ES2253278T3 - Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforacion cutanea con microprotuberancias. - Google Patents

Abstract

Aparato para administrar un agente a través de una superficie corporal (30) que comprende una pluralidad de microprotuberancias (34) destinadas a perforar y formar una pluralidad de microvías a través de la superficie corporal (30) y un depósito (42) que contiene un agente en relación de transmisión del agente con las microprotuberancias, estando caracterizado el aparato porque presenta: un dispositivo de estiramiento (100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107) para aplicar una tensión comprendida entre 0, 01 y 10 MPa a una parte de la superficie corporal durante la penetración de la misma por las microprotuberancias (34), sin que las microprotuberancias comprendan microagujas huecas o porosas.

Description

Dispositivo y procedimiento para mejorar la perforación cutánea con microprotuberancias.

Campo técnico

La presente invención se refiere a la administración de un agente transdérmico y más particularmente a la administración transdérmica de sustancias farmacéuticas macromoleculares tales como polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos y polisacáridos. La presente invención se refiere a dispositivos que presentan microprotuberancias destinadas a penetrar la capa más externa de una superficie corporal (por ejemplo, la piel) y aumentar el flujo transdérmico de las sustancias farmacéuticas durante la administración transdérmica.

Antecedentes de la técnica

El interés en la administración percutánea y transdérmica de péptidos, proteínas y otras macromoléculas, tales como oligonucleótidos, para el cuerpo humano continúa aumentando con el número creciente de péptidos y proteínas útiles desde el punto de vista médico que se encuentran disponibles en grandes cantidades y en forma pura. La administración transdérmica de péptidos y proteínas todavía se enfrenta a problemas importantes. En muchos casos, el índice de administración o flujo de los polipéptidos a través de la piel resulta insuficiente para producir el efecto deseado debido al bajo coeficiente de permeabilidad transdérmica de las macromoléculas y al enlace de los polipéptidos con la piel. Además, los polipéptidos y las proteínas se degradan con facilidad durante y tras la penetración en la piel, antes de alcanzar las células objetivo. Asimismo, el flujo transdérmico pasivo de muchos compuestos de bajo peso molecular resulta demasiado limitado para ser terapéuticamente eficaz.

Un procedimiento para aumentar la administración transdérmica de las sustancias farmacéuticas depende de la aplicación de una corriente eléctrica en la superficie corporal a la que se hace referencia como "electrotransporte". El "electrotransporte" se refiere generalmente al paso de un agente beneficioso, por ejemplo un fármaco o un precursor de un fármaco, a través de una superficie corporal, tal como la piel, mucosas, uñas y similares. El transporte del agente se provoca o se aumenta mediante la aplicación de un potencial eléctrico, que produce la aplicación de una corriente eléctrica, que permite o aumenta la administración del agente. El electrotransporte de sustancias farmacéuticas a través de la superficie corporal puede lograrse de distintos modos. Un procedimiento de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, comprende el transporte provocado eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de procedimiento de electrotransporte, comprende el movimiento de un disolvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo más de electrotransporte, implica el pase de un agente a través de los poros que se forman al aplicar un impulso de voltaje eléctrico elevado a una membrana. En muchos casos, pueden efectuarse más de uno de dichos procedimientos simultáneamente en distintos grados. Por consiguiente, el término "electrotransporte" se proporciona en la presente memoria en su más amplia interpretación, para comprender el transporte provocado o aumentado eléctricamente de por lo menos un agente cargado o sin cargar, o mezclas de los mismos, sin tener en cuenta el mecanismo o mecanismos específicos mediante los que el agente realmente se transporta. La administración por electrotransporte generalmente incrementa la administración del agente y disminuye la degradación de los polipéptidos durante la administración transdérmica.

Otro procedimiento de aumentar el flujo del agente implica el pre-tratamiento de la piel con, o coadministrando con el agente beneficioso, un potenciador de la penetración cutánea. Una sustancia potenciadora de la penetración, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la que se administra el agente, potencia el flujo a través de la misma al aumentar la permselectividad y/o la permeabilidad de la superficie corporal, reduciendo la resistencia eléctrica de la superficie corporal al paso del agente y/o creando vías hidrófilas a través de la superficie corporal en el caso de la administración por electroporación transdérmica y/o reduciendo la degradación del agente.

También se han realizado muchos intentos de penetrar mecánicamente o realizar una disrupción en la piel a fin de aumentar el flujo transdérmico. Véanse por ejemplo las patentes US nº 3.814.097 de Ganderton, et al., 5.279.544 de Gross, et al., 5.250.023 de Lee, et al., 3.964.482 de Gerstel, et al., reedición 25.637 de Kravitz, et al., las publicaciones de PCT nº WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442 y WO 99/29365, representando la técnica antecedente más reciente. Dichos dispositivos emplean elementos de diversas formas y tamaños para traspasar la capa más externa (por ejemplo, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de perforación que se dan a conocer en dichas referencias generalmente se extienden perpendicularmente desde un elemento plano y estrecho, tal como un plastrón o una lámina. Los elementos penetrantes de algunos de dichos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos presentan unas dimensiones (es decir, una longitud y anchura de microcuchilla) aproximadamente de 25 a 400 \mum, y un espesor de microcuchilla de sólo aproximadamente 5 a 50 \mum. Se supone que dichos minúsculos elementos de perforación/corte efectúan los correspondientes pequeños microhendiduras/microcortes en el estrato córneo para la liberación del agente transdérmico a través del mismo.

Una limitación en los dispositivos con dichos minúsculos elementos de perforación cutánea es que las propiedades elásticas de la piel del paciente 30 permiten que la piel se ajuste alrededor de los elementos de perforación cutánea 32 significativamente antes de que dichos elementos realmente produzcan la ruptura de la piel tal como se ilustra en la Figura 1. A fin de superar este efecto de ajuste y compensar la condición en que la piel del paciente se ablanda entre los elementos de perforación 32 tal como se ilustra en la Figura 2, los elementos de perforación cutánea se designan a veces de tal modo que sean cuatro o cinco veces más largos de lo necesario para la profundidad de penetración deseada. El ajuste de la piel alrededor de los elementos de perforación cutánea individuales puede disminuir también la ventaja de un extremo afilado en cada elemento debido a que el extremo posterior del elemento de perforación cutánea presiona contra la piel, tal como puede observarse en la Figura 1. Además, las capas de tejido por debajo del estrato córneo pueden provocar una distribución desigual de la fuerza total aplicada al permitir un mayor ajuste alrededor de algunas microprotuberancias que en otras, produciendo diversas presiones locales distintas a lo largo de la zona. Tal como puede observarse en la Figura 2, ello produce una profundidad de penetración no uniforme a lo largo de la zona por parte de los elementos de perforación cutánea individuales que penetran cada uno en la piel a diferentes profundidades 35. Resulta aconsejable producir dispositivos con una penetración más fiable destinados a producir un flujo más uniforme del agente que se administra.

Descripción de la invención

El dispositivo de la presente invención penetra la superficie corporal, por ejemplo la capa más externa de la piel, de un modo más consistente y fiable, incrementando la administración del agente mediante 1) una pauta de penetración más uniforme, 2) un nivel de penetración superior con microprotuberancias de un tamaño igual o inferior, y 3) un aumento de las dimensiones de las vías resultantes. La presente invención proporciona un aumento en la penetración mediante el control de las propiedades mecánicas eficaces de la superficie corporal al reducir la elasticidad, es decir, la extensibilidad, de la superficie corporal 30. La elasticidad o extensibilidad se reduce ejerciendo una presión en la zona de aplicación, es decir, estirando la piel tensa, durante la penetración de la superficie corporal con los elementos de perforación cutánea 34 tal como ilustra la Figura 3. La aplicación de la presión a la superficie corporal 30 con el dispositivo de la presente invención reduce la extensibilidad de la piel del paciente y hace que la extensibilidad sea más uniforme entre distintos pacientes, posibilitando la reproducibilidad de la penetración entre zonas distintas y aplicaciones distintas.

El dispositivo de la presente invención estira la piel del paciente durante la penetración mediante una pluralidad de microprotuberancias. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "microprotuberancias" se refiere a elementos de perforación cutánea minúsculos, que normalmente presentan una longitud inferior a 500 \mum, una anchura inferior a 400 \mum y un espesor comprendido entre 5 y 100 \mum que efectúan los microcortes/microhendiduras en la piel del tamaño correspondiente. Al penetrar a través de la capa más externa (por ejemplo, el estrato córneo) de la piel, las microprotuberancias forman vías tal como se ilustra en las Figuras 3 y 4 a través de las que puede introducirse un agente tal como un fármaco, es decir, realizar la administración transdérmica. Una ventaja principal de la presente invención es que el dispositivo garantiza una penetración uniforme, es decir, origina unas vías con el mismo tamaño y profundidad mediante las microprotuberancias a lo largo del dispositivo. Además, la presente invención proporciona uniformidad en la penetración de un modo reproducible de paciente a paciente y puede producir penetraciones más profundas con microprotuberancias más cortas.

