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ES2252159T3 - Polimorfismos en el gen humano del transportador de anion organico c (oatp-c). - Google Patents

Polimorfismos en el gen humano del transportador de anion organico c (oatp-c).

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ES2252159T3
ES2252159T3 ES01306983T ES01306983T ES2252159T3 ES 2252159 T3 ES2252159 T3 ES 2252159T3 ES 01306983 T ES01306983 T ES 01306983T ES 01306983 T ES01306983 T ES 01306983T ES 2252159 T3 ES2252159 T3 ES 2252159T3
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ES
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oatpc
baselineskip
human
seq
polymorphism
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ES01306983T
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Monisola Adeokun
Helen Jean Ambrose
Carl John Cresswell
Adam Jeston Dudley
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Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Abstract

Un método para la detección de un polimorfismo en OATPC en un ser humano, método el cual comprende determinar la secuencia del ser humano en: la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, no es G; o la posición 488 en el polipéptido de OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, no es Gly. Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la detección de un polimorfismo en OATPC en un ser humano, método el cual comprende determinar la secuencia del ser humano en: la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, que no es G; o la posición 488 en el polipéptido de OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, que no es Gly. La expresión ser humano incluye tanto a un ser humano que tiene o que se sospecha que tiene una enfermedad mediada por OATPC como un ser humano asintomático el cual se puede estudiar para determinar la predisposición o susceptibilidad a tal enfermedad. En cada posición,el ser humano puede ser homocigoto para un alelo, o el ser humano puede ser un heterocigoto.

Description

Polimorfismos en el gen humano del transportador de anión orgánico C (OATP-C).
Esta invención se refiere a polimorfismos en el gen humano del OATPC, y a los nuevos polipéptidos alélicos correspondientes codificados por ellos. La invención también se refiere a métodos y a materiales para analizar la variación alélica en el gen del OATPC, y al uso de polimorfismo del OATPC en el tratamiento de enfermedades con fármacos transportables mediante OATPC.
El gen del polipéptido C transportador de anión orgánico (OATP) independiente de Na+ es un miembro de la familia supergénica de OATP implicado en el transporte multifuncional de anión orgánico. El OATPC transporta el anión orgánico taurocolato, esteroides conjugados: DHEAS, estradiol-17\beta-D-glucurónido y estrona-3-sulfato, eicosanoides: PGE_{2}, tromboxano B_{2}, leucotrieno C_{4} y E_{4}, y hormonas del tiroides T4 y T3^{1,}^{2}. También se ha demostrado que el OATPC está implicado en el transporte de xenobióticos, y fármacos implicados en la reducción de lípidos, por ejemplo, estatinas^{1}. Las estatinas se han citado como una terapia de primera línea para pacientes con enfermedades vasculares ateroscleróticas. También se piensa que el gen del OATPC, y su producto, es de importancia en otras enfermedades, debido a su transporte de DHEAS, un esteroide adrenal el cual se ha sugerido que tiene efectos neuropsiquiátricos, inmunitarios y metabólicos positivos^{3}. Debido a la especificidad del sustrato, la localización en el hígado, y a que se expresa exclusivamente en el hígado, Abe et al sugiere que el OATPC podría ser el mecanismo de depuración predominante de varios sustratos endógenos y exógenos en el hígado. El OATPC es la primera molécula humana que se ha informado que transporta hormonas del tiroides^{2}.
Este transportador específico del hígado puede ser útil en sistemas de suministro de fármacos específicos del hígado y en quimioterapia específica del hígado, en la formación de ácido biliar y en la patogénesis de enfermedades tales como colestasis, hiperbilirrubinemia y resistencia a la hormona del tiroides.
El gen del OATPC (denominado algunas veces en la bibliografía como OATP2) ha sido clonado por cuatro grupos diferentes, y se han anotado y publicado como números de acceso EMBL AB026257 (OATPC, 2452 pb), AF205071 (OATP2, 2830, ref 1), AJ132573 (OATP2, 2778)^{4} (LST-1)^{2}. Se ha dado a conocer polimorfismo por Tamai^{5}, que es Asn 130Asp y Val174Ala, aunque se estableció allí que no estaba claro el efecto funcional. Konig (2000) J Biol Chem 275, 23161-23168, describe la organización genómica de OATP 1, 2 y 8. La solicitud de patente internacional WO 00/08157 describe genes humanos transportadores de aniones, y algunos polimorfismos.
