ES2252823T3

ES2252823T3 - Procedimiento de insulina monomerica como medio que sirve para mejorar la reproductibilidad de la insulina inhalada.

Info

Publication number: ES2252823T3
Application number: ES98903746T
Authority: ES
Inventors: Igor Gonda; Reid M. Rubsamen; Stephen J. Farr
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2006-05-16
Anticipated expiration: 2018-01-28
Also published as: WO1998033480A1; DE69832392T2; EP1011635B1; JP2002514200A; DE69832392D1; AU6043498A; ATE309785T1; US6131567A; EP1011635A4; AU736245B2; EP1011635A1

Abstract

Utilización de insulina lispro en la pro ducción de una composición aerosolizada de partículas para ser utilizada en el tratamiento de la Diabetes Me llitus mediante administración pulmonar.

Description

Procedimiento de insulina monomérica como medio que sirve para mejorar la reproductibilidad de la insulina inhalada.

Campo de la invención

Esta invención se refiere de manera general a un método para la administración de fármacos en aerosol. Más específicamente, esta invención se refiere a la administración intrapulmonar controlada de insulina lispro sola o en combinación con otras metodologías de tratamiento que son combinadas para reducir o eliminar significativamente la necesidad de administrar insulina mediante inyección.

Antecedentes de la invención

La Diabetes Mellitus es una enfermedad que afecta a 7,5 millones de personas aproximadamente en Estados Unidos. La causa subyacente de esta enfermedad es una producción de insulina disminuida o ausente por los Islotes de Langerhans del páncreas. De los 7,5 millones de personas diagnosticadas de diabetes en los Estados Unidos, un tercio aproximadamente son tratadas utilizando terapia de sustitución de insulina. Los pacientes que reciben insulina típicamente se autoadministran una o más dosis del fármaco por día mediante inyección subcutánea. La insulina es un polipéptido con un peso molecular nominal de 6.000 Daltons. La insulina ha sido producida tradicionalmente mediante el procesamiento del páncreas de cerdos y vacas para permitir el aislamiento del producto natural. Más recientemente, la tecnología recombinante ha hecho posible la producción de insulina humana in vitro. Actualmente es una práctica común en los Estados Unidos instituir la utilización de insulina humana recombinante en todos aquellos pacientes que comienzan una terapia con insulina.

Se sabe que la mayoría de las proteínas son degradadas rápidamente en el entorno ácido del tracto GI. Como la insulina es una proteína que se degrada fácilmente en el tracto GI, todos aquellos que necesitan la administración de insulina se administran el fármaco por inyección subcutánea (SC). No se ha desarrollado ningún método satisfactorio de administración oral de insulina. La falta de tal formulación para la administración oral de insulina crea un problema en cuanto a que la administración de fármacos mediante inyección puede ser dolorosa psicológicamente y físicamente.

En un esfuerzo para proporcionar un medio no invasivo para la administración de la insulina, y eliminar así la necesidad de jeringas hipodérmicas, se han analizado formulaciones de insulina aerosolizada. Se ha demostrado que las formulaciones de insulina aerosolizada producen niveles sanguíneos de insulina en el hombre cuando estos aerosoles son introducidos en la membrana nasal o pulmonar. Moses y col. [Diabetes, Vol. 32, Noviembre de 1983] demostraron que podía producirse una respuesta hipoglucémica después de la administración nasal de 0,5 unidades/kg. Se observó una variabilidad entre sujetos significativa, y la formulación de insulina nasal incluía sales biliares no conjugadas para estimular la penetración del fármaco a través de la membrana nasal. Salzman y col. [New England Journal of Medicine, Vol. 312, Nº 17] demostraron que una formulación de insulina aerosolizada intranasal que contenía un detergente no iónico potenciador de la penetración a través de la membrana, era eficaz para producir una respuesta hipoglucémica en voluntarios diabéticos. Su trabajo demostró que había irritación nasal en varios grados entre los pacientes estudiados. Puesto que la diabetes es una enfermedad crónica que debe ser tratada continuamente mediante la administración de insulina y puesto que la irritación mucosal tiende a incrementarse con exposiciones repetidas a los potenciadores de la penetración a través de la membrana, los esfuerzos para desarrollar un medio no invasivo de administración de insulina vía administración nasal, no han sido comercializados.

En 1971, Wigley y col. [Diabetes, Vol, 20, Nº 8] demostraron que podía observarse una respuesta hipoglucémica en pacientes que inhalaron una formulación acuosa de insulina hacia el pulmón. Técnicas de radioinmunoensayo demostraron que el 10 por ciento aproximadamente de la insulina inhalada fue recuperado en la sangre de los sujetos. Como el área de la superficie de las membranas disponible para la absorción de insulina es mucho mayor en el pulmón que en la nariz, no se requieren potenciadores de la penetración a través de la membrana para la administración de insulina a los pulmones mediante inhalación. La ineficacia de la administración observada por Wigley fue enormemente mejorada en 1979 por Yoshida y col. [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 68, Nº 5] que mostraron que casi el 40 por ciento de la insulina administrada directamente en la tráquea de conejos fue absorbido y pasó a la corriente sanguínea a través del tracto respiratorio. Wigley y Yoshida mostraron ambos que la insulina administrada por inhalación podía verse en la corriente sanguínea durante dos o más horas después de la inhalación.

La insulina aerosolizada puede ser por tanto administrada eficazmente si el aerosol es administrado apropiadamente al pulmón. En un artículo de revisión, Dieter Kohler [Lung, suplemento pp. 677-684] remarcó en 1990 que múltiples estudios habían demostrado que la insulina aerosolizada podía ser administrada a, y absorbida desde, el pulmón con una semivida de absorción esperada de 15-25 minutos. Sin embargo, él comenta que "la pobre reproducibilidad de la dosis inhalada [de insulina] era siempre la razón para finalizar estos experimentos". Es éste un punto importante en cuanto a que la falta de una reproducibilidad precisa con respecto a la administración de insulina es crítica. Los problemas asociados con la administración ineficaz de insulina no pueden ser compensados por la administración de cantidades excesivas del fármaco, ya que la administración accidental de demasiada insulina podría ser fatal.

La utilización eficaz de un nebulizador apropiado puede conseguir una alta eficacia de la administración de insulina a sujetos humanos. Laube y col. [Journal of Aerosol Medicine, Vol. 4, Nº 3, 1991] han demostrado que insulina aerosolizada administrada con un nebulizador de chorro con un diámetro aerodinámico medio de la masa de 1,12 micras, inhalada a través de una cámara de retención a una velocidad de flujo inspiratorio lenta de 17 litros/minuto, producía una respuesta hipoglucémica eficaz en sujetos de ensayo a una dosis de 0,2 unidades/kg. Colthorpe y col. [Pharmaceutical Research, Vol. 9, Nº 6, 1992] han demostrado que insulina aerosolizada administrada periféricamente al pulmón de conejos produce un perfil de concentración en sangre frente al tiempo de más de un 50 por ciento, en contraste con un perfil de concentración sanguínea frente al tiempo del 5,6 por ciento observado para insulina líquida añadida en gotas a las vías respiratorias centrales. El trabajo de Colthorpe apoya la idea de que la insulina aerosolizada debe ser administrada periféricamente en el pulmón para obtener una eficacia máxima y que el depósito central involuntario de insulina aerosolizada inhalada producirá un efecto diez veces menor que el deseado. Variaciones en la dosificación de 10 veces son claramente inaceptables con respecto a la administración de la mayoría de los fármacos y, en particular, con respecto a la administración de insulina.

La presente invención intenta proporcionar una metodología no invasiva para potenciar el tratamiento de pacientes diabéticos mediante administración aerosolizada.

WO95/00127 se refiere a preparaciones de insulina en polvo seco para inhalación que contienen una sustancia que potencia la absorción de la insulina en el pulmón.

WO87/06137 se refiere a preparaciones de insulina para administración no parenteral, en las que la insulina está presente predominantemente como monómero.

US 5461031 se refiere a formulaciones farmacéuticas parenterales que comprenden un análogo de insulina monomérica, zinc, protamina y un derivado fenólico.

Liu F-Y y col. [Pharmaceutical Research, Vol. 10, Nº 2, 1993] describen la administración pulmonar de insulina sódica libre y en liposomas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona la utilización de insulina lispro para la producción de una composición aerosolizada de partículas para ser utilizada en el tratamiento de la Diabetes Mellitus mediante administración pulmonar. Las partículas de la composición pueden tener un diámetro de 1,0 \mum a 4,0 \mum. La composición puede estar en forma de un polvo seco o de un líquido fluido que es preferiblemente una solución acuosa y la composición puede contener además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto de la invención, la insulina lispro es dispersada o disuelta en un propelente de bajo punto de ebullición.

En otra realización, la invención se refiere a una dispersión de partículas aerosolizada que comprende insulina lispro que puede ser inhalada, preferiblemente en los capilares alveolares de los pulmones, y que tienen un diámetro de 1,0 \mum a 4,0 \mum. Las partículas de insulina lispro aerosolizadas pueden estar en un líquido o en forma de partículas secas, y pueden ser creadas forzando la insulina lispro a través de los poros de una membrana que tienen un tamaño en el rango de 0,25 a 6 \mum.

La invención proporciona también una dispersión aerosolizada de la invención para ser utilizada en un método de tratamiento del cuerpo humano. En otro aspecto, la invención se refiere a un dispositivo portátil, autónomo que puede ser activado automáticamente en el mismo punto de liberación del ciclo de flujo inspiratorio de un paciente, conteniendo el dispositivo una composición farmacéutica que es capaz de producir una dispersión aerosolizada de la invención.

Se describe la administración de insulina aerosolizada, donde la insulina es insulina monomérica. La administración aerosolizada de insulina monomérica se ve significativamente menos afectada por el patrón de respiración del paciente que inhala en comparación con el efecto sobre la insulina recombinante convencional. Más específicamente, la concentración de insulina máxima (C_{MÁX}) y el tiempo necesario para obtener la concentración máxima (T_{MÁX}) se ven mucho menos afectados por la cantidad de aire inhalada después de la administración del fármaco aerosolizado. Por consiguiente, puede obtenerse un mayor grado de repetibilidad de la dosificación (con insulina monomérica en comparación con la insulina regular) haciendo sustancialmente más práctico para los pacientes el control de los niveles de glucosa mediante inhalación de insulina, haciendo de este modo a los diabéticos menos dependientes de la inyección de insulina.

Cuando se administra la insulina aerosolizada el paciente puede ser entrenado (mediante enseñanza y/o por el dispositivo que mide la velocidad y/o el volumen de flujo) para que inhale a una velocidad dada y para que inhale una cantidad de aire dada (antes y después de que sea liberado el aerosol). Uno de los hallazgos aquí revelados es que el volumen inhalado en el momento de la administración no afecta sustancialmente al perfil de concentración sanguínea frente al tiempo para la administración aerosolizada de insulina monomérica. Sin embargo, el volumen inhalado en el momento de la administración afecta sustancialmente al perfil de concentración sanguínea frente al tiempo de la insulina regular. Por consiguiente, un aspecto de la invención es la administración aerosolizada de insulina monomérica sin tener en cuenta los parámetros de la maniobra respiratoria tales como el volumen inhalado. Debe señalarse que para obtener los resultados más repetibles, la insulina monomérica debe ser administrada cada vez sustancialmente a la misma velocidad de flujo inspiratorio y con el mismo volumen inspiratorio en el momento de la administración, y que tal administración debe ser seguida por el mismo volumen inhalado que es preferiblemente un volumen inhalado máximo.

La formulación de insulina monomérica puede estar en cualquier forma, por ejemplo un polvo seco, o puede estar dispersada o disuelta en un propelente de bajo punto de ebullición. Sin embargo, la formulación es más preferiblemente una solución acuosa con un pH próximo a 7,4 \pm 1,0 que puede ser aerosolizada en partículas con un diámetro de partícula en el rango de 1,0 aproximadamente a 4,0 \mum aproximadamente. Las formulaciones de insulina monomérica son preferiblemente aerosolizadas y administradas a través de dispositivos portátiles, autónomos, que actúan automáticamente en el mismo punto de liberación del ciclo de flujo inspiratorio del paciente. El punto de liberación es determinado automáticamente ya sea mecánicamente o, más preferiblemente, calculado por un microprocesador que recibe datos desde un sensor, haciendo posible la determinación de la velocidad del flujo inspiratorio y del volumen inspiratorio. El dispositivo puede medir parámetros que incluyen las velocidades y los volúmenes del flujo inspiratorio y proporcionar información al paciente que puede ayudar a controlar las maniobras respiratorias del paciente. Preferiblemente, el dispositivo está cargado con un casete compuesto por una carcasa externa que contiene un conjunto de recipientes individuales desmontables desechables con una formulación que contiene un análogo de insulina monomérica para administración sistémica. La actuación del dispositivo fuerza a la formulación de insulina monomérica a pasar a través de una membrana porosa del recipiente, membrana que tiene poros con un diámetro en el rango de 0,25 a 3,0 \mum aproximadamente, preferiblemente de 0,25 a 1,5 \mum. La membrana porosa está situada en alineación con la superficie de un canal a través del cual el paciente inhala aire.

