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ES2252004T3 - Nuevos compuestos, su uso y preparacion. - Google Patents

Nuevos compuestos, su uso y preparacion.

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ES2252004T3
ES2252004T3 ES00931877T ES00931877T ES2252004T3 ES 2252004 T3 ES2252004 T3 ES 2252004T3 ES 00931877 T ES00931877 T ES 00931877T ES 00931877 T ES00931877 T ES 00931877T ES 2252004 T3 ES2252004 T3 ES 2252004T3
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ES
Spain
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piperazinyl
pyrazinyl
ethoxy
mmol
formula
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ES00931877T
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English (en)
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Bjorn Nilsson
Jan Tejbrant
Benjamin Pelcman
Erik Ringberg
Markus Thor
Jonas Nilsson
Mattias Jonsson
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Swedish Orphan Biovitrum AB
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Biovitrum AB
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en la que: X1 es independientemente -O-, -S- o -N(R27)-; Y1 es independientemente -O-, -S- o -N(R27)-; Ra es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede no estar substituido o estar substituido en una o más posiciones independientemente uno de otro por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fluoro-alcoxi(C1-6), 2, 2, 2- trifluoroetoxi, alquiniloxi C3-5, alqueniloxi C3-5, dimetilamino-alcoxi(C1-6), metilamino-alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)-tio, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometiltio, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometiltio, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilsulfoniloxi, alquil(C1-6)-sulfonamido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo C1-6, alquil(C1-6)- carbonil-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfonilo, alquil(C1- 6)-sulfoniloxi, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)- carbonilo, alcoxi(C1-6)-carbonil-alquilo(C1-6), aciloxi(C1-6)-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), hidroxi-alcoxi(C1-6); ysales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N- óxidos de los mismos.

Description

Nuevos compuestos, su uso y preparación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos para su preparación, así como al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento que actúa particularmente sobre el sistema nervioso central.
Antecedentes de la invención
Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influidas por los sistemas neurotransmisores adrenérgico, dopaminérgico y serotonérgico. Por ejemplo, la serotonina se ha relacionado con un número de enfermedades y estados que se originan en el sistema nervioso central. Un número de experimentos farmacológicos y genéticos que están relacionados con receptores para la serotonina implican fuertemente al subtipo de receptor 5-HT_{2c} en la regulación de la toma de alimentos (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). El subtipo de receptor 5-HT_{2c} se transcribe y expresa en estructuras hipotalámicas asociadas con la regulación del apetito. Se ha demostrado que el agonista del receptor 5-HT_{2c} no específico, m-clorofenilpiperazina (mCPP), que tiene alguna preferencia para el receptor 5-HT_{2c}, provoca pérdida de peso en ratones que expresan el receptor 5-HT_{2c} normal mientras que el compuesto carece de actividad en ratones que expresan la forma inactiva mutada del receptor 5-HT_{2c} (Nature 1995, 374, 542-546). En un estudio clínico reciente, se obtuvo una reducción ligera pero sostenida en el peso corporal después de dos semanas de tratamiento con mCPP en sujetos obesos (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). La reducción de peso también se presentaba a partir de estudios clínicos con otros agentes "serotonérgicos" (véase, por ejemplo, IDrugs 1998, 1, 456-470). Por ejemplo, el inhibidor de la reabsorción de 5-HT fluoxetina y el agente liberador/inhibidor de la reabsorción de 5-HT dexfenfluramina han exhibido reducción de peso en estudios controlados. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente que incrementan la transmisión serotonérgica parecen tener efectos solo moderados y, en algunos casos, transitorios sobre el peso corporal.
También se ha sugerido que el subtipo de receptor 5-HT_{2c} está implicado en trastornos del CNS tales como depresión y ansiedad (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
También se ha sugerido que el subtipo de receptor 5-HT_{2c} está implicado en trastornos urinarios tales como incontinencia urinaria (IDrugs, 1999, 2, 109-120).
Por lo tanto, los compuestos que tienen un efecto selectivo sobre el receptor 5-HT_{2c} pueden tener un potencial terapéutico en el tratamiento de trastornos como los mencionados anteriormente. Por supuesto, la selectividad también reduce el potencial de efectos adversos mediados por otros receptores de serotonina.
Descripción de la información
US-A-3.253.989 describe el uso de mCPP como un agente anoréxico.
EP-A1-863 136 describe derivados de azetidina y pirrolidina que son antagonistas del receptor 5-HT_{2c} selectivos que tienen actividad antidepresiva y que pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con la serotonina, incluyendo trastornos alimenticios y ansiedad.
EP-A-657 426 describe derivados de pirrol tricíclicos que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que entre otras cosas pueden usarse para tratar trastornos alimenticios.
EP-A-655 440 describe 1-aminoetilindoles que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que pueden usarse para tratar trastornos alimenticios.
EP-A-572 863 describe pirazinoindoles que tienen actividad sobre el receptor 5-HT_{2c} y que pueden usarse para tratar trastornos alimenticios.
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 y US-A-4.081.542 describen una serie de piperazinilpirazinas que tienen actividad serotoninomimética central.
Sin embargo, la afinidad hacia el receptor 5-HT_{2c} de los presentes compuestos es considerablemente superior en comparación con J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542.
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 describe una serie de piperazinilquinoxalinas con actividad serotoninomimética central.
WO 00/12475 describe derivados de indolina como ligandos de los receptores 5-HT_{2b} y/o 5-HT_{2c}, especialmente para el tratamiento de la obesidad.
WO 00/12510 describe pirroloindoles, piridoindoles y azepinoindoles como antagonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para el tratamiento de la obesidad.
WO 00/12482 describe derivados de imidazol como ligandos del receptor 5-HT_{2c} directamente activos selectivos, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para usar como agentes antiobesidad.
WO 00/12502 describe pirroloquinolinas como antagonistas del receptor 5-HT_{2c}, particularmente para usar como agentes antiobesidad.
WO 00/12475 describe derivados de indolina como ligandos de los receptores 5-HT_{2b} y/o 5-HT_{2c}, especialmente para el tratamiento de la obesidad.
GB-B-1.457.005 describe derivados de 1-piperazinil-2-[2-(fenil)etenil]quinoxalina que exhiben actividad antiinflamatoria.
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 (10) 1832-1841 describe antagonistas de 5-HT_{3} que incluyen 2-(4-metil-1-piperazinil)-4-fenoxiquinoxalina.
GB-B-1.440.722 describe compuestos de 1-(1'-piperazinil)-quinoxalina que tienen actividad farmacéutica contra la depresión.
WO 96/11920 describe derivados de piridilurea activos para el SNC.
WO 95/01976 describe derivados de indol activos como antagonistas de 5-HT_{2c} y de uso potencial en el tratamiento de trastornos del SNC.
WO 97/14689 describe derivados amínicos cíclicos de arilpiperazina que son antagonistas selectivos del receptor 5-HT_{1d}.
WO 98/42692 describe piperazinas derivadas de aminas cíclicas que son antagonistas selectivos de receptores 5-HT_{1a}, 5-HT_{1d} y 5-HT_{1b} humanos.
GB-B-1.465.946 describe compuestos de piridazinilo, pirimidinilo y piridilo substituidos que son activos como agentes bloqueadores de receptores \beta.
EP-A-711757 describe derivados de [3-(4-fenilpiperazin-1-il)propilamino)-piridina, -pirimidina y -benceno como antagonistas de adrenorreceptores \alpha.
WO 99/03833 describe derivados de arilpiperazina que son antagonistas de 5-HT_{2} y agonistas del receptor 5-HT_{1a} y por lo tanto son útiles como remediadores o preventivos para la psiconeurosis.
WO 96/02525 describe derivados piperazínicos derivados de arilpiperazina que tienen actividad agonista para receptores de 5-HT.
WO 99/58490 describe arilhidronaftalenalcanoaminas que pueden efectuar el bloqueo parcial o completo de receptores 5-HT_{2c} serotonérgicos en un organismo.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha desarrollado una clase de nuevos compuestos que se unen al receptor 5-HT_{2c} (agonistas y antagonistas) y que por lo tanto pueden usarse para el tratamiento de trastornos relacionados con la serotonina.
\newpage
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X_{1} es independientemente -O-, -S- o -N(R_{27})-;
Y_{1} es independientemente -O-, -S- o -N(R_{27})-;
R_{a} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede no estar substituido o estar substituido en una o más posiciones independientemente uno de otro por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoro-alcoxi(C_{1-6}), 2,2,2-trifluoroetoxi, alquiniloxi C_{3-5}, alqueniloxi C_{3-5}, dimetilamino-alcoxi (C_{1-6}), metilamino-alcoxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-tio, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometiltio, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometiltio, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilsulfoniloxi, alquil(C_{1-6})-sulfonamido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, acilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-tio, hidroxi-alquil(C_{1-6})-tio, heteroaril-alquil(C_{1-6})-tio, aril-alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-amino, N-(alcoxi[C_{1-6}]-alquil[C_{1-6}])-N-metilamino, cicloalquil(C_{3-6})-alcoxi(C_{1-6}), aril-alcoxi(C_{1-6}), heterociclil-alcoxi(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquiloxi C_{3-8}, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aril-acilo(C_{1-6}), aril-alquilo(C_{1-6}), aril-alquenilo(C_{2-6}), aril-alquinilo(C_{2-6}), heterociclil-alquilo(C_{1-6}), heterociclil-alquenilo(C_{2-6}), heterociclil-alquinilo(C_{2-6}), heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilsulfonilo, heterociclilamino, heterociclil-acilo(C_{1-6}), -N(R_{2})(R_{3}), -CON(R_{7})(R_{8}),
en donde cualesquiera residuos de cicloalquilo, arilo y heterociclilo como substituyentes en el arilo o heteroarilo o como parte de substituyentes en el arilo o heteroarilo pueden estar substituidos a su vez en una o más posiciones independientemente unos de otros por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido, alquil(C_{1-4})-tio, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, acilo C_{1-4}, heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, ariloxi, ariltio, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, N(R_{2})(R_{3}) o, para cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo parcialmente o totalmente saturado, oxo o hidroxi;
R_{20} y R_{21} independientemente uno o de otro son hidrógeno, alquilo C_{1-4} (preferiblemente metilo), alcoxi C_{1-4} (preferiblemente metoxi), alquil(C_{1-4})-tio (preferiblemente metiltio), halógeno, amino, metilamino, dimetilamino, acetamido, fenilo, fenoxi o feniltio, en donde el fenilo, el fenoxi y el feniltio pueden no estar substituidos o estar substituidos en una o más posiciones (preferiblemente mono- o di-substituidos) independientemente unos de otros por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, ciano, hidroxi o trifluorometilo, o R_{20} y R_{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente substituido en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido;
R_{22} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo;
R_{23} y R_{24} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroximetilo, alcoxi(C_{1-4})-metilo o fluorometilo;
R_{25} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{26} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o está conectado a un átomo de carbono en R_{a} adyacente al átomo que se une a Y_{1} para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional;
R_{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo o etilo; e
y y z independientemente uno de otro son 1 ó 2,
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos.
R_{2} y R_{3} independientemente uno de otro son alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, -CON(R_{7})(R_{8}), arilo, heterociclilo, aril-alquilo(C_{1-6}), heterociclil-alquilo(C_{1-6}), aril-acilo(C_{1-6}) o heterociclil-acilo(C_{1-6}), en donde cualesquiera residuos de arilo y heterociclilo pueden estar substituidos a su vez en una o más posiciones independientemente unos de otros por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})-tio, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, metanosulfonamido, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio o -N(R_{2})(R_{3}); o R_{2} y R_{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, anillo que puede estar substituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, oxo o hidroxi.
R_{7} y R_{8} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C_{1-4}) o heteroaril-alquilo(C_{1-4}), en donde los residuos de arilo y heteroarilo pueden estar substituidos a su vez en una o más posiciones independientemente uno de otro por halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-6})-tio, alquil(C_{1-6})-sulfonilo, metanosulfonamido, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio o -N(R_{2})(R_{3}); o R_{7} y R_{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional.
En el caso de que los compuestos de fórmula (Ib) puedan estar en forma de isómeros ópticos, la invención comprende la mezcla racémica así como los enantiómeros individuales como tales.
En el caso de que los compuestos de fórmula (Ib) contengan grupos que pueden existir en formas tautómeras, la invención comprende las formas tautómeras de los compuestos así como mezclas de las mismas, por ejemplo una 2-hidroxipiridina y su tautómero 1H-2-piridona.
En el caso de que los compuestos de fórmula (Ib) puedan estar en forma de isómeros geométricos, la invención comprende los isómeros geométricos así como mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) anterior para usar en la terapia de un ser humano o un animal.
Se prefiere que la terapia se dirija a la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad relacionada con serotonina, relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
Se prefiere que la enfermedad relacionada con serotonina se seleccione de trastornos alimenticios, especialmente obesidad, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, que comprenden depresión principal y depresión bipolar incluyendo trastorno tanto moderado como bipolar, trastorno afectivo estacional (SAD), trastorno de ansiedad, incluyendo ansiedad situacional, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de ansiedad primarios, trastornos de ansiedad secundarios, disfunciones sexuales, trastornos urinarios, dolor y esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) anterior para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con serotonina, particularmente relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
Se prefiere que la enfermedad relacionada con serotonina se seleccione de trastornos alimenticios, especialmente obesidad, trastornos de la memoria, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, dolor, disfunciones sexuales y trastornos urinarios.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib) como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la función del receptor 5-HT_{2c}, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib).
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), procedimiento que comprende:
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hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa):
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2 
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en la que R_{20} y R_{21} son como se definen para la fórmula (Ib) y Hal es halógeno, con un compuesto de fórmula (IIIb):
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3 
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en la que X_{1}' se selecciona de -OH, -SH o -NH(R_{27}), y R_{25}, R_{26}, R_{27}, Y_{1} y R_{a} son como se definen para la fórmula (Ib), en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o sódico o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico o hidruro potásico en un disolvente adecuado tal como THF, dioxano o DMF, para producir un compuesto de fórmula (IIIc):
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en la que R_{20}, R_{21}, R_{25}, R_{26}, Hal, X_{1}, Y_{1} y R_{a} son como se definen anteriormente, y subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIc) con un derivado de piperazina apropiado de fórmula (IIId):
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5 
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en la que
R_{23}, R_{24} y z son como se definen para la fórmula (Ib), para producir el compuesto de fórmula (Ib), y
Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo.
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Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), en la que Y_{1} se selecciona de hidrógeno o azufre, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIe):
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en la que
X_{1} se selecciona de oxígeno o azufre,
R_{20}, R_{21}, R_{23}, R_{24} y y z son como se definen para la fórmula (Ib),
R_{25} y R_{26} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; y
Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo; con un fenol o tiofenol apropiado correspondiente a R_{a} en la fórmula (Ib) bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD); y trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina; en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), para producir el compuesto de fórmula (Ib).
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa):
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en la que R_{20} y R_{21} son como se definen para la fórmula (Ib) y Hal es halógeno, con un derivado de piperazina de fórmula (IIId):
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en la que R_{23}, R_{24}, y y z son como se definen para la fórmula (Ib), y
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Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo; para producir un compuesto de fórmula (IIIf):
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en la que Z, R_{20}, R_{21}, R_{23}, R_{24}, Hal, y y z son como se definen anteriormente, y subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIf) con un compuesto de fórmula (IIIb):
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en la que X_{1}' se selecciona de -OH, -SH o -NH(R_{27}) y R_{25}, R_{26}, R_{27}, Y_{1} y R_{a} son como se definen para la fórmula (Ib), en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o sódico o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico o hidruro potásico en un disolvente adecuado tal como THF, dioxano o DMF, para producir un compuesto de fórmula (Ib).
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) mediante uno cualquiera de
(a) convertir un compuesto resultante de fórmula (Ib) en otro compuesto de fórmula (Ib);
(b) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (Ib) de una mezcla (por ejemplo, una mezcla racémica) del mismo; o
(c) convertir la base libre de un compuesto de fórmula (Ib) en una sal del mismo.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) en la que R_{22} es H, en donde Z en el producto intermedio correspondiente de fórmula (IIId), (IIIe) o (IIIf) es un grupo protector seleccionado de terc-butoxicarbonilo (t-BOC), bencilo o tritilo.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento en el que dicho grupo protector se separa para producir un compuesto de fórmula (Ib).
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento en el que el producto intermedio de fórmula (IIIe) es 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol.
Descripción detallada de la invención
En primer lugar, se explicarán los diversos términos usados, separadamente y en combinaciones, en la definición anterior de los compuestos que tienen la fórmula general (I).
Por "heteroátomo" se entiende nitrógeno, oxígeno, azufre y, en los anillos heterocíclicos (incluyendo anillos heteroaromáticos así como heterocíclicos saturados y parcialmente saturados), también selenio.
El término "arilo" pretende incluir anillos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, tales como fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (las substituciones pueden estar en cualquier anillo).
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El término "heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico, bi- o tri-cíclico (solo necesitar ser aromático un anillo y puede haber substituciones en cualquier anillo) que tiene de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10, átomos de anillo (mono- o bicíclicos), en el que uno o más de los átomos de anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio. Ejemplos de tales anillos heteroarílicos son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, cromano, isocromano, cumarina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinolina, quinazolina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2,1,3-benzoxadiazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiadiazol, 2,1,3-benzoselenadiazol, benzimidazol, indazol, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, indano, 1,3-benzodioxol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina, acridina, fenazina, xanteno, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina y 2,3-dihidro-1,4-benzoxatiina. El anillo heteroarílico puede estar conectado al grupo divalente A en la fórmula (I) a través de un átomo de carbono o nitrógeno del mismo. Si un anillo bi- o tri-cíclico está substituido, puede estar substituido en cualquier anillo.
El término "heteroalquileno" significa un grupo alquileno que contiene un heteroátomo terminal en uno o ambos extremos y/o uno o más heteroátomos que interrumpen la cadena de carbonos, seleccionados de N, O y S. El número de heteroátomos es al menos uno y habitualmente de uno a tres, especialmente uno o dos. Cuando el heteroalquileno está substituido, habitualmente está substituido en un átomo de carbono por alquilo C_{1-4} u oxo, pero alternativamente o adicionalmente puede estar substituido en un nitrógeno por alquilo C_{1-4} o en un átomo de azufre por oxo (S=O u O=S=O), si está presente.
El término "heterociclilo" pretende incluir anillos mono-, bi- y tri-cíclicos completamente insaturados (es decir, aromáticos) así como parcialmente y totalmente saturados que tienen de 4 a 14, preferiblemente de 4 a 10, átomos de anillo, y que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, tales como, por ejemplo, los grupos heteroarílicos mencionados anteriormente así como sus correspondientes anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados. Anillos heterocíclicos saturados ejemplares son azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina.
Alquilo C_{1-6}, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alquilo C_{1-4}. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
Alcoxi C_{1-6}, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alcoxi C_{1-4}. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi.
Alquenilo C_{2-6}, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alquenilo C_{2-4}, por ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo y vinilo.
Alquinilo C_{2-6}, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alquinilo C_{2-4}, por ejemplo propargilo y etinilo.
Cicloalquilo C_{3-8} es preferiblemente cicloalquilo C_{4-7}. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El acilo C_{1-6} puede ser saturado o insaturado y es preferiblemente acilo C_{1-4}. Grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, butenoílo (por ejemplo, 3-butenoílo), hexenoílo (por ejemplo, 5-hexenoílo).
El alquileno C_{1-8} (en el que 1-8 es el número de átomos de carbono de la cadena) y el heteroalquileno que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, que puede contener una o más insaturaciones (dobles y/o triples enlaces), son preferiblemente alquileno C_{1-4} y heteroalquileno de 2 a 4 átomos de cadena, respectivamente. Grupos alquileno ejemplares incluyen metileno, etileno, propileno, butileno y sus isómeros (por ejemplo, 1,3-butileno, 2-metil-1,3-propileno). Grupos heteroalquileno ejemplares incluyen oximetileno (y metilenoxi), oxietileno (y etilenoxi), oxipropileno (y propilenoxi), oxibutileno (y butilenoxi), etilendioxi, propilendioxi, butilendioxi, oxialilo (y aliloxi), etc. Un grupo heteroalquileno substituido con alquilo ejemplar es metiletilendioxi.
El hidroxi-alquilo(C_{1-6}) puede ser lineal o ramificado. Grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y 4-hidroxibutilo.
Grupos aril-acilo(C_{1-6}) ejemplares incluyen benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, cinamoílo y fenil-acetilo.
Grupos alquil(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}) ejemplares incluyen 2-oxobutilo.
Grupos alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) ejemplares incluyen 2-etoxietilo.
Grupos alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}) ejemplares incluyen etoxicarbonilbutilo.
Grupos aciloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}) ejemplares incluyen propanoiloxipropilo.
Anillos azacíclicos saturados e insaturados (parcialmente y totalmente) y azabicíclicos saturados ejemplares incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, hexahidroazepina, tetrahidropiridina, piridina y 1-azabiciclo[2.2.2]octano. Los anillos azacíclicos y azabicíclicos están acoplados a través de un átomo de carbono de anillo cuando
n = 0.
Anillos aminoazacíclicos saturados e insaturados ejemplares incluyen aminopiperidina (por ejemplo, 4-aminopiperidina), aminoazetidina (por ejemplo, 3-aminoazetidina), aminopirrolidina (por ejemplo, 3-aminopirrolidina) y aminopiridina (por ejemplo, 4-aminopiridina). Los anillos aminoazacíclicos están preferiblemente acoplados a B o Ar en la fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno "aza" o el átomo de nitrógeno amínico. Un ejemplo de un anillo aminoazabicíclico saturado es 3-aminoazabiciclo[2.2.2]octano y el acoplamiento es preferiblemente a través del átomo de nitrógeno 3-amínico.
Un ejemplo de un anillo aminodiazacíclico saturado es 1-aminopiperazina y el acoplamiento es preferible a través del átomo de nitrógeno 4-aza o el átomo de nitrógeno 1-amínico. Anillos diazacíclicos saturados ejemplares incluyen piperazina y homopiperazina y un ejemplo de un anillo diazabicíclico es diazabiciclo[2.2.1]heptano. Los anillos diazacíclicos y diazabicíclicos están acoplados preferiblemente a través de uno de los nitrógenos de anillo.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se indica anteriormente que los residuos de arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar substituidos, esto se aplica a arilo, heteroarilo y heterociclilo de por sí así como a cualesquiera grupos combinados que contengan residuos de arilo, heteroarilo o heterociclilo, tales como aril-acilo(C_{1-6}), heteroaril-alquenilo(C_{2-4}), heterocicliltio, etc.
El término "N-óxidos" significa que uno o más átomos de nitrógeno, cuando están presentes en un compuesto, están en forma de N-óxido (N\rightarrowO).
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura, atóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseable e incluye que es útil para uso veterinario así como uso farmacéutico en seres humanos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significan sales que son farmacéuticamente aceptables, según se define anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{20} y R_{21}, independientemente uno de otro, sean hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{20} y R_{21} formen un anillo junto con los carbonos de anillo a los que están unidos.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{20} y R_{21} junto con los átomos de carbono a los que están unidos formen benceno, para formar un anillo de quinoxalina, opcionalmente mono- o di-substituido por halógeno, o tiofeno, para formar un anillo de tieno[3,4-b]pirazina.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que X_{1} e Y_{1} sean ambos -O-.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que X_{1} sea -S- e Y_{1} sea -O-.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que X_{1} sea -O- e Y_{1} sea -S-.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que X_{1} e Y_{1} sean ambos -S-.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{22} sea hidrógeno.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{23} sea metilo, z sea 1 y R_{24} sea hidrógeno, preferiblemente en configuración (R).
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{25} sea hidrógeno y R_{26} sea metilo.
En el compuesto de la fórmula general (Ib), se prefiere que R_{25} sea hidrógeno.
Compuestos preferidos son:
[2-(2-fenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2-fluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3-cianofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
{2-[3-(2-hidroxietoxi)fenoxi]etil}-{3-(1-piperazinil)-2-pirazinil}-éter,
[2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2,5-difluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3,5-dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-metil-1-{3-(2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
[2-(quinazolinil-8-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(isoquinolinil-5-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
2-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina,
2-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)tieno[3,4-b]pirazina,
2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-{3-[2-(2-amino-8-quinoliniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
1-{3-[2-(2-metoxi-3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}-piperazina,
2-metil-1-{3-[2-(2-metoxi-3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-{2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-(2-{[2-(metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-[3-(2-{[2-(metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]piperazina, particularmente el enantiómero
(R) de la misma,
2-{2-[(2-bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
1-(3-{2-[(2-bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-(1-piperazinil)-3-(2-{3-[2-(2-piridinil)etoxi]fenoxi}etoxi)pirazina,
2-(2-{3-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]fenoxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furanilmetoxi)fenoxi]etoxi}pirazina,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furaniloxi)fenoxi]etoxi}pirazina,
1-{2-[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etil}-2-pirrolidinona,
2-{2-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-{[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]metil}-benzonitrilo,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]etoxi}-pirazina,
N,N-dimetil-N-{2-[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-fenoxi]-etil}amina,
7-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona,
1-(3-{2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
{7-isoquinolinil}-2-{{[3-(1-piperazinil)]-2-pirazinil}oxi)etil}-éter,
[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
4-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
Un compuesto obtenido de fórmula (Ib) puede convertirse en otro compuesto de fórmula (Ib) mediante métodos bien conocidos en la técnica (ilustrados, por ejemplo, en el Ejemplo 216).