Todas las posiciones aquí de polimorfismos en el polinucleótido del OATPC se refieren a la posición en una de SEQ ID NO 1 ó 3-12 excepto que se establezca de otro modo o sea manifiesto a partir del contexto.
Todas las posiciones aquí de polimorfismos en el polipéptido del OATPC se refieren a la posición en SEQ ID NO 2 excepto que se establezca de otro modo o sea manifiesto a partir del contexto.
Un enfoque es usar el conocimiento de polimorfismos para ayudar a identificar a los pacientes más adecuados para la terapia con agentes farmacéuticos particulares (esto se denomina a menudo "farmacogenética"). La farmacogenética también se puede usar en la investigación farmacéutica para ayudar al proceso de selección de fármacos. Los polimorfismos se usan en la cartografía del genoma humano, y para elucidar el componente genético de las enfermedades. Se invita al lector a dirigirse a las siguientes referencias para detalles de antecedentes sobre farmacogenética y otros usos de la detección de polimorfismos: Linder et al. (1997), Clinical Chemistry, 43, 254; Marshall (1997), Nature Biotechnology, 15, 1249; Solicitud de Patente Internacional WO 97/40462, Spectra Biomedical; y Schafer et al. (1998), Nature Biotechnology, 16, 33.
Ensayos clínicos han demostrado que la respuesta del paciente al tratamiento con productos farmacéuticos es a menudo heterogénea. De este modo, existe una necesidad de enfoques mejorados para el diseño de agentes farmacéuticos y la terapia.
Las mutaciones puntuales en los polipéptidos se citarán según lo siguiente: aminoácido natural (usando la nomenclatura de 1 ó 3 letras), posición, nuevo aminoácido. Por ejemplo (hipotético), "D25K" o "Asp25Lys" significa que en la posición 25 se ha cambiado un ácido aspártico (D) a lisina (K). Las mutaciones múltiples en un polipéptido se mostrarán entre corchetes, con las mutaciones individuales separadas por comas.
La presente invención se basa en el descubrimiento de polimorfismos en OATPC.
\newpage
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la detección de un polimorfismo en OATPC en un ser humano, método el cual comprende determinar la secuencia del ser humano en:
la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, que no es G; o
la posición 488 en el polipéptido de OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, que no es Gly.
La expresión ser humano incluye tanto a un ser humano que tiene o que se sospecha que tiene una enfermedad mediada por OATPC como un ser humano asintomático el cual se puede estudiar para determinar la predisposición o susceptibilidad a tal enfermedad. En cada posición, el ser humano puede ser homocigoto para un alelo, o el ser humano puede ser un heterocigoto.
El término polimorfismo incluye una sustitución nucleotídica individual, una inserción nucleotídica y una eliminación nucleotídica que, en el caso de la inserción y de la eliminación, incluyen la inserción o eliminación de uno o más nucleótidos en una posición de un gen.
El método para diagnóstico es preferiblemente aquel en el que la secuencia se determina mediante un método seleccionado de un sistema de mutación refractaria a amplificación, y de polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción.
El estado de la persona se puede determinar mediante referencia a la variación alélica en una cualquiera, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más posiciones.
La muestra de ensayo de ácido nucleico es convenientemente una muestra de sangre, un fluido de lavado broncoalveolar, esputo, o cualquier otro fluido corporal o tejido obtenido a partir de una persona. Se apreciará que la muestra de ensayo puede ser igualmente una secuencia de ácido nucleico que corresponde a la secuencia en la muestra de ensayo, es decir, que toda o una parte de la región en el ácido nucleico de muestra se puede amplificar en primer lugar usando cualquier técnica conveniente, por ejemplo PCR, antes del análisis de la variación alélica.