La dosis del análogo de insulina que va a ser administrada al paciente varía dependiendo de varios factores - - siendo el más importante el nivel de glucosa en sangre del paciente. Por tanto, el dispositivo puede administrar toda o cualquier cantidad proporcional de la formulación presente en el recipiente. Si solamente es aerosolizada una parte del contenido, el resto puede ser desechado. Mediante la administración de cualquier cantidad proporcional de un recipiente, el paciente puede ajustar la dosis a cualquier nivel deseado mientras que utilice recipientes que contengan todos la misma cantidad de insulina monomérica.

Se prefieren tamaños de partícula más pequeños para obtener la administración sistémica del análogo de insulina. Así, en una realización, una vez que el vapor aerosolizado es liberado al canal, el aire que rodea a las partículas puede ser calentado en cantidad suficiente para evaporar el vehículo y reducir de este modo el tamaño de las partículas. El aire aspirado en el dispositivo puede ser calentado activamente moviendo el aire a través de un elemento calefactor, elemento que es precalentado antes del comienzo de la inhalación del paciente. La cantidad de energía añadida puede ser ajustada dependiendo de factores tales como el tamaño de partícula deseado, la cantidad de vehículo a evaporar, el contenido de vapor de agua del aire circundante y la composición del vehículo (ver la Patente de EE.UU. 5.522.385 publicada el 4 de Junio de 1996).

Para obtener una administración sistémica es deseable introducir la formulación aerosolizada profundamente en el pulmón. Esto se obtiene, en parte, ajustando los tamaños de las partículas. El tamaño del diámetro de las partículas es generalmente alrededor de una a tres veces el diámetro del poro desde el que la partícula es extruída. Puesto que es técnicamente difícil producir poros de 1,0 \mum de diámetro o menores, la utilización de evaporación puede reducir el tamaño de la partícula hasta 3,0 \mum o inferior incluso con tamaños de poro muy por encima de 1 micra. Puede añadirse energía en una cantidad suficiente para evaporar todo o sustancialmente todo el vehículo y proporcionar de este modo partículas de insulina en polvo seco o una formulación de insulina muy concentrada a un paciente, partículas que son uniformes en tamaño independientemente de la humedad circundante y más pequeñas debido a la evaporación del vehículo.

Además de ajustar el tamaño de las partículas, la administración sistémica de insulina se obtiene liberando una dosis aerosolizada en un punto deseado del ciclo respiratorio del paciente. Cuando se proporciona administración sistémica es importante que la administración sea reproducible.

La dosificación reproducible de insulina al paciente se obtiene mediante: (1) la utilización de insulina monomérica que se ha demostrado aquí que es menos afectada por el patrón respiratorio del paciente y, opcionalmente, (2) la provisión de la liberación automática de la formulación en respuesta a una velocidad de flujo inspiratorio determinada y a un volumen inspiratorio medido. El método de liberación automática implica la medida, la determinación y/o el cálculo de un punto de activación o de decisión de liberar del fármaco basado en puntos de la velocidad del flujo inspiratorio y del volumen inspiratorio calculados, medidos y/o determinados instantáneamente (o en tiempo real). Para obtener repetibilidad de la dosificación, la formulación es liberada repetidamente a la misma velocidad de flujo inspiratorio medida (1) y al mismo volumen inspiratorio medido (2). Con el fin de maximizar la eficacia de administración, los aerosoles son liberados a (3) una velocidad de flujo inspiratorio medida en el rango de 0,1 aproximadamente a 2,0 litros/segundo aproximadamente y a (2) un volumen inspiratorio medido en el rango de 0,1 aproximadamente a 1,5 litros aproximadamente. Una vez que el aerosol es liberado, el paciente continua preferiblemente inhalando hasta un punto de inhalación máxima.

Un objeto fundamental de la invención es proporcionar un método para incrementar la repetibilidad a la cual los niveles de glucosa pueden ser controlados mediante la administración de insulina monomérica en aerosol.

Una ventaja de la invención es que la administración aerosolizada de insulina monomérica se ve sustancialmente menos afectada por las maniobras de respiración del paciente durante la administración en comparación con la insulina regular y, específicamente, se ve menos afectada por la cantidad que inhale el paciente después de la administración aerosolizada.

Una característica de la invención es que puede utilizarse en el método la insulina lispro comercialmente disponible.

Otro objeto es proporcionar un método de administración de una formulación de un análogo de insulina monomérica a un paciente, en el que la formulación es administrada repetidamente al paciente a la misma velocidad de flujo inspiratorio medida (en el rango de 0,1 a 2,0 litros/segundo) y en un volumen inspiratorio determinado separadamente (comenzando la administración en el rango de 0,15 a 1,5 litros y continuando la inspiración hasta el máximo, por ejemplo 4-5 litros).

Otro objeto de la invención es combinar terapias de administración para inhalar insulina monomérica con tecnologías de monitorización, con el fin de mantener un estrecho control sobre el nivel de glucosa sérica de un paciente que padezca Diabetes Mellitus.

Otro objeto de la invención es proporcionar un dispositivo que permite la administración intrapulmonar de cantidades controladas de una formulación de insulina monomérica basada en las necesidades particulares del paciente diabético, incluyendo los niveles de glucosa sérica y la sensibilidad a la insulina.

Otro objeto de la invención es proporcionar un medio para tratar la Diabetes Mellitus que implica complementar la administración de insulina monomérica utilizando un medio de administración intrapulmonar en combinación con inyecciones de insulina y/o de agentes hipoglucémicos orales tales como las sulfonilureas.

Otra ventaja de la presente invención es que la metodología permite la administración de un rango de dosis de diferentes tamaños de insulina monomérica mediante un vía cómoda e indolora, disminuyendo así la probabilidad de sobredosis de insulina e incrementando la probabilidad de mantener con seguridad los niveles de glucosa sérica deseados.

Otra característica del dispositivo de la presente invención es que puede ser programado para proporcionar una dosificación variable de la insulina lispro (a partir del recipiente del mismo tamaño), de tal manera que se administren al paciente dosis distintas en diferentes momentos del día coordinadas con las comidas y/o con otros factores importantes para mantener los niveles de glucosa sérica apropiados en el paciente particular.

Otra característica de la invención es que puede utilizarse el dispositivo de inhalación portátil, manual, de la invención en combinación con un dispositivo portátil para medir los niveles de glucosa sérica con el fin de monitorizar y valorar estrechamente la dosificación sobre la base de los niveles de glucosa reales.

Otra característica más de la invención es que el microprocesador del dispositivo de administración puede ser programado para prevenir la sobredosificación, impidiendo la liberación de la formulación más de un número dado de veces dentro de un periodo de tiempo dado.

Otro objeto de la invención es ajustar el tamaño de las partículas mediante calentamiento del aire que rodea a las partículas hasta un nivel suficiente para evaporar el vehículo y reducir el tamaño total de las partículas.

Otro objeto es proporcionar un dispositivo de administración de fármacos que incluye un desecador para secar el aire de tal manera que elimine el vapor de agua y proporcione de este modo tamaños de partícula consistentes incluso cuando varíe la humedad circundante.

Otro objeto es proporcionar un dispositivo para la administración de aerosoles que mide la humedad mediante un higrómetro en estado sólido.

Una característica de la invención es que el fármaco puede ser dispersado o disuelto en un vehículo líquido tal como agua y administrado a un paciente como partículas de insulina monomérica secas o sustancialmente secas.

Otra ventaja es que el tamaño de las partículas administradas será relativamente independiente de la humedad circundante.

Es un objeto de esta invención demostrar una nueva aplicación del Humalog™ como análogo de insulina monomérica muy adecuado para la administración pulmonar de fármacos.

Es un objeto de esta invención demostrar que Humalog™ proporciona beneficios únicos cuando es administrado a través del pulmón, al reducir el grado al cual tiene lugar el secuestro por el pulmón después de una administración aerosolizada.

Es un objeto de esta invención demostrar que la administración aerosolizada de Humalog™ en lugar de las formulaciones convencionales de insulina humana recombinante, produce un perfil de concentración sanguínea frente al tiempo repetible y sustancialmente menos dependiente del volumen final inhalado por el paciente en el momento de la administración.

Es un objeto de esta invención demostrar que al incrementar el perfil de concentración sanguínea frente al tiempo de la insulina monomérica administrada tal como Humalog™ (independientemente de la maniobra respiratoria después de la administración) puede conseguirse un efecto más reproducible y consistente sobre la glucosa en suero sanguíneo.

Es otro objeto de esta invención demostrar que la reproducibilidad incrementada observada después de la administración de Humalog™ mediante aerosolización en el pulmón, tiene como resultado un abordaje más económico de la administración pulmonar de insulina que el ofrecido por la administración de la insulina humana recombinante regular al pulmón mediante aerosolización.

Estos y otros objetos, ventajas y características de la presente invención serán obvios para las personas expertas en la técnica después de la lectura de los detalles de la estructura del dispositivo, de la formulación de las composiciones y de los métodos de utilización, descritos con más profundidad a continuación.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una gráfica que representa el cambio de los niveles de insulina en suero a lo largo del tiempo después de diferentes métodos de administración de insulina.

La Figura 2 es una gráfica que representa el cambio de insulina inmunorreactiva en suero sanguíneo a lo largo del tiempo después de diferentes métodos de administración de insulina lispro.

La Figura 3 es una gráfica que muestra V_{L} y V_{H} en un patrón de respiración preferido en el momento de la administración.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Debe señalarse que según se utilizan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la", incluyen los referentes en plural a no ser que el contexto lo indique claramente de otro modo. Así, por ejemplo, la referencia a "una formulación" incluye mezclas de diferentes formulaciones, la referencia a "un análogo" se refiere a un análogo o a mezclas de análogos de insulina y la referencia a "el método de tratamiento" incluye la referencia a etapas y métodos equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.

A no ser que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el conocido comúnmente por las personas con experiencia habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.

Definiciones

Debe interpretarse que el término "insulina" incluye insulina "regular" de acción rápida, insulina humana natural extraída, insulina humana producida recombinante, insulina extraída de fuentes bovinas y/o porcinas, insulina porcina y bovina producida recombinantemente y mezclas de cualquiera de estos productos insulínicos. El término tiene la intención de incluir el polipéptido utilizado normalmente en el tratamiento de los diabéticos en forma sustancialmente purificada, pero incluye la utilización del término en su forma farmacéutica comercialmente disponible que incluye excipientes adicionales. La insulina regular es producida preferiblemente de forma recombinante y puede estar deshidratada (secada completamente) o en solución. Para los fines de la presente invención, la insulina se caracteriza particularmente por moléculas que forman complejos, particularmente hexámeros en solución y cuando están en el organismo humano los complejos hexaméricos se disocian mucho más lentamente que la insulina monomérica.

El término "insulina monomérica" tiene la intención de incluir cualquier forma de una molécula de insulina que sea diferente de la insulina regular, donde la diferencia tiene como resultado el que las moléculas de insulina no mantienen los complejos hexaméricos en un humano, hexámeros que son característicos de la insulina. La insulina monomérica existe predominantemente en forma de monómero o se disocia rápidamente para dar una forma monomérica en el organismo humano. El cambio que induce la forma monomérica puede estar causado por la sustitución de uno o más de los aminoácidos de la cadena polipeptídica por un aminoácido alternativo y/o por la deleción de uno o más de los aminoácidos o por la adición de uno o más aminoácidos adicionales a la cadena polipeptídica o a las secuencias de aminoácidos que actúan como la insulina disminuyendo los niveles de glucosa sanguínea y/o en las que se han eliminado, añadido o movido de posición enlaces tales como enlaces disulfuro con relación a la insulina humana natural. El cambio puede ser también obtenido mediante la utilización de una forma diferente de sal, por ejemplo sustituyendo los cationes de zinc por cationes de sodio. La insulina monomérica preferida es una insulina lispro en forma de sal de zinc, según está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.547.929, publicada el 20 de Agosto de 1996, y ver también 5.514.646 y 5.700.662. Debe señalarse que la insulina, así como la insulina monomérica, se disociará en formas monoméricas a lo largo del tiempo. Sin embargo, la insulina monomérica se disociará en la forma monomérica, en un organismo humano, a una velocidad dos veces mayor o más rápida que la insulina cuando es administrada subcutáneamente. Debe señalarse que la insulina lispro se disocia en la forma monomérica a una velocidad tres veces mayor aproximadamente en comparación con la insulina regular, cuando es administrada subcutáneamente.