Los procedimientos descritos anteriormente pueden llevarse a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede obtenerse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos. Ejemplos de ácidos que forman sales de adición son ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Los compuestos de fórmula (Ib) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales y por lo tanto pueden obtenerse en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereoisómeros. La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y, por ejemplo, puede alcanzarse mediante cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o mediante separación cromatográfica en columnas quirales.
Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de fórmula (Ib) son conocidos o pueden prepararse análogamente a la preparación de compuestos conocidos. Por ejemplo, los ariloxi- y heteroariloxi-etanoles usados en la preparación de los nuevos compuestos de fórmula (Ib) pueden prepararse usando los métodos representados en el Esquema 1 posteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
Preparación de algunos materiales de partida
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De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (Ib), en forma de bases libres o sales con ácidos fisiológicamente aceptables, pueden llevarse hasta formas galénicas adecuadas, tales como composiciones para uso oral, para inyección, para administración en forma de aerosol nasal o similares, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula (Ib) en asociación con materiales portadores, o diluyentes, farmacéuticamente aceptables compatibles, que son bien conocidos en la técnica. Los portadores pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para administración enteral, percutánea, subcutánea o parenteral, tales como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato sódico de almidón, hidrogenofosfato cálcico, estearato magnésico, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos y aditivos convencionales tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes saboreantes, tampones y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden elaborarse en forma sólida o líquida para administración oral, tal como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, jarabes, elixires, gránulos dispersables, cachets, supositorios y similares, en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles para administración parenteral, aerosoles, por ejemplo un aerosol nasal, preparaciones transdérmicas, por ejemplo parches, y similares.
Según se menciona anteriormente, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de trastornos relacionados con la serotonina en un ser humano o un animal, tales como trastornos de la alimentación, particularmente obesidad, trastornos de la memoria, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, dolor, disfunciones sexuales y trastornos urinarios. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar trastornos gastrointestinales, tales como trastornos de la movilidad gastrointestinal, por ejemplo síndrome del intestino irritable (IBS), o glaucoma. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto específico variarán dependiendo de una variedad de factores incluyendo la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad del estado que ha de tratarse y la terapia a la que esté sometido el paciente. La dosificación diaria, por ejemplo, puede variar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal, administrados individualmente o múltiplemente en dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 25 mg cada una. Normalmente, tal dosificación se da oralmente pero también puede elegirse la administración
parenteral.
La invención se ilustrara adicionalmente ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos General
Las estructuras de los compuestos preparados se confirmaron mediante métodos espectroscópicos estándar y análisis elemental y/o MS de alta resolución. Los datos de NMR se obtuvieron en un espectrómetro JEOL JNM-EX 270, Bruker 400 PDX o Bruker DRX 500. Los espectros IR se obtuvieron en un espectrómetro SPECTRUM 1000 FT-IR de Perkin Elmer. Las MS de alta resolución se obtuvieron en un espectrómetro Micromass LCT. El análisis elemental fue realizado por Mikro Kemi AB, Uppsala, Suecia. Los puntos de fusión, cuando se dan, se obtuvieron en un aparato para determinar el punto de fusión de Büchi o Gallenkamp y están sin corregir.
Ejemplo 1 [2-(2-Fenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-Cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina
Se añadió NaO-t-But (2,91 g, 30,29 milimoles) a una mezcla de 2,3-dicloropirazina (4,75 g, 31,9 milimoles) y 2-fenoxietanol (4,18 g, 30,3 milimoles) en dioxano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo cristalino obtenido se secó en un horno de vacío produciendo 4,4 g (62%) del compuesto del título como cristales cerosos blancos: pf 55-54ºC. Análisis (C_{12}H_{11}ClN_{2}O_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(2-Fenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (1,705 g, 6,80 milimoles), piperazina (1,75 g, 20,3 milimoles) y K_{2}CO_{3}
(1,16 g, 8,39 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a 50ºC durante 1,5 h y durante 3 h más a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró. La purificación del residuo semisólido mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente daba un aceite beige. Este material se redisolvió en éter/CHCl_{3} (9:1), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se filtró a través de un bloque corto (3 cm) de alúmina. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 1,33 g (65%) del compuesto del título como la base libre. La base libre se convirtió en el maleato y se recristalizó en MeOH/éter: pf 155-157ºC; HRMS m/z calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} (M)^{+} 300,1586, encontrado 300,1573. Análisis (C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 2 2-(2-Furilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-Cloro-3-(2-furilmetoxi)pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, partiendo de 2-furanometanol (4,18 g, 42,7 milimoles), 2,3-dicloropirazina (2,05 g, 13,8 milimoles) y KO-t-BuO (1,82 g, 16,2 milimoles). El producto, que se obtuvo como un aceite amarillento con un rendimiento de 68%, se usaba directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
2-(2-Furilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-furilmetoxi)pirazina (1,47 g, 7,0 milimoles): rendimiento 0,62 g (34%) como la base libre. Una porción de la base libre se convirtió en la sal de maleato: pf 118-120ºC; HRMS m/z calculado para C_{13}H_{16}N_{4}O_{2} (M)^{+} 260,1273, calculado 260,1270. Análisis (C_{13}H_{16}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 3 2-(2-Fenoxietoxi)-3-(1-piperazinil)quinolina, Hidrocloruro
Etapa 1
2-Cloro-3-(2-fenoxietoxi)quinoxalina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, partiendo de 2-fenoxietanol (3,7 g, 26,8 milimoles), 2,3-dicloroquinoxalina (1,33 g, 6,7 milimoles) y KO-t-Bu (0,75 g, 6,7 milimoles): rendimiento 0,74 g (37%); pf 99,5-101,5ºC; HRMS m/z calculado para C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{2} (M)^{+} 300,0666, encontrado 300,0672. Análisis (C_{16}H_{13}ClN_{2}O_{2}) C, H, N.
Etapa 2
2-(2-Fenoxietoxi)-3-(1-piperazinil)quinoxalina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)quinoxalina (0,65 g, 2,15 milimoles): rendimiento 0,44 g (58%) como la base libre. Una porción de la base libre se convirtió en su sal de hidrocloruro: pf 123-126ºC; HRMS m/z calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 350,1743, calculado 350,1748. Análisis (C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot 1,75 HCl \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 4 2-[2-(2-Naftiloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
Etapa 1
2-Cloro-3-[2-(2-naftiloxi)etoxi]pirazina
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 55% en aceite mineral; 44 mg, 1,0 milimoles) a una mezcla de 2-(2-naftoxi)etanol (188 mg, 1,00 milimoles) y 2,3-dicloropirazina (149 mg, 1,00 milimoles) en dioxano (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 15 h. El material en bruto se usó directamente en la Etapa 2.
Etapa 2
2-[2-(2-Naftiloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
Una solución de piperazina (430 mg, 5,00 milimoles) y una mezcla de dioxano (0,5 ml) y DMF (1 ml) se añadió al material en bruto de la Etapa 1. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 15 h, a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH/HOAc/H_{2}O (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC C-18 usando CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (gradiente: CH_{3}CN de 0% a 100%, TFA 0,1%) para dar 34,5 mg (10%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 350,1743, encontrado 350,1742.
Los Ejemplos 5-20 se prepararon de una manera análoga partiendo de 2,3-dicloropirazina (1 milimol) y el alcohol apropiado (1 milimol).
Ejemplo 5 [2-(4-Bromofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(4-bromofenoxi)etanol para dar 47 mg (12%). HRMS m/z calculado para C_{16}H_{19}BrN_{4}O_{2} (M)^{+} 378,0691, encontrado 378,0698.
Ejemplo 6 [2-(2-Clorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(2-clorofenoxi)etanol para dar 32 mg (10%). HRMS m/z calculado para C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 334,1197, encontrado 334,1195.
Ejemplo 7 [2-(4-Clorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(4-clorofenoxi)etanol para dar 56 mg (17%). HRMS m/z calculado para C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 334,1197, encontrado 334,1182.
Ejemplo 8 [2-Fenoxipropil]- [3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-fenoxipropanol para dar 24 mg (6%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314,1743 , encontrado 314,1742.
Ejemplo 9 [2-Fenoxi-1-metiletil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-fenoxi-2-propanol para dar 29 mg (9%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314,1743 , encontrado 314,1732.
Ejemplo 10 [2-(2-Metoxifenoxi)-1-metiletil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-(2-metoxifenoxi)-2-propanol para dar 25 mg (5%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} (M)^{+} 344,1848 , encontrado 344,1852.
Ejemplo 11 [2-(3-Metoxifenoxi)-1-metiletil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-(3-metoxifenoxi)-2-propanol para dar 38 mg (11%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} (M)^{+} 344,1848 , encontrado 344,1842.
Ejemplo 12 [2-(2-Metilfenoxi)-1-metiletil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-(2-metilfenoxi)-2-propanol para dar 60 mg (18%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 328,1899 , encontrado 328,1898.
Ejemplo 13 [2-(4-Metilfenoxi)-1-metiletil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-(4-metilfenoxi)-2-propanol para dar 12 mg (3%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 328,1899 , encontrado 328,1896.
Ejemplo 14 [2-(Feniltio)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(feniltio)etanol para dar 30 mg (10%). HRMS m/z calculado para C_{16}H_{20}N_{4}OS (M)^{+} 316,1358, encontrado 316,1359.
Ejemplo 15 [2-(Anilino)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-anilinoetanol para dar 48 mg (16%). HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O (M)^{+} 299,1746, encontrado 299,1754.
\newpage
Ejemplo 16 [2-(N-etilanilino)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(N-etilanilino)etanol para dar 7 mg (2%). HRMS m/z calculado para C_{188}H_{25}N_{5}O (M)^{+} 327,2059, encontrado 327,2057.
Ejemplo 17 [2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-hidroximetil-1,4-benzodioxano para dar 22 mg (5%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 328,1535, encontrado 328,1519.
Ejemplo 18 [3-Fenilpropil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 3-fenil-1-propanol para dar 9 mg (2%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O (M)^{+} 298,1794, encontrado 298,1795.
Ejemplo 19 [4-Fenilbutil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 4-fenil-1-butanol para dar 10 mg (2%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O (M)^{+} 312,1950, encontrado 312,1963.
Ejemplo 20 [2-(Benciloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-benciloxietanol para dar 31 mg (7%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314,1743, encontrado 314,1739.
Ejemplo 21 4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1,3-benzoxazol-2-amina, Fumarato
Etapa 1
4-(2-Hidroxietoxi)-2-amino-1,3-benzoxazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 4-hidroxi-2-amino-1,3-benzoxazol* (0,97 g, 6,5 milimoles) y carbonato de etileno (0,63 g, 7,1 milimoles). Sólido; rendimiento 46%; pf 124-126ºC. Análisis (C_{9}H_{10}N_{2}O_{3}) C, H, N. * Previamente descrito en J. Chem. Soc. 1960, 2369-2370.
Etapa 2
4-{2-[(3-Cloro-2-pirazinil)oxi]etoxi}-1,3-benzoxazol-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Etapa 1, excepto por que se usaron 4 equivalentes tanto de NaH como de 2,3-dicloropirazina, partiendo del producto de la Etapa 1. La temperatura de reacción era 90ºC. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1,3-benzoxazol-2-amina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 2, partiendo del producto de la Etapa 2 anterior. Rendimiento de la base libre 24%. La base libre se convirtió en la sal de fumarato: pf 138-140ºC. Análisis (C_{17}H_{20}N_{6}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 22 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(3-amino-1-pirrolidinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (150 mg, 0,60 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y 3-aminopirrolidina (270 mg, 3,13 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 121 mg (67%) del producto del título. Análisis (C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}) C, H, N: calculado, 18,65; encontrado, 18,0.
Ejemplo 23 [2-(2-Clorofenoxi)etil]-[3-(3-amino-1-pirrolidinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y 3-aminopirrolidina (252 mg, 2,92 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 100 mg (56%) del producto del título. Análisis (C_{16}H_{19}N_{4}O_{2}) C, H, N: calculado, 16,73; encontrado, 16,0.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 24 [2-(4-Clorofenoxi)etil]-[3-(3-amino-1-pirrolidinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y 3-aminopirrolidina (247 mg, 2,87 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 123 mg (69%) del producto final. Análisis (C_{16}H_{19}N_{4}O_{2}) H, N, C: calculado, 57,40; encontrado, 56,9. * Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 25 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(1,4-diazepan-1-il)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (150 mg, 0,60 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y homopiperazina (250 mg, 2,5 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 141 mg (75%) del producto del título. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot 0,35EtOAc) C, H, N.
Ejemplo 26 [2,3-Dihidro-1,4-benzodixin-2-ilmetil]-[3-(1,4-diazepan-1-il)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)pirazina* (150 mg, 0,54 milimoles) y homopiperazina (266 mg, 2,66 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 105 mg (57%) del producto del título. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{3}) H, N, C: calculado, 63,14; encontrado: 6,2,70. * Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 27 [2-(4-Clorofenoxi)etil]-[3-(1,4-diazepan-1-il)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y homopiperazina (287 mg, 2,87 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 128 mg (69%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 348,1353, encontrado 348,1353. Análisis (C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 28 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(3-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (150 mg, 0,54 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y 2-metilpiperazina (250 mg, 2,5 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 138 mg (73%) del producto del título. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 29 [2-(4-clorofenoxi)etil]-[3-(3-metil-1-piperazinil)-2- pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y 2-metilpiperazina (256 mg, 2,56 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 143 mg (77%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 348,1353, encontrado 348,1370. Análisis (C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 30 [2-(2-Metoxifenoxi)-1-metiletil]-[3-(3-metil-1-piperazinil)-2- pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(2-metoxifenoxi)-1-metiletoxi]pirazina* (150 mg, 0,51 milimoles) y 2-metilpiperazina (260 mg, 2,6 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 118 mg (65%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3} (M)^{+} 358,2005, encontrado 358,2018. Análisis (C_{19}H_{26}N_{4}O_{3}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 31 [2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(3-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)pirazina* (150 mg, 0,54 milimoles) y 2-metilpiperazina (293 mg, 2,92 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 118 mg (74%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{3} (M)^{+} 342,1692, encontrado 342,1678. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{3}) H, N, C: calculado, 63,14; encontrado: 62,30.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1
Ejemplo 32 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(4-etil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (150 mg, 0,60 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y N-etilpiperazina (250 mg, 2,19 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 127 mg (64%) del producto del título. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 33 [2-(2-Clorofenoxi)etil]-[3-(4-etil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
N, C: calculado, 63,14; encontrado: 62,30.
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y N-etilpiperazina (221 mg, 1,93 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 100 mg (52%) del producto final. Análisis (C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{2}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 34 2-(4-Clorofenoxi)etil-3-(4-etil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]pirazina* (150 mg, 0,53 milimoles) y N-etilpiperazina (221 mg, 1,93 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 138 mg (72%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 362,1510, encontrado 362,1526. Análisis (C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{2}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 35 [2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(4-etil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)pirazina* (150 mg, 0,54 milimoles) y N-etilpiperazina (219 mg, 1,92 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 128 mg (66%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{3} (M)^{+} 356,1848, encontrado 356,1848. Análisis (C_{19}H_{24}N_{4}O_{3}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 36 [2-(2-Metoxifenoxi)-1-metiletil]-[3-(4-etil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-[2-(2-metoxifenoxi)-1-metiletoxi]pirazina* (150 mg, 0,51 milimoles) y N-etilpiperazina (222 mg, 1,94 milimoles), con la excepción de que se llevó a cabo una etapa de extracción final entre EtOAc y NaOH acuoso al 5%. Esto daba 127 mg (67%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} (M)^{+} 372,2161, encontrado 372,2174. Análisis (C_{20}H_{28}N_{4}O_{3}) C, H, N.
* Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1.
Ejemplo 37 [2-(3-Bromofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Etapa 1
[2-(3-Bromofenoxi)etil]-[3-cloro-2-pirazinil]-éter
Una mezcla de 3-bromofenol (1,73 g, 10,0 milimoles), óxido de etileno (0,44 g, 10 milimoles), Et_{3}N (3 gotas) y dioxano (4 ml) se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 2 d. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron KO-t-Bu (1,07 g, 9,50 milimoles) seguido por 2,3-dicloropirazina (1,34 g, 9 milimoles), junto con dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: isohexano hasta EtOAc al 25%/isohexano) para dar 2,21 g (75%) del producto del título como un sólido blanco: pf 57-58ºC. Análisis (C_{12}H_{10}BrClN_{2}O_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(3-Bromofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Se añadieron piperazina (1,29 g, 15,0 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,69 g, 5,0 milimoles) a una solución de [2-(3-bromofenoxi)etil]-[3-cloro-2-pirazinil]-éter (1,65 g, 5,00 milimoles) en acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 21 h, se dejó enfriar, se concentró y el residuo se sometió a reparto entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: PhMe hasta PhMe/MeOH/Et_{3}N, 8:1:1) daba 1,61 g (85%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro que solidificaba lentamente al reposar: pf 62-63ºC. Análisis (C_{16}H_{19}BrN_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 38 2-[2-(2-Clorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinl)quinoxalina
Etapa 1
2-Cloro-3-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]quinoxalina
Se trató 2-(2-clorofenoxi)etanol (0,229 g, 1,33 milimoles) con NaH (dispersión al 55% en aceite mineral; 0,058 g, 1,33 milimoles) en dioxano (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se añadió gota a gota a una suspensión de 2,3-dicloroquinoxalina (0,320 g, 1,60 milimoles) en dioxano (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h para producir el producto intermedio 2-cloro-3-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]quinoxalina, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
2-[2-(2-Clorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
Se añadió piperazina (0,580 g, 6,65 milimoles) al material en bruto de la Etapa 1 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó y la mezcla en bruto se disolvió en DMSO y se precipitó con agua. El precipitado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (40:3:3:2) como eluyente para proporcionar 0,100 g (22%) del compuesto del título como un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 384,1353, encontrado 384,1334.
Los Ejemplos 39-45 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 38, partiendo de 2,3-dicloroquinoxalina y el alcohol apropiado.
Ejemplo 39 2-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(4-clorofenoxi)etanol (0,229 g, 1,33 milimoles) para dar 0,250 g (56%) de un sólido amarillo: pf 108-112ºC; HRMS m/z calculado para C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 384,1353, encontrado 384,1347.
Ejemplo 40 2-[2-(Feniltio)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(feniltio)etanol (0,205 g, 1,33 milimoles) para dar 0,045 g (9%) de un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 366,1514, encontrado 366,1509.
Ejemplo 41 2-(1-Metil-2-fenoxietoxi)-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-metil-2-fenoxietanol (0,202 g, 1,33 milimoles) para dar 0,084 g (17%) de un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 364,1899 , encontrado 364,1908.
Ejemplo 42 2-[1-Metil-2-(4-meteilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-metil-2-(4-metilfenoxi)etanol (0,221 g, 1,33 milimoles) para dar 0,047 g (9%) de un aceite amarillo. Análisis (C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 43 2-[2-(2-Metoxifenoxi)-1-metiletoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-metil-2-(2-metoxifenoxi)etanol (0,242 g, 1,33 milimoles) para dar 0,072 g (14%) de un aceite amarillo. Análisis (C_{22}H_{26}N_{4}O_{3}) C, H, N: calculado, 14,20; encontrado, 13,70.
Ejemplo 44 2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetanol (0,221 g, 1,33 milimoles) para dar 0,18 g (35%) de un aceite amarillo. Análisis (C_{21}H_{22}N_{4}O_{3}) C, H, N.
Ejemplo 45 2-[2-(2-Naftiloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(2-naftiloxi)etanol (0,250 g, 1,33 milimoles) para dar 0,22 g (41%) de un sólido amarillo. HRMS m/z calculado para C_{24}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 400,1899, encontrado 400,1902.
Ejemplo 46 2-(2-Fenoxietilamino-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
2-Cloro-3-(2-fenoxietilamino)pirazina
Una mezcla de 2-fenoxietilamina (2,65 g, 19,3 milimoles), 2,3-dicloropirazina (2,88 g, 19,3 milimoles) y K_{2}CO_{3} (2,67 g, 19,3 milimoles) en acetonitrilo (8 ml) se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante 12 a temperatura ambiente y durante 9,5 h más a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando n-hexano/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 2,36 g (49%) del compuesto del título como un aceite amarillento que solidificaba al reposar: pf 51-53ºC; HRMS m/z calculado para C_{12}H_{12}ClN_{3}O (M)^{+}, encontrado 249,0659. Análisis (C_{12}H_{12}ClN_{3}O) C, H, N.
Etapa 2
2-(2-Fenoxietilamino)-3-(1-piperazinil)pirazina
Una mezcla del producto de la Etapa 1 anterior (1,59 g, 6,37 milimoles), piperazina (1,56 g, 18,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,88 g, 6,4 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a 140ºC durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró. El residuo semisólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente para dar un aceite beige. Este aceite se redisolvió en CHCl_{3} y se filtró a través de un bloque corto (3 cm) de alúmina cubierto con K_{2}CO_{3}. El taco se lavó con varias porciones de CHCl_{3} y el filtrado resultante se concentró para proporcionar 1,48 g (78%) del producto del título como un aceite amarillo claro. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O (M)^{+} 299,1746, encontrado 299,1753. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O \cdot 1/3H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 47 N-Metil-N-(2-fenoxietil)-3-(1-piperazinil)-2-pirazinamina, Fumarato
Etapa 1
3-Cloro-N-metil-N-(2-fenoxietil)-2-pirazinamina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (6,64 g, 44,6 milimoles) y N-metil-N-(2-fenoxietil)amina* (4,5 g, 29,8 milimoles) en DMF (5 ml) se puso en un tubo de Pyrex cerrado herméticamente y se calentó en un horno de microondas (Labwell MW10) durante 1 x 2 minutos seguido por 2 x 1 minuto a 75W. La mezcla se concentró y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando hexano/EtOAc (95:5 seguido por 93:7) para dar 5,56 g (71%) del producto del título como un aceite incoloro. HRMS m/z calculado para C_{13}H_{14}ClN_{3}O (M)^{+} 263,0825, encontrado 263,0824. *Previamente descrita en J. Chem. Soc. 1963, 13851400.
Etapa 2
N-Metil-N-(2-fenoxietil)-3-(1-piperazinil)-2-pirazinamina, Fumarato
Una mezcla del producto obtenido en la Etapa 1 (5,0 g, 19 milimoles) y piperazina (5,0 g, 59,4 milimoles) en DMF (10 ml) se puso en un tubo de Pyrex cerrado herméticamente y se calentó en un horno de microondas (Labwell MW10) durante 2,5 minutos a 75W. La mezcla se concentró y el aceite amarillo restante se sometió a reparto entre agua y CHCl_{3}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 veces) y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con HCl acuoso 0,5 M (2 veces). Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas (NaOH 11M) y se extrajeron con CHCl_{3} (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar la base libre del producto del título como un aceite amarillo claro. La base libre se convirtió en su sal de fumarato. Rendimiento 1,38 g (17%) de cristales blanquecinos en metanol; pf 154ºC. Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) H, N, C: calculado, 58,7, encontrado, 58,05.
Ejemplo 48 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(3-pirrolidiniloxi)-2-pirazinil]-éter
Se añadió 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (150 mg, 0,60 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) a una mezcla agitada de 3-pirrolidinol (260 mg, 2,99 milimoles) y NaH (dispersión al 55% en aceite mineral; 110 mg, 2,50 milimoles) en dioxano (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH/HOAc/H_{2}O (50:40:9:1) como eluyente para dar 38 mg (22%) del compuesto del título. Análisis (C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}) H; C: calculado, 63,77; encontrado, 62,20; N: calculado, 13,94; encontrado, 13,0.
Ejemplo 49 {2-(Fenoxi)etil}-{3-[3(3R)-pirrolidiniloxi]-2-pirazinil}-éter
Etapa 1
{2-(Fenoxi)etil}-{3-N-terc-butoxicarbonil-(3R)-pirrolidiniloxi]-2-pirazinil}-éter
Se añadió 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (250 mg, 1,0 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) a una mezcla de N-Boc-(R)-3-pirrolidinol (225 mg, 1,20 milimoles) y KO-t-Bu (140 mg, 1,25 milimoles) en tolueno (5 ml) y la reacción se agitó a 95ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/EtOAc (9:1) como eluyente para dar 261 mg (65%) del producto del título, que se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 2
{2-(Fenoxi)etil}-{3-[(3R)-pirrolidiniloxi]-2-pirazinil}-éter
El producto de la Etapa 1 anterior se trató con CH_{2}Cl_{2}/ácido trifluoroacético/H_{2}O (50:45:5; 4 ml) durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a reparto entre NaOH acuoso al 5% y CH_{2}Cl_{2}. Después de la separación la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (8:2) como eluyente para dar 44 mg (15%) del producto del título: [\alpha]_{D} = -4,6º (c 0,017, MeOH); HRMS m/z calculado para C_{16}N_{19}N_{3}O_{3} (M)^{+} 301,1426, encontrado 301,1427.
Ejemplo 50 [2-(Fenoxi)etil]-[3-(4-piperidiniloxi)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (250 mg, 1,00 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y N-Boc-4-hidroxipiperidina (234 mg, 1,16 milimoles) para dar 112 mg (35%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{17}N_{23}N_{3}O_{3} (M)^{+} 315,1583, encontrado 315,1570.