Será manifiesto para la persona experta en la técnica que hay un gran número de procedimientos analíticos que se pueden usar para detectar la presencia o ausencia de nucleótidos variantes en una o más posiciones polimórficas de la invención. En general, la detección de la variación alélica requiere una técnica de discriminación de la mutación, opcionalmente una reacción de amplificación y opcionalmente un sistema de generación de señal. La Tabla 1 enumera un número de técnicas de detección de mutaciones, algunas basadas en la PCR. Éstas se pueden usar en combinación con un número de sistemas de generación de señales, una selección de los cuales se enumera en la Tabla 2. Otras técnicas de amplificación se enumeran en la Tabla 3. Muchos métodos actuales para la detección de variación alélica son repasados por Nollau et al., Clin. Chem. 43, 1114-1120, 1997, y en textos estándares, por ejemplo "Laboratory Protocols for Mutation Detection", Ed. por U. Landegren, Oxford University Press, 1996, y "PCR", 2ª Edición por Newton & Graham, BIOS Scientific Publishers Limited, 1997.
Abreviaturas
ALEX^{TM} Extensión lineal del sistema de mutaciones refractarias a la amplificación
APEX Extensión de cebadores ordenados
ARMS^{TM} Sistema de mutaciones refractarias a la amplificación
ADN-r ADN ramificado
pb Par de bases
CMC Ruptura química en los desemparejamientos
COPS Sistema de cebado oligonucleotídico competitivo
DGGE Electroforesis en geles con gradientes desnaturalizantes
FRET Transferencia de energía por resonancia de fluorescencia
HMG-CoA 3-Hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
LCR Reacción en cadena de ligasa
MASDA Ensayo de diagnóstico específico de alelos múltiples
(Continuación)
NASBA Amplificación basada en la secuencia de ácidos nucleicos
OATP Polipéptido transportador de anión orgánico independiente de Na+
OLA Ensayo de ligación oligonucleotídica
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PTT Ensayo de truncamiento de proteínas
RFLP Polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción
SDA Amplificación por desplazamiento de la cadena
SNP Polimorfismo de nucleótido sencillo
SSCP Análisis de polimorfismo conformacional de cadena sencilla
SSR Replicación automantenida
TGGE Electroforesis en gel con gradiente de temperatura
TABLA 1 Técnicas de Detección de Mutaciones
General: Secuenciación de ADN, secuenciación mediante hibridación
Barrido: PTT*, SSCP, DGGE, TGGE, Ruptura, análisis de heterodúplex, CMC, ruptura enzimática en los desemparejamientos
* Nota: no es útil para la detección de polimorfismos de promotores.
Basadas en la hibridación
Hibridación en fase sólida: transferencias por puntos, MASDA, transferencias por puntos inversas, conjuntos ordenados de oligonucleótidos (chips de ADN)
Hibridación en fase de disolución: Taqman^{TM} - US 5210015 y US 5487972 (Hoffmann-La Roche), Molecular Beacons - Tyagi et al (1996), Nature Biotechnology, 14, 303; WO 95/13399 (Public Health Inst., Nueva York)
Basadas en la extensión: ARMS^{TM}, ALEX^{TM} - Patente Europea nº EP 332435 B1 (Zeneca Limited), COPS - Gibbs et al (1989), Nucleic Acids Research, 17, 2347.
Basadas en la incorporación: Minisecuenciación, APEX
Basadas en enzimas de restricción: RFLP, PCR generadora del sitio de restricción
Basadas en la ligación: OLA
Otras: ensayo invasor
TABLA 2 Sistemas de generación o de detección de la señal
Fluorescencia: FRET, amortiguación de la fluorescencia, polarización de la fluorescencia - Patente del Reino Unido nº 2228998 (Zeneca Limited)
Otros: Quimioluminiscencia, Electroquimioluminiscencia, Raman, Radioactividad, Colorimetría, Ensayo de protección de la hibridación, Espectrometría de masas
TABLA 3 Otros métodos de amplificación
SSR, NASBA, LCR, SDA, ADN-r
Las técnicas de detección de mutación preferidas incluyen ARMS^{TM}, ALEX^{TM}, COPS, Taqman, Molecular Beacons, RFLP, y PCR a base de sitios de restricción y técnicas de FRET.
Los métodos particularmente preferidos incluyen métodos a base de ARMS^{TM} y de RFLP. ARMS^{TM} es un método especialmente preferido.