Los términos "V_{H}" y "volumen elevado" son utilizados indistintamente en la presente e indicarán que una vez que se ha creado una dosis aerosolizada el paciente inhala la dosis y continúa inhalando un volumen elevado. Más específicamente, el paciente inhala un volumen elevado que es aproximadamente el 80% o más de la capacidad pulmonar total del paciente. Para un adulto con un volumen pulmonar de 5 litros, la inhalación sería de aproximadamente 4 litros o más, esto es hasta el volumen pulmonar total. Podría justificarse algún error. Por tanto, el volumen elevado podría ser del 65% al 100% del volumen pulmonar total, dependiendo del volumen pulmonar del paciente. En los ejemplos específicos mostrados en la presente, el volumen elevado inhalado para pacientes masculinos sanos con un volumen pulmonar total de 5 litros aproximadamente, era en general de 4,7 litros aproximadamente. El volumen elevado es preferiblemente tan próximo al 100% como el paciente pueda inhalar.

Los términos "V_{L}" y "volumen bajo" se refieren a un volumen inhalado más pequeño en comparación con un volumen elevado de aire inhalado con la administración aerosolizada de insulina. Incluso sin inhalar el pulmón retendrá cierta cantidad de aire. Por tanto, un volumen inhalado bajo es aproximadamente el 40% más o menos el 15% del volumen pulmonar total del paciente. Para los experimentos mostrados en la presente, un volumen inhalado bajo implicaría la inhalación de 3 litros aproximadamente o menos. Debe señalarse que los volúmenes inhalados son volúmenes registrados en el "Body Temperature and Pressure Standard", esto es, las unidades son litros (btps). Los términos V_{L} y V_{H} pueden comprenderse mejor en relación a la Figura 3 y su descripción.

El término "nivel aceptable de glucosa sérica" tiene la intención de indicar un nivel de glucosa superior a 50 mg/dl e inferior a 300 mg/dl, más preferiblemente de 80 mg/dl a 200 mg/dl y muy preferiblemente de 100 mg/dl aproximadamente. Los expertos en la técnica comprenderán que niveles de 50 mg/dl aproximadamente son considerados bajos y que niveles de 300 mg/dl aproximadamente son considerados altos, aunque aceptables en el sentido de que estos niveles no son en general fatales. Es un aspecto importante de la invención mantener niveles más aceptables que estén por encima del nivel bajo de 50 mg/dl y por debajo del nivel alto de 300 mg/dl, siendo más aceptable administrar dosis de insulina para mantener al paciente tan próximo como sea posible a 100 mg/dl aproximadamente.

Se interpretará que el término "perfil de concentración en sangre frente al tiempo" indica la concentración de un fármaco en sangre o en plasma a lo largo del tiempo. Éste puede ser caracterizado por medio de una gráfica que muestre la concentración de un fármaco (por ejemplo insulina o un análogo de insulina o "insulina inmunorreactiva" como una medida sustituta de un análogo de insulina tal como insulina lispro) en el eje Y y el tiempo en el eje X. El perfil de concentración en sangre frente al tiempo puede ser caracterizado también por ciertos parámetros farmacocinéticos tales como C_{MÁX} (concentración máxima del fármaco observada a lo largo del intervalo de tiempo medido) y T_{MÁX} (tiempo en el cual se observa la C_{MÁX}). Observar que, mediante estos criterios, dos perfiles diferentes de concentración en sangre frente al tiempo pueden estar asociados con medidas de biodisponibilidad similares o incluso idénticas. El perfil de concentración en sangre frente al tiempo es crucial para fármacos tales como insulina y análogos de insulina, para los que el tiempo en el que se alcanza la concentración máxima tiene lugar preferiblemente junto con los niveles sanguíneos máximos de glucosa después de una comida. Diferentes valores de T_{MÁX} para dos diferentes preparaciones de insulina o métodos de administración podrían asociarse por tanto con diferencias significativas en seguridad y eficacia.

Se interpretará que el término "acontecimiento de dosificación" significa la administración de insulina regular y/o insulina monomérica a un paciente con necesidad de ello por la vía de administración intrapulmonar, acontecimiento que puede incluir una o más liberaciones de formulación a partir de un dispositivo de dispensación (de uno o más recipientes) a lo largo de un periodo de tiempo de 15 minutos o menos, preferiblemente 10 minutos o menos y más preferiblemente de 5 minutos o menos, periodo durante el cual el paciente realiza una o más inhalaciones y se liberan e inhalan una o más dosis de insulina regular o de insulina monomérica. Un acontecimiento de dosificación implicará la administración de insulina regular o de insulina monomérica al paciente en una cantidad de 1 unidad aproximadamente a 30 unidades aproximadamente en un único acontecimiento de dosificación, lo cual puede implicar la liberación de 1 aproximadamente a 300 unidades aproximadamente por el dispositivo.

El término "velocidad de flujo inspiratorio" indicará un valor de velocidad de flujo de aire medido, calculado y/o determinado sobre la base de la velocidad del aire que pasa por un punto dado en un dispositivo de medida, asumiendo presión atmosférica \pm 5% y una temperatura en el rango de 10ºC a 40ºC aproximadamente.

El término "flujo inspiratorio" será interpretado con el significado de un valor de flujo de aire calculado sobre la base de la velocidad del aire que atraviesa un punto dado junto con el volumen de aire que ha atravesado ese punto, estando basado el cálculo del volumen en la integración de los datos de la velocidad de flujo y asumiendo presión atmosférica \pm 5% y una temperatura en el rango de 10ºC aproximadamente a 40ºC aproximadamente.

El término "volumen inspiratorio" indicará un volumen de aire determinado, calculado y/o medido que pasa por un punto dado de los pulmones de un paciente, asumiendo presión atmosférica \pm 5% y una temperatura en el rango de 10ºC a 40ºC.

El término "inhalación máxima" indicará que el paciente hace un esfuerzo máximo para inhalar aire a los pulmones.

El término "perfil de flujo inspiratorio" será interpretado con el significado de datos calculados en uno o más acontecimientos que miden el flujo inspiratorio y el volumen acumulativo, perfil que puede ser utilizado para determinar un punto dentro del ciclo inspiratorio del paciente que es preferido para la liberación del aerosol que va a ser administrado a un paciente. El punto dentro del ciclo inspiratorio en el que se libera el fármaco puede estar basado en un punto dentro del ciclo inspiratorio que es probable que tenga como resultado la administración máxima de fármaco y/o puede estar basado en un punto del ciclo que es muy probable que tenga como resultado la administración al paciente de una cantidad de fármaco reproducible en cada liberación de fármaco. La repetibilidad de la cantidad administrada es el criterio principal y la maximización de la cantidad administrada es un criterio importante pero secundario. Por tanto, puede seleccionarse un número grande de puntos de liberación del fármaco diferentes y proporcionar la repetibilidad de la dosificación, siempre que el punto seleccionado sea seleccionado de nuevo para liberaciones posteriores. Con el fin de asegurar una administración máxima del fármaco, el punto es seleccionado dentro de unos parámetros dados.

El término "índice terapéutico" se refiere al índice terapéutico de un fármaco definido como la relación de la dosis tóxica respecto a la dosis terapéutica. Los fármacos con un índice terapéutico próximo a la unidad consiguen su efecto terapéutico a dosis muy cercanas al nivel tóxico y por tanto tienen una estrecha ventana terapéutica, esto es, un estrecho rango de dosis en el que pueden ser administrados.

El término "formulación líquida" es utilizado en la presente para describir cualquier insulina farmacéuticamente activa, incluyendo insulina y/o insulina monomérica, para el tratamiento de la Diabetes Mellitus, sola o con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de líquido fluido y preferiblemente con una viscosidad y otras características tales que permitan que la formulación sea aerosolizada en partículas que son inhaladas hacia los pulmones de un paciente después de que la formulación se haya movido a través de una membrana porosa de la invención. Tales formulaciones son preferiblemente soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanólicas, soluciones acuoso/etanólicas, soluciones salinas y suspensiones coloidales. Las formulaciones pueden ser soluciones o suspensiones del fármaco en cualquier fluido, incluyendo fluidos en forma de propelente de bajo punto de ebullición.

El término "formulación" es utilizado para que incluya el término "formulación líquida" y para que incluya además polvos secos de insulina y/o de insulina monomérica junto con materiales excipientes. Las formulaciones preferidas son soluciones acuosas de insulina monomérica, pero incluyen polvos secos y dispersiones.

El término "sustancialmente" secas indicará partículas de un aerosol que contienen menos de un 10% de agua, etanol u otro vehículo líquido libres, sobre la base del peso total y, preferiblemente, no contiene vehículo líquido libre detectable.

El término "velocidad de flujo total" indicará la velocidad media a la cual el aire se mueve a través de un canal, considerando que la velocidad de flujo es máxima en el centro del canal y mínima en la superficie interna del canal.

El término "capa límite de flujo" indicará un conjunto de puntos que definen una capa sobre la superficie interna de un canal a través del cual fluye aire, en el que la velocidad de flujo del aire por debajo de la capa límite está sustancialmente por debajo de la velocidad de flujo total, por ejemplo, un 50% o menos de la velocidad de flujo total.

El término "vehículo" indicará una porción no activa de una formulación. En las formulaciones acuosas, es un material excipiente farmacéuticamente aceptable líquido, fluido en el cual la insulina y/o la insulina monomérica está suspendida o, más preferiblemente, disuelta. En un polvo seco, incluirá componentes no activos, por ejemplo para mantener las partículas separadas. Los vehículos útiles no interaccionan de manera adversa con la insulina monomérica y tienen propiedades que permiten la formación de partículas aerosolizadas - - preferiblemente partículas que tienen un diámetro en el rango de 0,5 a 3,0 micras cuando una formulación que contiene el vehículo y el análogo de insulina es forzada a través de poros que tienen un diámetro de 0,25 a 3,0 micras. Los vehículos preferidos para soluciones líquidas incluyen agua, etanol y mezclas de los mismos. Pueden utilizarse otros vehículos siempre que puedan ser formulados para crear un aerosol adecuado y no afecten de manera adversa a la insulina, a la insulina monomérica o al tejido pulmonar humano.

El término "medir" describe un acontecimiento mediante el cual se mide la velocidad del flujo inspiratorio o el volumen inspiratorio del paciente (mediante sensores electrónicos o por medios mecánicos) con el fin de determinar un punto óptimo del ciclo inspiratorio en el que liberar el fármaco aerosolizado. Puede realizarse una medida real de la velocidad y el volumen, o bien puede medirse directamente la velocidad y calcularse el volumen sobre la base de la velocidad medida. Es también preferible continuar midiendo el flujo inspiratorio durante y después de cualquier administración de fármaco y registrar la velocidad y el volumen del flujo inspiratorio antes, durante y después de la liberación del fármaco. Tal lectura hace posible determinar si el fármaco ha sido administrado correctamente al paciente.

Cada uno de los parámetros anteriormente discutidos es medido durante una espirometría cuantitativa. El resultado individual de un paciente puede ser comparado con sus mejores datos personales, los índices individuales pueden ser comparados entre sí para un paciente individual (por ejemplo, FEV_{1} dividido por FVC, produciendo un índice adimensional útil para determinar la gravedad de síntomas asmáticos agudos), o bien cada uno de estos índices puede ser comparado con un valor esperado. Los valores esperados de índices derivados de la espirometría cuantitativa son calculados como función del sexo, la altura, el peso y la edad del paciente.

Metodología general

La invención comprende la aerosolización de una formulación de insulina monomérica (por ejemplo insulina lispro) y la inhalación de la formulación aerosolizada a los pulmones. Aunque se conoce la inhalación de insulina que tiene como resultado la entrada de insulina al sistema circulatorio, la dosificación correcta de la cantidad de insulina administrada por inhalación ha sido problemática - - sin embargo, ver la Patente de EE.UU. 5.672.581 publicada el 30 de Septiembre de 1997. Los dispositivos, formulaciones y métodos descritos en la presente son útiles para resolver los problemas presentados con los métodos anteriores. Por ejemplo, cuando se administra a un paciente insulina regular por inhalación, el nivel de efecto sobre los niveles de glucosa varía considerablemente sobre la base del volumen pulmonar inhalado por el paciente con la insulina aerosolizada en el momento de la administración. Si el nivel de glucosa en sangre no es disminuido rápidamente, el paciente puede administrarse insulina adicional, la cual en combinación con la ya administrada disminuirá peligrosamente el nivel de glucosa en sangre. La presente invención se esfuerza en proporcionar un perfil preferido de concentración en sangre frente al tiempo mediante la administración de insulina monomérica que se disocia rápidamente en su forma monomérica en un humano y como tal se mueve al sistema circulatorio más rápidamente en comparación con la insulina regular. Cuando se administra insulina regular por inhalación, el efecto sobre la disminución de los niveles de glucosa es a menudo diferente, dependiendo del volumen total inhalado por el paciente en el momento de la administración. Los resultados proporcionados en la presente muestran que la administración de insulina monomérica se ve mucho menos afectada por el volumen total inhalado por el paciente en el momento de la administración, en comparación con la administración aerosolizada de insulina regular, mejorando de este modo la repetibilidad de la dosificación. Por tanto, los datos aquí mostrados proporcionan resultados inesperados mejorados con respecto a un método práctico de tratamiento de la Diabetes Mellitus mediante la administración de fármacos aerosolizados.