El dispositivo de la presente invención emplea unos elementos de estiramiento que se acoplan con la superficie de la piel, tales como una sustancia adhesiva, y crean fuerzas opuestas a lo largo de la superficie cutánea de modo que se crea una tensión en la superficie cutánea entre los elementos de estiramiento de la piel. Cuando se perfora la piel con las microprotuberancias minúsculas, el grado de tensión al que se somete la piel resulta mucho más crítico en comparación con la perforación cutánea realizada utilizando elementos de perforación cutánea mayores tales como las lancetas de extracción de sangre. Según la presente invención al utilizar la penetración con microprotuberancias, la piel está a una tensión comprendida aproximadamente entre 0,01 y aproximadamente 10 MPa, y preferentemente comprendida aproximadamente entre 0,05 y aproximadamente 2 MPa (MPa = megapascales = 1 x 10^{6} pascales). De este modo los dispositivos estiradores/tensores según la presente invención aplican un valor de presión predeterminado (es decir, tensión) comprendido aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa, y preferentemente comprendido aproximadamente entre 0,05 y 2 MPa. El valor de la distensión cutánea producida por una presión determinada varía entre pacientes en función de las características cutáneas, tales como la edad del paciente, la zona del cuerpo del paciente y la dirección tensora. Por lo tanto, a fin de adaptar las características individuales y mejorar la penetración, los dispositivos tensores cutáneos según la presente invención están diseñados preferentemente para proporcionar una presión (tensión) determinada y no una distensión determinada. En general, para dichos valores de tensión o presión, la distensión cutánea aplicada se encuentra comprendida aproximadamente entre el 5 y el 60% y más preferentemente aproximadamente entre el 10 y el 50%. La distensión es el valor del estiramiento de la piel por unidad de longitud de la piel y se define como el cambio de longitud de la piel que se encuentra en un estado extendido o estirado dividido por la longitud de la piel que se encuentra en un estado no estirado. La distensión puede expresarse matemáticamente mediante la siguiente ecuación:

Distensión \ (I_{ext} - I_{no \ ext}) \div I_{no \ ext}

en la que:

I_{ext}

es la longitud de una muestra de piel que se encuentra en un estado estirado; y

I_{no \ ext}

es la longitud de una muestra de piel que se encuentra en un estado no estirado.

Con la piel sometida a presión, la piel resulta menos elástica y menos extensible, haciendo que las microprotuberancias puedan penetrar la capa más externa de la piel sin que se ajuste la piel alrededor de las microprotuberancias o ceda tan fácilmente. La piel estirada permita la penetración casi completa de todas las microprotuberancias, de modo que se produzca un número considerable de vías del agente y continuidad eléctrica (si se utiliza el electrotransporte) en la piel para un flujo del agente continuo y reproducible a través de la piel. Manteniéndose tensa la piel en la zona de aplicación por parte de los elementos de estiramiento, la superficie de la piel ejerce por sí misma ahora más resistencia a la presión aplicada por los puntos de las microprotuberancias. Ello permite una penetración más reproducible entre distintos pacientes o entre distintas zonas de un paciente, al conseguir que las características subyacentes de las capas de tejido por debajo del estrato córneo influyan en un menor grado en la penetración al ejercer la superficie de la piel resistencia a la presión aplicada.

En un aspecto de la invención, el aparato comprende un dispositivo extensible con unas posiciones que se acoplan con la piel que cuando se utiliza estiran la piel del paciente, y un dispositivo de penetración cutánea que presenta una pluralidad de microprotuberancias adaptadas para penetrar el estrato córneo previamente a la administración transdérmica del agente a través de la misma. Un ejemplo de un dispositivo de penetraciones cutánea apropiado comprende una lámina flexible y relativamente delgada, que cuando se utiliza se adapta para poder disponerse en una posición básicamente paralela en relación con la superficie corporal a penetrar. La lámina presenta una pluralidad de microprotuberancias que se extienden perpendicularmente desde la cara de la lámina proximal al cuerpo y por lo menos una obertura a través de la misma, que permite que el agente pase entre un depósito asociado a la lámina (y normalmente dispuesta en la superficie de la lámina distal al cuerpo) y los orificios o vías que penetran en la capa más externa de la superficie corporal mediante las microprotuberancias.

El dispositivo de la presente invención puede utilizarse en relación con la administración de un agente y en particular con la administración transdérmica de un fármaco. Los dispositivos de administración para utilizar con la presente invención comprenden, pero no están limitados a ellos, dispositivos de electrotransporte, dispositivos pasivos, dispositivos osmóticos y dispositivos accionados por la presión.

Breve descripción de los dibujos

Muchos objetivos y ventajas de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos en la materia al leer la presente memoria juntamente con los dibujos adjuntos, en los que las referencias numéricas se aplican a los elementos correspondientes, y en los que:

la Figura 1 es una vista esquemática aumentada de las microprotuberancias aplicándose a la piel sin estirar tal como se realizaba en las técnicas antecedentes;

la Figura 2 es una vista esquemática aumentada de las microprotuberancias una vez han penetrado la piel sin estirar tal como se realizaba en las técnicas antecedentes;

la Figura 3 es una vista esquemática aumentada de las microprotuberancias aplicadas la piel estirada según la presente invención;

la Figura 4 es una vista esquemática aumentada de las microprotuberancias una vez han penetrado la piel estirada según la presente invención;

la Figura 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo según la presente invención;

las Figuras 6 a 8 ilustran el funcionamiento del dispositivo ilustrado en la Figura 5;

la Figura 9 es una vista en perspectiva aumentada de una parte del dispositivo ilustrado en las Figuras 5 a 8;

las Figuras 10 a 12 ilustran el funcionamiento de un segundo dispositivo según la presente invención;

las Figuras 13 y 14 ilustran el funcionamiento de un tercer dispositivo según la presente invención;

las Figuras 15 y 16 ilustran el funcionamiento de un cuarto dispositivo según la presente invención;

la Figura 17 es una vista en perspectiva aumentada de una parte del dispositivo ilustrado en las Figuras 15 y 16;

la Figura 18 es una vista en perspectiva de un quinto dispositivo según la presente invención;

la Figura 19 ilustra el funcionamiento del dispositivo ilustrado en la Figura 18;

la Figura 20 es una vista en perspectiva aumentada de una parte del dispositivo ilustrado en las Figuras 18 y 19;

la Figura 21 es una vista lateral esquemática de un sexto dispositivo según la presente invención;

la Figura 22 es una vista lateral en sección transversal de un séptimo dispositivo según la presente invención;

la Figura 23 es una vista lateral en sección transversal de un octavo dispositivo según la presente invención;

la Figura 24 ilustra una forma de realización alternativa de las microprotuberancias de la presente invención;

la Figura 25 es un gráfico de la presión o fuerza aplicada en relación con la distensión de la piel;

la Figura 26 ilustra el efecto del estiramiento de la piel en la extensibilidad cutánea en pacientes humanos;

la Figura 27 ilustra el efecto del estiramiento de la piel en un flujo pasivo de lisinopril;

la Figura 28 ilustra el efecto del estiramiento de la piel en un flujo asistido eléctricamente de insulina;

la Figura 29 es una vista en sección de un conjunto de microcuchillas que presenta una única fila de cuchillas adaptada para ser arrastrada a lo largo de la superficie de la piel;

la Figura 30 es una vista en sección de una de las microcuchillas ilustradas en la Figura 29, según la línea 130 – 130;

la Figura 31 es una vista en perspectiva de una forma de realización de un dispositivo de mano que incorpora el conjunto de microcuchillas de la Figura 29; y

la Figura 32 es una vista en perspectiva del dispositivo ilustrado en la Figura 30 después de arrastrar el conjunto de microcuchillas por la piel.

Modos de poner en práctica la invención

Tal como se ilustra en las Figuras 3 y 4, la presente invención comprende el estiramiento de la piel 30 durante la perforación cutánea por parte de las microprotuberancias 34. El estiramiento constriñe el movimiento de la piel (es decir, la deformabilidad) en relación con la acción penetrativa de las microprotuberancias 34 de modo que la profundidad de penetración 35 por parte de las microprotuberancias 34 en la piel 30 resulta más fiable y uniforme.