Ejemplo 51 {2-(Fenoxi)etil}-{3-[(2S)-pirrolidinilmetoxi]-2-pirazinil}-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49, partiendo de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (250 mg, 1,00 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y N-Boc-L-prolinol (250 mg, 1,24 milimoles). El producto intermedio {2-(fenoxi)etil]-{3-[N-terc-butoxicarbonil(2S)-pirrolidinilmetoxi]-2-pirazinil}-éter no se caracterizó. Rendimiento 23 mg (7%); [\alpha]_{D} = +13,2º (c 0,016, MeOH). HRMS m/z calculado para C_{17}N_{21}N_{3}O_{3}
(M)^{+} 315,1583, encontrado 315,1598.
Ejemplo 52 [2-(2-Metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Etapa 1
2-Cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina
Una mezcla de N-Boc-piperazina (11,47 g, 61,5 milimoles), K_{2}CO_{3} (8,5 g, 61 milimoles) y 2,3-dicloropirazina (9,20 g, 61,7 milimoles) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 100ºC durante 40 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en tolueno, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 18,3 g (100%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{13}N_{19}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 298,1197, encontrado 298,1206.
Etapa 2
2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol
Se añadió KO-t-Bu (9,92 g, 103 milimoles) a una mezcla del producto obtenido en la Etapa (18,14 g, 60,7 milimoles) y etilenglicol (25 ml, 448 milimoles) en piridina (125 ml) a 85ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h y a continuación se vertió en agua de hielo y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando tolueno/EtOAc (1:1) como eluyente para dar
16,9 g (85%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{15}N_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 324,1798, encontrado 324,1784.
Etapa 3
[2-(2-Metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
Se disolvió 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD; 60 mg, 0,35 milimoles) en THF (1 ml) y DMF (0,5 ml) y se añadió una solución agitada del producto de la Etapa 2 (100 mg, 0,31 milimoles), 2-metoxifenol (124 mg, 1,00 milimoles) y trifenilfosfina (92 mg, 0,35 milimoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice usando tolueno/EtOAc/MeOH (45:45:10) como eluyente, y las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se trataron con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 ml) durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/HOAc/MeOH/H_{2}O (20:3:3:2) como eluyente. Las fracciones que contenían producto combinadas se concentraron y se sometieron a reparto entre NaOH acuoso al 5% y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (8:2) como eluyente para dar 11,2 mg (11%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3} (M)^{+} 330,1692, encontrado 330,1707.
Los Ejemplos 53-68 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 52, Etapa 3, partiendo de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol y el compuesto fenólico requerido (1 milimol a no ser que se apunte otra cosa).
Ejemplo 53 [2-(4-n-Butoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de p-butoxifenol, pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 92 mg (19%) como la sal de trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} (M)^{+} 372,2161, encontrado 372,2162.
Ejemplo 54 [2-(2-Isopropoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-isopropoxifenol para dar 216 mg (60%). HRMS m/z calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{3} (M)^{+} 358,2005, encontrado 358,2006.
Ejemplo 55 [2-(1-Naftiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 1-naftol para dar 142 mg (40%). HRMS m/z calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 350,1743, encontrado 350,1758.
Ejemplo 56 [2-(2,5-Difluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2,5-difluorofenol, pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 21 mg (6%) como la sal de trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{18}N_{4}O_{2}
(M)^{+} 336,1398. Encontrado 336,1407.
Ejemplo 57 [2-(3,5-Dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 3,5-dimetoxifenol para dar 52 mg (14%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 360,1798, encontrado 360,1808.
Ejemplo 58 2-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-metoxi-5-nitrofenol (0,524 g, 3,08 milimoles) para dar 0,53 g (42%). Pos-EI-MS muestra M^{+} y 10 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}N_{5}O_{5} (M)^{+} 375,1543 , encontrado 375,1561. Análisis (C_{17}H_{21}N_{5}O_{5} \cdot 0,5 HCl \cdot 1,3 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 59 [2-(2,6-Dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2,6-dimetoxifenol para dar 142 mg (30%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 360,1798, encontrado 360,1797.
Ejemplo 60 [2-(2,3-Dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2,3-dimetoxifenol para dar 110 mg (31%). HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 360,1798, encontrado 360,1800.
Ejemplo 61 [2-(2-Acetilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-hidroxiacetofenona (170 mg, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (325 mg, 1 milimol; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 170 mg (37%) del trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{3} (M)^{+} 342,1692, encontrado 342,1704.
Ejemplo 62 [2-(2-Acetil-5-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-hidroxi-4-metoxiacetofenona (208 mg, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (325 mg, 1 milimol; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 128 mg (26%) del trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 372,1798, encontrado 372,1810.
Ejemplo 63 [2-(2-Acetil-3,5-dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-hidroxi-4,6-dimetoxiacetofenona (245 mg, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (325 mg, 1 milimol; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 216 mg (42%) del trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{5} (M)^{+} 402,1903, encontrado 402,1886.
Ejemplo 64 [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-2-naftiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó partiendo de 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol (185 mg, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (325 mg, 1 milimol; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) pero sin extracción con NaOH y sin la tercera etapa cromatográfica, para dar 155 mg (33%) del trifluoroacetato. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354,2056, encontrado 354,2068.
Ejemplo 65 [2-(2-Fluoro-6-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-fluoro-6-metoxifenol (178 mg, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,17 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) para dar 230 mg (66%) de un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}FN_{4}O_{3} (M)^{+} 348,1598, encontrado 348,1602.
Ejemplo 66 [2-(2-Metoxi-4-metilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-metoxi-4-metilfenol (162 m g, 1,25 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) para dar 233 mg (67%) de un aceite amarillo. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} (M)^{+} 344,1848, encontrado 344,1839.
Ejemplo 67 {7-Isoquinolinil}-{2-{[3-(1-piperazinil)]-2-pirazinil}oxi)etil}-éter, Difumarato
El compuesto del título se preparó partiendo de 7-hidroxiisoquinolina (435 mg, 3,00 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2). La base libre del compuesto del título se convirtió en su sal de fumarato. Rendimiento 45 mg (2%), pf 157ºC (desc.). HRMS m/z calculado para C_{19}H_{21}5_{6}O_{2} (M)^{+} 351,1695, encontrado 351,1695. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 2,3 C_{4}H_{4}O_{4}).
Ejemplo 68 [2-(Cloro-4-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-cloro-4-metoxifenol (103 mg, 0,65 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (0,61 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 52, Etapa 3, pero utilizando azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en lugar de TMAD. Rendimiento 50 mg (21%). HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{3} (M)^{+} 364,1302, encontrado 364,1307.
Ejemplo 69 2-{2-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
Se añadió 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (0,54 g, 3,0 milimoles) a una solución agitada de DEAD (0,52 g, 3,0 milimoles), PPh_{3} (0,79 g, 3,0 milimoles) y 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (0,49 g, 1,5 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando isohexano/EtOAc (80:20) como eluyente. El producto intermedio protegido con N-Boc obtenido se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA (75:25; 5 ml) durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc/MeOH/Et_{3}N (80:15:5) como eluyente para dar 0,22 g (38%) del compuesto del título. MS m/z 387 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{18}F_{44}O_{2} (M)^{+} 386,1366, encontrado 386,2367.
Ejemplo 70 8-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, Maleato
Etapa 1
8-Hidroxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1996, 39, 3553-3538, reemplazando el 2-amino-m-cresol por 3-aminopirocatecol*. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EoAC/isohexano (de 1:2 a 2:1) como eluyente. Sólido; rendimiento 70%. MS m/z 165 (M)^{+}. Análisis (C_{8}H_{7}NO_{3}) C, H, N. * Previamente presentado en Liebigs Ann. Chem. 1957, 608 128 y Synth. Commun. 1997, 27, 1661-1668.
Etapa 2
8-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo del producto de la Etapa 1 anterior. Rendimiento 42%. MS m/z 372 (M+H)^{+}. Análisis (C_{18}H_{21}N_{5}O_{4} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 71 2-{2-[3-(Metilsulfonil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
3-(Metilsulfonil)fenol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento de la literatura ligeramente modificado*. Se suspendió hidrocloruro de 3-aminofenilmetilsulfona (1,18 g, 5,70 milimoles) en agua/CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se neutralizó con NaOH acuoso al 25%. La capa de CH_{2}Cl_{2} se aisló y se evaporó hasta sequedad. Se añadió al residuo H_{2}SO_{4} acuoso (60%; 10 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (0,345 g, 5,00 milimoles) en agua (5 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente. La extracción con CH_{2}Cl_{2}, el secado (MgSO_{4}) y la concentración daban 0,39 g (40%) del compuesto del título como un sólido. MS m/z 172 (M)^{+}. HRMS K_{2}CO_{3} calculado para C_{7}H_{8}O_{3}S (M)^{+} 172,0194, encontrado 172,0198. * J. Chem. Soc. 1938, 899-905.
Etapa 2
2-{2-[3-(Metilsulfonil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo del producto de la Etapa 1. Rendimiento 26%. MS m/z 379 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{4}S (M)^{+} 378,1363, encontrado 378,1343.
Ejemplo 72 7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo de 7-hidroxi-2H-cromen-2-ona. Rendimiento 29%. MS m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{4} (M)^{+} 368,1485, encontrado 368,1478.
Ejemplo 73 [2-(2,3,6-Trifluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo de 2,3,6-trifluorofenol. Rendimiento 46%. MS m/z 355 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354,1304, encontrado 354,1288.
Ejemplo 74 [2-(2,4,5-Trifluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo de 2,4,5-trifluorofenol. Rendimiento 43%. MS m/z 355 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354,1304, encontrado 354,1304.
Ejemplo 75 [2-(2-Hidroxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo de catecol. Rendimiento 37%. MS m/z 317 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 316,1535, encontrado 316,1535.
Ejemplo 76 [2-(3-Hidroxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 69 partiendo de resorcinol. Rendimiento 36%. MS m/z 317 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{20}N_{4}O_{3} (M)^{+} 316,1535, encontrado 316,1525.
Ejemplo 77 {2-[3-(4-Morfolinil)fenoxi]etil}-{3-(1-piperazinil)-2-pirazinil}-éter
Se añadió 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD; 256 mg, 1,50 milimoles) a una solución de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (400 mg, 1,24 milimoles; preparada en el Ejemplo 52, Etapa 2), 3-(4-morfolinil)fenol (441 mg, 1,23 milimoles) y trifenilfosfina (646 mg, 2,46 milimoles) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía repetida sobre gel de sílice usando tolueno y tolueno/EtOAc (8:1) como eluyentes. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (1:0,9:0,1; 5 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después de la concentración, se añadió NaOH 5 M seguido por extracción con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente para dar 50 mg (10%) del producto del título como un aceite. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} (M)^{+} 385,2114, encontrado 385,2100.
Los Ejemplos 78-82 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 77 partiendo de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol y el compuesto fenólico requerido.
Ejemplo 78 [2-(1,3-Benzodioxol-4-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 1,3-benzodioxol-4-ol* (340 mg, 1,24 milimoles) para dar 125 mg (29%) de un aceite. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4} (M)^{+} 344,1485, encontrado 344,1487. * Preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2414-2421.
Ejemplo 79 [2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxol-5-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ol* (374 mg, 1,24 milimoles) para dar 360 mg (59%) de un sólido. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 358,1641, encontrado 358,1648.
* Preparado como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5199-5201.
Ejemplo 80 [2-(2-Alilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-alilfenol (330 mg, 1,24 milimoles) para dar 200 mg (47%) de un aceite. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 340,1899, encontrado 344,1888.
Ejemplo 81 [2-(3-Aminofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 3-aminofenol (268 mg, 1,24 milimoles) para dar 49 mg (13%) de un aceite. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 315,1695, encontrado 315,1705.
Ejemplo 82 [2-(1-Oxoindanil-4-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó partiendo de 4-hidroxi-1-indanona (365 mg, 1,24 milimoles) para dar 19 mg (4%) de un aceite. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{22}N_{4}O_{3} (M)^{+} 354,1692, encontrado 354,1705.
Ejemplo 83 [2-(2,6-Difluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo el procedimiento del Ejemplo 77 partiendo de 2,6-difluorofenol (239 mg, 1,84 milimoles), TMAD (384 mg, 2,25 milimoles), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (600 mg, 1,86 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) y trifenilfosfina (969 mg, 3,69 milimoles) para dar 279 mg (45%) de un sólido: pf 101-102ºC. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} (M^{)+} 336,1398, encontrado 336,1403.
Ejemplo 84 5-Nitro-8-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)quinolina, Hidrocloruro
Se añadió DEAD (0,485 ml, 3,08 milimoles) a una solución agitada de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), 8-hidroxi-5-nitroquinolina
(0,589 g, 3,08 milimoles) y PPh_{3} (0,85 g, 3,24 milimoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se hizo pasar a través de una columna de sílice usando tolueno/EtOAc (1:1) como eluyente. El producto intermedio protegido con N-Boc se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 15 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en HCl acuoso 0,1 M y se lavó con tolueno. La fase acuosa se concentró para dar 0,206 g (15%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 7 iones que apoyan la estructura indicada; HRMS m/z calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4} (M)^{+} 396,1546, encontrado 396,1557.
Ejemplo 85 6-Metoxi-7-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona, Dihidrocloruro
Se añadió gota a gota DEAD (0,50 ml, 3,2 milimoles) a una solución agitada de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), escopoletina
(0,60 g, 3,1 milimoles) y trifenilfosfina (0,87 g, 3,3 milimoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se trataron con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:50; 5 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con HCl acuoso 0,2 M y se lavó con EtOAc (3 veces). La capa acuosa se concentró para dar 0,075 g (5%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 15 iones que apoyan la estructura indicada. Análisis (C_{20}H_{22}N_{4}O_{5} \cdot 1,3 HCl \cdot 1,4 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 86 4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2,1,3-benzotiadiazol, Dihidrocloruro
Etapa 1
4-{3-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-iloxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió DEAD (0,52 ml, 3,3 milimoles) a una suspensión de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), 4-hidroxi-2,1,3-benzotiadiazol* (0,46 g,
3,0 milimoles) y PPh_{3} (1,1 g, 3,3 milimoles) unido a resina y se batió hasta que la HPLC no mostraba material de partida. La mezcla se filtró para retirar la resina, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para dar 0,163 g (12%) del compuesto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 11 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{26}N_{6}O_{4}S (M)^{+} 458,1736, encontrado 458,1716. * El material de partida 4-hidroxi-2,1,3-benzotiadiazol se obtuvo como se describe en Khim. Geterotsikl. Soedin 1973, 7, 926-9.
Etapa 2
4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2,1,3-benzotiadiazol, Dihidrocloruro
El producto de la Etapa 1 anterior (0,163 g, 0,356 milimoles) se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con HCl acuoso 0,1 M y se lavó con tolueno. La fase acuosa se concentró y el residuo se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 0,088 g (57%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 7 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{18}N_{6}O_{2}S (M)^{+} 358,1212, encontrado 358,1207. Análisis (C_{16}H_{18}N_{6}O_{2}S \cdot 2HCl \cdot H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 87 8-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)quinazolina, Maleato
Se añadió DEAD (0,657 ml, 4,00 milimoles) a una solución agitada de 8-quinazolinol* (0,55 g, 3,76 milimoles), 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,216 g, 3,75 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2) y PPh_{3} (1,048 g, 4,00 milimoles) en THF (12 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se vertió en NaOH acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc/MeOH (49:50:1). Las fracciones puras se combinaron y se trataron con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vertieron en HCl acuoso 0,5 M y se lavaron con EtOAc. La fase acuosa se alcalinizó hasta pH 12 y se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 0,499 g (1,40 milimoles) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en dioxano (10 ml) y se añadió ácido maleico (0,162 g, 1,40 milimoles) en dioxano (2 ml) y la solución se concentró para dar 0,65 g (37%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 9 iones que apoyan la estructura indicada. Análisis (C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} \cdot 1,3 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N. * El material de partida 8-quinazolinol se obtuvo como se describe en J. Chem. Soc. 1952, 4985-4993.
Ejemplo 88 5-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)quinoxalina, Hidrocloruro
Se añadió TMAD (0,55 g, 3,20 milimoles) a una solución agitada de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), 5-hidroxiquinoxalina* (0,45 g, 3,08 milimoles) y PPh_{3} (0,85 g, 3,24 milimoles) en THF (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y a 65ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc (1:1) como eluyente. El sólido resultante se cristalizó dos veces en éter dietílico/éter de petróleo para retirar PPh_{3}O. El material recristalizado (0,50 g) se disolvió en MeOH (15 ml) y se añadió HCl 1 M (3,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (solo se había producido 10% de desprotección de N-Boc de acuerdo con HPLC/MS). La mezcla se concentró y el residuo se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 20 ml) durante 1 h. Después de la concentración a vacío, el residuo se disolvió en HCl acuoso 0,1 M y se lavó con tolueno. La fase acuosa se liofilizó para dar un aceite amarillo que se disolvió en HCl 1 M. La solución se concentró y se añadieron MeOH y éter dietílico. El precipitado formado se recogió y se secó a vacío para dar 0,32 g (76%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 8 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} (M)^{+} 352,1648, encontrado 352,1662.
* El material de partida 5-hidroxiquinoxalina se obtuvo como se describe en J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442.
Ejemplo 89 1-[7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1-benzofuran-2-il]-1-etanona, Hidrocloruro
Se añadió DEAD (0,787 ml, 5,00 milimoles) a una solución agitada de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,50 g, 4,63 milimoles; preparado en el Ejemplo 52, Etapa 2), 2-acetil-7-hidroxibenzofurano (0,88 g, 5,0 milimoles) y PPh_{3} (1,31 g, 5,0 milimoles) en THF (3 ml) bajo calentamiento suave. Después de agitarse durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se trataron con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 5 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl acuoso 0,5 M y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se alcalinizó, mediante la adición de NaOH, hasta pH 12 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo (0,250 g, 0,65 milimoles) e hidrocloruro de piridinio (0,075 g, 0,65 milimoles) se disolvieron en MeOH. La mezcla se concentró y el residuo se redisolvió en EtOH y se concentró tres veces más para dar 0,27 g (14%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 19 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 382,1641, encontrado 382,1631.
Ejemplo 90 [3-(Fenoxi)propil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro
Etapa 1
2-Cloro-3-(1-piperazinil)pirazina*
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (1,35 g, 15,32 milimoles), piperazina (2,34 g, 27,2 milimoles) y K_{2}CO_{3}
(1,25 g, 9,0 milimoles) en acetonitrilo (5,5 ml) se agitó a 110ºC durante 1,25 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró para dar un residuo semisólido amarillento que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente. El sólido obtenido se redisolvió en CHCl_{3} y se aplicó a un taco corto (3 cm) de alúmina. La elución con éter/CHCl_{3} (9:1) proporcionaba 1,24 g (69%) del producto del título como un sólido blanco: pf 47-53ºC. HRMS m/z calculado para C_{8}H_{11}ClN_{4} (M)^{+} 198,0672, encontrado 198,0673.
* Previamente presentada en J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542.
Etapa 2
3-(Fenoxi)propil-3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro
Se disolvieron en dioxano (10 ml) 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (608 mg, 3,1 milimoles; de la Etapa 1 anterior) y 3-fenoxipropanol (570 mg, 3,7 milimoles). Se añadió KO-t-Bu (870 mg, 7,7 milimoles) y la mezcla se agitó a 95ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo. La base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro: rendimiento 0,380 g (32%); pf 146-146,5ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot 2HCl) C, H, N.
Los Ejemplos 91-161 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina y el alcohol apropiado. La purificación era mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHC_{3}/MeOH (9:1) o CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,5) u otro sistema de disolventes apropiado.
Ejemplo 91 [2-(2-Trifluorometilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Etapa 1
2-(2-Trifluorometilfenoxi)etanol
Una mezcla de 2-trifluorometilfenol (2,00 g, 12,3 milimoles), K_{2}CO_{3} (1,71 g, 12,3 milimoles) y carbonato de etileno (1,20 g, 13,6 milimoles) en DMF seca (30 ml) se calentó a 150ºC durante 1 h. Después de enfriar, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a reparto entre agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo con porciones adicionales de EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se trataron con carbón vegetal, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron a través de Celite. El filtrado se concentró a vacío y el aceite restante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando N-hexano/EtOAc (80:20) como eluyente para dar 0,50 g (20%) del producto del título como cristales blancos: pf 74-77ºC. Análisis (C_{9}H_{9}F_{3}O_{2}) C, H.
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Etapa 2
[2-(2-Trifluorometilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Rendimiento 48%; pf 79-80ºC. Análisis (C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 92 [2-(2-Metiltiofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(2-Metiltiofenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-(metiltio)fenol. Rendimiento 63%; pf 47-49ºC. Análisis (C_{9}H_{12}O_{2}S) C, H. * Previamente descrito en la Patente de EE.UU. Nº 3.932.498.
Etapa 2
[2-(2-Metiltiofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 68%; pf 160-162ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,1 THF) C, H, N.
Ejemplo 93 [2-(2-Metilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(2-Meteilfenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de o-cresol. Aceite; rendimiento 59%. HRMS m/z calculado para C_{9}H_{12}O_{2} (M)^{+} 152,0837, encontrado 152,0840.
* Previamente descrito en Tetrahedron 1996, 52, 177-184.
Etapa 2
[2-(2-Metilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 33%; pf 151-152ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 94 [2-(2,5-Dimetilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Etapa 1
2-(2,5-Dimetilfenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2,5-dimetilfenol. Rendimiento 60%; pf 45-48ºC. Análisis (C_{10}H_{14}O_{2}) C, H. * Previamente descrito en J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139.
Etapa 2
[2-(2,5-Dimetilfenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Rendimiento 65%. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}) C, H, N.
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Ejemplo 95 [2-(2-Fluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(2-Fluorofenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-fluorofenol. Aceite; rendimiento 71%. MS m/z 156 (M)^{+}. * Previamente descrito en J. Indian. Chem. Soc. 1962, 39, 5-8.
Etapa 2
[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 46%; pf 171-173ºC. Análisis (C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 96 [2-(2-Cianofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(2-Cianofenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-cianofenol. Aceite; rendimiento 26%. MS m/z 163 (M)^{+}. * Previamente descrito en J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139.
Etapa 2
[2-(2-Cianofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 40%; pf 165-166ºC. Análisis (C_{17}H_{19}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 97 {2-[(1,1'-Bifenil)-2-iloxi]etil}-{3-(1-piperazinil)-2-pirazinil}-éter
Etapa 1
2-[(1,1'-Bifenil)-2-iloxi]etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-fenilfenol. Rendimiento 52%; pf 71-75ºC. Análisis (C_{14}H_{14}O_{2}) C, H.
* Previamente descrito en J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943.
Etapa 2
{2-[(1,1'-Bifenil)-2-iloxi]etil}-{3-(1-piperazinil)-2-pirazinil}-éter
Rendimiento 55%; pf 101-103ºC. Análisis (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 98 [4-(Fenoxi)butil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro
Rendimiento 49%; pf 129-131ºC. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} \cdot 2HCl) C, H, N.
* El material de partida 4-fenoxibutanol se obtuvo como se describe en J. Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447.
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Ejemplo 99 2-[2-(2-Fluoro-5-metilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-(2-Fluoro-5-metilfenoxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-fluoro-5-metilfenol. Aceite, rendimiento 94%. MS m/z 170 (M)^{+}.
Etapa 2
2-[2-(2-Fluoro-5-metilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Rendimiento 71%; pf 145-146ºC. Análisis (C_{21}H_{25}FN_{4}O_{6} \cdot 0,3 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 100 2-[2-(5-Fluoro-2-metoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-(5-Fluoro-2-metoxifenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 5-fluoro-2-metoxifenol**. Rendimiento 89%. MS m/z 186 (M)^{+}. Análisis (C_{9}H_{11}FO_{3}) C, H. * Previamente descrito en EP 331943. ** Preparado como se describe en Bull. Soc. Chim. Belg. 1993, 102, 217-226.
Etapa 2
2-[2-(5-Fluoro-2-metoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Rendimiento 76%; pf 172-176ºC. Análisis (C_{17}H_{21}FN_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,3 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 101 2-[2-(3-Fluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(3-Fluorofenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-fluorofenol. Aceite, rendimiento 83%. MS m/z 156 (M)^{+}. * Previamente descrito en Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 723-732.
Etapa 2
2-[2-(3-Fluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Sólido, rendimiento 51%; pf 141-143ºC. Análisis (C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 102 2-[2-(3-Metoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, p-Toluenosulfonato
Etapa 1
2-(3-Metoxifenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-metoxifenol. Aceite, rendimiento 64%. MS m/z 168 (M)^{+}. Análisis (C_{9}H_{12}O_{3}) C, H. * Previamente descrito en J. Chem. Soc. 1935, 1098-1101 y en US 5025031.
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Etapa 2
2-[2-(3-Metoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, p-Toluenosulfonato
Sólido, rendimiento 20%; pf 131-133ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{3} \cdot C_{7}H_{8}O_{3}S) C, H, N.
Ejemplo 103 2-[2-(3-Acetilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
2-(3-Acetilfenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-hidroxiacetofenona. Aceite, rendimiento 82%. MS m/z 180 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{10}H_{12}O_{3} (M)^{+} 180,0786, encontrado 180,0787. * Previamente descrito en Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1216-1224.