En un aspecto adicional, los métodos de diagnóstico de la invención se usan para evaluar la farmacogenética de un fármaco transportable mediante OATPC.
Se pueden idear ensayos, por ejemplo ensayos a base de informadores, para detectar si uno o más de los polimorfismos anteriores afecta a los niveles de transcripción y/o a la estabilidad del mensaje.
Los individuos que tienen variantes alélicas particulares del gen del OATPC pueden mostrar por tanto diferencias en su capacidad para regular la biosíntesis de las proteínas en condiciones fisiológicas diferentes, y presentarán capacidades alteradas para reaccionar a diferentes enfermedades. Además, las diferencias que se producen como resultado de la variación alélica pueden tener un efecto directo sobre la respuesta de un individuo a la terapia farmacéutica. Los métodos de diagnóstico de la invención pueden ser útiles tanto para predecir la respuesta clínica a tales agentes como para determinar la dosis terapéutica.
En un aspecto adicional, los métodos de diagnóstico de la invención se usan para evaluar la predisposición y/o la susceptibilidad de un individuo a enfermedades mediadas por OATPC. Esto puede ser particularmente importante en el desarrollo de hiperlipoproteinemia y de la enfermedad cardiovascular, y la presente invención se puede usar para reconocer a los individuos que tienen un riesgo particular de desarrollar estas patologías.
En un aspecto adicional, los métodos de diagnóstico de la invención se usan en el desarrollo de nuevas terapias farmacéuticas que se dirigen selectivamente a una o más variantes alélicas del gen del OATPC. La identificación de un enlace entre una variante alélica particular y la predisposición al desarrollo de la enfermedad o la respuesta a la terapia farmacéutica puede tener un impacto significativo en el diseño de nuevos fármacos. Los fármacos se pueden diseñar para regular la actividad biológica de variantes implicadas en el proceso de la enfermedad, a la vez que minimizan los efectos sobre otras variantes.
En un aspecto adicional del diagnóstico de la invención, la presencia o ausencia de nucleótidos variantes se detecta mediante la referencia a la pérdida o ganancia de sitios, opcionalmente manipulados mediante ingeniería, reconocidos mediante enzimas de restricción.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un gen humano del OATPC, o su cadena complementaria, que comprende un polimorfismo alélico variante en una o más posiciones definidas aquí, o un fragmento del mismo de la menos 20 bases que comprende al menos un nuevo polimorfismo.
Los fragmentos tienen al menos 17 bases, más preferiblemente al menos 20 bases, más preferiblemente al menos 30 bases.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un polinucleótido que comprende al menos 20 bases del gen humano del OATPC, y que comprende una variante alélica seleccionada de una cualquiera de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Región Variante Posición en la SEQ ID NO SEQ ID NO
Exón 10 C 1561 1 
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un gen humano del OATPC, o su cadena complementaria, que comprende un polimorfismo, que corresponde preferiblemente a una o más posiciones definidas aquí, o un fragmento del mismo de al menos 20 bases que comprende al menos un polimorfismo.
Los fragmentos tienen al menos 17 bases, más preferiblemente al menos 20 bases, más preferiblemente al menos 30 bases.
La invención proporciona además un cebador nucleotídico que puede detectar un polimorfismo de la invención.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un cebador específico de un alelo de ARMS o una sonda oligonucleotídica específica de un alelo, seleccionados de uno de los siguientes:
un cebador específico de un alelo de ARMS;
o una sonda oligonucleotídica específica de un alelo;
capaz de detectar un polimorfismo del gel del OATPC, preferiblemente en una o más de las posiciones como se definen aquí.
Un cebador específico de alelo se usa, generalmente junto con un cebador constante, en una reacción de amplificación, tal como una reacción de PCR, que proporciona la discriminación entre alelos mediante amplificación selectiva de un alelo en una posición particular de la secuencia, por ejemplo como se usa para los ensayos de ARMS^{TM}. El cebador específico de alelo tiene preferiblemente 17-50 nucleótidos, más preferiblemente alrededor de 17-35 nucleótidos, más preferiblemente alrededor de 17-30 nucleótidos.
