio de principio activo contiene como componente adicional al
menos un plastificante, siendo la concentración del plastificante o
plastificantes, referida al reservorio de principio activo, de 0 a
30% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, y estando
seleccionado el plastificante o plastificantes preferiblemente del
grupo que comprende hidrocarburos, alcoholes, ácidos carboxílicos y
sus derivados, éteres, ésteres y aminas.
14. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
sistema de administración transdérmica presenta una estructura
laminar del reservorio de principio activo con al menos dos capas
matriz poliméricas.
15. Preparado según la reivindicación 14,
caracterizado porque las al menos dos capas matriz
poliméricas presentan concentraciones diferentes de principio
activo, potenciador(es) de penetración a través de la piel o
emulsionante (s).
16. Preparado según las reivindicaciones 14 ó 15,
caracterizado porque las al menos dos capas matriz
poliméricas se diferencian en los polímeros que forman sus
estructuras, conteniendo preferiblemente al menos una de las capas
matriz poliméricas compuestos poliméricos de los grupos de
polímeros indicados en la reivindicación 2.
17. Preparado según una o varias de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
reservorio de principio activo del SAT tiene forma de bolsa y está
lleno con una matriz líquida, de viscosidad elevada, semisólida o
tixotrópica que contiene principio activo, conteniendo
preferiblemente el reservorio de principio activo semisólido o
tixotrópico un gelificante.
18. Utilización del principio activo Lerisetron
para la fabricación de un preparado de uso médico según alguna de
las reivindicaciones 1 a 17 para la administración transdérmica del
principio activo Lerisetron a personas para la prevención y la
terapia de náuseas o vómitos, preferiblemente para la prevención y
la terapia de náuseas o vómitos como consecuencia de quimioterapia
o radioterapia.
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