La presente invención implica el estiramiento de una superficie corporal (por ejemplo, la piel) justo antes y durante la perforación de las microprotuberancias del tamaño mencionado anteriormente para crear una pluralidad de microcortes/ microhendiduras en la misma. Los microcortes/microhendiduras pueden realizarse mediante cualquier dispositivo apto de penetración de la superficie corporal ya que la invención no se ve limitada en este sentido excepto en lo concerniente al tamaño de las microprotuberancias. De este modo, la presente invención puede utilizarse con cualquier tipo conocido de microprotuberancias para penetrar la piel o cortar la piel, por ejemplo, los descritos en las patentes US nº 5.279.544; nº 3.964.482; nº 5.250.023; la reedición 25.637; nº 5.312.456 y aquellas dadas a conocer en las publicaciones de PCT WO 97/48440, WO 96/37256, WO 97/03718, WO 98/11937, y WO 98/00193. Un tipo de microprotuberancia particularmente preferido se ilustra en las Figuras 9, 17 y 20 y comprende una pluralidad de microprotuberancias 34 que se extienden hacia afuera desde una superficie de un elemento o lámina elástica fina 36 con su superficie principal 37 orientada en paralelo a la superficie corporal del paciente 30.

Una configuración particularmente preferida para el dispositivo de microprotuberancias se ilustra en la Figura 24 y comprende una pluralidad de elementos laminares individuales 36 sobrepuestos para formar el dispositivo 2. Cuando se utiliza, cada lámina fina 36 se orienta perpendicularmente a la superficie del cuerpo del paciente 30. Cada una de las láminas 36 presenta una pluralidad de microprotuberancias 34 en el mismo plano que la lámina 36 y que se extienden hacia fuera desde el borde proximal al cuerpo 38 de la lámina 36 para penetrar la superficie corporal 30. Cada uno de los elementos laminares 36 presenta un par de orificios 12, 13 a través de los que se insertan unos tornillos 15. Las piezas de separación (por ejemplo tubos) 17 se disponen entre cada par adyacente de elementos laminares 36 para formar unos espacios 27 entre los mismos. Los elementos laminares separados 36 se mantienen juntos como una unidad al pasar los tornillos 15 a través de los elementos laminares y de las piezas de separación 17 y las tuercas de sujeción 14 en los extremos de los tornillos o utilizando otro tipo de cierre conocido. Los espacios 27 pueden rellenarse con el material matricial de depósito (por ejemplo un gel) adaptado para contener el agente beneficioso a administrar. Los expertos en la materia comprenderán que también pueden utilizarse unas piezas de separación 17 con una configuración distinta a la tubular (por ejemplo bloques cuadrados o rectangulares) para proporcionar los espacios 27 entre el depósito del agente 42 (es decir el depósito del agente contenido en los espacios 27) y la piel. Además, pueden utilizarse más de dos conjuntos de tornillos 15 u otras clavijas de fijación destinados a sujetar los elementos laminares 36 y las piezas de separación 17 juntos.

En las formas de realización de tanto la Figura 9 como la Figura 24, los elementos laminares 36 generalmente son elásticos y flexibles debido a su espesor relativamente fino, por ejemplo, comprendido aproximadamente entre 5 \mum y 100 \mum, preferentemente comprendido aproximadamente entre 25 \mum y 50 \mum.

Tal como se utiliza en la presente memoria, "estirar" significa aplicar una presión comprendida aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa, y comprendida preferentemente entre 0,05 y 2 MPa, a la piel en el instante de perforar la piel con las microprotuberancias. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "estiramiento unilateral" significa aplicar una presión a la piel en una dirección. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "estiramiento bilateral" significa aplicar una presión a la piel en dos direcciones. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "perforación cortante" significa que las microprotuberancias se desplazan en paralelo a la superficie de la piel. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "perforación perpendicular" significa que las microprotuberancias realizan un movimiento perpendicular en relación con la superficie de la piel. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "corte longitudinal" significa que el esfuerzo cortante se orienta en paralelo en relación con la dirección que se estira la piel. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "corte transversal" significa que el esfuerzo cortante se orienta de un modo ortogonal en relación con la dirección que se estira la piel. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "perforación global" significa que las microprotuberancias se desplazan todas como una única unidad y no entre sí durante la inserción. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "perforación local" significa que las microprotuberancias se desplazan entre sí, normalmente en direcciones opuestas durante la inserción.

La Figura 25 ilustra la curva representativa tensión - distensión para un análisis de tracción en una piel extirpada de mamífero. En la fase I se produce la extensión rápida de la piel mediante un esfuerzo reducido. En la fase II se produce una rigidización rápida de la piel seguida por la fase III en la que la piel se comporta con rigidez. Si se ejerce tensión a la piel hasta un grado en el que se alcanza la fase IV se produce el desgarro y la ruptura. Para un estiramiento de la piel que sea eficaz según la presente invención, resulta aconsejable tensar hasta un grado correspondiente a la distensión de fase II o III pero no a una distensión de fase IV. La Figura 25 ilustra la curva representativa tensión-distensión para una piel sin perforar; sin embargo, la curva puede variar con una piel que se ha perforado con un conjunto de microprotuberancias.

El dispositivo de la presente invención sirve para utilizarlo en la administración percutánea de un agente. Los términos "sustancia", "agente" y "fármaco" pueden utilizarse de un modo intercambiable y comprenden ampliamente principios fisiológicamente o farmacológicamente activos destinados a provocar un efecto o efectos localizados o sistémicos en mamíferos, entre ellos los humanos y primates, aves, animales domésticos de compañía, de caza o de granja o para administrarlos a animales de laboratorio tales como ratones, ratas, conejillos de Indias y similares.

Las principales propiedades de la piel como barrera, tales como la resistencia a la penetración del agente, residen en la capa más externa de la piel, es decir, el estrato córneo. La parte inferior, es decir, las capas subyacentes, de la epidermis generalmente comprende tres capas que se identifican habitualmente como estrato granuloso, estrato de Malpighi y estrato germinativo. Dichas capas presentan poca o nula resistencia al transporte o a la absorción de un agente a través de las mismas. Por lo tanto, para aumentar el flujo transdérmico las microprotuberancias utilizadas para crear vías en la superficie corporal según la presente invención necesitan únicamente penetrar a través del estrato córneo a fin de que el agente pueda administrarse por vía transdérmica con poca o nula resistencia a través de la
piel.

Los dispositivos que se ilustran en las Figuras 5 a 12, utilizan las microprotuberancias que penetran la superficie corporal mediante una perforación global y perpendicular. Es decir, todas las microprotuberancia se desplazan como una única unidad perpendicular en relación con la piel durante el procedimiento de perforación. Con cada uno de dichos dispositivos, la piel se estira durante la perforación y el esfuerzo empleado para perforar se aplica perpendicularmente a la piel. El estiramiento de la piel puede ser transversal en relación con las microprotuberancias tal como se ilustra en la Figura 9 o el conjunto de microprotuberancias puede girarse 90º de modo que el estiramiento se produzca alineado con cada una de las microprotuberancias 34 tal como se ilustra en la Figura 8. Tras la penetración por parte de una pluralidad de microprotuberancias 34, la piel permanece opcionalmente bajo la tensión creada por las partes de estiramiento cutáneo de los dispositivos. La mayoría de las formas de realización de la presente invención utilizan un estiramiento unidireccional de la piel. Sin embargo, el estiramiento bidireccional puede emplearse también tal como se ilustra en las Figuras 15 y 16. Además, la inserción por impacto de las microprotuberancias puede utilizarse también en cualquiera de las formas de realización haciendo entrar en contacto las microprotuberancias con la piel a una velocidad de impacto predeterminada que provoca que las microprotuberancias penetren en la piel.