Etapa 2
2-[2-(3-Acetilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre 68%. Parte de la base libre se convirtió en la sal de maleato. MS m/z 343 (M+H)^{+}. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 104 2-[2-(3-Cianofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
2-(3-Cianofenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-cianofenol. Aceite, rendimiento 63%. MS m/z 163 (M)^{+}. Análisis (C_{9}H_{9}NO_{2}) C, H, N. * Previamente descrito en J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139 y Pharmazie 1975, 30, 353-357.
Etapa 2
2-[2-(3-Cianofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Sólido, rendimiento 74%. MS m/z 326 (M+H)^{+}. Análisis (C_{17}H_{19}N_{5}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 105 2-[2-(2,3-Difluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-(2,3-Difluorofenoxi)-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2,3-difluorofenol. Aceite, rendimiento 92%. MS m/z 174 (M)^{+}. Análisis (C_{8}H_{8}F_{2}O_{2}) C, H.
Etapa 2
2-[2-(2,3-Difluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Rendimiento 35%; pf 125-130ºC. Análisis (C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
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Ejemplo 106 2-[2-(2,3,5-Trifluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-(2,3,5-Trifluorofenoxi)-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2,3,5-trifluorofenol. Aceite, rendimiento 83%. MS m/z 192 (M)^{+}. Análisis (C_{8}H_{7}F_{3}O_{2}) C, H.
Etapa 2
2-[2-(2,3,5-Trifluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Rendimiento 35%; pf 158-159ºC. MS m/z 354 (M)^{+}; HRMS m/z calculado para C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 354,1304, encontrado 354,1303. Análisis (C_{16}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 107 N-Fenil-3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)anilina, Fumarato
Etapa 1
2-(3-Anilinofenoxi)-1-etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-anilinofeno. Aceite, rendimiento 75%. HRMS m/z calculado para C_{14}H_{15}NO_{2} (M)^{+} 229,1103, encontrado 229,111. *Previamente descrito en US 2077322 y EP 585500.
Etapa 2
N-Fenil-3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)anilina, Fumarato
Rendimiento de base libre 24%. Parte de la base libre se convirtió en la sal de fumarato: pf 78-81ºC; HRMS m/z calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2} (M)^{+} 391,2008, encontrado 391,2001. Análisis (C_{22}H_{25}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 108 [3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenil]metanol, Maleato
Etapa 1
3-(2-Hidroxietoxi)benzaldehído*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-hidroxibenzaldehído. Aceite, rendimiento 88%. MS m/z 166 (M)^{+}. Análisis (C_{9}H_{10}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O) C, H, N. *Previamente descrito en WO 9733202.
Etapa 2
2-[3-(Dimetoximetil)fenoxi]-1-etanol
Se añadió p-TsOH (165 mg, 0,87 milimoles) a una solución de producto obtenido en la Etapa 1 (1,45 g, 8,73 milimoles) en MeOH seco (60 ml). Después de agitarse durante 23 h a temperatura ambiente, se añadió más p-TsOH (170 mg, 0,89 milimoles). Después de 4 h adicionales de agitación, la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO_{3} (solución acuosa saturada, 70 ml) y H_{2}O (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los disolventes proporcionaba un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento 1,59 g (86%). El producto contenía aproximadamente 5% de material de partida (^{1}H NMR).
Etapa 3
2-{2-[3-(Dimetoximetil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
Aceite; rendimiento 63%; MS m/z 344 (M-CH_{2}O)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} (M-CH_{2}O)^{+} 344,1848, encontrado 344,1847.
Etapa 4
3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)benzaldehído
Se añadieron HOAc (12 ml) y H_{2}O (4 ml) a una solución del producto obtenido en la Etapa 3 (858 mg, 2,29 milimoles) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 1,5 h y a continuación se diluyó con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 veces), NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. El secado (MgSO_{4}) seguido por la evaporación de los disolventes proporcionaba el producto del título (0,41 g) como una sal de acetato (1,7 \cdot HOAc según se determina mediante ^{1}H NMR). Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 5
[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenil]metanol, Maleato
El producto obtenido en la Etapa 4 (408 mg, 1,24 milimoles) se disolvió en EtOH (99%, 35 ml). Inmediatamente durante la adición de NaBH_{4} (293 mg, 7,75 milimoles) la solución se volvía blanca. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y a continuación se extinguió mediante la adición de H_{2}O (7 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con NaCl acuoso saturado (30 ml) y H_{2}O (20 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (4 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los disolventes daba un residuo semisólido (330 mg) que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando elución en gradiente con EtOAc/MeOH (9:1) + NH_{3} al 1% hasta EtOAc/MeOH (8:2) + NH_{3} al 1%. Esto proporcionaba 76 mg (16%) de la base libre del producto del título como un semisólido que se convirtió en su sal de maleato: pf 123-123,5ºC; MS m/z 331 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3} (M)^{+} 330,1692, encontrado 330,1692.
Ejemplo 109 3-{2-[3-(Metoximetil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-[3-(Metoximetil)fenoxi]-1-etanol
Se añadió Et_{3}SiH (4,0 ml, 25,0 milimoles) a una solución del producto del Ejemplo 108, Etapa 1, (1,33 g, 8,00 milimoles) en MeOH (14 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} concentrado (1,5 ml) durante 1,5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. Se añadió más Et_{3}SiH (1,5 ml, 9,4 milimoles) y la agitación se continuó durante 1 h. Después de la retirada del disolvente a vacío, se añadió H_{2}O al residuo y el pH se ajustó hasta pH 4 mediante la adición de NaOH acuoso 2 M. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar un aceite (1,8 g). El análisis por NMR del producto en bruto mostraba solo 40% de conversión. Por lo tanto, el procedimiento se repitió tratando el residuo con Et_{3}SiH (3 ml), MeOH (8 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1,2 ml). Después de agitarse durante 4 h a temperatura ambiente, se añadió más H_{2}SO_{4} (1,2 ml). La agitación se continuó durante 1 hora más y se trató como anteriormente. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice [gradiente isohexano al 100% hasta isohexano/EtOAc (1:1)] para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Rendimiento 0,98 g (67%); MS m/z 182 (M)^{+}. Análisis (C_{10}H_{14}O_{3} \cdot 0,1 H_{2}O) C, H.
Etapa 2
2-{2-[3-(Metoximetil)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 0,61 g (80%). Parte de este material se convirtió en la sal de maleato: pf 114-115ºC; MS m/z 345 (M+H)^{+}. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 110 3-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)benzamida, Maleato
Etapa 1
3-(2-Hidroxietoxi)benzamida*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-hidroxibenzamida. Rendimiento 62%; MS m/z 181 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{9}H_{11}NO_{3} (M)^{+} 181,0739, encontrado 181,0739. * Previamente descrito en WO 8606628.
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Etapa 2
3-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)benzamida, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 43%. Se preparó la sal de maleato: pf 134-137ºC; MS m/z 344 (M+H)^{+}. Análisis (C_{17}H_{21}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 111 N-Fenil-4-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)anilina, Maleato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 4-aminofenol. Sólido; rendimiento 0,85 g (75%); MS m/z 229 (M)^{+}. Análisis (C_{14}H_{15}NO_{2}) C, H, N. * Previamente descrito en EP 420790.
Etapa 2
N-Fenil-4-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)anilina, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 44%. Se preparó la sal de maleato: pf 132-133ºC; MS m/z 392 (M+H)^{+}. Análisis (C_{22}H_{25}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 112
Etapa 1
N-[4-(2-Hidroxietoxi)fenil]acetamida*
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 4-acetamidofenol. Sólido; rendimiento 1,38 g (52%); MS m/z 195 (M)^{+}. Análisis (C_{10}H_{13}NO_{3} \cdot 0,1 H_{2}O) C, H, N. * Previamente descrita en J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457-480.
Etapa 2
N-[4-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenil]acetamida
Sólido; rendimiento 0,47 g (53%); MS m/z 357 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{23}N_{5}O_{3} (M)^{+} 357,1801, encontrado 357,1810.
Ejemplo 113 2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}pirazina, Maleato
Etapa 1
2-[3-(Trifluorometoxi)fenoxi]etanol
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-trifluorometoxifenol. Aceite; rendimiento 0,75 g (60%); MS m/z 222 (M)^{+}. Análisis (C_{9}H_{9}F_{3}O_{3}) C, H.
Etapa 2
2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 85%. Se preparó la sal de maleato. MS m/z 385 (M+H)^{+}. Análisis (C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4} 0,03 Et_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 114 2-[2-(3,5-Difluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, p-Toluenosulfonato
Etapa 1
2-(3,5-Difluorofenoxi)-1-etanol
En un tubo de Pyrex cerrado herméticamente, una mezcla de 3,5-difluorofenol (2,19 g, 16,8 milimoles), carbonato de etileno (1,0 g, 11,4 milimoles) y una cantidad catalítica de NaH (60% en aceite mineral) en DMF (1 ml) se hizo reaccionar en un reactor de microondas Labwell MW-10 a 50W durante 3 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con NaOH acuoso al 5%. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Esto daba 1,59 g (80%) del compuesto del título como un aceite rojo claro. MS m/z 175 (M)^{+}.
Etapa 2
2-[2-(3,5-Difluorofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, p-Toluenosulfonato
Rendimiento 14%; pf 118-119ºC. Análisis (C_{16}H_{18}F_{2}N_{4}O_{2} \cdot C_{7}H_{8}O_{3}S) C, H, N.
Ejemplo 115 2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa 1, partiendo de sesamol (2,0 g, 14,5 milimoles) y carbonato de etileno (1,0 g, 11,4 milimoles): sólido; rendimiento 99%. MS m/z 182 (M)^{+}.
* Previamente descrito en J. Org. Chem. 1960, 25, 626-632.
Etapa 2
2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Sólido; rendimiento 71%; MS m/z 345 (M+H)^{+}. Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 116 2-[2-(3-Butoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(3-Butoxifenoxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa 1, partiendo de 3-n-butoxifenol (2,0 g, 12 milimoles) y carbonato de etileno (0,88 g, 10 milimoles). Aceite; rendimiento 85%. MS m/z 210 (M)^{+}.
Etapa 2 2-[2-(3-Butoxifenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 77%. Parte de la base libre se convirtió en la sal de maleato. MS m/z 373 (M+H)^{+}. Análisis (C_{20}H_{28}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 117 2-[2-(3-Trifluorometilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
2-(3-Trifluorometilfenoxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa 1, partiendo de 3-trifluorometilfenol (3,89 g, 24 milimoles) y carbonato de etileno (1,76 g, 20 milimoles) con la excepción de que no se usaba DMF. Aceite; rendimiento 64%. MS m/z 206 (M)^{+}.
Etapa 2
2-[2-(3-Trifluorometilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre del compuesto del título 65%. Parte de la base libre se convirtió en la sal de maleato. MS m/z 369 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M)^{+} 368,1460, encontrado 368,1460.
Ejemplo 118 2-[2-([1,1'-Bifenil]-3-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(3-Fenilfenoxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa 1, partiendo de 3-fenoxifenol (1,72 g, 10,1 milimoles) y carbonato de etileno (0,80 g, 9,1 milimoles) y DMF (3 ml). Semisólido; rendimiento 86%. MS m/z 214 (M)^{+}. *Previamente descrito en US 2140824.
Etapa 2
2-[2-([1,1'-Bifenil]-3-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento de base libre 70%. Parte de la base libre se convirtió en la sal de maleato. MS m/z 377 (M+H)^{+}. Análisis (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 119 2-[2-(3-Acetamidofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(3-Acetamidofenoxi)-1-etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 114, Etapa 1, partiendo de 3-acetamidofenol (2,10 g, 13,9 milimoles) y carbonato de etileno (0,88 g, 10 milimoles). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc/MeOH (49:49:2). Aceite; rendimiento 99%. MS m/z 195 (M)^{+}. * Previamente descrito en J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 355-357.
Etapa 2
2-[2-(3-Acetamidofenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento 38%; pf 154-155ºC. Análisis (C_{18}H_{23}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 120 2-[4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etanol, Maleato
El producto del título se preparó a partir de 1,4-bis(2-hidroxietoxi)benceno. Rendimiento de base libre del compuesto del título 51%. Se preparó la sal de maleato: pf 127-129ºC. MS m/z 361 (M+H). Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{4} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 121 2-[3-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etanol, Maleato
El producto del título se preparó a partir de 1,3-bis(2-hidroxietoxi)benceno. Rendimiento de base libre del compuesto del título 45%. Se preparó la sal de maleato: pf 111-114ºC. MS m/z 361 (M+H). Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{4} \cdot 0,1 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 122 2-(Benzofuran-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro*
Rendimiento 44%; pf 160-161ºC. Análisis (C_{17}H_{18}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
* El material de partida benzofuran-2-ilmetanol se obtuvo a partir de benzofurano-2-carboxaldehído mediante reducción con borohidruro sódico.
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Ejemplo 123 2-(2,3-Dihidrobenzofuran-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
Rendimiento 33%; pf 172-174ºC. Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} \cdot 2HCl) C, H, N.
El material de partida 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetanol* se obtuvo a partir de benzofurano-2-carboxaldehído mediante reducción con borohidruro sódico e hidrogenación catalítica subsiguiente.
* Previamente descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 401-406.
Ejemplo 124 2-(1-Piperazinil)-3-(tetrahidro-2-furanilmetoxi)pirazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó partiendo de alcohol tetrahidrofurfurílico. Rendimiento 65%; pf 130-136ºC. Análisis (C_{13}H_{20}N_{4}O_{2} \cdot HCl \cdot H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 125 2-(1-Piperazinil)-3-[3-(2-piridinil)propoxi]pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-piridinopropanol. Rendimiento 51%; pf 147-148ºC. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O \cdot 1,05 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 126 2-(1-Piperazinil)-3-[3-(3-piridinil)propoxi]pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó partiendo de 3-piridinopropanol. Rendimiento 43%; pf 128-130ºC. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 127 2-(1-Piperazinil)-3-[3-(4-piridinil)propoxi]pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó partiendo de 4-piridinopropanol. Rendimiento 41%; pf 90-91ºC. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4} 0,7 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 128 2-[3-(6-Metil-2-piridinil)propoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó partiendo de 6-metil-2-piridinopropanol. Rendimiento 30%; pf 134-136ºC. Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 129 2-[(E)-3-Fenil-2-propeniloxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
El compuesto del título se preparó partiendo de alcohol cinamílico. Aceite; rendimiento 39%. Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O \cdot 0,2 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 130 2-(3,4-Dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
Rendimiento 22%; pf 171-175ºC. Análisis (C_{17}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 2HCl) C, H, N. * El material de partida 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetanol se preparó como se describe en J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196.
Ejemplo 131 2-(4-Metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro
Rendimiento 49%; pf 119ºC (desc.) Análisis (C_{18}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot 1,33 HCl) C, H, N. * El material de partida 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetanol se ha descrito previamente en J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196.
Ejemplo 132 2-(2,3-Dihidro-1,4-benzoxatiin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato*
Rendimiento 41%; pf 178-179ºC. Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N. * El material de partida 2,3-dihidro-1,4-benzoxatiin-2-il-metanol se preparó como se describe en J. Pharm. Sci. 1972k, 61, 228-231.
Ejemplo 133 2-(3,4-Dihidro-2H-cromen-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro
Rendimiento 45%; pf 170-175ºC. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{2} \cdotHCl) C, H, N. * El material de partida 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetanol se preparó como se describe en Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 117-120.
Ejemplo 134 [2-(5-Isoquinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(5-Isoquinoliniloxi)etanol
Una mezcla de 5-hidroxiisoquinolina (2,05 g, 14,1 milimoles), carbonato de etileno (1,43 g, 16,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,97 g, 7,1 milimoles) en DMF (6 ml) se calentó a 155ºC durante 1,5 h bajo agitación en un tubo cerrado herméticamente. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con CHCl_{3} y se filtró a través de un bloque de Celite. El filtrado pardusco se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc como eluyente para dar 1,8 g (67%) del producto del título como un aceite beige que solidificaba al reposar: pf 64-67ºC; HRMS m/z calculado para C_{11}H_{11}NO_{2} (M)^{+} 189,0790, encontrado 189,0789. Análisis (C_{11}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(5-Isoquinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 55% como la base libre. La base libre se convirtió en la sal de maleato: pf 178-180,5ºC. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 351,1695, encontrado 351,1694. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 135 [2-(5-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(5-Quinoliniloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 134, Etapa 1, partiendo de 5-hidroxiquinolina (0,93 g, 6,40 milimoles). Rendimiento 1,19 g (91%); pf 109-111ºC; HRMS m/z calculado para C_{11}H_{11}NO_{2} (M)^{+} 189,0790, encontrado 189,0786. Análisis (C_{11}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(5-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 61% como la base libre. La base libre se convirtió en la sal de maleato: pf 132-135ºC. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 351,1695, encontrado 351,1681. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 1,8C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 136 [2-(6-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(6-Quinoliniloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 6-hidroxiquinolina. Rendimiento 78%; pf 68-70ºC. Análisis (C_{11}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
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Etapa 2
[2-(6-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 33%; pf 167-169ºC. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 137 [2-(7-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(7-Quinoliniloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 7-hidroxiquinolina. Rendimiento 76%; pf 93-95ºC. Análisis (C_{11}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(7-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 39%; pf 156-158ºC. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 138 [2-(8-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Etapa 1
2-(8-Quinoliniloxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 8-hidroxiquinolina. Rendimiento 48%; pf 82-84ºC. Análisis (C_{11}H_{11}NO_{2}) C, H, N. * Previamente descrito en Pharm. Chem. J. 1994, 28, 934-936.
Etapa 2
[2-(8-Quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Rendimiento 62%; pf 98-100ºC. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 0,005 EtOAc) C, H, N.
Ejemplo 139 5-Cloro-8-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina, Fumarato
Etapa 1
2-[(5-Cloro-8-quinolinil)oxi]-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 5-cloro-8-hidroxiquinolina (3,59 g, 20 milimoles). Rendimiento 48%. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 5 iones que apoyan la estructura indicada; HRMS m/z calculado para C_{11}H_{10}ClNO_{2} (M)^{+} 223,0400, encontrado 223,0392. Análisis (C_{11}H_{10}ClNO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(5-Cloro-8-quinoliniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]éter, Fumarato
El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:0,3) como eluyente. Después de la evaporación de los disolventes de las fracciones puras combinadas, la base libre resultante se convirtió en su sal de ácido fumárico. La recristalización en agua proporcionaba 1,22 g (50%) del producto del título como cristales blancos: pf 178ºC (desc.). Análisis (C_{19}H_{20}ClN_{5}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
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Ejemplo 140 [2-(Benzofuran-7-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]éter, Maleato
Etapa 1
2-(Benzofuran-7-iloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 7-hidroxibenzofurano* y se aisló como un semisólido; rendimiento 79%.
* Preparado como se describe en J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67
Etapa 2
[2-(Benzofuran-7-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]éter, Maleato
Rendimiento 42% como la base libre. Una porción de la base libre se convirtió en la sal de maleato; pf 177-179ºC; MS m/z 341 (M+H)^{+}. Análisis (C_{18}H_{20}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 141 7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1H-indol
Etapa 1
2-(1H-Indol-7-iloxi)-1-etanol
Una mezcla de 7-hidroxiindol (1,00 g, 7,51 milimoles) y óxido de etileno (0,33 g, 7,50 milimoles) en dioxano (3 ml) se puso en un tubo de reacción. Se añadió NaH (60% en aceite; 0,100 g, 2,45 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/EtOAC (1:1) como eluyente para dar 0,45 g (34%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 5 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{10}H_{11}NO_{2} (M)^{+} 177,0970, encontrado 177,0799.
Etapa 2
7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1H-indol
El producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente (0,200 g, 1,13 milimoles) y dioxano (4 ml) se pusieron en un tubo de reacción y se añadió NaH (60% en aceite; 0,060 g, 1,50 milimoles). Cuando hubo cesado el desprendimiento de gas, se añadió 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,228 g, 1,15 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) y el tubo se selló. La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 0,5 M. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta pH 11 con NaOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 0,31 g (81%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 9 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 339,1695, encontrado 339,1696.
Ejemplo 142 6-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1H-indol
Etapa 1
2-(1H-Indol-6-iloxi)-1-etanol
Una mezcla de 6-hidroxiindol (2,66 G, 20 milimoles) y K_{2}CO_{3} (3,04 G, 22 milimoles) se agitó en DMF (10 ml) a 80ºC durante 10 minutos. Se añadió una solución de carbonato de etileno (1,94 g, 22 milimoles) en DMF (4 ml) y la mezcla se calentó a 121ºC durante 3 h. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre sílice usando EtOAc/tolueno (1:4 \rightarrow 36:65) como eluyente. Rendimiento 1,02 g (29%); pf 75-77ºC; HRMS m/z calculado para C_{10}H_{11}NO_{2} (M)^{+} 177,0790, encontrado 177,0784. Análisis (C_{10}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
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Etapa 2
6-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1H-indol
Rendimiento 59%; pf 111-113ºC; MS-EI m/z 339 (M)^{+}. Análisis (C_{18}H_{21}N_{5}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 143 2-Metil-5-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1,3-benzotiazol, Hidrocloruro
Etapa 1
2-[(2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-metil-1,3-benzotiazol-5-ol. Rendimiento 61%; pf 67-68ºC. HRMS m/z calculado para C_{10}H_{11}NO_{2}S (M)^{+} 209,0510, encontrado 209,0502. Análisis (C_{10}H_{11}NO_{2}S) C, H, N.
Etapa 2
2-Metil-5-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1,3-benzotiazol, Hidrocloruro
Rendimiento 58%, pf 188-190ºC. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{21}N_{5}O_{2}S (M ^{+} 371,1416, encontrado 371,1421. Análisis (C_{18}H_{21}N_{5}O_{2}S \cdot HCl \cdot 0,3 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 144 2-[2-(2-Metoxi-5-metilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(2-Metoxi-5-metilfenoxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-metoxi-5-metilfenol. Rendimiento 56%; pf 42-43ºC. Análisis (C_{10}H_{14}O_{3}) C, H.
Etapa 2
2-[2-(2-Metoxi-5-metilfenoxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Rendimiento 56%, pf 148-149ºC. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 145 7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1-naftilamina, Maleato
Etapa 1
2-[(8-Amino-2-naftil)oxi]etanol, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 8-amino-2-naftol. Rendimiento 40%; pf 185ºC (desc.). Análisis (C_{12}H_{13}NO_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Etapa 2
7-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-1-naftilamina, Maleato
Rendimiento 21%, pf 120ºC (desc.). Análisis (C_{20}H_{23}N_{5}O_{s} \cdot 1,7 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
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Ejemplo 146 2-(7-Nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
7-Nitro-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (20 ml, 149 milimoles) a una solución de 2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (6,64 g, 40 milimoles) y NH_{4}NO_{3} (84,8 g, 60 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/isohexano (1:3 a 2:3) como eluyente para dar una pequeña fracción (0,3 g, 4%) del compuesto del título puro y 6,5 g de una mezcla de los nitroderivados regioisómeros C6 y C7. La mezcla regioisómera se llevó al Ejemplo 147, Etapa 1, sin separación.
Etapa 2
2-(7-Nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina
El compuesto del título se preparó a partir del producto puro obtenido en la Etapa 1 anterior. Aceite; rendimiento 43%; pf 133-135ºC. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{19}N_{5}O_{5} (M)^{+} 373,1386, encontrado 373,1367.
Ejemplo 147 2-(7-Acetamido)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
7-Amino-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Una mezcla de 6- y 7-nitro-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (6,3 g, 30 milimoles; del Ejemplo 146, Etapa 1), formiato amónico (2,8 g, 45 milimoles) y Pd al 10%/C (0,4 g) en MeOH (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite. El bloque se lavó con varias porciones de MeOH y el filtrado se concentró a vacío. La mezcla de derivados de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina substituidos con amino en 6 y 7 y se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/isohexano (1:3 a 2:3) como eluyente para dar 2,8 g (58%) del producto del título como un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
7-Acetamido-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Se añadió anhídrido acético (0,24 g, 2,4 milimoles) a una mezcla agitada del compuesto del título de la Etapa 1 anterior (0,30 g, 1,66 milimoles) y Et_{3}N (0,70 g, 6,9 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La reacción se filtró a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió más anhídrido acético (0,10 g, 1,0 milimoles) y la mezcla se agitó durante 5 h más a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/isohexano (1:3 a 2:3) como eluyente para dar 170 mg (46%) del producto del título como un aceite.
Etapa 3
2-(7-Acetamido)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina
Aceite; rendimiento 45%. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{23}N_{5}O_{4} (M)^{+} 385,1750, encontrado 385,1741.
Ejemplo 148 2-[(2(S)-2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro*
Pf 160ºC (desc.). Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O_{3} \cdot HCl) C, H, N.
* El material de partida (S)-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina se preparó como se describe en Tetrahedron Lett. 1988, 29 3671-3674.
Ejemplo 149 2-[(2(R)-2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Hidrocloruro*
Pf 165ºC (desc.). Análisis (C_{17}H_{20}N_{4}O_{3} \cdot HCl) C, H, N.
* El material de partida (R)-2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina se preparó como se describe en Tetrahedron Lett. 1988, 29 3671-3674.