Un cebador específico de un alelo preferiblemente se corresponde exactamente con el alelo a detectar, pero también se contemplan derivados del mismo, en los que alrededor de 6-8 de los nucleótidos en el término 3' se corresponden con el alelo a detectar, y en los que hasta 10, tal como hasta 8, 6, 4, 2, ó 1, de los restante nucleótidos se pueden variar sin afectar significativamente a las propiedades del cebador.
Los cebadores se pueden fabricar usando cualquier método de síntesis conveniente. Ejemplos de tales métodos se pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo "Protocols for Oligonucleotides and Analogues; Synthesis and Properties", Methods in Molecular Biology Series; Volumen 20; Ed. Sudhir Agrawal, Humana ISBN: 0-89603-247-7; 1993; 1ª edición. Si se requiere, el cebador o cebadores se pueden marcar para facilitar la detección.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una sonda oligonucleotídica específica de un alelo, capaz de detectar un polimorfismo del gen del OATPC, preferiblemente en una o más de las posiciones definidas en este documento.
La sonda oligonucleotídica específica de un alelo tiene preferiblemente 17-50 nucleótidos, más preferiblemente alrededor de 17-35 nucleótidos, más preferiblemente alrededor de 17-30 nucleótidos.
El diseño de tales sondas será manifiesto para el biólogo molecular con pericia normal. Tales sondas tienen cualquier longitud conveniente, tal como hasta 50 bases, hasta 40 bases, más convenientemente hasta 30 bases de longitud, tal como, por ejemplo, 8-25 u 8-15 bases de longitud. En general, tales sondas comprenderán secuencias de bases totalmente complementarias al locus correspondiente de tipo natural o variante en el gen. Sin embargo, si se requiere, se pueden introducir uno o más desemparejamientos, con la condición de que no se vea afectado indebidamente el poder discriminatorio de la sonda oligonucleotídica. Las sondas de la invención pueden tener uno o más marcadores para facilitar la detección.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un cebador específico de un alelo o una sonda oligonucleotídica específica de un alelo, capaz de detectar un polimorfismo del gen del OATPC en una de las posiciones definidas en este documento.
En otro aspecto de la invención, los polimorfismos de nucleótidos sencillos de esta invención se pueden usar como marcadores genéticos en estudios de ligación. Esto se aplica particularmente a los polimorfismos de frecuencia relativamente alta. El gen del OATPC está en el cromosoma 12p (como se muestra a partir de una búsqueda en bases de datos, con el ADNc como secuencia de búsqueda). Los polimorfismos de frecuencia baja pueden ser particularmente útiles para el haplotipado como se describe más abajo. Un haplotipo es un conjunto de alelos encontrados en sitios polimórficos ligados (tales como en un gen) en un cromosoma sencillo (paterno o materno). Si la recombinación con el gen es aleatoria, puede haber hasta 2^{n} haplotipos, en el que 2 es el número de alelos en cada SNP, y n es el número de SNP. Un enfoque para identificar mutaciones o polimorfismos que se correlacionan con la respuesta clínica es llevar a cabo un estudio de asociación usando todos los haplotipos que se pueden identificar en la población de interés. La frecuencia de cada haplotipo está limitada por la frecuencia de su alelo más raro, de forma que los SNP con alelos de frecuencia baja son particularmente útiles como marcadores de haplotipos de frecuencia baja. Como es probable que las mutaciones o polimorfismos particulares asociados con ciertas características clínicas, tales como sucesos adversos o anormales, sean de frecuencia baja en la población, los SNP de frecuencia baja pueden ser particularmente útiles en la identificación de estas mutaciones (por ejemplo, véase: Linkage disequilibrium at the cystathionine beta synthase (CBS) locus and the association between genetic variation at the CBS locus and plasma levels of homocysteine. Ann Hum Genet (1998) 62:481-90, De Stefano V, Dekou V, Nicaud V, Chasse JF, London J, Stansbie D, Humphries SE, y Gudnason V; y Variation at the von Willebrand factor (vWF) gene locus is associated with plasma vWF:Ag levels: identification of three novel single nucleotide polymorphisms in the vWF gene promoter. Blood (1999) 93:4277-83, Keightley AM, Lam YM, Brady JN, Cameron CL, Lillicrap D).