El aparato extensible 100 que se ilustra en las Figuras 5 a 8 utiliza unos elementos de separación 46 y 47 (por ejemplo unos resortes) que encajan en los elementos cilíndricos huecos 48 y 49 para estirar inicialmente la superficie corporal y a continuación los elementos de separación o superficies inclinadas 50 y 51 (Figura 8) o una combinación de ambos para estirar la superficie corporal 30. El aparato extensible 100 presenta un adhesivo en su superficie de contacto con la piel, inicialmente protegido mediante un revestimiento protector extraíble 52 (Figura 5). Un dispositivo de retención 54 mantiene los extremos opuestos 56 y 57 del aparato juntos de modo que los elementos de separación 46 y 47 dispuestos en el interior del aparato se encuentran en compresión. El paciente quita el revestimiento protector 52 y aplica el aparato 100 a la zona de la superficie corporal 30 de modo que el adhesivo de la superficie en contacto con la piel adhiere el aparato a la superficie corporal del paciente 30. Seguidamente se quita el revestimiento protector 54 des de la parte superior del aparato 100 para liberar los elementos de separación 46 y 47 que se encuentran comprimidos de modo que el aparato 100 se expande una distancia predeterminada para estirar la piel entre los valores de tensión mencionados anteriormente. A continuación, un cartucho que encaja a presión 44 que presenta un conjunto de microprotuberancias en una superficie que se acopla a la piel y un depósito 42 (Figura 8) en el mismo se ensambla en la abertura alargada que ha dejado la expansión del aparato 100 de modo que las protuberancias 58 y 59 de cada extremo del cartucho 44 encajan con las muescas 60 y 61. En una forma de realización opcional tal como se ilustra, los extremos 62 y 63 del cartucho 44 forman una cuña que encaja con las superficies inclinadas 50 y 51 de modo que cuando el cartucho se ensambla con el aparato extensible 100, los extremos opuestos 56 y 57 estiran la piel aún más. También está comprendido dentro del campo de la presente invención el que las superficies 50 y 51 y los extremos 62 y 63 no estén inclinados de modo que el estiramiento se realice únicamente mediante los elementos de separación 46 y 47. Tal como puede observarse en la Figura 9, el estiramiento de la superficie corporal transversal al plano de las microprotuberancias no solamente ayuda a la penetración inicial sino que además mantiene abiertas las vías a través de la superficie corporal 30 durante la administración o el muestreo.

Una segunda forma de realización de la invención se ilustra en las Figuras 10, 11 y 12. El aparato extensible 101 se acciona manualmente por el paciente, pero esencialmente mantiene las mismas características de funcionamiento que se han descrito en relación con el aparato 100, en el que la piel se estira con una tensión predeterminada comprendida aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa, y preferentemente comprendida aproximadamente entre 0,05 y 2 MPa, en el período de perforación y todas las microprotuberancias 34 se desplazan de modo ortogonal a la piel como una única unidad durante el procedimiento de inserción. En relación con la presente forma de realización, el revestimiento protector extraíble 52 se quita para dejar al descubierto el adhesivo de las superficies en contacto con la piel de cada uno de los extremos 56 y 57 del aparato 101, y el aparato se dispone sobre la superficie corporal del paciente. A continuación el paciente u otra persona estira la piel desplegando los extremos 56 y 57 del aparato tal como se ilustra en la Figura 11 hasta una posición que proporcione una tensión en la piel comprendida aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa, y preferentemente comprendida aproximadamente entre 0,05 y 2 MPa, para aumentar la penetración de las microprotuberancias. Los laterales dentados 64 y 65 del aparato extensible 101 permiten que el dispositivo mantenga su posición extendida después de que el paciente u otra persona ha retirado su mano del dispositivo. El cartucho que encaja a presión 44 se presiona a continuación hacia abajo con un esfuerzo que se aplica de modo ortogonal en relación con la superficie corporal 30 tal como se ha descrito con respecto al aparato 100, y si el cartucho que encaja a presión 44 presenta la configuración con la cuña opcional, entonces el aparato 101 estirará la superficie corporal aún más al insertarse el cartucho 44 en el aparato 101.

Una tercera forma de realización de la invención se ilustra en las Figuras 13 y 14. El aparato 102 funciona con un movimiento giratorio y no con un movimiento de translación tal como se ha ilustrado en los aparatos 100 y 101, a fin de separar los extremos opuestos 56 y 57 del aparato de estiramiento 102 una distancia predeterminada que alcanza una tensión en la piel comprendida entre los valores de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 MPa, y preferentemente comprendida aproximadamente entre 0,05 y aproximadamente 2 MPa. La presente forma de realización de la invención presenta el aparato 102 entero como una unidad integral y no presenta el depósito del agente y el conjunto de microprotuberancias en un cartucho separado 44. El paciente u otra persona puede quitar el revestimiento protector 52 de la cara en contacto con la piel del aparato 102 para dejar al descubierto el adhesivo de cada extremo del aparato y dispone el aparato 102 sobre la superficie corporal del paciente. A continuación se hace girar el alojamiento con el depósito 44 con el conjunto de microprotuberancias en la cara inferior y debido a su forma elíptica, hace que se separen los extremos 56 y 57 del aparato extensible 102. El alojamiento 44 se empuja hacia abajo con un esfuerzo aplicado de modo ortogonal a la superficie corporal y de este modo las microprotuberancias penetran en la superficie corporal. El alojamiento 44 del aparato 102 también puede girarse durante o después de la penetración realizando las microprotuberancias en la superficie corporal unas hendiduras curvadas alargadas.

Una cuarta forma de realización de la invención se ilustra en las Figuras 15 a 17. El aparato 103 utiliza una perforación cortante y global y no la perforación ortogonal y global descrita en relación con los aparatos 100, 101 y 102. La perforación cortante y global es el movimiento de todas las microprotuberancias 34 en el plano de la piel 30 como una única unidad durante el procedimiento de inserción que se ilustra en la Figura 17. Según dicha forma de realización, la presión ortogonal se aplica antes y/o durante el movimiento de las microprotuberancias en el plano de la piel para realizar la perforación cortante.

Además de la perforación cortante, el aparato 103 permite el estiramiento bidireccional de la piel. La piel se estira en una dirección antes de insertar el cartucho 44 y en una dirección ortogonal cuando el cartucho 44 se ha insertado. Tal como se ilustra en la Figura 15, de un modo similar al descrito en relación con el aparato 102, el aparato 103 se acciona manualmente por el paciente u otra persona y un sistema dentado a lo largo de cada lado 64 y 65 mantiene la piel a los valores de tensión mencionados anteriormente para aumentar la penetración cutánea de las microprotuberancias. A continuación se hace deslizar un cartucho 44 que contiene el depósito del agente y un conjunto de microprotuberancias dentro del aparato 100 tal como ilustra la Figura 16 a lo largo de una dirección paralela a la dirección de la primera tensión. El cartucho 44 presenta una configuración con cuñas de modo que la piel se estira ortogonalmente a la dirección de tensión original de modo que la piel se tensa a lo largo de dos ejes. El conjunto de microprotuberancias puede orientarse de modo que el plano de las microprotuberancias 34 se oriente paralelamente a la dirección en la que la piel se estira para proporcionar un corte longitudinal, o el plano de cada una de las microprotuberancias 34 puede orientarse perpendicularmente a la dirección en que se estira la piel para proporcionar un corte transversal.

En algunas formas de realización el elemento laminar 36 y las microprotuberancias 34 se orientan o se inclinan en la misma dirección. Con dicha configuración, el cartucho 44 puede hacerse deslizar a lo largo de la superficie corporal en la dirección de las microprotuberancias inclinadas mientras que se presiona hacia abajo el cartucho para facilitar una mejor penetración contra la naturaleza elástica de la piel.

Tal como reconocerá un experto en la materia, también está comprendido dentro del campo de la invención el que el cartucho 44 pueda presionarse hacia abajo de modo ortogonal al plano de la piel con las superficies y los extremos inclinados tal como se ha descrito en relación con los aparatos 100, 101 y 102, lo que proporcionaría un estiramiento bidireccional. De este modo, en vez de producir una perforación cortante global tal como realiza el aparato 103, produciría una perforación ortogonal global.