Ejemplo 150 [2-(3-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Etapa 1
2-(3-Piridiloxi)etanol*
Una mezcla de 3-hidroxipiridina (2,00 g, 21 milimoles), 2-cloroetanol (1,69 g, 21 milimoles) y K_{2}CO_{3} (8,7 g, 63 milimoles) en DMF (10 ml) se agitó a 130ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla negra se filtró a través de un lecho corto de alúmina usando acetona como eluyente para proporcionar un aceite pardo que se sometió a reparto entre agua (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró para dar 0,55 g (19%) del compuesto del título como un aceite pardo claro. Análisis (C_{7}H_{9}NO_{2} \cdot 0,2 H_{2}O) C, H, N. * Previamente descrito en EP 286242(A2).
Etapa 2
[2-(3-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Rendimiento 41%; pf 170-175ºC. Análisis (C_{15}H_{19}N_{5}O_{2} \cdot 2 HCl \cdot 2 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 151 [2-(4-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Etapa 1
2-(4-Piridiloxi)etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150, Etapa 1. Rendimiento 19%; pf 119-121ºC. Análisis (C_{7}H_{9}NO_{2}) C, H, N.
* Previamente descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1987, 1867-1870
Etapa 2
[2-(4-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Rendimiento 58%; pf 170ºC (desc.). Análisis (C_{15}H_{19}N_{5}O_{2} \cdot 2 HCl \cdot 2 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 152 [2-(2-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(2-Piridiloxi)etanol, Hidrocloruro*
Una mezcla de carbonato de etileno (2,78 g, 31,5 milimoles), 2-hidroxipiridina (3,00 g, 31,5 milimoles) y carbonato potásico (4,36 g, 31,5 milimoles) en DMF (50 ml) se calentó a 150ºC durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se aplicó a una columna con material de hidromatriz. La columna se eluyó con EtOAc. El eluato se concentró y el aceite restante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando isohexano/EtOAc (6:4) como eluyente. Esto suministraba la base libre del compuesto del título como un aceite que se convirtió en la sal de hidrocloruro: rendimiento 1,00 g (18%); pf 97-98ºC. Análisis (C_{7}H_{9}NO_{2} \cdot HCl) C, H, N.
* La base libre del compuesto del título se ha presentado en J. Org. Chem. 1977, 42, 1500-1508.
Etapa 2
[2-(2-Piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Rendimiento 27% ; pf 130-132ºC. Análisis (C_{15}H_{19}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 153 [2-(6-Metil-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Etapa 1
2-(6-Metil-3-piridiloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 3-hidroxi-6-metilpiridina. Rendimiento 25%; pf 49-51ºC. Análisis (C_{8}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(6-Metil-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Rendimiento 50%; pf 157ºC (desc.). Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 2,3 HCl \cdot 0,2 Et_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 154 [2-(2-Metil-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Etapa 1
2-(2-Metil-3-piridiloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150, Etapa 1, partiendo de 3-hidroxi-2-metilpiridina. Rendimiento 36%; pf 75-80ºC. Análisis (C_{8}H_{11}NO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
[2-(2-Metil-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Rendimiento 36%; pf 50ºC (desc.). Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 3,1 HCl \cdot 0,2 Et_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 155 [2-(5-Cloro-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Etapa 1
2-(5-Cloro-3-piridiloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150, Etapa 1, partiendo de 5-cloro-3-piridinol. Rendimiento 25%; pf 38-40ºC. HRMS m/z calculado para C_{7}H_{8}ClNO_{2} (M)^{+} 173,0244, encontrado 173,0244.
Etapa 2
[2-(5-Cloro-3-piridiloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
Rendimiento 65%; pf 104ºC (desc.). Análisis (C_{15}H_{18}ClN_{5}O_{2} \cdot 1,9 HCl \cdot 0,3 Et_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 156 2-[2-(1-Benzotien-3-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-(1-Benzotien-3-iloxi)etanol
Una mezcla de 3-bromobenzotiofeno (3,00 g, 14,1 milimoles), KO-t-Bu (4,74 g, 42,2 milimoles), óxido de cobre (II) (0,56 g, 7,0 milimoles) y yoduro potásico (2,34 g, 14,1 milimoles) en etilenglicol (10 ml) se agitó a 140ºC durante 24 h. La reacción se extinguió con agua (100 ml) y se filtró a través de un bloque de Celite. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se trató con MgSO_{4} y sílice, se filtró a través de Celite y se concentró. El aceite restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando isohexano/EtOAc (6:4) como eluyente. El producto cristalizaba al reposar para dar 1,63 g (60%) del producto del título: pf 55-56ºC. Análisis (C_{10}H_{10}O_{2}S) C, H.
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Etapa 2
2-[2-(1-Benzotien-3-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Sólido, rendimiento 0,23 g (32%); pf 147-149ºC. Análisis (C_{18}H_{20}N_{4}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 157 [2-(3-Tieniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro*
Rendimiento 39%; pf 75-85ºC. Análisis (C_{14}H_{18}N_{4}O_{2}S \cdot 2,1 HCl) C, H, N.
* El material de partida 2-(3-tieniloxi)etanol se preparó como se describe en Synth. Met. 1988, 26, 153-168.
Ejemplo 158 [2-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuraniloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Una mezcla de 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranol (0,82 g, 5,0 milimoles), óxido de etileno (0,22 g, 5,0 milimoles), trietilamina (3 gotas) y dioxano (4 ml) se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 3 d. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron KO-t-Bu (0,56 g, 5 milimoles) seguido por 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,79 g, 4,0 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos y a 100ºC durante 4 h, se dejó enfriar, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: PhMe hasta PhMe/MeOH/Et_{3}N, 8:1:1) para dar 1,46 g de un aceite viscoso de color beige. Se añadieron ácido maleico (0,46 g, 4,0 milimoles) y MeOH seco (10 ml). La mezcla se calentó hasta que se formaba una solución transparente. Al enfriar, la sal de maleato del compuesto del título cristalizaba como un sólido beige claro: rendimiento 1,40 g (72%); pf 156-157ºC. Análisis (C_{20}H_{26}N_{4}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 159 [2-(1,3-Benzoxazol-4-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
2-(1,3-Benzoxazol-4-iloxi)etanol
Se añadió K_{2}CO_{3} (254 mg, 1,84 milimoles) a una solución agitada de 4-hidroxibenzoxazol* (248 mg, 1,84 milimoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90ºC durante 15 minutos y se añadió carbonato de etileno (176 mg, 2,00 milimoles). La mezcla se agitó a 150ºC durante 2 h y se dejó llegar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y MeOH (2 ml) y se concentró. El residuo se sometió a reparto entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. El filtrado se concentró para dar el producto como un aceite pardo que se solidificaba directamente: rendimiento 278 mg (84%); pf 47-49ºC. Análisis (C_{9}H_{9}NO_{3}) C, H, N.
* Preparado como se describe en J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67.
Etapa 2
[2-(1,3-Benzoxazol-4-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Se añadió KO-t-Bu (146 mg, 1,30 milimoles) en una porción a una solución agitada de 2-(1,3-benzoxazol-4-iloxi)etanol (223 mg, 1,24 milimoles) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (247 mg, 1,24 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) en una porción seguido por dioxano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 100ºC durante 3 h, se dejó enfriar, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: PhMe hasta PhMe/MeOH/Et_{3}N, 8:1:1) para dar el producto (70 mg, 17%) como un aceite viscoso beige. La sal de maleato se preparó como se describe en el Ejemplo 158: pf 191-193ºC. Análisis (C_{17}H_{19}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
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Ejemplo 160 4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina, Trihidrocloruro
Etapa 1
2-[(2-Amino-4-quinolinil)oxi]-1-etanol
Se añadió 2-bromoetanol (0,470 g, 3,78 milimoles) a una mezcla de 2-amino-4-hidroxiquinolina (0,505 g, 3,14 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,87 g, 6,3 milimoles) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 150ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando MeOH/CHCl_{3} (1:9) como eluyente. El aceite pardo resultante (0,30 g, 30%), que se usó directamente en la siguiente etapa, contenía 75% de producto deseado y 25% de material de partida sin reaccionar. MS m/z 205 (M+H)^{+}.
Etapa 2
4-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina, Trihidrocloruro
El producto obtenido en la Etapa 1 (0,30 g, 1,5 milimoles) se disolvió en DMF (4 ml) y se trató con NaH (dispersión al 55% en aceite mineral; 0,12 g, 3,0 milimoles). Después de agitarse durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,212 g, 1,07 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 h y a temperatura ambiente durante 14 h. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 20% y CHCl_{3} como eluyente daba 0,102 g (25%) de la base libre del compuesto del título que se convirtió en una sal de ácido clorhídrico: pf 156ºC (desc.). HRMS m/z calculado para C_{19}H_{22}N_{6}O_{2} (M)^{+} 366,1804, encontrado 366,1795.
Ejemplo 161 2-(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
Éster etílico de ácido 3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-carboxílico
Se añadió cloromalonato de dietilo (9,73 g, 50 milimoles) a una mezcla agitada de 3-hidroxi-2-aminopiridina
(5,51 g, 50 milimoles), trietilamina (6,97 ml, 50 milimoles) y EtOH (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 h y se dejó llegar hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó para dar el producto como un sólido blanco: rendimiento 3,85 g (35%); pf 160-162ºC. Análisis calculado para (C_{10}H_{10}N_{2}O_{4}) C, H, N.
Etapa 2
3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetanol
Una solución de éster etílico de ácido 3,4-dihidro-3-oxo-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-carboxílico (1,10 g, 5,0 milimoles) en THF (50 ml) se añadió durante 5 minutos a una mezcla agitada de LiAlH_{4} (0,38 g, 10 milimoles) y THF (20 ml) a 40ºC. La mezcla se agitó a 45ºC durante 30 minutos y a reflujo durante 4 h. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y el LiAlH_{4} en exceso se descompuso con NaOH acuoso al 50%. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo (0,42 g) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el extracto se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: PhMe hasta PhMe/MeOH/Et_{3}N, 8:1:1) para dar el producto como un sólido blanco: rendimiento 0,11 g (13%); pf 123-124ºC. Análisis (C_{8}H_{10}N_{2}O_{2}) C, H, N.
Etapa 3
2-(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 159, Etapa 2, partiendo de 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetanol y se aisló como un sólido pardusco. Rendimiento 47%; pf 154-158ºC. Análisis (C_{16}H_{20}N_{6}O_{2} \cdot 1,2 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
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Ejemplo 162 2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina, Maleato
Etapa 1
2-Cloro-3-(1-piperazinil)quinoxalina, Maleato*
Una mezcla de 2,3-dicloroquinoxalina (3,05 g, 15,3 milimoles), piperazina (2,64 g, 30,6 milimoles) y K_{2}CO_{3} (2,12 g, 15,3 milimoles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 55ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl_{3}, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillento que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente. El sólido resultante se redisolvió en CHCl_{3} y se aplicó a un taco corto (4 cm) de alúmina. La elución con CHCl_{3} proporcionaba 3,08 g (81%) de la base libre del compuesto del título, que se aisló como un sólido amarillo claro. Una porción de la base libre se convirtió en el maleato y se recristalizó en MeOH/éter: pf 165-166ºC; HRMS m/z calculado para C_{12}H_{13}ClN_{4} (M)^{+} 248,0829, encontrado 248,0830. Análisis (C_{12}H_{13}ClN_{4} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N. * La sal de hidrocloruro correspondiente se ha presentado en J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101.
Etapa 2
2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina, Maleato
Se añadió KO-t-Bu (0,57 g, 5,1 milimoles) a una solución agitada de 2-(3-piridiloxi)etanol (0,97 g, 7,0 milimoles; del Ejemplo 150, Etapa 1) en dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a continuación la base libre de la Etapa 1 anterior (0,97 g, 3,89 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillento que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente. El aceite resultante se redisolvió en CHCl_{3} y se aplicó a un taco corto (4 cm) de alúmina. La elución con CHCl_{3} proporcionaba 1,20 g (88%) de la base libre del compuesto del título como un aceite beige claro. La base libre se convirtió en la sal de maleato y se recristalizó en MeOH/éter: pf 137-139ºC; HRMS m/z calculado para C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 351,1695, encontrado 351,1701. Análisis (C_{19}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 1,3 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 163 2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina, Maleato
Etapa 1
2-Cloro-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina
Se añadió piperazina (0,86 g, 10 milimoles) a una suspensión agitada de 6,7-difluoro-2,3-dicloroquinoxalina* (1,18 g, 5 milimoles) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75ºC durante 17 h, se dejó enfriar y se filtró para dar el producto como un sólido amarillo claro: rendimiento 0,40 g (28%); pf 294-297ºC (desc.). MS m/z 285/287 (M+H)^{+}. * Previamente descrita en J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254.
Etapa 2
2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina (230 mg, 0,8 milimoles) y 2-(3-piridiniloxi)etanol (140 mg, 1 milimol; del Ejemplo 150, Etapa 1). Rendimiento 95 mg (31%). La sal de maleato se obtuvo como se describe en el Ejemplo 158: pf 110-5ºC. Análisis (C_{19}H_{19}F_{2}N_{5}O_{2} \cdot 1,5 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 164 2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-dicloroquinoxalina, Maleato
Etapa 1
3-(1-Piperazinil)-2,6,7-tricloroquinoxalina
Se añadió piperazina (0,69 g, 8,6 milimoles) a una suspensión agitada de 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (1,08 g, 4,03 milimoles) en EtOH (125 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y se filtró para dar el producto como un sólido amarillo claro: rendimiento 0,88 g (69%); pf > 300ºC. MS m/z 316/318 (M)^{+}.
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Etapa 2
2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-dicloroquinoxalina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 3-(1-piperazinil)-2,6,7-tricloroquinoxalina (270 mg, 1,00 milimoles) y 2-(3-piridiniloxi)etanol (170 mg, 1,20 milimoles; del Ejemplo 150, Etapa 1). Rendimiento 135 mg (32%). La sal de maleato se obtuvo como se describe en el Ejemplo 158: pf 187-189ºC. Análisis (C_{19}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 165 2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)tieno[3,4-b]pirazina, Maleato
Etapa 1
2,3-Diclorotieno[3,4-b]pirazina
Se agitaron a reflujo durante 21 h 1,4-dihidrotieno[3,4-b]pirazino-2,3-diona* (1,26 g, 7,5 milimoles) y POCl_{3} (6,9 ml, 75 milimoles). La mezcla oscura se vertió sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se concentraron para dar 0,11 g (7%) del producto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación. * Previamente descrita en Bull. Soc. Chim. Fr. 1983, 159-163.
Etapa 2
2-Cloro-3-(1-piperazinil)tieno[3,4-b]pirazina
Se añadió piperazina (92 mg, 1,07 milimoles) a una suspensión agitada de 2,3-diclorotieno[3,4-b]pirazina (110 mg, 0,54 milimoles) en EtOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 16 h y se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: PhMe hasta PhMe/MeOH/Et_{3}N, 8:1:1) para dar 40 mg (29%) del producto como un sólido naranja. El material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 3
2-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)tieno[3,4-b]pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)-tieno[3,4-b]pirazina (40 mg, 0,16 milimoles; de la Etapa 2 anterior) y 2-(3-piridiniloxi)etanol (44 mg, 0,31 milimoles; del Ejemplo 150, Etapa 1). Rendimiento 38 mg (66%). El maleato se obtuvo como se describe en el Ejemplo 158: pf 152-156ºC. Análisis (C_{17}H_{19}N_{5}O_{2}S \cdot 1,8 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 166 2-[2-(5-Pirimidiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
Etapa 1
2-(5-Pirimidiniloxi)etanol
Se añadió KO-t-Bu (7,70 g, 68,6 milimoles) a etilenglicol (10,45 g, 168,4 milimoles) bajo agitación. La mezcla se calentó suavemente para consumir todo el KO-t-Bu. Se añadió 5-bromopirimidina (8,45 g, 53,1 milimoles) a la mezcla pardusca clara. Después de 8 h de agitación a 130ºC, se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a la mezcla de reacción pardusca y se formaron dos capas. La capa de CH_{2}Cl_{2} se apartó y la otra capa se extrajo con porciones adicionales de CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se concentraron a vacío y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) como eluyente para dar 0,45 g (6%) del producto del título como un aceite suficientemente puro para la siguiente etapa. HRMS m/z calculado para C_{6}H_{8}N_{2}O_{2} (M)^{+} 140,0586, encontrado 140,0589.
Etapa 2
2-[2-(5-Pirimidiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)quinoxalina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)quinoxalina (0,66 g, 2,65 milimoles; del Ejemplo 162, Etapa 1) y 2-(5-pirimidiniloxi)etanol (0,45 g, 3,20 milimoles). Rendimiento 0,55 g (59%); pf 115-117ºC; HRMS m/z calculado para C_{18}H_{20}N_{6}O_{2} (M)^{+}
352,1648, encontrado 352,1654. Análisis (C_{18}H_{20}N_{6}O_{2}) C, H, N.
Ejemplo 167 2-(3,4-Dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)quinoxalina, 0,5 Fumarato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)quinoxalina (descrita en el Ejemplo 162, Etapa 1) y 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetanol*. Rendimiento 41%; pf 125-134ºC (desc.). Análisis (C_{21}H_{23}N_{4}O_{4} \cdot 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 2 H_{2}O) C, H, N.
* Véase el Ejemplo 130.
Ejemplo 168 2-(3,4-Dihidro-2H-cromen-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)quinoxalina, Hidrocloruro
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)quinoxalina (descrita en el Ejemplo 162, Etapa 1) y 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetanol*. El producto se obtuvo como una substancia amorfa amarilla: rendimiento 23%; pf 202-204ºC; HRMS m/z calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} (M)^{+} 376,1899, encontrado 376,1899. Análisis (C_{22}H_{24}N_{4}O_{2} HCl 0,5 H_{2}O) C, H, N; calculado 13,3; encontrado 13,9.
* Véase el Ejemplo 133.
Ejemplo 169 [2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro
Etapa 1
1-(3-Cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (10,1 g, 68 milimoles) y N-metilpiperazina (10,15 g, 100 milimoles) en acetonitrilo (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se recogió en CHCl_{3}/salmuera. La capa orgánica secada (MgSO_{4}) se concentró y el aceite restante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (95:5) como eluyente para dar 10,7 g (75%) del compuesto del título como un aceite que cristalizaba al reposar: pf 34-36ºC. Análisis (C_{9}H_{31}ClN_{4}), C, H, N.
Etapa 2
[2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Dihidrocloruro
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 1-(3-cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina (descrita en el Ejemplo 169, Etapa 1) y 2-hidroximetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. Rendimiento 87%; pf 160-167ºC. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{3} \cdot 2 HCl), H, N, C: calculado 52,06; encontrado, 52,6.
Ejemplo 170 2-(Fenoxi)etil-3-(4-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 1-(3-cloro-2-pirazinil)-4-metilpiperazina (descrita en el Ejemplo 169, Etapa 1) y 2-fenoxietanol. Rendimiento 79%; pf 172-174ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot HCl), C, H, N.
Ejemplo 171 2-(2-Fenoxi)etil-3-(2-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Etapa 1
3-Cloro-2-(4-bencil-2-metil-1-piperazinil)pirazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (0,332 g, 2,23 milimoles), 1-bencil-3-metilpiperazina* (0,423 g, 2,23 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,339 g, 2,45 milimoles) en acetonitrilo (2,5 ml) se agitó a 115ºC durante 17 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se filtró y se concentró. El residuo oleoso pardusco se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando n-hexano/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 0,19 g (28%) del producto del título como un aceite viscoso que era suficientemente puro para la siguiente etapa.
* Previamente descrita en J. Med. Chem. 1996, 39, 962-2970.
Etapa 2
2-(2-Fenoxi)etil-3-(4-bencil-2-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter
Se añadió KO-t-Bu (0,087 g, 0,77 milimoles) en una porción a una solución agitada de 2-fenoxietanol (0,164 g, 1,19 milimoles) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 5 minutos a 90ºC, se añadió una solución del producto obtenido en la Etapa 1 anterior (0,18 g, 0,59 milimoles) en dioxano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 85ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se filtró y se concentró. El aceite beige restante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando n-hexano/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 0,22 g (93%) del producto del título como un aceite. HRMS m/z calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2} (M)^{+} 404,2212, encontrado 404,2232.
Etapa 3
2-(2-Fenoxi)etil-3-(2-metil-1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
Se añadió formiato amónico (0,18 g, 2,85 milimoles) a una solución del producto de la Etapa 2 anterior (0,22 g, 0,54 milimoles) en etanol (5 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió Pd al 5%/C (0,15 g). El matraz se selló y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (10:1) para dar 0,12 g (72%) de la base libre del compuesto del título como un aceite. La base libre se convirtió en el maleato y se recristalizó en MeOH/éter: pf 102-103ºC; HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314,1743, encontrado 314,1754. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 172 (2R)-Metil-1-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]piperazina, Hidrocloruro
Etapa 1
4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metilpiperazina
Se añadieron ácido acético glacial (6,3 g, 105 milimoles), seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (23,11 g, 106 milimoles) a una solución agitada de (2R)-metilpiperazina (10,3 g, 103 milimoles) en MeOH (200 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. Se añadió un exceso de trietilamina (20 ml, 140 milimoles) y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CHCl_{3} y se filtró a través de un filtro de vidrio fritado. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH (85:15) como eluyente para dar 21 g (65%) del producto del título como un aceite que cristalizaba al reposar. El producto se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 2
3-Cloro-3-[4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (22,0 g, 148 milimoles), 4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metilpiperazina (21 g, 105 milimoles) y K_{2}CO_{3} (30,4 g, 220 milimoles) en DMF se calentó a 95ºC durante 15 h. La mezcla de reacción negra se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (9:1) como eluyente para proporcionar 3,2 g (10% a lo largo de dos etapas) del compuesto del título como un aceite incoloro. HRMS m/z calculado para C_{14}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M)^{+} 312,1353, encontrado 312,1358.
Etapa 3
(2R)-Metil-1-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]piperazina, Hidrocloruro
Se añadió KO-t-Bu (0,52 g, 4,66 milimoles) a una solución de 2-fenoxietanol (0,42 g, 3,0 milimoles) en dioxano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la suspensión 4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metilpiperazina (0,73 g, 2,33 milimoles; de la Etapa 1 anterior) y la reacción se agitó a 85ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (97:3:0,2) como eluyente. El aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el aceite restante se sometió a reparto entre NaOH 1 M/CHCl_{3}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2) como eluyente para proporcionar la base libre del compuesto del título. La base libre se precipitó como su sal de hidrocloruro con HCl/éter para dar 0,36 g (44%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 164-166ºC; HRMS m/z calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} (M)^{+} 314,1743, encontrado 314,1731. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Los Ejemplos 173-177 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 172, Etapa 3.
Ejemplo 173 (2R)-Metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 150, Etapa 1) y 3-cloro-3-[4-terc-butoxicarbonil)-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina (del Ejemplo 172, Etapa 2). La base libre pura se precipitó como su sal de hidrocloruro con HCl/éter para dar el compuesto del título como cristales blancos: rendimiento 31%; pf 180-183ºC; HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 315,1695, encontrado 315,1689. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 1,33 HCl) C, H, N.
Ejemplo 174 (2S)-Metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 150, Etapa 1) y 3-cloro-3-[4-terc-butoxicarbonil)-(2S)-metil-1-piperazinil]pirazina (del Ejemplo 172, Etapa 2, con la excepción de que la (2R)-metilpiperazina se substituyó por (2S)-metilpiperazina). MS m/z 316 (M+H)^{+}. Rendimiento 58%; pf 170-172ºC. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot 1,45 HCl) C, H, N.
Ejemplo 175 (2S)-Metil-1-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]piperazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-fenoxi-1-etanol y 3-cloro-3-[4-terc-butoxicarbonil)-(2S)-metil-1-piperazinil]pirazina (preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 172, Etapa 2, con la excepción de que la (2R)-metilpiperazina se substituyó por (2S)-metilpiperazina). MS m/z 315 (M+H)^{+}. Rendimiento 68%; pf 162-163ºC. Análisis (C_{17}H_{22}N_{4}O_{2} \cdot HCl) C, H, N.
Ejemplo 176 (2R)-Metil-1-(3-{2-[(6-metil-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)piperazina, Fumarato
El producto del título se preparó a partir de 2-(6-metil-3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 153, Etapa 1) y 3-cloro-2-[4-terc-butoxicarbonil)-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina (del Ejemplo 172, Etapa 2). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2) como eluyente. Después de la evaporación del disolvente de las fracciones puras combinadas, la base libre resultante se precipitó como su sal de ácido fumárico. La recristalización en MeOH/éter daba 46% del producto del título como un sólido amorfo: pf 115ºC (desc.). Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 177 (2R)-Metil-1-{3-[2-(2-amino-8-quinoliniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
Etapa 1
2-(2-Amino-8-quinoliniloxi)etanol
Una mezcla de 2-amino-8-quinolinol (3,20 g, 20,0 milimoles), carbonato de etileno (1,76 g, 20,0 milimoles) y KO-t-Bu (2,24 g, 20,0 milimoles) en DMF (20 ml) se agitó a 90ºC durante 15 h. La mezcla se vertió en salmuera, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno/EtOAc/MeOH (50:50:2) como eluyente para dar 1,13 g (28%) del producto del título como un sólido. HRMS m/z calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2} (M)^{+} 204,0899, encontrado 204,0906.