Las Figuras 1 y 2, junto con las Tablas 1 y 2, muestran dramáticamente cómo el volumen total inhalado en el momento de la administración tiene un efecto dramáticamente mayor sobre el perfil de concentración sanguínea frente al tiempo después de la administración aerosolizada de insulina, en comparación con la administración aerosolizada de insulina monomérica. En las Tablas 1 y 2, así como en las Figuras 1 y 2, se hace referencia a "V_{L}" y "V_{H}", que se refieren a inhalaciones de volumen bajo y de volumen alto en el momento de la administración, respectivamente. Una comprensión más completa de lo que se quiere indicar con estos términos y de cómo se lleva a cabo la invención puede obtenerse tomando como referencia la Figura 3.

La Figura 3 es una gráfica del volumen inspiratorio frente a la velocidad del flujo inspiratorio en litros por segundo. Independientemente de si se está administrando insulina o insulina monomérica, es preferible comenzar la liberación de la dosis aerosolizada al paciente cuando el volumen inspiratorio y la velocidad del flujo inspiratorio inhalado estén dentro de los parámetros del rectángulo 1 mostrado en la Figura 3. En el ejemplo específico de la Figura 3, la liberación tiene lugar en el punto 2. Los parámetros del rectángulo mostrados indican que la liberación debería tener lugar a un volumen inspiratorio superior a 0,1 litros y anterior a 0,8 litros. Además, el aerosol es liberado después de que la velocidad de inhalación del paciente supere los 0,1 litros por segundo, pero antes de que la velocidad supere los 2,0 litros por segundo. En los ejemplos mostrados, la liberación tiene lugar a un volumen inspiratorio de 0,5 litros aproximadamente y a una velocidad inspiratoria de 1,0 litros por segundo aproximadamente. Con el fin de incrementar la repetibilidad de la dosificación, el paciente debe administrarse cada dosis de insulina posteriormente en el mismo volumen inspiratorio y a la misma velocidad de flujo inspiratorio. Más específicamente, el dispositivo de la invención liberará automáticamente la dosis aerosolizada después de que registre un volumen inspiratorio de 0,5 litros aproximadamente y una velocidad de flujo inspiratorio de 1 litro por segundo aproximadamente. Posteriormente, el paciente es entrenado para que continúe la inhalación a la misma velocidad, por ejemplo a una velocidad de 1 litro por segundo aproximadamente. Para una maniobra de volumen bajo se continúa la inhalación hasta que el paciente haya inhalado 2 litros de aire, según se muestra por el punto 3 en la Figura 3. Para una maniobra de volumen elevado, el paciente continúa inhalando hasta que haya inhalado 4 litros de aire o más, según está mostrado por el punto 4 en la Figura 3.

Una comparación de las Figuras 1 y 2, así como de las Tablas 1 y 2, muestra que la inhalación de un volumen bajo o alto en el momento de la administración no afecta significativamente a los resultados cuando se administra insulina monomérica - - pero afecta sustancialmente a los resultados cuando se administra insulina.

La insulina monomérica preferida es insulina lispro según está descrito en la PDR 1997 en la página 1488. Esta insulina monomérica preferida es también referida en la presente por el nombre comercial "Humalog™". Lo que sigue a continuación proporciona una descripción de la base conceptual de la presente invención.

La insulina ha sido utilizada durante más de 50 años para el tratamiento de la Diabetes Mellitus. La insulina es una hormona existente en la naturaleza que desempeña una función clínica en el metabolismo de la glucosa y su ausencia en pacientes con Diabetes de Tipo I es una enfermedad fatal a no ser que se utilice insulina exógena como parte de un programa de terapia de sustitución de insulina.

Los pacientes se han autoadministrado la insulina subcutáneamente (SC) durante décadas como un medio para tratar su diabetes. La dosis diaria total de insulina requerida por pacientes individuales varía. La disponibilidad de monitores de glucosa sanguínea portátiles a lo largo de la última década ha sido un avance significativo a cuanto a que los pacientes pueden medir ahora sus propios niveles de glucosa en sangre y autodosificarse la insulina mediante inyección según sus necesidades. Muchas cosas afectan al requerimiento diario de insulina. Estos múltiples factores requieren que los pacientes midan los niveles de glucosa en sangre para conseguir un estrecho control de su glucosa sanguínea.

El Diabetes Complications and Control Trial (DCCT), un estudio multicéntrico diseñado para evaluar los potenciales efectos beneficiosos de larga duración derivados de un estrecho control de la glucosa en sangre, ha sido finalizado recientemente. Este estudio demostró que los diabéticos que requerían insulina que mantenían su glucosa sérica dentro de un rango específico a lo largo del tiempo tenían una tasa de complicaciones significativamente reducida, incluyendo el evitar las consecuencias de una enfermedad vascular periférica (por ejemplo, insuficiencia renal, retinopatía diabética crónica y problemas en las extremidades inferiores).

Un elemento clave para alcanzar un nivel estable de glucosa en sangre a lo largo del tiempo implica la administración de insulina administrada subcutáneamente antes de la hora de comer. De esta forma, los niveles sanguíneos de insulina coincidirán con el incremento de la glucosa en sangre asociado con la digestión de la comida. La insulina humana recombinante, que está disponible desde hace más de 10 años, está disponible en un forma de actuación corta (insulina regular) que es apropiada para ser autoadministrada por inyección antes de la hora de comer. Desgraciadamente, la insulina recombinante humana debe ser dosificada por inyección media hora antes de la comida aproximadamente con el fin de asegurar que no tenga lugar un aumento de la glucosa sanguínea que no sea contrarrestado por los niveles de insulina exógena.

El requisito de que la insulina humana recombinante deba ser inyectada media hora antes de la comida es incómodo, ya que requiere que los pacientes prevean de forma precisa las horas a las que comerán. Eli Lilly ha introducido recientemente una insulina lispro que es vendida como Humalog™ (un análogo de insulina humana recombinante), que es absorbida más rápidamente que la insulina humana recombinante cuando es inyectada subcutáneamente. Como funciona más rápidamente que la insulina humana recombinante, Humalog™ puede ser administrado justo antes de la hora de comer, reduciendo de este modo la incomodidad para el paciente de tener que planearlo con antelación antes de comer.

La insulina humana recombinante en solución acuosa está en una configuración hexamérica. En otras palabras, seis moléculas de insulina recombinante están asociadas no covalentemente en un complejo hexamérico cuando se disuelven en agua en presencia de iones de zinc. Hay estudios que han demostrado que la insulina hexamérica no se absorbe rápidamente desde el espacio subcutáneo. Con el fin de que la insulina humana recombinante sea absorbida y pase a la circulación, la forma hexamérica debe disociarse primeramente en formas diméricas y/o monoméricas, esto es, se requieren estas formas antes de que el material pueda pasar a la corriente sanguínea. Se cree que este requisito de la insulina humana recombinante de tener que disociarse desde la forma hexamérica a las formas diméricas o monoméricas antes de la absorción, es responsable de los 30 minutos requeridos para que una dosis autoadministrada de insulina humana recombinante subcutánea produzca un nivel sanguíneo terapéutico medible.

Aunque Humalog™ existe en solución fuera del organismo como un hexámero, se disocia muy rápidamente a la forma monomérica después de la administración subcutánea. Estudios clínicos han demostrado que Humalog™ se absorbe cuantitativamente más rápido que la insulina humana recombinante después de administración subcutánea.

Para controlar los niveles de glucosa, la insulina es dosificada en unidades. Como la insulina está generalmente en forma de insulina regular y es administrada generalmente por vía subcutánea, las unidades de las medidas utilizadas en la presente son equivalentes subcutáneos de insulina regular.

Como la insulina debe ser administrada frecuentemente para permitir que los pacientes alcancen un estrecho grado de control sobre su glucosa sérica, el hecho de que todos los productos insulínicos necesiten actualmente ser administrados mediante inyección es un impedimento para el cumplimiento del tratamiento. Los resultados del estudio DCCT demuestran que la insulina debería ser idealmente administrada 4-6 veces por día para que fuera probable que los pacientes consiguieran un nivel adecuado de control de la glucosa en sangre para obtener una reducción de la tasa de complicaciones asociadas con la diabetes. Un método no invasivo para la administración de la insulina podría ser beneficioso para incrementar el cumplimiento del paciente con una autoadministración frecuente de insulina a lo largo del día.

La administración no invasiva de proteínas y péptidos ha sido un objetivo difícil de conseguir de la industria de administración de fármacos. Como las proteínas se disocian rápidamente en el tracto GI, las formas orales para la administración de proteínas tales como tabletas o cápsulas han tenido por tanto hasta ahora un éxito limitado. Se ha demostrado que la administración de fármacos por inhalación es una opción viable para la administración de proteínas y péptidos tales como insulina a través del pulmón. Ver la Patente de EE.UU. Nº 5.364.838, publicada el 15 de Noviembre de 1994 y 5.672.581, publicada el 30 de Septiembre de 1997.

Estudios recientes han demostrado que la insulina puede ser administrada de manera reproducible por inhalación a voluntarios sanos, produciendo un aumento rápido del nivel de insulina sérica medible así como una disminución rápida de la glucosa sanguínea. La Patente de EE.UU. 5.544.646 describe sistemas para la administración intrapulmonar de formulaciones acuosas aerosolizadas. El sistema descrito permite que envases con una dosificación unidad de un fármaco formulado en una solución acuosa sean administrados profundamente en el pulmón para conseguir un efecto sistémico. La Patente de EE.UU. 5.558.085, Intrapulmonary Delivery of Peptide Drugs, ilustra cómo pueden administrarse proteínas y péptidos como aerosoles de partículas finas a través del pulmón para obtener un efecto sistémico. La Patente de EE.UU. 5.497.763 describe un envase desechable para la administración intrapulmonar de formulaciones aerosolizadas que permite que envases sellados de fármacos preformulados, tales como insulina, sean insertados por el paciente en un aparato de aerosolización con el fin de producir aerosoles de partículas finas para una inhalación profunda.

Midiendo cuantitativamente la velocidad y el volumen del flujo inspiratorio durante la maniobra inspiratoria del paciente mientras respira a través del sistema de aerosolización, puede determinarse un punto óptimo para la administración de un bolo del medicamento aerosolizado. La Patente de EE.UU. 5.509.404 describe la administración intrapulmonar de fármacos dentro de valores del volumen de flujo inspiratorio terapéuticamente relevantes, e ilustra cómo pueden utilizarse los criterios de velocidad de flujo inspiratorio y volumen de flujo inspiratorio específicos para incrementar la reproducibilidad de los fármacos administrados a través del pulmón para obtener un efecto sistémico. La Patente de EE.UU. 5.522.385, Dynamic Particle Size Control for Aerosolized Drug Delivery, demuestra que los parámetros del aerosol emitido pueden ser variados con el fin de optimizar la administración de un aerosol inhalado para obtener un efecto sistémico.

La Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie 08/754.523, registrada el 11 de Noviembre de 1996, actualmente Patente de EE.UU. Nº 5.743.250, ilustra que la insulina humana recombinante cuando es administrada como un aerosol para inhalación profunda en el pulmón con el fin de obtener un efecto sistémico, es secuestrada en un grado significativo por el pulmón. Esta Solicitud de Patente de EE.UU. describe cómo puede hacerse que la insulina secuestrada en el pulmón pase a la circulación sistémica si el paciente realiza ciertas maniobras inspiratorias específicas después de la administración.

Aunque no se conocen las razones del secuestro de la insulina por el pulmón después de la administración aerosolizada, nosotros especulamos que, igual que con la administración subcutánea, la disociación de la insulina de una forma hexamérica a una forma monomérica es una primera etapa importante antes de la absorción de la insulina a la corriente sanguínea. Experimentos controlados recientes llevados a cabo por los inventores, cuantificaron el grado al cual la insulina es secuestrada en el pulmón después de la administración aerosolizada. En estos experimentos controlados, se cuantificó de manera cruzada la cantidad de insulina o de insulina monomérica liberada a la corriente sanguínea después de una administración en aerosol, con y posteriormente sin una maniobra expiratoria forzada después de la administración. Los resultados mostrados en la presente indicaban que el perfil de la concentración sanguínea frente al tiempo de la insulina monomérica no estaba afectado sustancialmente en comparación con el de la insulina por la maniobra respiratoria del paciente en el momento de la administración.