Como alternativa, la parte del aparato 103 ilustrada en la Figura 15 puede utilizarse también con el dispositivo de mano 108 ilustrado en las Figuras 29 a 32. El dispositivo 108 puede utilizarse para formar una pluralidad de microhendiduras alargadas a través de por lo menos la capa del estrato córneo de la parte de la piel que el aparato 103 mantiene en tensión. En esta forma de realización alternativa el cartucho 44 (Figura 15) no presenta un conjunto de microprotuberancias en la superficie de contacto con la piel. El aparato 108 (Figuras 29 y 30) comprende un cabezal 120 y un mango 122. En el cabezal 120 se encuentra un conjunto de microprotuberancias 124 que se ilustra con un mayor detalle en la Figura 29. El conjunto de microprotuberancias 124 comprende una pluralidad de microprotuberancias 126 montadas en un elemento plástico 128. El elemento 128 presenta una longitud sustancialmente superior a su anchura tal como puede observarse mejor en las Figuras 31 y 32 de modo que las microprotuberancias 126 comprenden una única fila de microprotuberancias dispuestas de un modo similar a las púas de un rastrillo. Las microprotuberancias 126 están constituidas preferentemente por un metal y se montan en un elemento plástico 128 utilizando técnicas de micromoldeo. Alternativamente, el elemento 128 y las microprotuberancias 126 pueden ser el mismo elemento. Por ejemplo, el elemento 128 puede ser una placa metálica fina (por ejemplo de 0,03 mm) que presente unas microprotuberancias 126 que se encuentran fotoquímicamente grabadas y perforadas tal como en los procedimientos utilizados para realizar los conjuntos de microprotuberancias ilustrados en las Figuras 9, 17 y 20. La forma de las microprotuberancias 126 no es importante, aunque una forma particularmente preferida y su sección transversal se ilustran en las Figuras 29 y 30, respectivamente. Cuando se encuentra en funcionamiento, el cabezal 120 del aparato 108 se dispone en la superficie de la piel 30. Tal como se ha mencionado anteriormente, la piel se encuentra en un estado de preestiramiento. De este modo, por ejemplo, la piel puede ser esa zona de la piel 30 que se encuentra en el centro del aparato 103 ilustrado en la figura 15. A continuación se tira del aparato 108 a lo largo de la superficie de la piel en la dirección de las flechas de las Figuras 29 y 31. Dicho movimiento provoca que las microprotuberancias 126 corten a través de la piel formando una pluralidad de hendiduras 134 en la misma. La profundidad de penetración de las microprotuberancias 126 puede controlarse mediante la longitud de las microprotuberancias 126 que normalmente se encuentra comprendida entre 50 y 400 \mum. La profundidad del corte de las microprotuberancias 126 se controla mediante la cara de contacto con la piel 132 del elemento 128 que se desliza a lo largo de la superficie de la piel 30 durante la formación de las hendiduras 134.

Una quinta forma de realización de la invención se ilustra en las Figuras 18 a 20. El aparato 104 permite una perforación cortante local. Es decir, las microprotuberancias 34 o pequeños conjuntos de microprotuberancias en una pluralidad de elementos laminares adyacentes 36A y 36B se desplazan en el plano de la piel en direcciones opuestas entre sí durante el procedimiento de inserción tal como se ilustra en la Figura 20. El aparato extensible 104 funciona y está construido esencialmente del mismo modo que el aparato 100. El aparato 104 presenta inicialmente los elementos de separación (por ejemplo unos resortes) 46 y 47 en compresión y se mantienen en su lugar mediante un dispositivo de retención desechable 54. Sin embargo, el aparato 104 difiere del aparato 100 en relación con el conjunto de microprotuberancias. El aparato 104 presenta una pluralidad de elementos laminares alternantes 36A y 36B. Los elementos laminares 36A se encuentran unidos al extremo 56 del conjunto extensible interno 66 que se desliza por la guía de deslizamiento alargada 68 del aparato. Los elementos laminares 36B se encuentran unidos al extremo opuesto 57 del conjunto extensible interno 66. De este modo, cuando el conjunto 66 se ha de extender debido a que los elementos de separación 46 y 47 abandonan su estado de compresión, los elementos laminares alternantes 36A y 36B se desplazan sobre la piel en direcciones opuestas. El dispositivo 104 se ilustra parcialmente en una vista en transparencia para ilustrar más claramente el conjunto extensible interno y la guía de deslizamiento alargada 68. Además, el conjunto de microprotuberancias se encuentra ya en su lugar en el aparato 104 antes de quitar el dispositivo de retención extraíble 54 y no se inserta después del estiramiento. Como resultado de ello, cuando se quita el revestimiento protector (no se ilustra en la Figuras 18 y 19) de la parte inferior del aparato 104 y el aparato se adhiere a la superficie corporal del paciente 30, cada una de las microprotuberancias 34 entra en contacto con la piel del paciente antes del estiramiento y continúa en contacto con la piel durante el estiramiento. Sin embargo, debido a la elasticidad y distensibilidad de la piel del paciente, muchas de las microprotuberancias no perforan o penetran inicialmente la superficie corporal. La penetración de las microprotuberancias no sucede hasta que se quita el dispositivo de retención 54, los extremos 56 y 57 del conjunto extensible interno 66 estiran la piel una distancia predeterminada, separándose entre sí por los elementos de separación 46 y 47 sometiendo de ese modo la piel bajo tensión a los valores de tensión mencionados anteriormente. Preferentemente se aplica una fuerza (por ejemplo, presionando con un dedo) a la cara distal a la piel del aparato 104, en una dirección con un componente que es ortogonal a la superficie de la piel de modo que se aprieta el aparato 104 contra la piel a medida que se estira la piel. Cuando las microprotuberancias 34 penetran la superficie corporal, la separación de los extremos 56 y 57 hace que las microprotuberancias 34 de los elementos laminares 36A se muevan en la dirección opuesta a la de las microprotuberancias 34 de los elementos laminares adyacentes 36B, provocando de este modo que las microprotuberancias corten la superficie corporal tal como se ilustra en la Figura 20. Tal como reconocerá un experto en la materia, el aparato 104 puede modificarse para comprender unos mecanismos de estiramiento de la piel alternativos (es decir, como una alternativa al dispositivo de retención desechable 54 y los elementos de separación 46 y 47 del aparato 104), tales como los laterales dentados 64, 65 del aparato 101, el alojamiento giratorio 44 del aparato 102 o los laterales dentados 64, 65 en combinación con el alojamiento con cuñas 44 del aparato 103.

Una sexta forma de realización de la presente invención se ilustra en la Figura 21. El aparato 105 utiliza unos elementos giratorios 70 para estirar la piel. El aparato para estirar la piel 105 comprende una alojamiento superior 72 con dos o más elementos giratorios destinados al estiramiento de la piel 70, montados a charnela en el mismo. Un alojamiento inferior 74 que contiene el agente a administrar se posiciona en la superficie inferior del alojamiento superior 72. El alojamiento inferior 74 comprende una pluralidad de microprotuberancias 34 para penetrar la superficie de la piel. Aunque el aparato 105 se ha ilustrado con dos elementos de estiramiento giratorios 70 para un estiramiento unidireccional de la piel, se ha de comprender que una pluralidad de dichos elementos puede utilizarse para un estiramiento pluridireccional de la piel. Cuando el aparato de estiramiento de la piel 105 se presiona sobre la piel 30 del paciente, un adhesivo de las superficies curvadas 76 de los elementos de estiramiento giratorios 70 se adhiere a la piel en los lados opuestos de las microprotuberancias 34 y separa la piel 30 una distancia predeterminada, estirando de este modo la piel (a una tensión comprendida entre los valores mencionados anteriormente) en la zona comprendida entre los elementos de estiramiento 70, aumentándose la penetración de la piel 30 por parte de las microprotuberancias 34. Según una variación del aparato 105, pueden emplearse elementos de estiramiento de forma asimétrica 70 para proporcionar un movimiento lateral para una penetración cortante. Las microprotuberancias 34 de dicho aparato pueden orientarse tanto paralelamente como transversalmente a la dirección del estiramiento de la piel.

Una séptima forma de realización de la presente invención se ilustra en la Figura 22. En dicha forma de realización, el aparato 106 comprende un elemento de aspiración 80 de forma rectangular, cuadrada, circular o de cualquier otra forma en vista en planta conectado a un tubo 82 destinado a extraer la aspiración. El elemento de aspiración 80 presenta un canal de aspiración 84. Para un estiramiento pluridireccional, el canal de aspiración 84 puede ser un canal continuo o sustancialmente continuo de forma rectangular, circular, oval o de cualquier otra forma en vista en planta. Para un estiramiento unidireccional, pueden proporcionarse dos canales de aspiración 84 opuestos. El extremo externo del elemento de aspiración 80 comprende una superficie inferior 86 que sujeta la piel al presentar un elevado coeficiente de fricción en relación con la piel. La superficie inferior 88 del extremo interno del canal 84 presenta preferentemente una superficie de fricción reducida que permite que la piel se deslice sobre la superficie. La superficie no deslizante 86 puede ser un adhesivo, mientras que la superficie deslizante 88 puede revestirse con un lubricante. Cuando se aplica la aspiración al tubo de aspiración 82, se forma una zona de baja presión en el canal 84 que estira la piel 30 hacia el canal tal como se ilustra en la Figura 22, estirando la piel entre las superficies opuestas 88. El nivel de aspiración aplicado en el canal 84 variará en función del tamaño del aparato 104. Los expertos en la materia pueden determinar el nivel de aspiración que se necesita para alcanzar una tensión en la piel comprendida aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa, y preferentemente comprendida aproximadamente entre 0,05 y 2 MPa. A continuación se aplica un conjunto de microprotuberancias a la piel estirada en el centro del aparato 106.