Etapa 2
(2R)-Metil-1-{3-[2-(2-amino-8-quinoliniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(2-amino-8-quinoliniloxi)etanol y 3-cloro-2-[4-terc-butoxicarbo-
nil-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina (del Ejemplo 172, Etapa 2). La base libre pura se precipitó como su sal de ácido fumárico para dar el compuesto del título como cristales amarillos ligeramente higroscópicos: rendimiento 5%; pf 160-163ºC (desc.). HRMS m/z calculado para C_{20}H_{24}N_{6}O_{2} (M)^{+} 380,1961, encontrado 380,1958.
Ejemplo 178 2-Etil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
Etapa 1
1-Bencil-3-etilpiperazina
Se añadió en porciones bromuro de bencilo (38,7 g, 0,22 moles) a una solución enfriada con hielo (\sim0ºC) de 2-etilpiperazina (25 g, 0,22 moles) en DMF (150 ml) con una velocidad tal que la temperatura no superaba 20ºC. La mezcla se agitó durante 1 h, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a reparto entre CHCl_{3}/HCl 0,5 M. La fase acuosa se hizo alcalina (NaOH 11 M) y se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}, seguido por CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,3) como eluyentes para dar 31,6 g (70%) del compuesto del título como un aceite amarillento. Análisis (C_{13}H_{20}N_{2}) H, N, C: calculado 76,42, encontrado 75,85; H, N.
Etapa 2
4-Bencil-1-(3-cloro-2-pirazinil)2-etilpiperazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (3,9 g, 27 milimoles), 1-bencil-3-etilpiperazina (4,6 g, 22,5 milimoles; de la Etapa 1) y K_{2}CO_{3} (6,2 g, 45 milimoles) en DMF (10 ml) se agitó a 100ºC durante 4 días. El disolvente de la mezcla de reacción filtrada se separó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando heptano/EtOAc (90:10) como eluyente para dar 5,0 g (71%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. HRMS m/z calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4} (M)^{+} 316,1455, encontrado 316,1448.
Etapa 3
1-(3-Cloro-2-pirazinil)-2-etilpiperazina, Hidrocloruro
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (2,11 g, 15,2 milimoles) con una jeringa durante 1 h a una solución enfriada con hielo (\sim0ºC) de 4-bencil-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-etilpiperazina (3,22 g, 10,1 milimoles, de la Etapa 2) en CH_{2}Cl_{2} seco (30 ml). Se dejó que la reacción alcanzara lentamente temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. El disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y se añadió MeOH al aceite resultante. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h, el disolvente se evaporó y el aceite resultante se sometió a reparto entre CHCl_{3}/H_{2}O. La fase acuosa se hizo alcalina y se extrajo con CHCl_{3} (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2) como eluyente para dar un rendimiento cuantitativo (2,35 g) de la base libre del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo. Se preparó una muestra analítica como su sal de ácido clorhídrico (en HCl/éter): pf 195-197ºC. Análisis (C_{10}H_{15}ClN_{4} \cdot HCl) C, H, N.
Etapa 4
2-Etil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 150, Etapa 1) y el producto obtenido en la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:0,3) como eluyente. Después de la evaporación de disolvente de las fracciones puras combinadas, la base libre resultante se convirtió en su sal de fumarato y se cristalizó en MeOH para proporcionar 0,21 g (8%) del compuesto del título como cristales de color amarillo claro: pf 125-127ºC; HRMS m/z calculado para C_{17}H_{23}N_{5}O_{2} (M)^{+} 329,1852, encontrado 329,1845. Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 179 cis-2,6-Dimetil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
Etapa 1
1-Bencil-cis-3,5-dimetilpiperazina*
A una suspensión enfriada con hielo (\sim0ºC) de cis-2,6-dimetilpiperazina (4,0 g, 35 milimoles) en DMF (100 ml) se añadió en porciones bromuro de bencilo (6,0 g, 35,0 milimoles) bajo un período de 45 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El disolvente se evaporó de la suspensión y el residuo se disolvió en HCl acuoso y se lavó dos veces con CHCl_{3}. La fase acuosa se hizo alcalina y se extrajo dos veces con CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 4,9 g (68%) del producto del título como un aceite incoloro.
* Previamente descrita en J. Med. Chem. 1964, 7, 241-242 y Org. Prep. Int. 1976, 8, 19-23.
Etapa 2
4-Bencil-1-(3-cloro-2-pirazinil)-cis-2,6-dimetilpiperazina
Una mezcla de 2,3-dicloropirazina (4,9 g, 32,9 milimoles), 1-bencil-cis-3,5-dimetilpiperazina (5,9 g, 29,0 milimoles), tributilamina (5,9 g, 32 milimoles) y éter difenílico (70 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 220ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron EtOAc (200 ml) y tolueno (100 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 5 M (3 veces) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con CHCl_{3} (3 veces). Las capas orgánicas combinadas, que contenían el producto, se lavaron con NaOH acuoso (5 M), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El producto en bruto (0,96 g), aproximadamente 80% de pureza basado en GC, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
1-(3-Cloro-2-pirazinil)-cis-2,6-dimetilpiperazina, Hidrocloruro
El compuesto del título se preparó tratando el producto obtenido en la Etapa 2 con cloroformiato de 1-cloroetilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 178, Etapa 3. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2, seguido por 90:10:0,5) como eluyente para dar 0,50 g (8% a lo largo de dos etapas) de la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro. Una muestra analítica se precipitó como su sal de HCl con HCl/éter: pf 199-200ºC. Análisis (C_{10}H_{15}ClN_{4} \cdot HCl), C, H, N.
Etapa 4
Cis-2,6-Dimetil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 150, Etapa 1)y el producto obtenido en la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 162, Etapa 2. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2) como eluyente. Después de la evaporación del disolvente de las fracciones puras combinadas, el aceite resultante se cristalizó como su sal de ácido fumárico en MeOH/éter para proporcionar 0,29 g (36%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 157ºC (desc.). Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}), C, H, N.
Ejemplo 180 N-[8-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinil]acetamida
Etapa 1
4-(3-{2-[(2-Amino-8-quinolinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 177, Etapa 1 (503 mg, 2,46 milimoles) y 2-cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina (659 mg, 2,21 milimoles, del Ejemplo 52, Etapa 1) se disolvieron en dioxano seco (20 ml). Se añadió KO-t-Bu (305 mg, 2,72 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC bajo una atmósfera inerte durante 3,5 h (verificado mediante MS). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y la fase acuosa se reextrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación de los disolventes daba un aceite amarillo (1,37 g) que se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/Et_{3}N (95:5) como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: rendimiento 898 mg (87%); MS m/z 467 (M+H)^{+}. Análisis (C_{24}H_{30}N_{6}O_{4} \cdot 0,9 H_{2}O) C, H, N.
Etapa 2
4-[3-(2-{[2-(Acetilamino)-8-quinolinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil)]-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
El producto obtenido en la Etapa 1 (502 mg, 1,08 milimoles) se disolvió en piridina. Se añadió Ac_{2}O (0,42 ml, 4,45 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 5 h. La concentración a vacío proporcionaba un aceite amarillo que se purificaba mediante cromatografía en columna usando EtOAc/Et_{3}N (95:5) como eluyente para dar el producto del título como un sólido amarillo: rendimiento 531 mg (97%); MS m/z 509 (M+H)^{+}. Análisis (C_{26}H_{32}N_{6}O_{5} \cdot 0,4 H_{2}O) C, H, N.
\newpage
Etapa 3
N-[8-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinil]acetamida
Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución del producto de la Etapa 2 (112 mg, 0,22 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó bajo atmósfera inerte durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH acuoso 2 M (4 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto sólido en bruto (83 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH (9:1) + NH_{3} al 1% como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite que se solidificaba después de adiciones repetidas de pentano: rendimiento 67 mg (75%); MS m/z 409 (M+H)^{+}. Análisis (C_{21}H_{24}N_{6}O_{3} \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 0,1 C_{5}H_{12}) C, H, N.
Ejemplo 181 N-Metil-8-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina
Etapa 1
2-(Metilamino)-8-quinolinol
Se añadió H_{2}NMe (solución acuosa al 40%, 40 ml, 464 milimoles) a una solución de 2-cloro-8-hidroxiquinolina* (2,0 g, 11,1 milimoles) en EtOH (40 ml). La mezcla se calentó en un tubo de Pyrex cerrado herméticamente a 100ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna [gradiente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99:1) hasta NH_{4}OH al 1% en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (80:20)] para dar el compuesto del título como un sólido negro-verde. Rendimiento 1,31 g (67%); MS m/z 174 (M)^{+}. Análisis (C_{10}H_{10}N_{2}O) C, H, N. * Preparada como se describe en J. Org. Chem. 1971, 36, 3490-3493.
Etapa 2
2-{[2-(Metilamino)-8-quinolinil]oxi}-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH (95:5) que contenía Et_{3}N (2%). Sólido; rendimiento 1,21 g (88%); MS m/z 218 (M)^{+}. Análisis (C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} \cdot 0,6 H_{2}O) C, H, N.
Etapa 3
N-Metil-8-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo el producto obtenido en la Etapa 2 anterior y 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (del Ejemplo 90, Etapa 1). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: NH_{4}OH al 1% en EtOAc/MeOH (90:10) hasta NH_{4}OH al 1% en EtOAc/MeOH (80:20) en la primera etapa de purificación y gradiente NH_{4}OH al 0,5% en CHCl_{3}/MeOH (95:5) hasta NH_{4}OH al 1% en CHCl_{3}/MeOH (90:10) en la segunda purificación). Rendimiento 31%; pf 54,0-56,5ºC; MS m/z 381 (M+H)^{+}. Análisis (C_{20}H_{24}N_{6}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 182 2-[2-(1,3-Benzodioxol-4-iloxi)etoxi]-3-(2-metil-1-piperazinil)quinoxalina, Hidrocloruro
Etapa 1
4-terc-Butoxicarbonil-2-metilpiperazina*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172, Etapa 1, excepto por que se usó 2-metilpiperazina racémica en lugar de (2R)-metilpiperzina. Rendimiento 82% de la base libre. Se preparó una muestra analítica mediante la conversión en la sal de hidrocloruro: pf 162ºC (desc.). Análisis (C_{10}H_{20}N_{2}O_{2} \cdot HCl) C, H, N. * Preparada como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 690-698.
Etapa 2
4-(3-Cloro-2-quinoxalinil)-3-metil-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Una mezcla del producto del título de la Etapa 1 anterior (12,3 g, 61,4 milimoles), 2,3-dicloroquinoxalina (14,4 g, 72,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} (13,8 g, 100 milimoles) en DMF (100 mL) se agitó a 85ºC durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (94:6) como eluyente para dar 5,8 g (36%) de un aceite rojizo que cristalizaba al reposar: pf 93-97ºC. Análisis (C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{2}) C, H, N.
Etapa 3
2-(1,3-Benzodioxol-4-iloxi)etanol
Una mezcla de 1,3-benzodioxol-4-ol* (0,74 g, 5,36 milimoles), carbonato de etileno (0,47 g, 5,3 milimoles) y K_{2}CO_{3} (0,67 g, 4,8 milimoles) en DMF (30 ml) se calentó a 150ºC. Después de que hubiera cesado el desprendimiento de dióxido de carbono (1 h), la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (70:30) como eluyente para dar 0,64 g (65%) del producto del título como un aceite que cristalizaba espontáneamente hasta un sólido blanco: pf 56-57ºC. Análisis (C_{9}H_{10}O_{4}) C, H. *Véase el Ejemplo 78.
Etapa 4
2-[2-(1,3-Benzodioxol-4-iloxi)etoxi]-3-(2-metil-1-piperazinil)quinoxalina, Hidrocloruro
Se añadió KO-t-Bu (0,41 g, 3,7 milimoles) a una solución de 2-(1,3-benzodioxol-4-iloxi)etanol (0,33 g, 1,8 milimoles; de la Etapa 3 anterior) en dioxano (15 ml). Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió el compuesto del título de la Etapa 2 anterior (0,73 g, 2,0 milimoles) y la mezcla se agitó a 95ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite, se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (9:1) como eluyente. El aceite resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró y el aceite resultante se coevaporó dos veces con HCl 2 M. El residuo se recristalizó en agua para dar 0,22 g (26%) del compuesto del título como cristales blancos: pf 133-138ºC; HRMS m/z calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} (M)^{+} 408,1798, encontrado 408,1782. Análisis (C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} \cdot HCl \cdot H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 183 5,6-Dimetil-2-(2-fenoxietoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
Etapa 1
2-Cloro-5,6-dimetil-3-(1-piperazinil)pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 90, Etapa 1, partiendo de 2,3-dicloro-5,6-dimetilpirazina* (0,60 g, 3,39 milimoles) y piperazina (0,88 g, 10,2 milimoles). Rendimiento 0,51 g
(66%). MS m/z 226 (M)^{+}. * Preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1856, 78, 4071-4077.
Etapa 2
5,6-Dimetil-2-(2-fenoxietoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
El producto de la Etapa 1 anterior (506 mg, 2,20 milimoles) y 2-fenoxietanol (370 mg, 2,70 milimoles) se disolvió en dioxano (10 ml). Se añadió KO-t-Bu (626 mg, 5,60 milimoles) y la mezcla resultante se agitó a 95ºC durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar la base libre como un aceite amarillo. La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro que se obtuvo como un monohidrato. Rendimiento 0,46 g (50%); pf 138-140ºC. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} \cdot 2HCl \cdot H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 184 1-[2-(2-Fenoxietoxi)fenil]piperazina, Hidrocloruro
Etapa 1
4-(2-Hidroxifenil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (8,23 ml, 59,5 milimoles) a una solución agitada de dihidrobromuro de 2-(1-piperazinil)fenol (9,87 g, 29,0 milimoles) en una mezcla de agua y dioxano (1:1, 60 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo (0ºC) y se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (6,33 g, 29,0 milimoles) en una porción. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró hasta un pequeño volumen. Se añadió agua (20 ml) y los cristales blancos formados se separaron por filtración y se secaron (1 mm de Hg, 70ºC) par dar un rendimiento cuantitativo (7,24 g) del compuesto del título: pf 115-117ºC. Análisis (C_{15}H_{22}N_{2}O_{3}) C, H, N.
Etapa 2
1-[2-(2-Fenoxietoxi)fenil]piperazina, Hidrocloruro
El producto de la Etapa 1 anterior (0,55 g, 2,0 milimoles) se añadió a una solución agitada de NaO-t-Bu (0,55 g, 2,0 milimoles) en DME (5 ml). Después de 5 minutos, se añadió \beta-bromofenetol (0,56 g, 2,8 milimoles) y la reacción se agitó a 55ºC durante 15 h. Se añadió HCl 2 M y la mezcla de reacción se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a reparto entre NaOH 2 M/CHCl_{3}. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:0,4) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título. La base libre se trató con HCl/éter y la sal de hidrocloruro resultante se secó (80ºC, 1 mm de Hg) para proporcionar 0,254 g (35%) del compuesto del título como un material semisólido de color pardo claro que solidificaba al reposar. Análisis (C_{18}H_{22}N_{2}O_{2} \cdot HCl \cdot H_{2}O) H, N, C: calculado 61,27; encontrado 61,9.
Ejemplo 185 1-[3-(2-Fenoxietoxi)-2-piridinil]piperazina, Dihidrocloruro
Etapa 1
2-Cloro-3-(2-fenoxietoxi)piridina
Una mezcla de 2-cloro-3-hidroxipiridina (3,0 g, 23,1 milimoles), \beta-bromofenetol (4,66 g, 23,2 milimoles) y K_{2}CO_{3} (8,0 g, 57,9 milimoles) en DMF (50 ml) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a reparto entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo sólido se trituró con una pequeña cantidad de éter y se secó (65ºC, 1 mm de Hg) para proporcionar 4,23 g (74%) del producto del título como cristales blancos: pf 77-78ºC. Análisis (C_{13}H_{12}ClNO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
1-[3-(2-Fenoxietoxi)-2-piridinil]piperazina, Dihidrocloruro
Una mezcla del producto de la Etapa 1 anterior (0,84 g, 3,1 milimoles) y hexahidrato de piperazina (5,3 g, 27,3 milimoles) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 165ºC durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas y secadas (MgSO_{4}) se concentraron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (90:10:0,4) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título. La base libre se trató con HCl/éter y la sal del hidrocloruro resultante se secó (80ºC, 1 mm de Hg) para proporcionar 0,598 g (52%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: pf 91-120ºC. Análisis (C_{17}H_{21}N_{3}O_{2} \cdot 2HCl) C, H, N.
Ejemplo 186 [2-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter, Maleato
El compuesto del título obtenido en el Ejemplo 140, Etapa 2 (390 mg, 0,85 milimoles) se disolvió en MeOH (50 ml) y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (50 mg) a presión atmosférica durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH/Et_{3}N (9:1:0,25) como eluyente para dar 57 mg (20%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se convirtió en el maleato y se recristalizó en MeOH/éter: pf 149-154ºC; MS m/z 343 (M+H)^{+}. Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{3} \cdot 1,1 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,6 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 187 5-Cloro-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina, Fumarato
Etapa 1
3,5-Dicloro-2-(1-piperazinil)pirazina
Se añadió N-clorosuccinimida (14,4 g, 108 milimoles) a una suspensión de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina
(11,7 g, 58,7 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) en CHCl_{3} (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo dos veces con agua. Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas (NaOH 11 M), se saturaron con NaCl, se enfriaron y se extrajeron con EtOAc (3 veces). La concentración de las fases orgánicas combinadas secadas (MgSO_{4}) proporcionaba 6,12 g (45%) del compuesto del título como un aceite pardo que cristalizaba al reposar: pf 89-97ºC. Análisis (C_{8}H_{10}Cl_{2}N_{4} \cdot 1,3 H_{2}O)
C, H, N.
Etapa 2
5-Cloro-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(3-piridiloxi)etanol (del Ejemplo 150, Etapa 1) y el producto de la Etapa 1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162, Etapa 2. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,2, seguido por 90:10:0,3) como eluyente. Después de la evaporación de disolvente de las fracciones puras combinadas, el aceite resultante se cristalizó como su sal de ácido fumárico en MeOH/éter para proporcionar 3,06 g (39%) del compuesto del título como cristales de color amarillo claro: pf 162ºC (desc.). Análisis (C_{15}H_{18}ClN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 188 5-Bromo-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina, Acetato
Etapa 1
5-Bromo-3-cloro-2-(1-piperazinil)pirazina
A una mezcla de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (5,94 g, 30 milimoles, del Ejemplo 90, Etapa 1) y Na_{2}CO_{3} (6,0 g, 57 milimoles) en AcOH (25 ml) se añadió una solución de Br_{2} (6,00 g, 38,0 milimoles) en AcOH (25 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos y a continuación se concentró hasta un volumen pequeño. Se añadió agua (20 ml) y la solución se basificó hasta pH 9 añadiendo Na_{2}CO_{3} sólido. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} que contenía MeOH al 10%. El extracto combinado se evaporó hasta sequedad y el residuo se recristalizó en MeOH para dar 7,43 g (89%) del compuesto del título: pf 114-115ºC. HRMS m/z calculado para C_{8}H_{10}BrClN_{4} (M)^{+} 275,9777, encontrado 275,9765.
Etapa 2
5-Bromo-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina, Acetato
Se añadió NaH (50% en aceite mineral; 0,93 g, 20 milimoles) a temperatura ambiente a una solución del producto obtenido en la Etapa 1 anterior (3,73 g, 13,5 milimoles) y 2-(3-piridiloxi)etanol (2,06 g, 14,8 milimoles, del Ejemplo 150, Etapa 1) en DMSO (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se filtró. Se añadió AcOH (1,0 ml) al filtrado. Se formaron cristales al enfriar. Los cristales se recogieron, se lavaron con éter etílico y se secaron a vacío para dar 2,45 g (41%) del producto del título: pf 108-109ºC. Análisis (C_{15}H_{18}BrN_{5}O_{2} \cdot CH_{3}COOH), C, H, N.
Ejemplo 189 5-Metil-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina
Etapa 1
4-{5-Bromo-3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió (t-BuO_{2}C)_{2}O (0,46 g, 2,0 milimoles) a una solución de la base libre del producto obtenido en el Ejemplo 188, Etapa 2 (0,70 g, 1,85 milimoles) en EtOAc (10 ml) y Et_{3}N (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaOH acuoso 2 M y salmuera, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usado éter etílico/hexano (1:3 a 3:1) como eluyente para dar 0,74 g (72%) del producto del título como un aceite. MS m/z 481 (M)^{+}.
Etapa 2
4-{5-Metil-3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
A una mezcla del producto obtenido en la Etapa 1 (0,38 g, 0,8 milimoles) y NiCl_{2}(dppp) (0,054 g, 0,10 milimoles) en THF seco (3 ml) se añadió gota a gota dimetilzinc 2N en tolueno (0,5 ml, 1 milimol) a temperatura ambiente bajo agitación. [La reacción se verificó mediante TLC sobre SiO_{2} usando éter etílico/n-hexano (1:1)]. Después de 4 h, se añadió una porción adicional (0,3 ml, 0,6 milimoles) de la solución de dimetilzinc. La reacción se agitó durante otras 2 h y se extinguió con agua (3 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se concentró para dar 0,29 g de un aceite amarillento. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando éter etílico/n-hexano (1:1 a 4:1) como eluyente, daba 0,19 g (57%) del producto del título como un aceite. MS m/z 415 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{29}N_{5}O_{4} (M)^{+} 415,2220, encontrado 415,2200.
Etapa 3
5-Metil-2-(1-piperazinil)-3-[2-(3-(piridiniloxi)etoxi]pirazina
A una solución del producto obtenido en la Etapa 2 (0,507 g, 1,22 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se añadió TFA (1,5 ml) a 5ºC. La solución se agitó durante 2 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y la solución se basificó con NaOH acuoso al 50% hasta pH > 13 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}CO_{3}. La evaporación del disolvente daba 0,51 g de la base libre. Los intentos de preparar una sal de la base libre a partir de ácido oxálico, ácido fumárico o ácido acético fallaron. La base libre se regeneró [tratamiento con solución acuosa de NH_{3} al 10%, extracción con EtOAc y secado (Na_{2}CO_{3})] para dar 0,15 g (40%) del compuesto del título como un aceite. MS m/z 315 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} (M)^{+} 315,1695, encontrado 315,1701.
Ejemplo 190 2-{2-[(3-Metoxi-2-pirazinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
4-(3-{2-[(3-Cloro-2-pirazinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió NaH (50% en aceite mineral; 0,153 g, 3,50 milimoles) a una solución agitada de 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol (1,00 g, 3,08 milimoles); preparada en el Ejemplo 52, Etapa 2) y 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 milimoles) en dioxano (10 ml). La reacción se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. La fase etérea se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 0,823 g (61%) del producto del título: Pos-EI-MS muestra M^{+} y 14 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{25}ClN_{6}O_{4} (M)^{+} 436,1626, encontrado 436,1606.
Etapa 2
4-(3-{2-[(3-Metoxi-2-pirazinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió NaH (50% en aceite mineral; 0,010 g, 2,1 milimoles) a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (0,38 g, 0,87 milimoles) en dioxano (8 ml) y MeOH (2 ml) en un tubo de reacción. Cuando hubo cesado el desprendimiento de gas, el tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 100ºC durante 15 minutos. La reacción se vertió en agua y se extrajo con tolueno, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 0,178 g (47%) del producto del título. Pos-EI-MS muestra M^{+} y 11 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{28}N_{6}O_{5} (M)^{+} 432,2121, encontrado 432,2126.
Etapa 3
2-{2-[(3-Metoxi-2-pirazinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El producto de la Etapa 2 (0,175 g, 0,40 milimoles) se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA/H_{2}O (50:45:5; 10 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se vertió en HCl acuoso 0,1 M y se lavó con tolueno (2 veces). La fase acuosa se alcalinizó hasta pH 11 con NaOH y se extrajo con éter dietílico (3 veces). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 0,120 g (0,36 milimoles) de la base libre del producto del título. Se añadió ácido maleico (0,042 g, 0,36 milimoles) en dioxano (0,5 ml) a una solución de la base libre en dioxano (3 ml) y se dejó cristalizar para dar 0,147 g (82%) del producto del título. POS-EI-MS muestra M^{+} y 11 iones que apoyan la estructura indicada. HRMS m/z calculado para C_{15}H_{2}N_{6}O_{3} (M)^{+} 332,1597, encontrado 332,1607.
Ejemplo 191 2-{2-[(2-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-Bromo-3-(2-hidroxietoxi)piridina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-3-hidroxipiridina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1, Aceite; rendimiento 2,33 g (76%).