Aunque múltiples estudios han evaluado la viabilidad de la administración de la insulina humana recombinante a través del pulmón como un aerosol de partículas finas, no han aparecido estudios que demuestren que la insulina humana recombinante es secuestrada en el pulmón después de la administración aerosolizada. Estudios clínicos llevados a cabo recientemente demostraron que tiene lugar en el pulmón un secuestro significativo de la insulina humana recombinante después de la administración del fármaco en aerosol. Aunque este grado de secuestro puede ser revertido por ciertas maniobras pulmonares específicas, según se muestra en nuestra solicitud copendiente, será deseable reducir sustancialmente o eliminar completamente este secuestro.

Como el Humalog™ se disocia rápidamente en insulina monomérica, es excepcionalmente adecuado para ser administrado a través del pulmón.

La invención incluye dispositivos que proporcionan un medio no invasivo para el tratamiento de la Diabetes Mellitus de una manera que hace posible dosificar de forma precisa la administración de insulina monomérica aerosolizada y mantener de este modo un estrecho control sobre los niveles de glucosa sérica de un paciente que padezca la enfermedad. El dispositivo de la invención proporciona varias características que hacen posible conseguir el procedimiento de dosificación controlada y repetible requerido para el tratamiento de la diabetes.

Específicamente, el dispositivo no es operado directamente por el paciente, en el sentido de que no se presiona ningún botón ni se libera ninguna válvula mediante la aplicación de una presión física por el paciente. Por el contrario, el dispositivo de la invención facilita el que la formulación de insulina aerosolizada sea liberada automáticamente después de recibir una señal procedente de un microprocesador programado para enviar una señal cuando reciba datos de un dispositivo de monitorización tal como un dispositivo de monitorización de la velocidad del flujo de aire.

Un paciente que utilice el dispositivo extraerá aire de una boquilla y se medirá la velocidad inspiratoria del paciente como es el volumen inspiratorio acumulativo. El dispositivo de monitorización envía continuamente informador al microprocesador y cuando el microprocesador determine que se ha alcanzado el punto óptimo en el ciclo respiratorio, el microprocesador opera la apertura de la válvula permitiendo la liberación de insulina. Por consiguiente, el fármaco es siempre administrado en un lugar preprogramado del perfil del flujo respiratorio del paciente particular, el cual es seleccionado específicamente para maximizar la reproducibilidad de la administración del fármaco a las regiones pulmonares periféricas. Se destaca que el dispositivo de la presente invención puede ser utilizado para, y realmente lo es, mejorar la eficacia de la administración del fármaco. Sin embargo, ésta no es una característica crítica. Las características importantes son la repetibilidad incrementada del perfil de concentración sanguínea frente al tiempo y la velocidad incrementada a la cual la insulina es introducida al sistema circulatorio. La invención hace posible administrar una cantidad de fármaco estrechamente controlada en un punto particular del ciclo inspiratorio para asegurar la administración de una cantidad controlada y repetible de fármaco a los pulmones de cada paciente individual.

El control automático de la liberación de insulina monomérica proporciona un medio repetible para controlar el nivel de glucosa de un paciente. Como la formulación de insulina monomérica aerosolizada es liberada automáticamente y no manualmente, puede ser liberada de forma predecible y de forma repetida a la misma cantidad cada vez para proporcionar una cantidad medida preprogramada que se desee.

Cuando es deseable disminuir el tamaño de las partículas mediante calentamiento, se utiliza un elemento calefactor. La cantidad de calor añadida al aire es de 20 Julios aproximadamente o superior, preferiblemente de 20 Julios a 100 Julios aproximadamente y, más preferiblemente, de 20 Julios a 50 Julios aproximadamente por cada 10 \mul de formulación.

Existe una variabilidad considerable con respecto a la cantidad de insulina que es administrada a un paciente cuando la insulina está siendo administrada mediante inyección. Los pacientes que requieren la administración de insulina inyectable, utilizan insulina comercial que está preparada en concentraciones de 100 unidades por mililitro, aunque pueden obtenerse concentraciones superiores de hasta 1.000 unidades por mililitro aproximadamente. Es preferible utilizar insulina monomérica mucho más concentrada en relación con la presente invención. Si se utiliza insulina que contenga 500 unidades de insulina por mililitro y el paciente se administra 25 unidades, el paciente sólo necesitará administrar 0,05 mililitros de la insulina concentrada a los pulmones para conseguir la dosis deseada.

Los síntomas de la diabetes pueden ser fácilmente controlados con la administración de insulina. Sin embargo, es extremadamente difícil normalizar el azúcar sanguíneo a lo largo de un periodo de 24 horas utilizando la terapia de insulina tradicional, administrada como una o dos inyecciones por día. Con la presente invención es posible aproximarse más estrechamente a niveles de azúcar sanguíneo normalizados. Las mejoras son obtenidas por una dosificación menor, más frecuente, y por la programación de la dosificación con relación a las comidas, el ejercicio y el sueño.

La cantidad precisa de insulina administrada a un paciente varía considerablemente dependiendo del grado de enfermedad y del tamaño del paciente. Un adulto de peso normal puede comenzar con 15-20 unidades por día aproximadamente (como se explicó anteriormente las unidades son equivalentes a unidades subcutáneas), ya que la tasa de producción diaria de insulina estimada en sujetos no diabéticos de tamaño normal es de 25 unidades por día aproximadamente. Es preferible administrar aproximadamente la misma cantidad de insulina durante varios días antes de cambiar el régimen de dosificación, excepto en pacientes hipoglucémicos para los que la dosis debe ser disminuida inmediatamente a no ser que esté presente una causa de hipoglucemia no recurrente claramente evidente (tal como no comer, esto es la pérdida de una comida típica). En general, los cambios no deben ser más de cinco a diez unidades por día. Es típico administrar alrededor de dos tercios de la dosis diaria total de insulina antes del desayuno y administrar el resto antes de la cena. Cuando la dosis total alcanza 50 ó 60 unidades por día, se requieren a menudo una pluralidad de dosis más pequeñas, ya que la acción máxima de la insulina parece estar relacionada con la dosis, esto es, una dosis baja puede presentar una actividad máxima más pronto y desaparecer antes que una dosis grande. Todos los pacientes son instruidos generalmente para que reduzcan la dosis de insulina alrededor de 5 a 10 unidades por día cuando se prevé una actividad extra. De manera similar, puede tomarse una pequeña cantidad de insulina extra antes de una comida que contenga calorías extra o alimentos que no son consumidos generalmente por el paciente diabético. El dispositivo de inhalación de la presente invención es particularmente útil con respecto a la provisión de tales pequeñas cantidades de insulina adicional.

Están disponibles comercialmente varios tipos de formulaciones de insulina. Cuando deben administrarse dosis mayores de insulina en un único punto de tiempo, puede ser preferible administrar formulaciones de insulina intermedia o de larga duración. Tales formulaciones liberan cierta cantidad de insulina inmediatamente y proporcionan una liberación más mantenida del resto de la insulina a lo largo del tiempo. Tales formulaciones están descritas adicionalmente más adelante en la sección "Formulaciones que Contienen Insulina".

Existe una diferencia entre la cantidad de insulina y/o de insulina monomérica liberada realmente desde el dispositivo y la cantidad realmente administrada al paciente. El presente dispositivo es de dos a diez veces más eficaz que los dispositivos de inhalación convencionales (esto es, MDIs o inhaladores de dosis medida) que tienen una eficacia tan baja como del 10%, significando que solamente un 10% de la insulina aerosolizada alcanzará realmente los pulmones del paciente. La eficacia de la administración variará algo de paciente a paciente y debe ser tenida en cuenta cuando se programe el dispositivo para la liberación de insulina.

Una de las dificultades de la administración aerosolizada de insulina es que el paciente y/o el cuidador no pueden determinar de forma precisa cuánta insulina ha entrado en el sistema circulatorio. Por consiguiente, si el paciente ha sido dosificado con lo que se cree que es una cantidad adecuada de insulina aerosolizada y el nivel de glucosa permanece alto, debe asumirse que la dosis aerosolizada no ha sido administrada correctamente. Por ejemplo, la insulina puede haber sido administrada incorrectamente contra las superficies de la boca o la garganta del paciente, desde donde no se absorberá al sistema circulatorio. Sin embargo, puede ocurrir que la insulina haya sido administrada correctamente al pulmón (por ejemplo, que haya sido suministrada a las áreas periféricas externas del pulmón) pero que no haya migrado todavía al sistema circulatorio.

Los pacientes obesos son generalmente algo menos sensibles a la insulina y a los mismos deben administrarse dosis mayores de insulina para conseguir el mismo efecto que en los pacientes de peso normal. Los expertos en la técnica conocen las características de la dosificación basadas en la sensibilidad a insulina y son tenidas en cuenta con respecto a la administración de insulina inyectable. La presente invención hace posible variar la dosificación a lo largo del tiempo si cambia la sensibilidad a insulina y/o si cambia el cumplimiento por parte del usuario y/o la eficacia pulmonar a lo largo del tiempo.

Sobre la base de todo lo anterior, se comprenderá que la dosificación o la cantidad de insulina monomérica liberada realmente desde el dispositivo puede ser cambiada sobre la base del acontecimiento de monitorización más inmediatamente anterior en el que se mide el flujo inspiratorio de la inhalación de un paciente. La cantidad de insulina liberada puede ser también variada sobre la base de factores tales como la adecuación temporal y la adecuación temporal está, en general, relacionada con las horas de las comidas, con las horas de sueño y con, hasta cierto grado, las horas de ejercicio. Aunque todos o cualquiera de estos acontecimientos pueden ser utilizados para cambiar la cantidad de insulina liberada desde el dispositivo, y por tanto la cantidad de insulina administrada al paciente, finalmente la cantidad liberada y administrada al paciente está basada en los niveles de glucosa sérica del paciente. Es importante mantener los niveles de glucosa sérica del paciente dentro de niveles aceptables (mayores de 60 mg/dl y menores de 125 mg/100 ml, y muy preferiblemente mantener esos niveles a 80 mg/100 ml aproximadamente).

Las variaciones de las dosis son calculadas mediante la monitorización de los niveles de glucosa sérica en respuesta a cantidades conocidas de insulina liberadas desde el dispositivo. Si la respuesta de disminución del nivel de glucosa sérica es mayor que con lecturas previas, entonces se disminuye la dosis. Si la respuesta de disminución del nivel de glucosa sérica es menor que con lecturas previas, se incrementa entonces la cantidad de dosificación. Los incrementos y disminuciones son graduales y se basan preferiblemente en valores medios (de 10 o más lecturas de los niveles de glucosa después de 10 o más acontecimientos de dosificación) y no en un único acontecimiento de dosificación ni en un único acontecimiento de monitorización con respecto a los niveles de glucosa sérica. La presente invención puede registrar acontecimientos de dosificación y niveles de glucosa sérica a lo largo del tiempo, calcula las medias y deduce los cambios preferidos en la administración de insulina.

Como otra característica de la invención, el dispositivo puede ser programado para que impida la administración de más de una cantidad dada de insulina en un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, si el paciente requiere normalmente 25 unidades por día de insulina, el microprocesador del dispositivo de inhalación puede ser programado para que impida la liberación adicional de la válvula después de que se hayan administrado 35 unidades en un día dado. La fijación de un límite ligeramente superior permitiría al paciente la administración de insulina adicional, si fuera necesario, debido a comidas más abundantes de lo normal y/o a la que estuviera justificada por un error en la administración de insulina tal como el debido al hecho de toser o estornudar durante un intento de administración.

La capacidad para prevenir la sobredosificación es una característica del dispositivo, debido a la capacidad del dispositivo para monitorizar la cantidad de insulina liberada y calcular la cantidad aproximada de insulina administrada al paciente sobre la base de acontecimientos de monitorización dados tales como la velocidad del flujo de aire y los niveles de glucosa sérica. La capacidad del presente dispositivo para prevenir la sobredosificación no es meramente un sistema de monitorización que impide la operación manual posterior de un botón. Según se indicó anteriormente, el dispositivo utilizado en relación con la presente invención no se opera manualmente, sino que es activado en respuesta a una señal eléctrica recibida desde un microprocesador. El dispositivo del solicitante no permite la liberación de insulina por la mera operación manual de un botón para disparar al aire un estallido de insulina.