Una octava forma de realización de la invención se ilustra en la Figura 23. El aparato 107 comprende un elemento tubular 90 con un borde inferior 92 que se presiona contra la superficie de la piel 30 provocando que la piel en el centro del elemento tubular adquiera una forma abovedada y se tense. El valor del estiramiento o de la tensión de la piel puede controlarse mediante la presión aplicada al elemento tubular 90. No se recomienda la aplicación manual de la presión en la presente forma de realización ya que la tensión de la piel alcanzada mediante la aplicación manual de la presión hacia abajo aplicada al elemento 90 será variable y por lo tanto resultará difícil garantizar una tensión de la piel comprendida aproximadamente entre 0,01 y 10 MPa. De este modo, con la presente forma de realización se recomienda la utilización de un dispositivo (no se ilustra) destinado a aplicar al elemento tubular 90 una fuerza predeterminada descendente (es decir, hacia la piel). A fin de evitar el deslizamiento entre la piel y el borde inferior 92 del elemento tubular 90, puede utilizarse una superficie no deslizante, tal como un adhesivo. A continuación se aplica el conjunto de microprotuberancias 34 a la piel tensa que se encuentra en el elemento tubular 90. El aparato 107 tal como se ilustra en la Figura 23 puede ser de forma cilíndrica, cuadrada, rectangular o de cualquier otra forma en vista en planta.

En las formas de realización preferidas, las microprotuberancias 34 son microprotuberancias tal como se ilustran en las Figuras 9, 17, 20 y 22. En las formas de realización ilustradas en las Figuras 9, 17 y 20, el elemento laminar 36 se forma con una pluralidad de orificios 40 adyacentes a las microprotuberancias 34 a fin de permitir el transporte del agente desde el depósito del agente 42 dispuesto en el interior del alojamiento 44. En dicha forma de realización los orificios 40 corresponden a la zona del elemento laminar 36 ocupada por cada una de las microprotuberancias 34 antes de que las microprotuberancias se inclinen hacia una posición sustancialmente perpendicular al plano del elemento laminar 36 tal como se ilustra.

Las configuraciones preferidas para el conjunto de microprotuberancias y el medio de conexión para administrar las sustancias farmacéuticas entre el depósito 42 y la superficie corporal se describen en detalle en los documentos WO 97/48440; WO 97/48441; WO 97/48442 y WO 98/28037.

El conjunto de microprotuberancias 34 de las diversas formas de realización de la presente invención pueden presentarse en formas diversas. La presente invención puede utilizarse con cualquier dispositivo de administración conocido y no se limita a un dispositivo en particular. Los expertos en la materia apreciarán que la presente invención puede utilizarse conjuntamente con una amplia variedad de sistemas de electro transporte, no encontrándose limitada la invención de ningún modo en este sentido. Por ejemplo, el aparato de la presente invención puede utilizarse con los sistemas de electrotransporte dados a conocer en las patentes US nº 5.147.296; nº 5.080.646; nº 5.169.382; nº 5.423.739; nº 5.385.543; nº 5.310.404; y nº 5.169.383; y en la publicación PCT WO 97/48440. De un modo similar, cualquier dispositivo conocido de administración transdérmica pasiva puede utilizarse con la presente invención, ya que la invención no se encuentra limitada en este sentido. Por ejemplo, el aparato de la presente invención puede utilizarse con los sistemas pasivos dados a conocer en las patentes US nº 4.379.454; nº 4.588.580; nº 4.832.953; nº 4.698.062; nº 4.867.982; y nº 5.268.209; y la publicación PCT WO 97/48440. Los expertos en la materia apreciarán que la presente invención puede utilizarse también conjuntamente con una amplia variedad de sistemas accionados por ósmosis y presión, ya que la invención no se encuentra limitada a un dispositivo particular en este sentido. Por ejemplo, el aparato de la presente invención puede utilizarse con los sistemas accionados por ósmosis y presión dados a conocer en las patente US nº 4.340.480; nº 4.655.766; nº 4.753.651; nº 5.279.544; nº 4.655.766; nº 5.242,406; y nº 4.753.651.

Ejemplo 1

A fin de determinar el efecto del estiramiento de la piel durante la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que presente unas microprotuberancias de perforación cutánea a lo largo de la superficie del dispositivo que se encuentre en contacto con la piel, se efectuó el siguiente experimento.

Se perforó la piel extirpada de un conejillo de Indias lampiño, en condiciones de estiramiento y de no estiramiento, utilizando un conjunto de microprotuberancias con una configuración similar a la ilustrada en la Figura 9. La lámina 36 era de acero inoxidable con un espesor de 25 \mum. Las microprotuberancias 34 tenían una longitud de 300 \mum, una anchura de 190 \mum y presentaban una forma triangular, con el extremo de cada microprotuberancia presentando un ángulo de 35º. La densidad de microprotuberancias era de 73 microprotuberancias/cm^{2}. Las muestras estiradas se estiraron manualmente de modo bidireccional (\leftrightarrow y \updownarrow) y se sujetaron con alfileres sobre corcho. Se estimó que el estiramiento bidireccional alcanzaba una tensión de la piel comprendida entre 0,1 y 1 MPa. A continuación se aplicó el conjunto de microprotuberancias y se quitó. Las zonas tratadas se cubrieron a continuación con un depósito de agente que contenía un fármaco de muestra en la forma de un tinte. El fármaco de muestra estaba compuesto por una disolución acuosa de azul de metileno al 1%, con hidroxietilcelulosa al 2% añadido como gelificante par crear un depósito de un hidrogel. Los depósitos se dispusieron en las muestras de piel perforada y se dejó que el azul de metileno se difundiera pasivamente de los depósitos a la piel durante un período de tratamiento de 15 minutos. A continuación se realizó la abrasión con esparadrapo de la piel para eliminar el tinte que aún permanecía en la superficie de la piel. El azul de metileno se difundió en los microcortes realizados por las microprotuberancias, tiñendo así de un modo selectivo los microcortes, haciéndolos claramente visibles. Se tomaron fotografías polaroides de cada zona. Dichas fotografías proporcionaron la longitud de los microcortes realizados por las microprotuberancias.

Muestra 1:

Se aplicó 1 kg/cm^{2} de presión ortogonal manualmente durante 30 segundos, sin estiramiento de la piel.

Muestra 2:

Se aplicó 1 kg/cm^{2} de presión ortogonal manualmente durante 30 segundos en una piel estirada manualmente.

Los microcortes de la muestra 1 resultaron inferiores a que los de la muestra 2. Cuando se dejó que el azul de metileno se difundiera hacia el interior por los microcortes, se encontró más tinte en los microcortes de la muestra 2. Estos son datos cualitativos que se basan únicamente en los tamaños relativos de las manchas de color.

Ejemplo 2 Análisis de la extensibilidad de la piel

Se analizó la extensibilidad de la piel en humanos utilizando un aparato CUTOMETER SEM 575® (COURAGE + KAHZAKA electronic, GmbH, Koln, Alemania) que se utiliza de manera tradicional para determinar la elasticidad de la piel en aplicaciones cutáneas. La sonda CUTOMETER (un cilindro metálico con una longitud aproximadamente de 10 cm, un diámetro externo de 3 cm y un diámetro interno de 6 mm) se aplicó en el antebrazo anterior de cuatro mujeres y cuatro hombres voluntarios con unas edades comprendidas entre 26 y 42 años para determinar la extensibilidad de la piel (E). El CUTOMETER aplica una presión negativa de 0,5 bar a través de la abertura interior (6 mm de diámetro) de la sonda que se presiona contra la piel. La presión negativa provoca que la piel se estire hacia la abertura de la sonda. El CUTOMETER determina qué distancia se ha estirado la piel hacia el interior de la sonda y proporciona la extensibilidad (E) de la piel en mm. La extensibilidad de la piel se determinó en una situación normal (es decir, sin estiramiento) así como bajo un estiramiento normal bidireccional (\leftrightarrow y \updownarrow) de la misma zona de la piel. Se estimó que el estiramiento bidireccional alcanzaba una tensión comprendida entre 0,1 y 1 MPa. La Figura 26 ilustra que en los hombres y en las mujeres se obtuvieron unos resultados similares. Tal como se esperaba, el estiramiento reducía la extensibilidad de la piel significativamente. Sorprendentemente, el estiramiento parece reducir la variabilidad de los datos tal como se demostró con la reducción del valor de la desviación típica de los datos.

La penetración del conjunto de microprotuberancias depende de las propiedades físicas de la piel. La reducción de la extensibilidad de la piel al estirarla indica que el estiramiento de la piel facilita la penetración del conjunto de microprotuberancias para una fuerza determinada. Además, se descubrió que el estiramiento de la piel hacía más uniforme la extensibilidad de la piel entre los pacientes. Ello indica que el estiramiento de la piel producirá una aplicación/penetración más uniforme del conjunto de microprotuberancias.