Etapa 2
3-(2-Hidroxietoxi)-2-metoxipiridina
Una mezcla del producto obtenido en la Etapa 1 (2,33 g, 10,7 milimoles) y NaOMe (0,634 mg, 11,8 milimoles) en MeOH (50 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/heptano (4:1:5) como eluyente, para dar 0,81 g (45%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
\newpage
Etapa 3
2-{2-[(2-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Se añadió 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,454 g, 2,13 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) a una mezcla del producto obtenido en la Etapa 2 (0,380 g, 2,25 milimoles) y NaO-t-Bu (0,432 g, 4,50 milimoles) en dioxano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 h y a continuación se extinguió añadiendo MeOH (0,6 ml, 13,3 milimoles). Se añadió gel de sílice y la mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando CHCl_{3}/MeOH/heptano (4:1:5) que contenía NH_{3} acuoso al 0,2% como eluyente para dar 0,257 g (40%) de la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro. La base libre se disolvió en MeOH (3 ml) y se convirtió en su sal de fumarato añadiendo ácido fumárico (0,104 g, 0,87 milimoles) en MeOH (3 ml) seguido por la adición de éter para obtener 0,214 g (56%) del compuesto del título como agujas incoloras: pf 181-183ºC; Análisis (C_{20}H_{25}N_{5}O_{7}) C, H, N.
Ejemplo 192 (2R)-1-(3-{2-[(2-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, Fumarato
Etapa 1
(R)-3-Metil-1-tritilpiperazina
Se añadió L-(+)-tartrato de (2R)-metilpiperazina* (300 g, 1,2 moles) una solución agitada caliente de KOH
(240 g, 4,3 moles) en H_{2}O (240 ml). Se formaron dos fases y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 400 ml). Los extractos se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se filtraron. Se añadió lentamente cloruro de tritilo (260 g, 0,93 moles) a una solución bien agitada de la (R)-2-metilpiperazina* generada en CH_{2}Cl_{2} bajo enfriamiento (exotérmico). Después de 45 minutos, la solución se vertió en una solución de K_{2}CO_{3} (140 g, 1,00 moles) en agua (500 ml). La fase orgánica resultante se separó y se secó sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se evaporó. Esto daba 370 g
del producto del título como un aceite, que se usó sin purificación.
* Previamente presentados en J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656.
Etapa 2
(2R)-1-(3-Cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
Una mezcla del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente, 2,3-dicloropirazina (154 g, 1,00 moles) y K_{2}CO_{3} (160 g, 1,20 moles) en DMF (1 l) se calentó a 110ºC durante 20 h con agitación vigorosa. (Sistema de verificación de TLC: CHCl_{3}:EtOH (20:1); sílice). La mezcla se enfrió y se vertió lentamente en agua (6 l) con agitación. El sólido se recogió, se lavó con agua, se secó, se disolvió en CHCl_{3} (1 l), se diluyó con n-heptano (1 l) y se filtró a través de SiO_{2}. Los disolventes se separaron por evaporación. El aceite resultante se secó bajo vacío (3 mm/50ºC, 30 minutos) para retirar la DMF. El aceite se disolvió en etanol caliente (1 l) y se añadió lentamente HCl (solución acuosa al 10%, 300 ml). Empezó a cristalizar tritilcarbinol después de 10 minutos. Después de 30 minutos, el tritilcarbinol formado se separó por filtración y el etanol se evaporó. La solución acuosa se extrajo mediante éter (2 x 200 ml) y se hizo básica mediante la adición de K_{2}CO_{3} hasta pH 12. La capa alcalina se extrajo con CHCl_{3} (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron para dar 140 g (66%) del compuesto del título.
Etapa 3
(2R)-1-(3-{2-[(2-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, Fumarato
El producto obtenido en la Etapa 2 (0,494 g, 2,18 milimoles) se añadió a una solución de 3-(2-hidroxietoxi)-2-metoxipiridina (0,410 g, 2,42 milimoles; del Ejemplo 191, Etapa 2) y NaO-t-Bu (0,349 g, 3,63 milimoles) en dioxano (25 ml) a 90ºC. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 h y a continuación se extinguió añadiendo MeOH (0,6 ml, 13,3 milimoles). Se añadió gel de sílice y la mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando CHCl_{3}/MeOH/n-heptano (4:1:5) que contenía NH_{3} acuoso al 0,2% como eluyente para dar 0,382 g (45%) de la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro. Parte de la base libre (0,150 g, 0,48 milimoles) se convirtió en su sal de fumarato para dar 0,061 g (28%) del compuesto del título: pf 141-143ºC. Análisis (C_{21}H_{27}N_{5}O_{7} \cdot 0,25 H_{2}O) C, H, N.
\newpage
Ejemplo 193 2-{2-[(2-Cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-[(2-Cloro-3-piridinil)oxi]etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-hidroxipiridina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 1. Aceite; (rendimiento 77%; pureza aproximadamente 80% de acuerdo con ^{1}H NMR ). Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa sintética. HRMS m/z calculado para C_{7}H_{8}ClNO_{2} (M)^{+} 173,0240, encontrado 173,0244.
Etapa 2
2-{2-[(2-Cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, excepto por que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, partiendo del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente y 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (del Ejemplo 90, Etapa 1). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (95:5:0,25, seguido por 90:10:0,3) como eluyente. La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal de fumarato. Rendimiento 41%; pf 200ºC. Análisis (C_{15}H_{18}ClN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 194 (2R)-1-(3-{2-[(2-Cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, excepto por que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente y reemplazando la 3-(2-hidroxietoxi)-2-metoxipiridina por 2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etanol (obtenido en el Ejemplo 193, Etapa 1). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH (97:3:0,2, seguido por 95:5:0,25) como eluyente. La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal de fumarato: rendimiento 25%; pf 147ºC. Análisis (C_{16}H_{20}ClN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 195 2-{2-[(2-Bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, excepto por que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, partiendo de 2-bromo-3-(2-hidroxietoxi)piridina (obtenida en el Ejemplo 191, Etapa 1) y 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (del Ejemplo 90, Etapa 1). Rendimiento 39%; pf 202ºC. Análisis (C_{15}H_{18}BrN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 196 (2R)-1-(3-{2-[(2-Bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, excepto por que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente, partiendo de 2-bromo-3-(2-hidroxietoxi)piridina (obtenida en el Ejemplo 191, Etapa 1) y (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (del Ejemplo 192, Etapa 2). Rendimiento 23%; pf 154ºC. Análisis (C_{16}H_{20}BrN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 197 2-(2-{[2-(Metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Etapa 1
2-{[2-(Metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etanol
Se añadió 2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etanol (7,82 g, 45,1 milimoles, del Ejemplo 193, Etapa 1) a una suspensión de tiometóxido sódico (3,01 g, 42,9 milimoles) en DMF seca (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se sometió a reparto entre salmuera/NaOH acuoso 1 M y CHCl_{3}. La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de CHCl_{3} y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite rojo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/Et_{3}N/MeOH (96:2:2) como eluyente para dar 3,0 g (36%) del compuesto del título como cristales parduscos: pf 80ºC. Análisis (C_{7}H_{11}NO_{2}S) C, H, N.
Etapa 2
2-(2-{[2-(Metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (del Ejemplo 90, Etapa 1) y el producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente. La base libre del compuesto del título se convirtió en su sal de fumarato: rendimiento 47%; pf 201ºC. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 198 (2R)-2-Metil-1-[3-(2-{[(2-(metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil)piperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, partiendo de (2R)-1-(3-cloro-3-pirazinil)-2-metilpiperazina (del Ejemplo 192, Etapa 2) y el producto del Ejemplo 197, Etapa 1. La base libre del compuesto del título se convirtió en la sal de fumarato: rendimiento 39%; pf 179º. Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 199 2-{2-[(2-Etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
Una solución de cloruro de dimetil-t-butilsililo (11,1 g, 74 milimoles) en DMF (30 ml) se añadió a una suspensión de 2-bromo-3-(2-hidroxietoxi)piridina (15,3 g, 70 milimoles; obtenida en el Ejemplo 191, Etapa 1) e imidazol
(10,0 g, 147 milimoles) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con NaOH acuoso 0,5 M (0,7 l) y se extrajo 2 veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante se trató con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (95:5; 50 ml) y se recogió una muestra analítica de cristales blancos. Los cristales restantes se mezclaron con el filtrado, el disolvente se evaporó y el producto en bruto resultante se usó directamente en la siguiente etapa. Sólido; rendimiento 18,3 g (78%); pf 81ºC. Análisis (C_{13}H_{22}BrNO_{2}Si) C, H, N.
Etapa 2
2-[(2-Etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
El producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente (13,2 g, 39,7 milimoles) se añadió a etóxido sódico en EtOH [preparado a partir de Na (10,5 g, 457 milimoles) y EtOH (200 ml)]. La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua de hielo (0,8 l) y se extrajo con EtOAc (4 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El aceite rojo oscuro resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando tolueno/Et_{3}N (95:5), seguido por (90:10), como eluyente para dar 3,0 g (41%) del producto del título como un aceite rojo. HRMS m/z calculad para C_{9}H_{13}NO_{3} (M)^{+} 183,0896. Encontrad: 183,0895.
Etapa 3
2-{2-[(2-Etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (del Ejemplo 90, Etapa 1) y el producto obtenido en la Etapa 2 anteriormente. La base libre del compuesto del título se convirtió en su sal de fumarato: rendimiento 30%; pf 186ºC. Análisis (C_{17}H_{23}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}), C, H, N.
Ejemplo 200 (2R)-1-(3-{2-[(2-Etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, partiendo de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (del Ejemplo 192, Etapa 2) y 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol (del Ejemplo 199, Etapa 2). La base libre del compuesto del título se convirtió en su sal de fumarato: rendimiento 17%; pf 179ºC. Análisis (C_{18}H_{25}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
\newpage
Ejemplo 201 [5-Etoxi-3-piridinil]-[2-({3-[(2R)-2-metilpiperazinil]-2-pirazinil}oxi)etil]-éter
Etapa 1
2-[(5-Etoxi-3-piridinil)oxi]-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 5-etoxi-3-piridinol (1,0 g, 7,2 milimoles). Rendimiento: 1,23 g (93%). MS m/z 184 (M+H)^{+}.
Etapa 2
[5-Etoxi-3-piridinil]-[2-({3-[(2R)-2-metilpiperazinil]-2-pirazinil}oxi)etil]-éter
Se añadió K-t-BuO (438 mg, 3,90 milimoles) a una solución agitada del producto obtenido en la Etapa 1 (660 mg, 3,60 milimoles) en dioxano (6 ml). Después de 15 minutos, se añadió (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (638 mg, 3,0 milimoles; del Ejemplo 192, Etapa 2) y la solución se agitó a 85ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió CHCl_{3} y la mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título (0,60 g, 56%). La base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro: rendimiento 0,53 g (37%); pf 101-104ºC; MS m/z 360 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{25}N_{5}O_{3} (M)^{+} 359,1957, encontrado 359,1943.
Ejemplo 202 {3-[(2S)-2-Metilpiperazinil]-2-pirazinil}-{2-(5-pirimidiniloxi)etil}-éter
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 201, Etapa 2, partiendo de 2-(5-pirimidiniloxi)-1-etanol (505 mg, 3,60 milimoles; del Ejemplo 166, Etapa 1) y (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (638 mg, 3,00 milimoles; del Ejemplo 192, Etapa 2). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1) como eluyente para dar 456 mg (48%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se convirtió en el hidrocloruro: pf 145-147ºC; MS m/z 317 (M+H)^{+}. Análisis (C_{15}H_{20}N_{6}O_{2} \cdot 1,3 C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 203
Etapa 1
2-[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2-cloro-5-hidroxipiridina. Sólido; rendimiento 78%. MS m/z 173 (M)^{+}. Análisis (C_{7}H_{8}ClNO_{2}) C, H, N.
Etapa 2
2-{2-[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: EtOAc/MeOH (90:10) + NH_{3} al 1% hasta EtOAc/MeOH (80:20) + NH_{3} al 1%) sobre sílice para dar 22% de la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro. Parte de este material se convirtió en su sal de maleato: pf 145,9-146,3ºC; MS m/z 336 (M+H)^{+}. Análisis (C_{15}H_{18}ClN_{5}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 204 2-{2-[(6-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Etapa 1
2-[(6-Metoxi-3-piridinil)oxi]-1-etanol
Una mezcla del producto del Ejemplo 203, Etapa 1, (513 mg, 2,96 milimoles) y NaOMe recientemente preparado (3,06 g, 56,6 milimoles) en dioxano seco (25 ml) se calentó en un tubo de Pyrex cerrado herméticamente a 130ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto en bruto como un aceite (430 mg). La purificación mediante cromatografía en columna, usando isohexano/EtOAc (1:1) como un eluyente, daba el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento 258 mg (51%); MS m/z 169 (M)^{+}. Análisis (C_{8}H_{11}NO_{3}) C, H, N.
Etapa 2
2-{2-[(6-Metoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente. Rendimiento de base libre del producto del título 90%. Parte de este material se convirtió en su sal de maleato: pf 151,8-152,6ºC; MS m/z 332 (M+H)^{+}. Análisis (C_{16}H_{21}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 205 4-Metoxi-N,N-dimetil-3-[2-({3-[(2R)-2-metilpiperazinil]-2-pirazinil}oxi)etoxi]anilina, Fumarato
Etapa 1
5-(Dimetilamino)-2-metoxifenol
A una solución agitada de 5-amino-2-metoxifenol (5,0 g, 36 milimoles) en etanol (250 ml) se añadieron formaldehído al 33% (4 x 1,5 ml a tiempos 0, 60 minutos, 140 minutos y 185 minutos) y cianoborohidruro sódico (4 x 0,8 g, a tiempos 30 minutos, 120 minutos, 165 minutos y 210 minutos). Después de cada adición del hidruro, el pH se ajustó hasta \sim6 usando ácido acético. La mezcla se agitó durante 2 h adicionales y a continuación se concentró a vacío. El residuo se sometió a reparto entre salmuera/éter dietílico y la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (7:3) como eluyente para dar 1,17 g (20%) del compuesto del título. MS m/z 168 (M+H)^{+}.
Etapa 2
2-[5-(Dimetilamino)-2-metoxifenoxi]-1-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 5-(dimetilamino)-2-metoxifenol (1,17 g, 7,0 milimoles; de la Etapa 1 anterior). Rendimiento: 1,44 g (97%).
Etapa 3
4-Metoxi-N,N-dimetil-3-[2-({3-[(2R)-2-metilpiperazinil]-2-pirazinil}oxi)etoxi]anilina, Fumarato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, partiendo del producto obtenido en la Etapa 2 anteriormente (700 mg, 3,30 milimoles) y (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (585 mg, 2,75 milimoles; del Ejemplo 192, Etapa 2). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (9:1) como eluyente para dar la base libre del compuesto del título. La base libre se convirtió en la sal de ácido fumárico. Rendimiento: 135 mg (10% total); pf 147-149ºC; MS m/z 388 (M+H)^{+}. Análisis (C_{20}H_{29}N_{5}O_{3} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 206 (2R)-Metil-1-[3-(2,5-dimetoxifenoxietoxi)-2-pirazinil)piperazina, Maleato
Etapa 1
2-(2,5-dimetoxifenol)-1-etanol*
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 2,5-dimetoxifenol**. Rendimiento 85%; pf 50-52ºC. Análisis (C_{10}H_{14}O_{4}) C, H.
* Previamente presentado en J. Med. Chem. 1963, 6, 63-69. Sin embargo, no se daban detalles experimentales.
** Preparado como se describe en Synth. Commun. 1995, 25, 2121-2134.
Etapa 2
(2R)-Metil-1-[3-(2,5-dimetoxifenoxietoxi)-2-pirazinil)piperazina, Maleato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, partiendo del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente y (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (del Ejemplo 192, Etapa 2). Rendimiento 26%; pf 105-109ºC. Análisis (C_{19}H_{26}N_{4}O_{4} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 207 [3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilmetil]-éter, Fumarato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metanol (0,79 g, 4,88 milimoles) y 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,99 g, 4,6 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1). Aceite; rendimiento 57% de la base libre. La base libre se convirtió en el fumarato: pf 186-188ºC; Análisis (C_{19}H_{24}N_{4}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O) C, H, N. * Previamente descrito en Aust. J. Cheml. 1992, 45, 289-308.
Ejemplo 208 [3-[(2R)-2-metilpiperazinil]-2-pirazinil]-[1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilmetil]-éter, Fumarato
El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 192, Etapa 3, partiendo de (1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metanol (0,98 g, 6,04 milimoles) y [(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (1,3 g, 5,7 milimoles; del Ejemplo 192, Etapa 2). El producto se aisló como una mezcla de dos diastereoisómeros. El rendimiento de la base libre era 63%. La base libre se convirtió en la sal de fumarato: pf 169-172ºC. Análisis (C_{20}H_{26}N_{4}O_{4} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 209 1-{4-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-1,2,5-tiadiazol-3-il}piperazina, Maleato
Etapa 1
3-Cloro-4-(1-piperazinil)-1,2,5-tiadiazol, Hidrocloruro
Una mezcla de 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (4,00 g, 25,8 milimoles) y hexahidrato de piperazina (25,0 g, 130 milimoles) en DMF (25 ml) se calentó a 70ºC durante 20 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó (NaOH 11 M) y se añadió salmuera. La mezcla resultante se extrajo con CHCl_{3} (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera/agua (1:1), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CHCl_{3} como eluyente para dar 2,77 g (52%) del compuesto del título como un aceite incoloro que se convirtió en su sal de hidrocloruro: pf 231ºC (desc.). Análisis (C_{6}H_{9}ClN_{4}S \cdot HCl), C calculado 29,89, encontrado 30,4, H, N.
Etapa 2
1-{4-[2-(3-Piridiniloxi)etoxi]-1,2,5-tiadiazol-3-il}piperazina, Maleato
El producto de la Etapa 1 anterior (0,70 g, 3,42 milimoles), 2-(3-piridiniloxi)-1-etanol (0,57 g, 4,10 milimoles; del Ejemplo 150, Etapa 1) e hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0,19 g, 4,79 milimoles) se agitaron a 70ºC en dioxano durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de gel de sílice y se concentró. El aceite restante se purificó mediante HPLC C-18 usando CH_{3}CN/H_{2}O (gradiente: CH_{3}CN de 0% a 100%). Esto suministraba la base libre del compuesto del título como un aceite que se convirtió en la sal de maleato: rendimiento 0,16 g (11%); pf 116-118ºC. Análisis (C_{13}H_{17}N_{5}O_{2}S \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 210 2-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
Etapa 1
2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 91, Etapa 1, partiendo de 6-hidroxi-1,4-benzodioxano*. Aceite; rendimiento 55%. MS m/z 196 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{10}H_{12}O_{4} (M)^{+} 196.0736, encontrado 196,0735.
* Preparado como se describe en Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 619-22.
Etapa 2
4-{3-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió NaH (50% en aceite mineral, 0,05 g, 1,1 milimoles) a una solución del producto obtenido en la Etapa 1 (0,22 g, 1,12 milimoles) y 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,25 g, 1,26 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) en dioxano (5 ml). La solución se calentó a 90ºC durante la noche. Después de enfriar, se añadió EtOAc (10 ml) y la solución se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se concentró. El residuo oleoso (0,51 g) se disolvió en una mezcla de EtOAc (2 ml) y se añadieron Et_{3}N (1 ml) y (t-BuO_{2}C)_{2}O (0,32 g, 1,5 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH/EtOAc (2:1) como eluyente para dar 0,43 g (93%) del producto del título como un aceite. MS m/z 458 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{23}H_{30}N_{4}O_{6} (M)^{+} 458,2165, encontrado 458,2178.
Etapa 3
2-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Dihidrocloruro
A una solución del producto obtenido en la Etapa 2 (0,43 g, 0,94 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió CF_{3}COOH (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 5 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con NaOH acuoso al 25% y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Una solución de HCl en Et_{2}O se añadió gota a gota a la solución hasta que no se formaba más precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con éter etílico y se secó a vacío para dar 251 mg (62%) del producto del título: pf 158-160ºC. MS m/z 358 (M)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (M)^{+} 358,1641, encontrado 358,1647.
Ejemplo 211 2-[3-(2-Metoxifenil)propoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
Una mezcla de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,40 g, 2,0 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) 3-(2-metoxifenil)-propan-1-ol (0,50 g, 3,0 milimoles) y KO-t-Bu (1 M en t-BuOH; 3 ml, 3 milimoles) en dioxano seco (30 ml) se agitó a reflujo durante 20 h. La reacción se extinguió mediante la adición de agua (2 ml). El disolvente se evaporó y la mezcla en bruto se hizo pasar a través de una columna de material de hidromatriz con CH_{2}Cl_{2} como eluyente. El eluato se concentro y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH/Et_{3}N (8:1:1:) como eluyente. Esto suministraba la base libre del compuesto del título como un aceite que se convirtió en una sal de maleato: rendimiento 0,20 g (22%); pf 132-133ºC. Análisis (C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 212 2-{[(2E)-3-(2-Metoxifenoxi)-2-propen]oxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Maleato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,50 g, 2,5 milimoles, del Ejemplo 90, Etapa 1) y alcohol 2-metoxicinamílico (0,54 g, 3,3 milimoles).
Rendimiento 0,45 g (41%); pf 136ºC (desc.). Análisis (C_{18}H_{22}N_{4}O_{2} aproximadamente C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 213 [3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]-[6-quinolinilmetil]-éter, Fumarato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (1,2 g, 5,6 milimoles, del Ejemplo 90, Etapa 1) y 6-quinolinometanol* (0,89 g, 5,6 milimoles). Rendimiento 0,80 g (94%); pf 207-209ºC. Análisis (C_{18}H_{19}N_{5}O \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,25 H_{2}O), C, H, N. * Previamente descrito en J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58.
Ejemplo 214 N,N'-Dimetil-N-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]-1,2-etanodiamina
Una mezcla de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (50 mg, 0,20 milimoles; del Ejemplo 1, Etapa 1) y N,N'-dimetile-
tilendiamina (0,2 ml, 1,9 milimoles) se calentó en un reactor de microondas Micro Well 10 durante 6 minutos a 100 W. La mezcla de reacción se sometió a reparto entre agua y EtOAc y se aplicó a una columna de hidromatriz. La columna se eluyó con EtOAc y el eluato se concentró. El producto se purificó mediante Amberchrom CG-161m LC usando CH_{3}CN/H_{2}O (gradiente CH_{3}CN de 0% a 100%). Rendimiento 2 mg (4%). MS m/z 303 (M+H)^{+}.
Ejemplo 215 N,N'-Dimetil-2-{[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]sulfonil}etanamina
Una mezcla de 2-cloro-3-(2-fenoxietoxi)pirazina (100 mg, 0,40 milimoles, del Ejemplo 1, Etapa 1), hidrocloruro de dimetilaminoetanotiol (56 mg, 0,40 milimoles) e hidruro sódico (60% en aceite mineral; 32 mg, 0,80 milimoles) se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a reparto entre agua y EtOAc y se aplicó a una columna de hidromatriz. La columna se eluyó con EtOAc y el eluato se concentró. El producto se purificó mediante Amberchrom CG-161m LC usando CH_{3}CN/H_{2}O (gradiente: CH_{3}CN del 0% al 100%). Rendimiento 24 mg (24%). MS m/z 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo 216 (2R)-Metil-1-(3-{2-[(1-óxido-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)piperazina
Etapa 1
(3R)-3-metil-4-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,01 g, 4,64 milimoles) en dioxano (50 ml) a una solución de la sal de fumarato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina* (2,0 g, 4,64 milimoles) en una mezcla de dioxano/NaHCO_{3} acuoso al 10% (1:1, 100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando isohexano/EtOAc (3:1 a 1:1) como eluyente. Esto suministraba 1,48 g
(77%) del producto del título como un aceite. MS m/z 416 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{29}N_{5}O_{4} (M)^{+} 415,2220, encontrado 415,2224.
La sal de hidrocloruro correspondiente se describe en el Ejemplo 173.
Etapa 2
(3R)-metil-4-(3-{2-[(1-óxido-3-piridinil)oxi]etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió MCPBA (2,91 g, 16,9 milimoles) a la solución del producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente (1,4 g, 3,37 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Esto daba una mezcla de dos derivados dioxidados desconocidos (MS). Se añadió metabisulfito sódico acuoso (10%, 50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que los productos dioxidados se habían convertido en un solo derivado monooxidado. La extracción con EtOAc (3 x 50 ml), la concentración y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando isohexano/EtOAc (3:1 a 1:1) como eluyente, suministraban 0,96 g (66%) del producto del título como un aceite. MS m/z 432 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{29}N_{5}O_{5} (M)^{+}
431,2169, encontrado 431,2171.
Etapa 3
(2R)-Metil-1-(3-{2-[(1-óxido-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)piperazina
El producto obtenido en la Etapa 2 (0,86 g, 2,0 milimoles) se trató con CH_{2}Cl_{2}/TFA (75:25; 10 ml) durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc/MeOH/Et_{3}N (80:15:5) como eluyente para dar 0,32 g (48%) del compuesto del título como un aceite. MS m/z 332 (M+H)^{+}. HRMS m/z calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O_{3} (M)^{+} 331,1644, encontrado 331,1655.
Ejemplo 217 2-[(2-Fenoxietil)sulfanil]-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
Etapa 1
4-{3-[(2-Hidroxietil)sulfanil]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se disolvió hidróxido sódico (0,92 g, 23 milimoles) en agua (9 ml) y dioxano (15 ml). Se añadió 2-mercaptoetanol (0,54 ml, 7,7 milimoles) mientras se agitaba y se añadió 2-cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina (2,3 g,
7,7 milimoles; del Ejemplo 52, Etapa 1) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 22 h.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) como eluyente para dar 1,71 g (65%) del compuesto del título como un aceite naranja. MS m/z 342 (M+H)^{+}.