El microprocesador de la invención del solicitante puede ser diseñado para que tenga un dispositivo de anulación que permitiría la administración de insulina adicional. El dispositivo de anulación podría ser accionado en una situación de emergencia. Alternativamente, el elemento de anulación podría ser accionado cuando el dispositivo esté conectado electrónicamente a un dispositivo de monitorización del nivel de glucosa sérica que determine que los niveles de glucosa sérica han aumentado hasta niveles peligrosamente altos.

El microprocesador de la invención del solicitante incluirá preferiblemente un dispositivo de cronometraje. El dispositivo de cronometraje puede estar conectado eléctricamente con señales de una pantalla de visualización así como señales de alarma de audio. Utilizando el dispositivo de cronometraje, el microprocesador puede ser programado para que permita que sea enviada una señal visual o de audio cuando se espera que el paciente se administre normalmente la insulina. Además de indicar el momento de la administración (preferiblemente mediante una señal de audio), el dispositivo puede indicar la cantidad de insulina que debe ser administrada mediante la provisión de una pantalla de visualización. Por ejemplo, la alarma de audio podría sonar alertando al paciente de que debe administrarse la insulina. Al mismo tiempo, la pantalla de visualización indicaría "cinco unidades" como la cantidad de insulina que debe ser administrada. En este punto, podría tener lugar un acontecimiento de monitorización. Una vez que se haya administrado la dosis predeterminada de cinco unidades, la pantalla de visualización indicaría que el acontecimiento de dosificación ha finalizado. Si el paciente no completó el acontecimiento de dosificación mediante la administración de la cantidad de insulina indicada, se le recordaría esto al paciente mediante el inicio de otra señal de audio, seguido por una pantalla de visualización que daría instrucciones al paciente para continuar la adminis-
tración.

Información adicional concerniente a la dosificación de insulina mediante inyección puede encontrarse en Harrison's - Principles of Internal Medicine (edición más reciente) publicado por McGraw Hill Book Company, New York, que se incorpora a la presente por referencia para describir información convencional referente a la dosificación de insulina mediante inyección.

Tratamiento con insulina monomérica

Las metodologías de la presente invención se llevan a cabo utilizando insulina lispro producida recombinantemente en una formulación líquida. La insulina lispro está comercializada por Lilly bajo el nombre de Humalog™. Este análogo se absorbe más rápidamente después de inyección subcutánea.

La insulina lispro podría ser utilizada con la presente invención, ya que la presente invención puede ser utilizada para proporcionar una dosificación variable en respuesta a los niveles de glucosa sérica actualmente medidos. Además, como muchos análogos de insulina son más potentes que la insulina convencional, su administración por vía intrapulmonar es particularmente útil.

Información concerniente a la dosificación de insulina puede ser encontrada en Harrison's - Principles of Internal Medicine (edición más reciente) y en el Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA - Division of Drugs and Toxicology), ambos de los cuales está publicados por McGraw Hill Book Company, New York.

Monitorización del control diabético

Todos los métodos para tratar la diabetes implican la medida de los niveles de glucosa de alguna manera. Tales medidas son necesarias con el fin de valorar la dosis apropiada y evitar la sobreadministración de insulina, lo cual puede tener como resultado una hipoglucemia fatal. Las medidas de glucosa en orina sola son insuficientes para determinar el control diabético y llevar los valores medios de glucosa plasmática hasta un rango casi normal, ya que la orina estará libre de glucosa cuando la concentración plasmática sea relativamente normal. Por esta razón, se utiliza la "monitorización de glucosa doméstica" en aquellos pacientes tratados mediante una infusión de insulina subcutánea continua (CSII) o mediante técnicas de inyección subcutánea múltiple (MSI). Tal monitorización requiere sangre capilar que puede ser obtenida de una forma sustancialmente indolora utilizando un pequeño dispositivo disparado por un muelle referido como Autolet™ producido por Ulstr Scientific Incorporated, dispositivo que está equipado con pequeñas lancetas desechables. La cantidad de glucosa es analizada utilizando tiras impregnadas químicamente que son leídas en un medidor de reflectancia comercialmente disponible. Una tira comercialmente disponible es referida como Chemstrip bG (producida por Bio-Dynamics). La Chemstrip bG puede proporcionar valores satisfactorios mediante inspección visual utilizando una escala de dos colores, eliminando así la necesidad de un medidor de reflectancia. La medida frecuente de la glucosa plasmática (un programa bastante estándar utiliza siete u ocho ensayos durante un periodo de 24 horas) permite la determinación razonable de los niveles medios de glucosa plasmática durante el día y guía el ajuste de la dosificación de insulina.

La metodología de la presente invención es utilizada preferiblemente en combinación con un medio de monitorización de los niveles de glucosa sérica estrechamente controlado. Más específicamente, la invención es utilizada para administrar dosis de insulina monomérica por vía intrapulmonar. Las dosis pueden ser administradas más frecuentemente pero en cantidades algo menores que las administradas generalmente por inyección. La cantidad de insulina y de insulina monomérica administrada puede ser fácilmente ajustada, ya que se administran generalmente menores cantidades utilizando la metodología de administración intrapulmonar de la presente invención.

Durante el día, cuando la insulina es administrada, los niveles de glucosa sérica son monitorizados frecuentemente. La cantidad de insulina administrada puede ser dosificada sobre la base de los niveles de glucosa sérica monitorizados, esto es, cuando aumentan los niveles de glucosa puede incrementarse la cantidad de insulina, y cuando se observa que los niveles de glucosa disminuyen, puede disminuirse la dosificación de insulina.

Sobre la base de la información descrita en la presente en combinación con lo que se conoce sobre la dosificación de insulina y los niveles de glucosa sérica, pueden desarrollarse fácilmente programas leíbles por ordenador que pueden ser utilizados en relación con el dispositivo de administración de insulina de la presente invención. Más específicamente, puede programarse un microprocesador del tipo descrito en la Patente de EE.UU. 5.542.410 para que administre dosis precisas de insulina que correspondan a las necesidades particulares del paciente sobre la base de la información de la monitorización de la glucosa sérica que es proporcionada al microprocesador. Además, la información sobre la dosificación contenida en el microprocesador puede ser llevada a un ordenador separado y/o a un dispositivo de monitorización de glucosa sérica separado (preferiblemente portátil) con el fin de calcular el mejor programa de tratamiento y dosificación para el paciente particular.

Formulaciones que contienen insulina

Puede utilizarse una variedad de diferentes formulaciones que contienen insulina monomérica en relación con la presente invención. El ingrediente activo en tales formulaciones es insulina monomérica que puede ser combinada con insulina regular. Además, la insulina monomérica puede ser combinada con un análogo de insulina que sea un análogo de insulina humana que haya sido producido recombinantemente. Aunque la insulina monomérica está presente generalmente sola como único ingrediente activo, puede estar presente con un ingrediente activo adicional tal como una sulfonilurea. Sin embargo, tales sulfonilureas son generalmente administradas separadamente con el fin de controlar más estrechamente la dosificación y los niveles de glucosa sérica.

La presente invención proporciona una gran flexibilidad con respecto a los tipos de formulaciones de insulina monomérica a administrar. Por ejemplo, un recipiente puede incluir insulina monomérica sola o en combinación con una análogo de cualquier tipo o combinaciones de diferentes análogos de insulina. Además, puede crearse un envase en el que recipientes individuales incluyan diferentes formulaciones, donde las formulaciones están diseñadas para conseguir un efecto particular, por ejemplo, una insulina de acción rápida o una insulina de absorción rápida. El paciente junto con el cuidador y una monitorización cuidadosa puede determinar el protocolo de dosificación de insulina preferido a seguir por el paciente particular.

La insulina monomérica puede ser proporcionada como un polvo seco solo y, de acuerdo con otra formulación, la insulina o ingrediente activo es proporcionada en una formulación en solución. El polvo seco puede ser inhalado directamente, permitiendo la inhalación solamente a la misma velocidad de flujo inspiratorio medida y al mismo volumen inspiratorio medido para cada administración. Sin embargo, el polvo es disuelto preferiblemente en un solvente acuoso para crear una solución que es movida a través de una membrana porosa con el fin de crear un aerosol para inhalación.

Puede utilizarse en relación con la presente invención cualquier formulación que haga posible producir formas aerosolizadas de insulina monomérica que pueden ser inhaladas y administradas a un paciente por vía intrapulmonar. Información específica concerniente a formulaciones (que pueden ser utilizadas en relación con dispositivos de administración aerosolizada) está descrita en Remington's Pharmaceutical Sciences, editor A.R. Gennaro (última edición) Mark Publishing Company. Con relación a formulaciones de insulina, es útil señalar Sciarra y col. [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 65, Nº 4, 1976].

La insulina monomérica es incluida preferiblemente en una solución tal como el tipo de solución que está disponible comercialmente para inyección y/u otras soluciones que son más aceptables para administración intrapulmonar. Cuando se preparan las formulaciones preferidas de la invención que proporcionan la insulina monomérica, un excipiente y un solvente, puede utilizarse cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable con la condición de que no sea tóxico en el tracto respiratorio. La formulación de insulina monomérica tiene preferiblemente un pH de 7,4 \pm 1,0 aproximadamente.

Las formulaciones incluyen polvo seco de insulina monomérica solo y/o con un excipiente. Cuando se emplea tal formulación, puede utilizarse en combinación con un propelente gaseoso, propelente gaseoso que es liberado sobre una cantidad predeterminada de polvo seco que es forzado al aire e inhalado por el paciente. Es posible también diseñar el dispositivo para que una cantidad predeterminada de polvo seco sea colocada detrás de una compuerta. La compuerta se abre de la misma manera que la válvula es liberada, de tal manera que se obtiene repetidamente la misma velocidad de flujo inspiratorio y el mismo volumen inspiratorio. Posteriormente, el polvo seco es inhalado por el paciente y la insulina administrada.

Las preparaciones que actúan rápidamente están siempre indicadas en emergencias diabéticas y en programas CSII y MSI. Se utilizan preparaciones intermedias en regímenes convencionales y MSI. No es posible delinear de forma precisa las respuestas biológicas a las diferentes preparaciones, ya que los efectos máximos y la duración varían de paciente a paciente y dependen no sólo de la vía de administración sino también de la dosis. Las diferentes insulinas están disponibles como preparaciones rápidas (regular, semilenta), intermedias (NPH, lenta, globina) y de larga duración (PZI, ultralenta), aunque no todos los fabricantes ofrecen todas las variedades. La insulina lenta y la NPH son utilizadas en la terapia más convencional y son aproximadamente equivalentes en efectos biológicos. Éstas pueden ser utilizadas con insulina monomérica.

La metodología de la invención puede ser llevada a cabo utilizando un dispositivo portátil, manual, alimentado por baterías que utiliza un componente microprocesador según está descrito en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.404.871, publicada el 11 de Abril de 1995 y 5.450.336, publicada el 12 de Septiembre de 1995. De acuerdo con otro sistema, la metodología de la invención podría ser llevada a cabo utilizando el dispositivo, las unidades de dosificación y el sistema descritos en US94/05825 con modificaciones, según se describe en la presente. La insulina monomérica es incluida en una formulación acuosa que es aerosolizada moviendo la formulación a través de una membrana porosa flexible. Alternativamente, la metodología de la invención podría ser llevada a cabo utilizando un dispositivo mecánico (no electrónico). Los expertos en la técnica reconocerán que varios componentes pueden ser ajustados mecánicamente para que actúen a una velocidad de flujo inspiratorio dada (por ejemplo una válvula regulada por un muelle) y a un volumen dado (por ejemplo un volante giratorio que rota una cantidad dada por un volumen dado). Los componentes de tales dispositivos pueden ser ajustados para que permitan la liberación del fármaco dentro de parámetros definidos.

La insulina monomérica que es liberada al paciente puede estar en una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, la insulina puede ser una solución acuosa de fármaco, esto es, fármaco disuelto en agua y constituido en pequeñas partículas para crear un aerosol que es administrado al paciente. Alternativamente, el fármaco puede estar en una solución o en una suspensión en la que se utiliza como fluido transportador un propelente de bajo punto de ebullición. En otra realización más, la insulina puede estar en forma de un polvo seco que es entremezclado con un flujo de aire con el fin de proporcionar la administración del fármaco al paciente. Independientemente del tipo de fármaco o de la forma de formulación del fármaco, es preferible crear partículas de fármaco que tengan un tamaño en el rango de 0,5 a 12 \mum aproximadamente, más preferiblemente de 1-4 \mum. Mediante la creación de partículas de fármaco que tengan un rango de tamaño relativamente estrecho, es posible incrementar adicionalmente la eficacia del sistema de administración de fármacos y mejorar la repetibilidad de la dosificación. Por tanto, es preferible que las partículas tengan no sólo un tamaño en el rango de 0,5 a 12 \mum, sino también que el tamaño medio de las partículas esté dentro de un estrecho rango, de tal manera que el 80% o más de las partículas que estén siendo administradas a un paciente tengan un diámetro de partícula que esté dentro del \pm20% del tamaño medio de las partículas, preferiblemente dentro del \pm10% y más preferiblemente dentro del \pm5% del tamaño medio de las partículas.