Ejemplo 3 Efecto del estiramiento de la piel en el flujo transdérmico de lisinopril

El fármaco lisinopril no penetra significativamente la piel sin la utilización de potenciadores o la ruptura de la barrera de la piel. En el presente experimento, se administró lisinopril por difusión pasiva a través de las vías en la piel creadas por un conjunto de microprotuberancias. El propósito del experimento era demostrar que el estiramiento de la piel previo al pretratamiento con el conjunto de microprotuberancias aumentaba el flujo del fármaco a través de la piel in vivo.

En un grupo de 12 conejillos de Indias se estiró manualmente la piel de un flanco de modo bidireccional (\leftrightarrow y \updownarrow) antes de la aplicación de un anillo adhesivo doble de espuma con un espesor de 0,8 mm (1/32 pulgadas) con un orificio de 2 cm^{2} en medio que posteriormente contendría el fármaco. Se estimó que el estiramiento bidireccional alcanzó una tensión en la piel comprendida entre 0,1 y 1 MPa. El anillo adhesivo servía para mantener la piel bajo el compartimento con el fármaco en la configuración de estiramiento. A continuación, se aplicó un conjunto de microprotuberancias de acero inoxidable de 2 cm^{2} que presentaba unas microprotuberancias trapezoidales con unas longitudes en las microprotuberancias de 430 \mum y una densidad de 241 microprotuberancias/cm^{2} en la piel que se encontraba por debajo del compartimento del fármaco utilizando aproximadamente 2 kg/cm^{2} de presión manual ortogonal. Se sujetó el conjunto de microprotuberancias durante unos pocos segundos y a continuación se quitó. Se dispensó en el compartimento del fármaco un hidrogel que contenía ^{3}H-lisinopril en agua (60 mg/ml de lisinopril, pH 5,2, hidroxietilcelulosa al 3%) y se aplicó una cubierta de plástico a la superficie exterior adhesiva del anillo para cerrar herméticamente el sistema.

Se trató del mismo modo un segundo grupo de 12 conejillos de Indias lampiños, excepto que no se realizó el estiramiento de la piel. Al cabo de 12, 24 y 48 horas después de las aplicaciones, se extrajeron cuatro sistemas de cada grupo y se lavó el fármaco residual de la piel. La cantidad de fármaco que penetró durante dichos intervalos de tiempo se analizó mediante la determinación de la excreción urinaria de tritio (los estudios previos han demostrado que en los conejillos de Indias lampiños el 80% del tritio obtenido del ^{3}H-lisinopril inyectado por vía intravenosa se excreta en la orina). Los resultados ilustrados en la Figura 27 demuestran que la penetración del fármaco durante las primeras doce horas se veía significativamente aumentado por el estiramiento de la piel; tras 12 horas no se encuentra flujo de fármaco en grupo alguno. En particular, la Figura 27 demuestra que la cantidad de lisinopril administrado por vía transdérmica se triplicaba con el estiramiento de la piel.

Ejemplo 4 Efecto del estiramiento de la piel en el flujo iontoforético de insulina

El presente estudio analizó el efecto del estiramiento de la piel aplicado previamente y mantenido durante la aplicación de un conjunto de microprotuberancias en un flujo de insulina asistido eléctricamente en el conejillo de Indias lampiño.

Los conejillos de Indias se dividieron aleatoriamente en dos grupos de cuatro animales. Un grupo de animales recibió el sistema de administración con el conjunto de microprotuberancias sin estiramiento de la piel, y el otro recibió el sistema de administración con el conjunto de microprotuberancias con estiramiento de la piel durante la aplicación. En el grupo sometido al estiramiento de la piel, la piel de un flanco se estiró manualmente de modo bidireccional (\leftrightarrow y \updownarrow) antes de la aplicación de un anillo delgado (0,8 mm o 1/32 pulgadas) adhesivo doble de espuma con un orificio de 2 cm^{2} en medio que posteriormente contendría el fármaco. Se estimó que el estiramiento bidireccional alcanzó una tensión en la piel comprendida entre 0,1 y 1 MPa. El anillo adhesivo servía para mantener la piel bajo el compartimento con el fármaco en la configuración de estiramiento. Antes de la aplicación de dicho anillo, se sujetó un conjunto de microprotuberancias de acero inoxidable de 2 cm^{2} que presentaba microprotuberancias trapezoidales con unas longitudes de 430 \mum y 241 microprotuberancias/cm^{2} en la piel que se encontraba por debajo de la espuma en contacto con la piel en el orificio. Después de la aplicación del anillo, se aplicó una presión manual ortogonal de aproximadamente 2 kg/cm^{2} sobre el conjunto de microprotuberancias y se sujetó durante unos pocos segundos.

Se dispensó en el compartimento del fármaco un hidrogel que contenía Humulina R-500 (Eli Lilly, Indianápolis, IN) enriquecido con una concentración final de 25 mM de L-histidina (base) e hidroxietilcelulosa al 2% (p/v). El resto del sistema iontoforético se añadió a dicho montaje. La formulación que contenía el fármaco se separó del cátodo mediante una membrana de intercambio de iones Nafion. Se dispuso un gel que contenía 0,15 M de cloruro sódico entre el cátodo y la membrana de intercambio de iones. El sistema comprendía también un compartimento anódico que comprendía un gel de contacto con la piel que contenía un hidrogel salino y un ánodo. La corriente se programó a 100 \muA/cm^{2}. Se mantuvo el sistema en la piel animal durante 2 horas. Se recogieron muestras de sangre a las 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas después de quitar el sistema. A continuación se preparó plasma a partir de dichas muestras de sangre y se analizó la insulina por radioinmunoanálisis.

Los resultados ilustrados en la Figura 28 demuestran el efecto del estiramiento de la piel en un aumento significativo de las concentraciones de insulina encontradas en las muestras de sangre. Tal como puede apreciarse en la Figura 28, el estiramiento de la piel dobló la cantidad de insulina administrada por vía transdérmica. El flujo medio (media \pm error estándar de la media) extrapolado a partir de dichos datos empleando el análisis farmacocinético fue de 26 \pm 9 \mug/cm^{2}h en el grupo sin estiramiento, frente a 53 \pm 13 \mug/cm^{2}h en el grupo con estiramiento.

Ejemplo 5 Efecto del estiramiento de la piel en la profundidad de penetración de las microprotuberancias

El presente experimento determinó el efecto del estiramiento de la piel en la profundidad de penetración de las microprotuberancias utilizando piel extirpada de conejillo de Indias lampiño. Se utilizaron dos conejillos de Indias lampiños en el experimento. Antes de sacrificarlos, se determinó la extensibilidad de la piel (E) en los animales utilizando el aparato CUTOMETER descrito en el Ejemplo 2. Se utilizó una sonda CUTOMETER con un diámetro interno de 8 mm para determinar la extensibilidad de la piel en el presente experimento. Se realizaron seis mediciones tomadas en cada lado de los animales; tres en una condición natural (es decir, sin estiramiento) y tres utilizando un estiramiento manual bidireccional (\leftrightarrow y \updownarrow). Se estimó que el estiramiento bidireccional alcanzaba una tensión comprendida entre 0,1 y 1 MPa. Las extensibilidades de la piel determinadas para la piel sin estirar en los conejillos de Indias vivos se encontraban comprendida entre 2,5 y 3,0 mm mientras que las determinaciones de la extensibilidad de la piel para la piel estirada estaban comprendidas entre 1,5 y 2,0 mm.