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una estatina en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en un ser humano, detectada por tener un polimorfismo del OATPC en una o más de las siguientes posiciones:
la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, no es G;
la posición 488 en el polipéptido del OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, no es Gly.
Preferiblemente, la determinación del estado del ser humano es clínicamente útil. Los ejemplos de utilidad clínica incluyen decidir qué fármaco o fármacos estatínicos se deben administrar, y/o decidir la cantidad eficaz del fármaco o fármacos estatínicos. Las estatinas ya aprobadas para uso en seres humanos incluyen atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pravastatina y simvastatina. Se dirige al lector a las siguientes referencias para una información adicional: Drugs and Therapy Perspectives (12 de mayo de 1997), 9: 1-6; Chong (1997) Pharmacotherapy 17: 1157-1177; Kellick (1997) Formulary 32: 352; Kathawala (1991) Medicinal Research Reviews, 11: 121-146; Jahng (1995) Drugs of the Future 20: 387-404, y Current Opinion in Lipidology (1997), 8, 362-368. Un fármaco estatínico preferido es el compuesto 3a (S-4522) en Watanabe (1997) Bioorganic and Medicinal Chemistry 5: 437-444; ahora denominado rosuvastatina, véase Olsson (2001) American Journal of Cardiology, 87, suplemento 1, 33-36. La expresión "fármaco transportable mediante OATPC" significa que el transporte mediante OATPC en seres humanos es una parte importante de un fármaco que ejerce su efecto farmacéutico en el hombre. Por ejemplo, algunas estatinas tienen que ser transportadas al hígado mediante OATPC para ejercer sus efectos reductores de lípidos.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una variante alélica del polipéptido del OATPC humano, que comprende:
una arginina en la posición 488 de SEQ ID NO 2;
o un fragmento del mismo, que comprende al menos 10 aminoácidos, con la condición de que el fragmento comprenda al menos una variante alélica.
Los fragmentos del polipéptido tienen al menos 10 aminoácidos, más preferiblemente al menos 15 aminoácidos, más preferiblemente al menos 20 aminoácidos.
La invención se ilustrará ahora pero no se limitará haciendo referencia a los siguientes Ejemplos. Todas las temperaturas están en grados Celsius.
En los Ejemplos a continuación, excepto que se establezca de otro modo, se han aplicado la siguiente metodología y materiales.
AMPLITAQ^{TM}, disponible de Perkin-Elmer Cetus, se usó como la fuente de ADN polimerasa termoestable.
Los procedimientos generales de biología molecular se pueden seguir a partir de cualquiera de los métodos descritos en "Molecular Cloning - A Laboratory Manual", segunda edición, Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989).
Los electroferogramas se obtuvieron de manera estándar: los datos se recogieron mediante un programa de recogida de datos ABI377, y la forma de la onda se generó mediante análisis de secuenciación ABI Prism (2.1.2).
Ejemplo 1 Identificación de polimorfismos 1. Métodos Preparación del ADN
El ADN se preparó a partir de muestras de sangre congeladas, recogidas en EDTA siguiendo el protocolo I (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, p. 392, Sambrook, Fritsch y Maniatis, 2ª edición, Cold Spring Harbor Press, 1989), con las siguientes modificaciones. La sangre descongelada se diluyó en un volumen igual de citrato salino estándar, en lugar de disolución salina tamponada con fosfato, para eliminar los glóbulos rojos lisados. Las muestras se extrajeron con fenol, después con fenol/cloroformo, y después con cloroformo, en vez de con tres extracciones con fenol. El ADN se disolvió en agua desionizada.
Preparación del molde
Los moldes se prepararon mediante PCR usando los cebadores oligonucleotídicos y las temperaturas de hibridación expuestas más abajo. La temperatura de extensión fue de 72º, y la temperatura de desnaturalización fue 94º. Generalmente, se usaron 50 ng de ADN genómico en cada reacción, y se sometieron a 35 ciclos de PCR. Cuando se describa más abajo, el fragmento principal se diluyó 1/100, y se usaron dos microlitros como molde para la amplificación de fragmentos secundarios. La PCR se realizó en dos etapas (fragmento principal, después fragmento secundario) para asegurar una amplificación específica de la secuencia diana deseada.