Un aerosol puede ser creado forzando el fármaco a través de los poros de una membrana, poros que tienen un tamaño en el rango de 0,25 a 6 \mum aproximadamente, preferiblemente de 0,5 a 3,0 \mum. Cuando los poros tienen este tamaño, las partículas del aerosol tendrán un diámetro del doble aproximadamente del diámetro de la abertura del poro a partir del cual se ha producido la formulación. Sin embargo, el tamaño de las partículas puede ser reducido sustancialmente añadiendo calor al aire que rodea a las partículas y produciendo la evaporación del vehículo. Las partículas del fármaco pueden ser liberadas con un flujo de aire destinado a mantener las partículas dentro de este rango de tamaños. La creación de partículas pequeñas puede ser facilitada por la utilización de un dispositivo de vibración que proporcione una frecuencia de vibración en el rango de 800 aproximadamente a 4000 kilohercios aproximadamente. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse algunos ajustes de los parámetros tales como el tamaño de los poros a partir de los cuales se libera el fármaco, la frecuencia y la amplitud de la vibración, la presión y otros parámetros basados en la concentración, la densidad, la viscosidad y la tensión superficial de la formulación, teniendo en cuenta que el objetivo es proporcionar partículas aerosolizadas que tengan un diámetro en el rango de 0,25 a 12 \mum aproximadamente, preferiblemente 1,0-3,0 \mum.

La formulación del fármaco puede ser una formulación líquida de baja viscosidad. La viscosidad del fármaco solo o en combinación con un vehículo no es de particular importancia, excepto para indicar que la formulación tiene preferiblemente características tales como que puede ser forzada a través de las aberturas de la membrana flexible o convexa para formar un aerosol, utilizando por ejemplo 0,14-2,76 MPa (20 a 400 psi) para formar un aerosol que tenga preferiblemente un tamaño de partículas en el rango de 0,5 a 6,0 \mum aproximadamente.

El fármaco puede ser almacenado en y/o liberado desde un recipiente de cualquier tamaño deseado. En la mayoría de los casos el tamaño del recipiente no está relacionado directamente con la cantidad de fármaco que está siendo administrada, ya que la mayoría de las formulaciones incluyen cantidades relativamente grandes de material excipiente, por ejemplo agua o una solución salina. Por consiguiente, un recipiente de un tamaño dado podría incluir un amplio rango de dosis diferentes variando la concentración del fármaco.

Los recipientes del fármaco pueden incluir signos indicadores que pueden ser electrónicos y que pueden estar conectados a una fuente de energía tal como una batería, cuando los signos indicadores están en forma de números, letras o cualquier tipo de símbolo visualmente percibible capaz de transmitir información al paciente. Alternativamente, los signos indicadores pueden estar conectados a una fuente de energía, tal como una batería, cuando los signos indicadores están en forma de información registrada magnéticamente, ópticamente o electrónicamente que puede ser leída por un dispositivo dispensador del fármaco que a su vez proporciona una información visual o auditiva al usuario. Los signos indicadores pueden ser diseñados para cualquier fin deseado pero, en general, proporcionan información específica relacionada con el día y/o la hora en los que debe administrarse al paciente el fármaco contenido en un recipiente. Tales signos indicadores pueden registrar, almacenar o transferir información a un dispositivo dispensador del fármaco concerniente al número de dosis que quedan en el recipiente. Los recipientes pueden incluir un marcaje que puede estar en cualquier formato y que podría incluir los días del mes u otros símbolos o números en cualquier variación o idioma.

Además de describir información específica relativa al día y a la hora de la administración del fármaco, los signos indicadores podrían proporcionar una información más detallada tal como la cantidad de insulina dispensada de cada recipiente, lo cual podría ser particularmente útil si los recipientes incluyeran cantidades diferentes de insulina. El dispositivo puede dispensar toda o cualquier porcentaje deseado de la cantidad de insulina del recipiente (1-100%). El dispositivo mantiene un registro de la cantidad dispensada y el recipiente puede ser reutilizado dentro de un periodo de tiempo dado (por ejemplo, 2 horas o menos) para dispensar el resto de la insulina de un recipiente dado. Sin embargo, es preferible desechar un recipiente después de su uso, incluso si no se ha expulsado toda la formulación. Esto asegura la frescura y reduce la contaminación. Además, los signos indicadores magnéticos, ópticos y/o electrónicos podrían tener nueva información registrada en los mismos, información que podría ser colocada allí por el dispositivo dispensador del fármaco. Por ejemplo, un medio de registro magnético podría recibir información del dispositivo dispensador del fármaco indicando la hora exacta (y la cantidad) a la que la insulina ha sido realmente administrada al paciente. Además de registrar la hora de administración, el dispositivo podría monitorizar la eficacia esperada de la administración sobre la base de factores tales como la velocidad de flujo inspiratorio que tuvo lugar después de la liberación inicial de insulina. La información registrada podría ser leída posteriormente por un dispositivo separado, interpretada por el cuidador y utilizada para determinar la utilidad de la presente metodología de tratamiento. Por ejemplo, si los niveles de glucosa del paciente no parecen estar respondiendo bien pero la información registrada está indicando que el paciente había tomado el fármaco a una hora equivocada o que el paciente se había administrado mal el fármaco cambiando la velocidad del flujo inspiratorio después de la liberación inicial, podría determinarse que se necesita una educación adicional del paciente para utilizar el dispositivo pero que la presente metodología de dosificación podría ser muy útil. Sin embargo, si los registros indican que el paciente se ha administrado la insulina aerosolizada utilizando las técnicas apropiadas y aún así no se han obtenido los resultados correctos (por ejemplo niveles aceptables de glucosa) podría recomendarse otra metodología de dosificación. El método de tratamiento de la Diabetes Mellitus puede ser llevado a cabo utilizando un dispositivo manual, portátil, compuesto por (a) un dispositivo para sujetar un envase desechable compuesto por al menos uno, pero preferiblemente varios, recipientes de fármaco, (b) un propelente o un mecanismo mecánico para mover el contenido de un recipiente a través de una membrana porosa, (c) un monitor para analizar la velocidad y el volumen del flujo inspiratorio del paciente y (d) un interruptor para liberar o activar automáticamente el medio mecánico después de que el flujo y/o el volumen inspiratorio alcance un nivel umbral. El dispositivo puede incluir también un mecanismo de transporte para mover el envase de un recipiente al siguiente, desechando cada recipiente y su membrana porosa después de su utilización. Los recipientes son utilizados preferiblemente sólo 1, 2, 3 ó 4 veces, a lo sumo. Si se utilizan más de una vez, el resto del contenido del recipiente es utilizado en dos horas o menos y/o desechado. El dispositivo completo es autónomo, ligero de peso (menos de 1 kg, preferiblemente menos de 0,5 kg cargado) y portátil.

El dispositivo puede incluir una boquilla al final de la vía de flujo y el paciente inhala desde la boquilla, lo cual hace que el flujo inspiratorio sea medido en la vía de flujo, vía que puede estar en una relación flujo-presión no lineal. Este flujo inspiratorio hace que un transductor de flujo de aire genere una señal. Esta señal es transportada a un microprocesador que es capaz de convertir, continuamente, la señal procedente del transductor en la vía de flujo inspiratorio en una velocidad de flujo en litros por minuto. El microprocesador puede integrar posteriormente esta señal de la velocidad de flujo de aire continua en una representación de volumen inspiratorio acumulativo. En un punto apropiado del ciclo inspiratorio, el microprocesador puede enviar una señal a un medio de actuación (y/o un dispositivo de vibración debajo de la cavidad de resonancia). Cuando la señal llega al medio de actuación, hace que el medio mecánico (por presión y/o vibración) mueva el fármaco desde un recipiente del envase a la vía de flujo inspiratorio del dispositivo y finalmente a los pulmones del paciente. Después de ser liberados, el fármaco y el vehículo pasarán a través de una membrana porosa, que puede hacerse vibrar para aerosolizar la formulación, y posteriormente entrarán en los pulmones del paciente.

Es importante indicar que el umbral de activación del dispositivo no está basado en un único criterio, tal como la velocidad del flujo de aire a través del dispositivo o un tiempo específico después de que el paciente comience la inhalación. El umbral de activación se basa preferiblemente en la repetición de la activación a la misma velocidad de flujo y al mismo volumen de flujo. Esto significa que el microprocesador que controla el dispositivo considera la velocidad del flujo de aire instantánea así como el volumen de flujo inspiratorio acumulativo. Ambos son considerados simultáneamente juntos con el fin de determinar el punto óptimo del ciclo inspiratorio del paciente más preferible en términos de (1) administración reproducible de la misma cantidad de fármaco al paciente en cada liberación de fármaco mediante la liberación del fármaco en el mismo punto cada vez y (2) maximización de la cantidad de fármaco administrada como porcentaje de la cantidad total de fármaco liberada mediante la liberación con los parámetros descritos en la presente.

El dispositivo incluye preferiblemente un medio para registrar una caracterización del perfil del flujo inspiratorio del paciente, lo cual es posible mediante la inclusión de un microprocesador en combinación con un medio de memoria leída/escrita y un transductor para la medida del flujo. Mediante la utilización de tales dispositivos, es posible cambiar el umbral de activación en cualquier momento en respuesta a un análisis del perfil del flujo inspiratorio del paciente, y es posible también registrar los acontecimientos de dosificación del fármaco a lo largo del tiempo. En una realización particularmente preferida, la caracterización del flujo inspiratorio puede ser registrada en un medio de registro asociado con el envase desechable.

Los detalles de un dispositivo de administración de fármacos que incluye un microprocesador y un transductor de presión del tipo que puede ser utilizado en relación con la presente invención, están descritos y revelados en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.404.871, publicada el 11 de Abril de 1995 y 5.450.336, publicada el 12 de Septiembre de 1995. La información preprogramada está contenida en una memoria permanente que puede ser modificada a través de un dispositivo externo. En otra realización, esta información preprogramada está contenida en una memoria de "sólo lectura" que puede ser desconectada del dispositivo y sustituida por otra unidad de memoria que contenga una información de programación diferente. En otra realización más, se conecta al dispositivo un microprocesador que contiene una memoria de sólo lectura que a su vez contiene la información preprogramada. Para cada una de estas realizaciones, el cambio de la programación del dispositivo de memoria legible por un microprocesador cambiará radicalmente el comportamiento del dispositivo, haciendo que el microprocesador sea programado de manera diferente. Esto se realiza con el fin de adaptar diferentes formulaciones de insulina y diferentes tipos de tratamiento, por ejemplo, pacientes con tipos de diabetes diferentes.

Después de la dosificación de un paciente con insulina es deseable medir la glucosa (invasivamente o no invasivamente) y realizar los ajustes que sean necesarios para obtener el nivel de glucosa deseado. De acuerdo con todos los métodos, el paciente no presiona un botón para liberar el fármaco. El fármaco es liberado automáticamente por señales procedentes del microprocesador que utiliza las medidas obtenidas.

Las dosis administradas están basadas en el supuesto de que cuando se utiliza la metodología de administración intrapulmonar la eficacia de la administración está en un porcentaje conocido, por ejemplo de un 20% a un 50% o más aproximadamente, y en los ajustes de la cantidad liberada para tener en cuenta la eficacia del dispositivo. La diferencia entre la cantidad de insulina liberada realmente de cualquier dispositivo y la cantidad realmente administrada al paciente varía debido a varios factores. En general, los dispositivos utilizados con la presente invención pueden tener una eficacia tan baja como del 10% y tan elevada como del 50% o más, significando que tan solo un 10% de la insulina liberada puede alcanzar realmente el sistema circulatorio del paciente y que tanto como un 50% o más podría ser administrado. La eficacia de la administración variará algo de paciente a paciente y debe ser tenida en cuenta cuando se programe el dispositivo para la liberación de insulina. En general, un dispositivo de inhalación de dosis medidas convencional (accionado por un propelente) es alrededor de un 10% eficaz.