A continuación de dichas determinaciones, se sacrificaron los animales y se les quitó la piel desde el cuello hasta la parte posterior de las patas posteriores utilizando una hoja de bisturí. A continuación se eliminó el excedente de grasa debajo de la piel. Las pieles se lavaron con una gasa con alcohol isopropílico y se secaron con una gasa. Las pieles extirpadas se dispusieron sobre una lámina delgada de silicona (espesor de 0,3 cm) dispuesta sobre un fragmento delgado (espesor de 0,3 cm) de una tabla de corcho. Las pieles extirpadas se dispusieron sobre la silicona y se graparon a lo largo del perímetro para fijar las pieles a la misma. Las determinaciones de la extensibilidad de la piel se obtuvieron con el CUTOMETER y se ajustó el estiramiento de la piel (es decir, quitando las grapas y grapando de nuevo) a fin de ajustarse a las determinaciones de extensibilidad de los animales vivos. Tras realizar las determinaciones de extensibilidad de las pieles montadas que se ajustan a las de los animales vivos, se supuso que la tensión de la piel sería la misma que la alcanzada mediante el estiramiento bidireccional de la piel de los animales vivos, y se realizaron experimentos para determinar la profundidad de penetración de las microprotuberancias. Las microprotuberancias utilizadas en el experimento presentaban la forma de lámina metálica con un espesor de 0,025 mm (1 mil) con múltiples orificios (190 orificios/cm^{2}), presentando cada obertura un microfilo de forma trapezoidal inclinado con un ángulo aproximadamente de 90º respecto a la superficie de la lámina. El conjunto de microprotuberancias presentaba una zona de contacto con la piel de 2 cm^{2} y presentaba formas, materiales y configuraciones diversas. Los conjuntos de microprotuberancias estaban compuestos tanto de acero inoxidable como de titanio. Los conjuntos comprendían anchos de filo de 140 y 280 micras. El ángulo de ataque de los bordes de los filos era de 35 y 55º. Las longitudes de los filos estaban comprendidas entre 435 y 486 micras. Las muestras de piel se perforaron montando los conjuntos de microprotuberancias en el cabezal de un impactor accionado por resorte que dirigía las microprotuberancias a la piel. A pesar de la variedad de parámetros en las microprotuberancias y de las velocidades de impacto, los experimentos se realizaron de modo que las muestras de piel no estirada se analizaron utilizando la misma variedad y el mismo número de conjuntos de microprotuberancias y de las velocidades de impacto que las muestras de piel estirada. De este modo, cualquier influencia en el diseño de las microprotuberancias, ancho de filo, ángulo del borde, materiales de las microprotuberancias y velocidades de impacto quedó descartada de los resultados del estudio.

Después de la penetración por impacto del conjunto de microprotuberancias, la zona de la piel se frotó con tinta china tanto horizontal como verticalmente durante 15 segundos. A continuación se limpió la zona con una gasa y agua hasta que se eliminó la tinta superficial. Después de ello, cada zona de tratamiento se marcó y fotografió a fin de determinar la cantidad de microhendiduras a lo largo de la zona impactada y el número de microhendiduras/cm^{2}.

A continuación se envolvieron las muestras de piel en papel de aluminio y se cerraron herméticamente en una bolsa de plástico y se depositaron en un congelador durante la noche. Una vez se retiraron del congelador, se tomaron tres biopsias criotomizadas de 6 mm de cada zona de la piel. Los cortes se dispusieron sobre un portaobjetos a fin de aumentar la profundidad. Cuando se hubo completado la criotomía, se contaron las manchas de tinta china en cada corte a cada profundidad y se registraron para determinar la penetración de las proyecciones a cada profundidad. Las fotografías tomadas antes de la criotomía sirvieron para contar el número de penetraciones en la superficie de cada una de las zonas. Para cada biopsia se calculó el número de proyecciones que penetraron en cada corte, pero no lo traspasaron. Dichos datos se utilizaron para determinar las profundidades medias de penetración de las microprotuberancias, que son las siguientes:

Profundidad media de penetración en la piel no estirada: 54 micras.

Profundidad media de penetración en la piel estirada: 85 micras.

De este modo, estirar la piel incrementa la media de la penetración de las microprotuberancias en un 57%.

Los expertos en la materia apreciarán que la presente invención puede realizarse de otras formas específicas sin apartarse por ello del alcance esencial de la misma. Las formas de realización que describen este caso se consideran a título ilustrativo y no limitativo. El campo de la invención tal como se ha indicado en las reivindicaciones adjuntas y no en la descripción anterior, y todos los cambios que están comprendidos en el significado y el registro de equivalencia de la misma se pretende que estén comprendidos en la misma.

Claims (21)

1. Aparato para administrar un agente a través de una superficie corporal (30) que comprende una pluralidad de microprotuberancias (34) destinadas a perforar y formar una pluralidad de microvías a través de la superficie corporal (30) y un depósito (42) que contiene un agente en relación de transmisión del agente con las microprotuberancias, estando caracterizado el aparato porque presenta:

un dispositivo de estiramiento (100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107) para aplicar una tensión comprendida entre 0,01 y 10 MPa a una parte de la superficie corporal durante la penetración de la misma por las microprotuberancias (34), sin que las microprotuberancias comprendan microagujas huecas o porosas.

2. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento (100, 101, 102, 103, 104) comprende una primera parte (56) que se acopla a la superficie corporal y una segunda parte (57) que se acopla a la superficie corporal que estiran la zona de la superficie corporal cuando el dispositivo (100, 101, 102, 103, 104) se expande.

3. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento (106, 107) comprende una cámara de aspiración (84) que se acopla a la superficie corporal (30) que rodea la zona.

4. Aparato según la reivindicación 3, en el que las microprotuberancias (34) están montadas en un elemento que se puede desplazar en la cámara de aspiración para perforar la zona.

5. Aparato según la reivindicación 3, en el que la cámara de aspiración comprende un espacio interior de un elemento tubular (90) sometido a una presión negativa para estirar la piel hacia el interior del elemento tubular (90).

6. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento de la piel (106) comprende

por lo menos un canal (84) con una abertura que se acopla a la superficie corporal (30) que rodea la zona; y

unos medios (82) para ejercer una aspiración en el canal (84) para tirar de la superficie corporal (30) hacia el canal (84) y estirar la zona.

7. Aparato según la reivindicación 6, en el que el canal (84) presenta una forma anular.

8. Aparato según la reivindicación 2, en el que el depósito (42) del agente presenta un conjunto de microprotuberancias (34) para perforar la superficie corporal (30), configurándose el dispositivo extensible para estirar la superficie corporal (30) y mantener el estiramiento durante la penetración de la superficie corporal (30) por parte de las microprotuberancias (34).

9. Aparato según la reivindicación 2, en el que el depósito (42) que contiene el agente está dispuesto entre las partes (56, 57) que se acoplan a la superficie corporal.

10. Aparato según la reivindicación 9, en el que el depósito (42) está dispuesto en un alojamiento (44) que presenta una pluralidad de microprotuberancias (34) que se extienden desde una cara proximal a la superficie corporal del alojamiento (44).

11. Aparato según la reivindicación 10, en el que el alojamiento (44) presenta una configuración con cuñas y superficies de contacto (50, 51) en la primera parte (56) y la segunda parte (57) destinadas a expandir el dispositivo (101) cuando el alojamiento (44) se inserta entre la primera parte (56) y la segunda parte (57) del dispositivo extensible (101).

12. Aparato según la reivindicación 10, en el que el alojamiento (44) presenta una forma destinada a expandir el dispositivo (102) cuando se hace girar el alojamiento (44) en el espacio comprendido entre la primera parte (56) y la segunda parte (57) del dispositivo (102) extensible.

13. Aparato según la reivindicación 2, que comprende además:

un dispositivo de retención (54) que mantiene inicialmente la primera parte (56) y la segunda parte (57) en una primera posición; y

un elemento de separación (46, 47) para separar la primera parte (56) de la segunda parte (57) cuando se extrae el dispositivo de retención (54).

14. Aparato según la reivindicación 2, que comprende además unos medios (64, 65) para mantener el dispositivo (101, 103) en estado extendido una vez el dispositivo (101, 103) se ha extendido.

15. Aparato según la reivindicación 14, en el que los medios de sujeción (64, 65) mantienen el dispositivo (103) en el estado extendido en una primera dirección y presentando el alojamiento (44) una configuración con cuñas y superficies de contacto en la primera parte (56) y la segunda parte (57) destinadas a expandir el dispositivo (103) en una segunda dirección.

16. Aparato según la reivindicación 1, en el que la pluralidad de microprotuberancias (34) comprende un primer elemento laminar (36) que presenta una pluralidad de microprotuberancias (34) que se extienden hacia el exterior del mismo.

17. Aparato según la reivindicación 2, en el que la primera parte de acoplamiento con el cuerpo (70) y la segunda parte de acoplamiento con el cuerpo (70) son elementos giratorios montados a charnela sobre una base (72).

18. Aparato según la reivindicación 1, en el que la pluralidad de microprotuberancias (34) están dispuestas en una fila (124) y están adaptadas para moverse por encima de la zona corporal para formar una pluralidad de hendiduras alargadas en la misma.

19. Aparato según la reivindicación 18, en el que las partes que se acoplan con las partes corporales (56, 57) estiran la zona en una dirección transversal respecto a las hendiduras alargadas.

20. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento (100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107) aplica una tensión comprendida entre 0,05 MPa y 2 MPa en la zona.

21. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento (100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107) estira la zona entre 5 y 60%.