\newpage
Polimorfismos en OATPC: cribado del ADNc de 15 muestras hepáticas
Región SNP Posición Cambio de aminoácidos Frecuencias alélicas
Exón 4 G/A 510 Ninguno G = 96,7%
A = 3,3%
Exón 5 C/T 670 Ninguno C = 50%
T = 50%
Exón 5 C/T 696 Ninguno C = 60%
T = 40%
Exón 9 C/G 1299 Phe400Leu C = 96,7%
G = 3,3%
Exón 9 G/A 1312 Va1405Ile G = 96,7%
A = 3,3%
Exón 9 G/A 1347 Ninguno G = 96,7%
A = 3,3%
Exón 10 G/C 1561 Gly488Arg G = 96,7%
C = 3,3%
Exón 14 A/C 2028 Leu643Phe A = 90%
C = 10% 
\vskip1.000000\baselineskip
El OATP2 anterior se refiere al clon secuenciado por Hsiang et al (ref 1). Se requiere algún comentario sobre la numeración de los exones en el OATPC. Este gen contiene un exón (38 pb) en dirección 5' (región 5' UTR) del exón que contiene el sitio de comienzo ATG para la traducción. Por lo tanto, la numeración del exón podría variar dependiendo de si este exón se cuenta o no como el primer exón. En la bibliografía, Konig (2000) JBC 275: 23161-68, ha definido al exón 1 como aquél que contiene el sitio de comienzo ATG, y por lo tanto se ha adoptado la misma numeración en esta Solicitud (pero obsérvese que el documento de prioridad que se refiere a la presente Solicitud lo hizo a la inversa; por ejemplo, el exón 5 en esta Solicitud es equivalente al exón 6 en el documento de prioridad).
\vskip1.000000\baselineskip
Productos de la PCR
Fragmento Oligo directo Oligo inverso
443-999 443-466 979-999
874-1360 874-896 1337-1360
1255-1684 1255-1278 1663-1684
1559-2095 1559-1581 2073-2095 
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de RFLP
Polimorfismo Posición Enzima de RFLP/tamaño de PCR Tamaño del fragmento de RFLP
G/A 510
C/T 670 BmR I/595 pb C = 349pb, 246pb,
T = 595pb
(Continuación)
Polimorfismo Posición Enzima de RFLP/tamaño de PCR Tamaño del fragmento de RFLP
C/T 696
C/G 1299 Apo I/595 pb C = 30pb, 60pb, 380pb
G = 90pb, 380pb
G/A 1312 Bst 4CI/595 pb G = 77pb, 393pb
A = 470pb
G/A 1347
G/C 1561 HpyCH4IV/595 pb G = 470pb
C = 144pb, 326pb
A/C 2028 Ase I/595 pb A = 89pb, 488pb
C = 577pb 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Otros polimorfismos del OATPC
SNP en OATPC 3'UTR (posiciones según SEQ ID NO 1)
Exón Nucleótido SNP Frecuencia Frecuencia
Caucásico Japonés
3' UTR 2327 Ins T No identificado 0,1
3' UTR 2342 T>C No identificado 0,4
SNP en promotor de OATPC (posiciones según SEQ ID NO 3)
Nucleótido SNP Frecuencia Frecuencia
Caucásico Japonés
321 T>G 0,03 No identificado
1332 A>C 0,08 No identificado
(Continuación)
SNP en intrones de OATPC
Intrón Posición del nucleótido SNP Posición del nucleótido Secuencia
con relación al exón en la secuencia ID Nº
1 IVS1 + 21 T>A 41 4
2 IVS2 + 89 T>G 109 5
2 IVS2 + 224 A>G 244 5
3 IVS3 + 97 C>A 117 6
3 IVS3 + 263 G>A 283 6
4 IVS4 + 189 G>A 209 7
4 IVS4 + 191 G>A 211 7
4 IVS5 - 118 delCTTGTA 63 8
6 IVS6 + 33 C>T 53 9
9 IVS10 - 107 Ins TTC 75 10
11 IVS11 + 142 Ins T 162 11
12 IVS13 - 97 G>C 84 12
SNP intrónicos de OATPC
Clave
20 pb de secuencia exónica mostrados en mayúsculas
secuencia intrónica en minúsculas (200 a 300 pb sólo)
SNP mostrado en mayúsculas (un alelo sólo)
Secuencia ID Nº 4
IVS1+21 T>A SNP en la posición 41 en esta secuencia
1
Secuencia ID Nº 5
IVS2+89 T>G SNP en la posición 109 en esta secuencia
IVS2+224 A>G SNP en la posición 244 en esta secuencia
2 
\newpage
Secuencia ID Nº 6
IVS3+97 C>A SNP en la posición 117 en esta secuencia
IVS3+263 G>A SNP en la posición 283 en esta secuencia
3
Secuencia ID Nº 7
IVS4+189 G>A SNP en la posición 209 en esta secuencia
IVS4+191 G>A SNP en la posición 211 en esta secuencia
4
Secuencia ID Nº 8
IVS5-118 delCTTGTA eliminación de 6pb de la posición 63 a la 68 incluida
5
Secuencia ID Nº 9
IVS6+33 C>T SNP en la posición 53 en esta secuencia
6
Secuencia ID Nº 10
IVS10-107 Ins TTC SNP en la posición 75 en esta secuencia
7
Secuencia ID Nº 11
IVS11+142 InsT InsT en la posición 162 en esta secuencia
8 
\newpage