Una de las características y ventajas de la presente invención es que el microprocesador puede ser programado para que tenga en consideración una variedad de criterios diferentes con respecto a los tiempos de dosificación. Específicamente, el microprocesador puede ser programado para que incluya un intervalo de tiempo mínimo entre dosis, esto es, después de una administración dada no puede administrarse otra dosis hasta que haya pasado un periodo de tiempo dado. En segundo lugar, el cronometrador del dispositivo puede ser programado de tal manera que no sea posible superar la administración de una cantidad máxima establecida de insulina en un tiempo dado. Por ejemplo, el dispositivo podría ser programado para prevenir la dispensación de más de 5 unidades de insulina en una hora. Y lo que es más importante, el dispositivo puede ser programado para que tenga en cuenta ambos criterios. De este modo, el dispositivo puede ser programado para que incluya un intervalo de tiempo mínimo entre dosis y una cantidad máxima de insulina a liberar en un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, el microprocesador podría ser programado para que permitiera la liberación de un máximo de 5 unidades de insulina durante 1 hora que podrían ser liberadas únicamente en cantidades de 1 unidad, estando separada cada liberación por un mínimo de cinco minutos.

Puede encontrarse información adicional referente a la dosificación de insulina mediante inyección en Harrison's - Principles of Internal Medicine (edición más reciente) publicado por McGraw Hill Book Company, New York, que se incorpora a la presente por referencia para describir información adicional concerniente a la dosificación de insulina mediante inyección.

Otra característica del dispositivo es que puede ser programado para que no libere fármaco si no recibe una señal transmitida al mismo por un transmisor llevado por el usuario destinado. Tal sistema mejora la seguridad del dispositivo e impide la mala utilización por usuarios no autorizados tales como niños.

El microprocesador de la invención puede estar conectado a dispositivos externos que permiten que la información externa sea transferida al microprocesador de la invención y almacenada en la memoria de lectura/escritura permanente disponible en el microprocesador. El microprocesador de la invención puede posteriormente cambiar su comportamiento de administración del fármaco sobre la base de esta información transferida desde dispositivos externos tales como un dispositivo de monitorización de la glucosa. Todas las características de la invención están proporcionadas en un dispositivo portátil, programable, accionado por baterías, de mano, para uso del paciente, que tiene un tamaño que se compara de manera favorable con los dispositivos de inhalación de dosis medidas existentes.

Serán necesarios diferentes mecanismos para administrar formulaciones diferentes, tales como un polvo seco sin propelente. Podría diseñarse fácilmente un dispositivo para que proporcionara el movimiento mecánico de una cantidad predeterminada de polvo seco hacia un área dada. El polvo seco podría estar ocultado por una compuerta, compuerta que se abriría de la misma manera que la descrita anteriormente, esto es, se abriría cuando se hayan alcanzado un nivel de velocidad de flujo predeterminado y un volumen acumulativo predeterminado sobre la base de un acontecimiento de monitorización previo. La inhalación del paciente u otra fuente de energía tal como la procedente de un gas comprimido o de un dispositivo mecánico, harían posteriormente que el polvo seco formara una nube de polvo seco y fuera inhalado.

Además de monitorizar los niveles de glucosa con el fin de determinar la dosificación correcta de insulina, el microprocesador de la presente invención es programado para que permita la monitorización y el registro de datos procedentes del monitor de flujo inspiratorio sin administrar el fármaco. Esto se realiza para caracterizar el perfil del flujo inspiratorio del paciente en un número dado de acontecimientos de monitorización, acontecimientos de monitorización que tienen lugar preferiblemente antes de los acontecimientos de dosificación. Después de llevar a cabo un acontecimiento de monitorización, puede calcularse el punto preferido del ciclo inspiratorio para la administración del fármaco. Este punto calculado es una función de la velocidad del flujo inspiratorio medida así como del volumen acumulativo del flujo inspiratorio calculado. Esta información es almacenada y utilizada para permitir la activación de la válvula cuando se repite el ciclo de inhalación durante el acontecimiento de dosificación. Los expertos en la técnica reconocerán también fácilmente que serán necesarios diferentes mecanismos para administrar diferentes formulaciones, tal como un polvo seco sin propelente. Podría diseñarse fácilmente un dispositivo para que proporcionara el movimiento mecánico de una cantidad predeterminada de polvo seco hacia un área dada. El polvo seco estaría ocultado por una compuerta, compuerta que se abriría de la misma manera que la descrita anteriormente, esto es, se abriría cuando se hayan alcanzado un nivel de velocidad de flujo predeterminado y un volumen acumulativo predeterminado sobre la base de un acontecimiento de monitorización previo. La inhalación del paciente haría posteriormente que el polvo seco formara una nube de polvo seco y fuera inhalado. El polvo seco puede ser también aerosolizado mediante gas comprimido y una solución puede ser aerosolizada por un gas comprimido liberado de manera similar e inhalada posteriormente.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de proporcionar a las personas con experiencia habitual en la técnica una revelación y una descripción completas de cómo producir y utilizar varias construcciones y de cómo realizar los diferentes métodos de la presente invención.

Ejemplo comparativo 1

Administración de Insulina Humana Recombinante Regular

Se llevó a cabo un estudio para determinar la influencia de diferentes maniobras de inhalación: inhalación profunda (V_{H}) e inhalación superficial (V_{L}). Las inhalaciones profundas requerían que los pacientes inhalaran tanto como fuera posible (por ejemplo, 4-5 litros) y la inhalación superficial era la mitad aproximadamente de la profunda (por ejemplo, 2-2,5 litros) después de la administración del fármaco aerosolizado. El estudio fue realizado utilizando cinco sujetos masculinos sanos en ayunas. Se administraron a cada uno de los sujetos 250 U/ml de una formulación de insulina zinc humana de pH 7,4 utilizando tres métodos: administración subcutánea, administración por inhalación profunda o administración por inhalación superficial.

El estudio fue realizado utilizando cinco sujetos masculinos sanos en ayunas. Se administraron a cada uno de los sujetos 250 U/ml de una formulación de insulina humana de pH 3,5 utilizando tres métodos: administración subcutánea, administración por inhalación V_{H} y administración por inhalación V_{L}. La administración subcutánea de la insulina consistía en una inyección de una dosis predeterminada en la región subcutánea del área abdominal. La administración en aerosol a cada sujeto fue realizada utilizando un dispositivo controlado por un microprocesador, de dosificación en unidades, operado por la respiración (AERx™), tal como el dispositivo descrito en la presente solicitud (ver la Patente de EE.UU. 5.660.166, publicada el 26/08/97).

Se extrajeron muestras de suero sanguíneo seriadas de cada sujeto para el análisis de la glucosa plasmática. El método de inhalación tuvo como resultado un cambio inicial más rápido y experimentó una meseta a un cambio del -20% aproximadamente de la glucosa plasmática. La administración subcutánea tuvo como resultado una respuesta inicial más lenta, alcanzando más tarde una meseta a un cambio del -25% aproximadamente de la respuesta de glucosa.

Se determinaron para cada sujeto los parámetros farmacocinéticos - - C_{MÁX}, la concentración máxima de insulina en suero alcanzada en cada sujeto, y el T_{MÁX}, el tiempo necesario para que los sujetos alcanzaran la C_{MÁX} después de la administración, y están resumidos en la Tabla 1. El método de inhalación profunda mostró una disminución de 10 veces del T_{MÁX}.

TABLA 1 Insulina humana inhalada: efecto del modo de administración

Parámetro (media \pm DS)	AERx-V_{H}	AERx-V_{L}
T_{MÁX} (minutos)	5 \pm 6	51 \pm 18
C_{MÁX} (\muU/ml)	26,7 \pm 9,1	20,9 \pm 8,1

Los perfiles de insulina sérica de cada uno de los tres modos de administración muestran picos similares antes de disminuir durante un periodo de tres horas (Fig. 1). La administración V_{H} con el dispositivo AERx alcanza un pico mucho más pronto y a una concentración más elevada que los demás métodos, estando el máximo a 26 \muU/ml aproximadamente a los 20 minutos aproximadamente. La administración V_{L} con el dispositivo AERx tiene como resultado un pico ligeramente posterior y más bajo a una hora. La inyección subcutánea tiene también como resultado un pico más tardío.

El estudio llevado a cabo con la insulina zinc regular de pH 7,4 mostró la importancia de la técnica de respiración en la administración de esta formulación de insulina particular, ya que una respiración profunda controlada estimulaba una absorción rápida de la insulina.

Los resultados del Experimento 1 muestran que es importante controlar el volumen inhalado cuando se inhala una dosis aerosolizada de insulina regular. Así, esto implica la medida del volumen inhalado por el paciente en el momento de la administración con el fin de (1) administrar repetidamente con el mismo volumen inhalado cada vez para asegurar la repetibilidad de la dosificación y (2) indicar al paciente que inhale un volumen elevado, por ejemplo un 80% más o menos el 15% de la capacidad pulmonar, con cada inhalación. La indicación para que inhale un volumen elevado puede llevarse a cabo enviando una señal al paciente desde un dispositivo que mida el volumen inspiratorio durante la administración del fármaco.

Ejemplo 2 Determinación de la Eficacia de la Administración de Insulina Lispro Humana Aerosolizada Modos de Administración

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos asociados con los dos modos de administración de la insulina, inhalación de insulina lispro aerosolizada e inyección subcutánea de insulina lispro, con en fin de comparar la eficacia (la bioeficacia para reducir los niveles de glucosa) y la velocidad de cada uno de ellos. El estudio fue realizado utilizando nueve sujetos masculinos sanos en ayunas.

La administración del aerosol a cada sujeto se llevó a cabo utilizando el dispositivo AERx™. La administración se realizó utilizando la administración por inhalación profunda (V_{H}) y superficial (V_{L}) en 5 de 9 sujetos. La administración subcutánea de la insulina lispro consistió en una inyección de una dosis predeterminada en la región subcutánea del área abdominal. Se tomaron muestras de suero sanguíneo seriadas de cada sujeto para el análisis de la glucosa plasmática y de la insulina sérica.

Se determinaron para cada sujeto los parámetros farmacocinéticos C_{MÁX} y T_{MÁX} (Tabla 2). El T_{MÁX} era más temprano después de la administración por inhalación de la insulina lispro, indicando una absorción más rápida desde el pulmón en comparación con la administración SC. Por tanto, el modo de inhalación (V_{H} o V_{L}) no parecía afectar significativamente a la farmacocinética de la administración de insulina lispro inhalada en comparación con el efecto de V_{L} y V_{H} sobre la administración de insulina regular.

TABLA 2 Parámetros farmacocinéticos después de la administración de insulina lispro (estudio sistemático, n=5)

Parámetro (media \pm DS)	AERx-V_{H} (0,3 U/kg)	AERx-V_{L} (0,3 U/kg)
T_{MÁX} (minutos)	9 \pm 2	18 \pm 15
C_{MÁX} (\muU/ml)	46 \pm 12	49 \pm 12

En contraste con los datos obtenidos de la administración aerosolizada de insulina humana regular, el modo de inhalación no dio lugar a cambios en los niveles de insulina sérica después de la administración de insulina lispro - - comparar las Figuras 1 y 2.

Los resultados de las Tablas 1 y 2 pueden ser comparados para mostrar que el volumen total inhalado en el momento de la administración afecta enormemente a los resultados cuando se administra insulina humana recombinante regular (Tabla 1), pero tiene mucho menos efecto cuando se administra insulina lispro. Según se muestra en la Figura 2, el perfil de la concentración sanguínea frente al tiempo de la insulina lispro es virtualmente el mismo para ambas maniobras V_{H} y V_{L}. Este sorprendente resultado indica que la repetibilidad de la dosificación puede ser obtenida más fácilmente con la administración de insulina lispro por inhalación en comparación con la insulina convencional por inhalación.

Claims

1. Utilización de insulina lispro en la producción de una composición aerosolizada de partículas para ser utilizada en el tratamiento de la Diabetes Mellitus mediante administración pulmonar.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un diámetro de 1,0 \mum a 4,0 \mum.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición es un líquido acuoso o fluido, opcionalmente una solución acuosa.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición es un polvo seco.

5. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la insulina lispro es dispersada o disuelta en un propelente de bajo punto de ebullición.

6. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una dispersión aerosolizada de partículas que comprende insulina lispro, donde las partículas de la dispersión pueden ser inhaladas y tienen un diámetro de 1,0 \mum a 4,0 \mum.

8. Una dispersión aerosolizada de acuerdo con la reivindicación 7, en la que las partículas aerosolizadas que comprenden insulina lispro están en forma líquida o en forma de partículas secas.

9. Una dispersión aerosolizada de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que ha sido creada forzando la insulina lispro a través de los poros de una membrana que tienen un tamaño en el rango de 0,25 a 6 \mum.

10. Una dispersión aerosolizada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para ser utilizada en un método de tratamiento del organismo humano.

11. Un dispositivo portátil, autónomo, que puede ser activado automáticamente en el mismo punto de liberación del ciclo del flujo inspiratorio de un paciente, conteniendo el dispositivo una composición farmacéutica que es capaz de producir una dispersión aerosolizada como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.

12. Una composición farmacéutica para administración pulmonar que comprende insulina lispro que está dispersada o disuelta en un propelente de bajo punto de ebullición.