Secuencia ID Nº 12
IVS13-97 G>C SNP en la posición 84 en esta secuencia
9
Región promotora de OATPC
Longitud total de la secuencia = 1538 pb
1500 pb de la secuencia del OATPC directamente en dirección 5' a partir de la secuencia de ADNc.
La secuencia en mayúsculas representa un solapamiento de 38 pb con la secuencia de ADNc (SEQ ID NO 1), en la que estos 38 pb es la secuencia 5'UTR.
Se han determinado las posiciones nucleotídicas en el promotor, en las que la posición -1 en la base (minúsculas) directamente en dirección 5' del extremo de la secuencia de ADNc.
10
<110> AstraZeneca AB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos químicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> adeokun
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ambrose 
\hfill
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cresswell 
\hfill
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
dudley 
\hfill
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2452
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
11 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 691
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
12
13 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1538
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 200
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
17 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 300
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
18 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 200
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
19 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 200
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
20 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 203
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
21 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 201
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
22 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 200
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
23

Claims (8)

1. Un método para la detección de un polimorfismo en OATPC en un ser humano, método el cual comprende determinar la secuencia del ser humano en:
la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, no es G; o
la posición 488 en el polipéptido de OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, no es Gly.
2. Uso de un método según la reivindicación 1, para determinar la farmacogenética de un fármaco transportable mediante OATPC.
3. Un polinucleótido que comprende al menos 20 bases del gen humano del OATPC, y que comprende la variante alélica:
Región Variante Posición en la SEQ ID NO SEQ ID NO Exón 10 C 1561 1
4. Un cebador específico de un alelo de ARMS, o una sonda oligonucleotídica específica de un alelo, seleccionados de uno de los siguientes:
un cebador específico de un alelo de ARMS; o
una sonda oligonucleotídica específica de un alelo, capaz de detectar un polimorfismo del gel del OATPC, como se define en la reivindicación 1.
5. Uso de un polimorfismo de OATPC según la reivindicación 1 como un marcador genético en un estudio de ligación.
6. Uso de una estatina en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cardiovascular en un ser humano, detectada por tener un polimorfismo del OATPC en una o más de las siguientes posiciones:
la posición 1561 del gen del OATPC, como se define por la posición en SEQ ID NO: 1, no es G;
la posición 488 en el polipéptido del OATPC, definida por la posición en SEQ ID NO: 2, no es Gly.
7. Un uso según la reivindicación 6, en el que el fármaco es rosuvastatina.
8. Una variante alélica del polipéptido del OATPC humano, que comprende:
una arginina en la posición 488 de SEQ ID NO 2;
o un fragmento del mismo, que comprende al menos 10 aminoácidos, con la condición de que el fragmento comprenda al menos la variante alélica.
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