Etapa 2
4-{3-[(2-Fenoxietil)sulfanil]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
El producto obtenido en la Etapa 1 (0,135 g, 0,39 milimoles), trifenilfosina (0,134 g, 0,51 milimoles) y fenol (48 mg, 0,51 milimoles) se disolvieron en THF seco (4 ml). Se añadió a continuación gota a gota azodicarboxilato de dietilo (80 ml, 0,051 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a continuación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) seguido por una segunda columna usando (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{3}OH). Esto daba 29 mg (18%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
\newpage
Etapa 3
2-[(2-Fenoxietil)sulfanil]-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto obtenido en la Etapa 2 (30 mg, 0,072 milimoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (0,75 ml) y se enfrió hasta \sim0ºC. Se añadió a continuación ácido trifluoroacético (0,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a 5ºC. El disolvente se evaporó bajo vacío. Esto daba 26 mg del producto en bruto como un sólido beige. La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa en una columna SymmetryPrep C_{18} (150 x 19 mm, 7 mm), eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN al 5% en agua al 95% hasta CH_{3}CN al 95% en agua al 5% (tampón de TFA al 0,2%), de una muestra de 13 mg daba 6 mg (39%) del producto del título como un sólido blanco. MS m/z 317 (M+H)^{+}; HRMS m/z calculado para C_{16}H_{20}N_{4}OS (M)^{+} 316,1358, encontrado 316,1355. Análisis (C_{16}H_{20}N_{4}OS \cdot C_{2}HF_{3}O_{2} \cdot 0,5 H_{2}O)
C, H, N.
Ejemplo 218 7-(2-{[4-(1-Piperazinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona
Etapa 1
4-(4-Cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Una mezcla de N-Boc-piperazina (2,97 g, 15,9 milimoles), K_{2}CO_{3} (2,20 g, 15,9 milimoles) y 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol (1,5 ml, 15,9 milimoles) en CH_{3}CN (30 ml) se agitó a 100ºC durante 19 h y a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con EtOAc y agua. La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en dos columnas de gel de sílice sucesivas eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) y (7:3), respectivamente. Esto daba 1,54 g (31%) del producto del título como un sólido amarillo.
Etapa 2
4-[4-(2-Hidroxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il]-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió K-t-BuO (1,24 g, 11 milimoles) a una mezcla del producto obtenido en la Etapa 1 (1,98 g, 6,5 milimoles) y etilenglicol (2,54 ml, 45,5 milimoles) en piridina (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 6 h y a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió a continuación en agua de hielo y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para dar 1,71 g (65%) del producto del título como un aceite naranja. MS m/z 331 (M+H)^{+}.
Etapa 3
4-(4-{2-[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)oxi]etoxi}-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 61 ml, 0,39 milimoles) a una mezcla del producto obtenido en la Etapa 2 (100 mg, 0,30 milimoles), trifenilfosfina (102 mg, 0,39 milimoles) y 7-hidroxicumarina (63 mg, 0,39 milimoles) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (176 mg) que tenía baja pureza (67% mediante HPLC). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
7-(2-{[4-(1-Piperazinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona
El producto obtenido en la Etapa 3 (176 mg) se diluyó en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se enfrió hasta \sim0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 5ºC. Después de la retirada del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) seguido por CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et_{3}N (90:5:5) como eluyente. Esto suministraba 45 mg (40%) del producto del título como un sólido blanco. MS m/z 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 219 7-(2-{[4-(1-Piperazinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi}etoxi)isoquinolina
Etapa 1
4-{4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etoxi]-1,2,5-tiadiazol-3-il}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 218, Etapa 3, partiendo del producto del Ejemplo 218, Etapa 2 (100 mg, 0,30 milimoles), trifenilfosfina (102 mg, 0,39 milimoles), 7-hidroxiisoquinolina (57 mg, 0,39 milimoles) y azodicarboxilato de dietilo (61 ml, 0,39 milimoles), excepto por que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Esto daba un aceite naranja (0,34 g) de baja pureza (63% mediante HPLC). Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
7-(2-{[4-(1-Piperazinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il]oxi}etoxi)isoquinolina
El producto obtenido en la Etapa 1 (340 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se enfrió hasta \sim0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 h. Después de la retirada del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1) seguido por CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/Et_{3}N (90:5:5) como eluyente. Esto suministraba 59 mg (55%) del producto del título como un aceite amarillo. MS m/z (M+H)^{+} 358.
Ejemplo 220 2-{2-[3-(2-Fluoroetoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
Etapa 1
4-{3-[2-(3-hidroxifenoxi)etoxi]-2-pirazinil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-(3-hidroxifenoxi)etanol (7,71 g, 0,05 moles) en DMF seca (100 ml) a \sim0ºC (baño de hielo) se añadió NaH (3,90 g, 0,163 moles) en porciones bajo N_{2}. Cuando hubo cesado el desprendimiento de H_{2}, se añadió en una porción una solución de 2-cloro-3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)pirazina (0,05 moles, 14,9 g; del Ejemplo 52, Etapa 1) en DMF seca (70 ml). La mezcla se agitó a 65ºC durante 1,75 h . Después de enfriar, la reacción se extinguió mediante la adición de H_{2}O en DMF. La mezcla se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con KHSO_{4} 1 M y agua, se secó (Na_{2}SO_{4} + Norit) y se concentró a vacío par dar el compuesto del título como un aceite pegajoso beige. Rendimiento 94%. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
2-{2-[3-(2-Fluoroetoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El producto obtenido en la Etapa 1 anterior (83 mg, 0,20 milimoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml) y se trató en primer lugar con trifenilfosfina soportada en polímero (30 milimoles/g) (133 mg, 0,40 milimoles), 2-fluoroetanol (26 mg, 0,40 milimoles) y a continuación azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 70 mg, 0,40 milimoles). La mezcla de reacción se batió a temperatura ambiente durante 18 h y a continuación se filtró para retirar el soporte sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida y a continuación se diluyó con MeOH (1,5 ml) y se purificó mediante HPLC C-18 preparativa usando CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (gradiente: CH_{3}CN 60% al 90%, TFA 0,1%) para dar el producto intermedio protegido por Boc. Este material no se aisló sino que se trató directamente con una solución de TFA al 25% en CH_{2}Cl_{2} durante 30 minutos y a continuación se concentró bajo presión reducida para proporcionar 24 mg (25%) del compuesto del título. MS m/z 363 (M+H)^{+}.
Ejemplo 221 2-(2-{3-[2-(4-Metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]fenoxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 220, Etapa 2, partiendo de 4-metil-5-tiazoliletanol (57 mg, 0,40 milimoles) y el producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1, (83 mg, 0,20 milimoles), para dar 57 mg (51%) del compuesto del título. MS m/z 442 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 222 2-{2-[3-(Ciclopropilmetoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 220, Etapa 2, partiendo de ciclopropilmetanol (29 mg, 0,40 milimoles) y el producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (83 mg, 0,20 milimoles) para dar 30 mg (31%) del compuesto del título. MS m/z 371 (M+H)^{+}.
Ejemplo 223 2-{2-[3-(3-Buteniloxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 220, Etapa 2, partiendo de 3-buten-1-ol (29 mg, 0,40 milimoles) y el producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1, (83 mg, 0,20 milimoles), para dar 57 mg (59%) del compuesto del título. MS m/z 371 (M+H)^{+}.
Ejemplo 224 N,N'-Dimetil-N-{2-[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etil}amina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 220, Etapa 2, partiendo de 2-dimetilaminoetanol (36 mg, 0,40 milimoles) y el producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1, (83 mg, 0,20 milimoles), para dar 37 mg (37%) del compuesto del título. MS (ES+) m/z 388 (M+H)^{+}.
Ejemplo 225 2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]etoxi}pirazina, Trifluoroacetato
Una solución del producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1, (208 mg, 0,50 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml) se trató en primer lugar con trifenilfosfina soportada en polímero (3,0 milimoles/g) (200 mg, 0,60 milimoles), tetrahidro-4H-piran-4-ol (51 mg, 0,50 milimoles) y a continuación azodicarboxilato de dietilo (87 mg, 0,50 milimoles). La mezcla de reacción se batió a temperatura ambiente durante 18 h y a continuación se filtró para retirar el soporte sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O (10:1) daba el producto intermedio protegido con N-Boc en bruto que se purificó adicionalmente mediante HPLC C-18 preparativa usando CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (gradiente: CH_{3}CN 60% a 90%, TFA 0,1%). Este material no se aisló sino que se trató directamente con una solución de TFA al 25% en CH_{2}Cl_{2} durante 30 minutos y a continuación se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 19,0 mg (7%), MS m/z 401 (M+H)^{+}.
Ejemplo 226 2-{2-[3-(2-Metoxietoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
Etapa 1
4-(3-{2-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]etoxi}-2-pirazinil)-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo
Se añadió NaH (dispersión al 80% en aceite mineral; 66 mg 2,75 milimoles) a una solución agitada del producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (716 mg, 1,84 milimoles) en DMF seca (10 ml). Cuando hubo cesado el desprendimiento de H_{2}, se añadió 2-bromoetil-metil-éter (256 mg, 1,84 milimoles) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2,5 h. La reacción se extinguió mediante la adición de una mezcla de HOAc (0,065 ml) y DMF (0,5 ml) seguido por una mezcla de agua (0,065 ml) y DMF (0,50 ml). La mezcla resultante se filtró, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en tolueno. La solución se lavó con KHSO_{4} acuoso 1 M, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 0,60 g (69%) del compuesto del título como un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
2-{2-[3-(2-Metoxietoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina
El producto obtenido en la Etapa 1 anteriormente se disolvió en una mezcla de EtOAc (18 ml) y éter (9 ml) y se añadió HCl 5 M/éter (9 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La sal de hidrocloruro precipitada se separó por filtración y se lavó a fondo con éter. El hidrocloruro se disolvió en EtOAc/MeOH/Et_{3}N (100:40:5) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc saturado en NH_{3}/CH_{3}OH (100:15) como eluyente. Las fracciones puras combinadas se concentraron a vacío y el aceite resultante se secó (\sim0,8 torr, temperatura ambiente) para dar 0,36 g (69%) del producto del título. HRMS m/z calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{4} (M)^{+}
374,1954, encontrado 374,1947.
Ejemplo 227 1-{2-[3-(2-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etil}-2-pirrolidina
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 575 mg, 3,30 milimoles), disuelto en THF seco (5 ml), a una mezcla agitada del compuesto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (983 mg, 2,36 milimoles), 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (427 mg, 3,30 milimoles) y Ph_{3}P (867 mg, 3,30 milimoles) en THF seco (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el disolvente se evaporó. El residuo se trató con EtOAc/hexano (1:1) y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso 0,5 M, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para dar 1,1 g (88%) del producto intermedio protegido con N-Boc. Este material se desprotegió directamente de N-Boc según se describe en el Ejemplo 220, Etapa 2, para dar 0,50 g (50% a lo largo de dos etapas) del producto del título como un aceite. HRMS m/z calculado para C_{22}H_{29}N_{5}O_{4} (M)^{+} 427,2220, encontrado 427,2227.
Ejemplo 228 2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furaniloxi)fenoxi]etoxi}pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 227 partiendo del producto del Ejemplo 220, Etapa 1, y 3-hidroxitetrahidrofurano. Rendimiento 29% a lo largo de dos etapas. HRMS m/z calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{4} (M)^{+} 386,1954, encontrado 386,1963.
Ejemplo 229 2-(1-Piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furanilmetoxi)fenoxi]etoxi}pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 227 partiendo del producto del Ejemplo 220, Etapa 1, y tetrahidro-3-furanometanol. Rendimiento 48% a lo largo de dos etapas. HRMS m/z calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{4} (M)^{+} 400,2111, encontrado 400,2098.
Ejemplo 230 2-{[3-(3-{[3-(1-Piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]metil}benzonitrilo, Trifluoroacetato
Una suspensión del producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (62 mg, 0,15 milimoles), bromuro de 2-cianobencilo (20 mg, 0,10 milimoles) y triazabiciclodeceno soportado en polímero (PTBD) (400 mg) en MeCN (8 ml) se batió a temperatura ambiente durante 48 h . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto intermedio protegido con N-Boc en bruto que todavía contenía algo de fenol sin reaccionar (mediante HPLC). Este material se disolvió en MeCN (8 ml) y a continuación se trató de nuevo con PTBD (300 mg) y se batió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató a continuación directamente con una solución de TFA al 25% en CH_{2}Cl_{2} durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 32 mg (59%) del compuesto del título. MS m/z 432 (M+H)^{+}.
Ejemplo 231 2-{2-[3-(Benciloxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 230 partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (62 mg, 0,15 milimoles) y bromuro de bencilo (17 mg, 0,10 milimoles) para dar 14 mg (27%) del compuesto del título. MS m/z 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo 232 2-(1-Piperazinil)-3-(2-{3-[2-(2-piridinil)etoxi]fenoxi}etoxi)pirazina
Una solución del producto obtenido en el Ejemplo 220, Etapa 1 (208 mg, 0,50 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se trató en primer lugar con trifenilfosfina soportada en polímero (3,0 milimoles/g) (200 mg; 0,60 milimoles), 2-(2-hidroxietil)piridina (62 mg, 0,50 milimoles) y a continuación azodicarboxilato de dietilo (87 mg, 0,50 milimoles). La mezcla de reacción se batió a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se filtró para retirar el soporte sólido. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con éter dietílico daba el producto intermedio protegido con N-Boc en bruto que se trató directamente con una solución de TFA al 25% en CH_{2}Cl_{2} durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 54 mg (20%) del compuesto del título. MS m/z 422 (M+H)^{+}.
Ejemplo 233 2-[(4-Metoxibencil)oxi]-3-(1-piperazinil)pirazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,80 g, 4,0 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) y alcohol 4-metoxibencílico (0,88 g, 6,4 milimoles). Aceite; rendimiento 72%. MS m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo 234 2-(1-Metil-2-feniletoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,15 g, 0,75 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) y 1-fenil-2-propanol (163 mg, 1,2 milimoles). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa en una columna SymmetryPrep C_{18} (150 x 19 mm, 7 mm), eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN al 5% en agua al 95% hasta CH_{3}CN al 95% en agua al 5% (tampón de TFA al 0,2%) para dar 55 mg (18%) del producto del título como un sólido blanco. MS m/z 299 (M+H)^{+}.
Ejemplo 235 2-[2-(1-Naftil)etoxi]-3-(1-piperazinil)pirazina, Trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90, Etapa 2, partiendo de 2-cloro-3-(1-piperazinil)pirazina (0,50 g, 2,5 milimoles; del Ejemplo 90, Etapa 1) y 1-naftalenoetanol (0,69 g, 4,0 milimoles). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa en una columna SymmetryPrep C_{18} (150 x 19 mm, 7 mm), eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN al 5% en agua al 95% hasta CH_{3}CN al 95% en agua al 5% (tampón de TFA al 0,2%) para dar 290 mg (26%) del producto del título como un sólido blanco. MS m/z 335 (M+H)^{+}.
Análisis (C_{20}H_{22}N_{4}O \cdot C_{2}HF_{3}O_{2}) C, H, N.
Preparación de composiciones farmacéuticas Ejemplo Preparación de tabletas
Ingredientes mg/tableta
1. Compuesto activo 10,0
2. Celulosa, microcristalina 57,0
3. Hidrogenofosfato cálcico 15,0
4. Almidón glicolato sódico 5,0
5. Dióxido de silicio, coloidal 0,25
6. Estearato magnésico 0,75
El ingrediente activo 1 se mezcla con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. El estearato magnésico se añade a continuación y la mezcla resultante se mezcla durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma de tabletas con o sin revestimiento de película.
Pruebas farmacológicas
La capacidad de un compuesto de la invención para unirse a o actuar en subtipos de receptores de 5-HT específicos puede determinarse usando ensayos in vitro e in vivo conocidos en la técnica. La actividad biológica de compuestos preparados en los Ejemplos se probó usando diferentes pruebas.
Ensayo de afinidad
La afinidad para el receptor 5-HT_{2c} de compuestos de los Ejemplos se determinó en experimentos de competición, donde se verificó la capacidad de cada compuesto en dilución en serie para desplazar 5-HT marcada con ^{3}H, unida a membranas preparadas a partir de una línea celular HEK293 transfectada que expresa libremente la proteína del receptor 5-HT_{2c} humano, mediante tecnología de Ensayo de Proximidad de Centelleo. La unión no específica se definió usando mianserina 5 \muM. Los resultados obtenidos para compuestos ejemplares de la invención se ilustran en la Tabla 1 posteriormente. Típicamente, los valores de afinidad para el receptor 5-HT_{2c} (K_{i}, nM) estaban en el intervalo de 1 nM a 1500 nM.
TABLA 1 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Compuesto  \+ \hskip3cm  \+  Ki (nM) \cr
\+\+\cr  Ejemplo 23 \+ \+ 377\cr  Ejemplo 57 \+ \+ 24\cr  Ejemplo 82
\+ \+ 116\cr  Ejemplo 125 \+ \+ 171\cr  Ejemplo 122 \+ \+ 45\cr 
Ejemplo 150 \+ \+ 50\cr  Ejemplo 151 \+ \+ 185\cr  Ejemplo 167 \+ \+
34\cr  Ejemplo 173 \+ \+ 16\cr  Ejemplo 183 \+ \+ 10\cr  Ejemplo 194
\+ \+ 5\cr  Ejemplo 231 \+ \+
12\cr}
Ensayo de eficacia
La eficacia agonista en el receptor 5-HT_{2c} de los compuestos de los Ejemplos se determinó mediante la capacidad de cada compuesto para movilizar calcio intracelular en células HEK293 transfectadas, que expresan establemente la proteína del receptor 5-HT_{2c} humano, usando el colorante fluorescente quelante de calcio FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.).
Típicamente, las respuestas máximas de agonistas de 5-HT_{2c} estaban en el intervalo de 20-100% con relación a la respuesta máxima de 5-HT (serotonina) a una concentración de 1 \muM.
Pruebas de toxicidad
Estudios de toxicidad aguda en ratones después de la administración oral de un número de compuestos de los Ejemplos mostraban que se producía típicamente mortalidad a dosis entre aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 450 mg/kg de peso corporal.

Claims (33)

1. Un compuesto de la fórmula general (Ib):
12
en la que:
X_{1} es independientemente -O-, -S- o -N(R_{27})-;
Y_{1} es independientemente -O-, -S- o -N(R_{27})-;
R_{a} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede no estar substituido o estar substituido en una o más posiciones independientemente uno de otro por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fluoro-alcoxi(C_{1-6}), 2,2,2-trifluoroetoxi, alquiniloxi C_{3-5}, alqueniloxi C_{3-5}, dimetilamino-alcoxi(C_{1-6}), metilamino-alcoxi(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-tio, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometiltio, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometiltio, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilsulfoniloxi, alquil(C_{1-6})-sulfonamido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, acilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-sulfonilo, alquil(C_{1-6})-sulfoniloxi, alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo(C_{1-6}), aciloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alquilo(C_{1-6}), hidroxi-alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-tio, hidroxi-alquil(C_{1-6})-tio, heteroaril-alquil(C_{1-6})-tio, aril-alquil(C_{1-6})-tio, alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-amino, N-(alcoxi[C_{1-6}]-alquil[C_{1-6}])-N-metilamino, cicloalquil(C_{3-6})-alcoxi(C_{1-6}), aril-alcoxi(C_{1-6}), heterociclil-alcoxi(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquiloxi C_{3-8}, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aril-acilo(C_{1-6}), aril-alquilo(C_{1-6}), aril-alquenilo(C_{2-6}), aril-alquinilo(C_{2-6}), heterociclil-alquilo(C_{1-6}), heterociclil-alquenilo(C_{2-6}), heterociclil-alquinilo(C_{2-6}), heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilsulfonilo, heterociclilamino, heterociclil-acilo(C_{1-6}), -N(R_{2})(R_{3}), -CON(R_{7})(R_{8}),
en donde cualesquiera residuos de cicloalquilo, arilo y heterociclilo como substituyentes en el arilo o heteroarilo o como parte de substituyentes en el arilo o heteroarilo pueden estar substituidos a su vez en una o más posiciones independientemente unos de otros por alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido, alquil(C_{1-4})-tio, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, acilo C_{1-4}, heterociclilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, ariloxi, ariltio, fluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, N(R_{2})(R_{3}) o, para cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo parcialmente o totalmente saturado, oxo o hidroxi;
R_{20} y R_{21} independientemente uno o de otro son hidrógeno, alquilo C_{1-4} (preferiblemente metilo), alcoxi C_{1-4} (preferiblemente metoxi), alquil(C_{1-4})-tio (preferiblemente metiltio), halógeno, amino, metilamino, dimetilamino, acetamido, fenilo, fenoxi o feniltio, en donde el fenilo, el fenoxi y el feniltio pueden no estar substituidos o estar substituidos en una o más posiciones (preferiblemente mono- o di-substituidos) independientemente unos de otros por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, ciano, hidroxi o trifluorometilo, o R_{20} y R_{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente substituido en una o más posiciones por halógeno, metilo, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometiltio, amino, metilamino, dimetilamino o acetamido;
R_{22} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, acilo C_{1-4}, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo o tetrahidropiran-2-ilo;
R_{23} y R_{24} independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroximetilo, alcoxi(C_{1-4})-metilo o fluorometilo;
R_{25} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{26} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o está conectado a un átomo de carbono en R_{a} adyacente al átomo que se une a Y_{1} para formar un anillo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional;
R_{27} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo o etilo; e
y y z independientemente uno de otro son 1 ó 2,
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos y N-óxidos de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{20} y R_{21} independientemente uno de otro son hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{20} y R_{21} forman un anillo junto con los carbonos del anillo a los que están unidos.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{20} y R_{21} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman benceno, para formar un anillo de quinoxalina, opcionalmente mono- o di-substituido por halógeno, o tiofeno, para formar un anillo de tieno[3,4-b]pirazina.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X_{1} e Y_{1} son ambos -O-.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X_{1} es -S- e Y_{1} es -O-.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X_{1} es -O- e Y_{1} es -S-.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X_{1} e Y_{1} son ambos -S-.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{22} es hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{23} es metilo, z es 1 y R_{24} es hidrógeno, preferiblemente en configuración (R).
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{25} es hidrógeno y R_{26} es metilo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{25} es hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
[2-(2-fenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2-fluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3-cianofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
{2-[3-(2-hidroxietoxi)fenoxi]etil}-{3-(1-piperazinil)-2-pirazinil}-éter,
[2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(2,5-difluorofenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(3,5-dimetoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-[3-(2-fenoxietoxi)-2-pirazinil]piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-metil-1-{3-(2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
[2-(quinazolinil-8-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
[2-(isoquinolinil-5-iloxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
2-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)-6,7-difluoroquinoxalina,
2-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-3-(1-piperazinil)tieno[3,4-b]pirazina,
2-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-ilmetoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-{3-[2-(2-amino-8-quinoliniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
1-{3-[2-(2-metoxi-3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}-piperazina,
2-metil-1-{3-[2-(2-metoxi-3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-{2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-(2-{[2-(metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-metil-1-[3-(2-{[2-(metilsulfanil)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]piperazina, particularmente el enantiómero
(R) de la misma,
2-{2-[(2-bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
1-(3-{2-[(2-bromo-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
2-(1-piperazinil)-3-(2-{3-[2-(2-piridinil)etoxi]fenoxi}etoxi)pirazina,
2-(2-{3-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]fenoxi}etoxi)-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furanilmetoxi)fenoxi]etoxi}pirazina,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-3-furaniloxi)fenoxi]etoxi}pirazina,
1-{2-[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]etil}-2-pirrolidinona,
2-{2-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]etoxi}-3-(1-piperazinil)pirazina,
2-{[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)fenoxi]metil}-benzonitrilo,
2-(1-piperazinil)-3-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]etoxi}-pirazina,
N,N-dimetil-N-{2-[3-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-fenoxi]-etil}amina,
7-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2H-cromen-2-ona,
1-(3-{2-[(2-cloro-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, particularmente el enantiómero (R) de la misma,
{7-isoquinolinil}-2-{{[3-(1-piperazinil)]-2-pirazinil}oxi)etil}-éter,
[2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)etil]-[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]-éter,
4-(2-{[3-(1-piperazinil)-2-pirazinil]oxi}etoxi)-2-quinolinamina,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en la terapia de un ser humano o un animal.
\newpage
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la terapia se dirige hacia la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la serotonina, relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de trastornos de la alimentación, especialmente obesidad.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de trastornos de la memoria.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de trastornos del estado de ánimo, que comprenden depresión principal y depresión bipolar, incluyendo trastorno tanto moderado como bipolar, y trastorno afectivo estacional (SAD).
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de trastornos de ansiedad, incluyendo ansiedad situacional, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de ansiedad primarios y trastornos de ansiedad secundarios.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de disfunciones sexuales y trastornos urinarios.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina es dolor.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina es la esquizofrenia.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con la serotonina, particularmente relacionada con el receptor 5-HT_{2c}.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la enfermedad relacionada con la serotonina se selecciona de trastornos de la alimentación, especialmente obesidad, trastornos de la memoria, esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, dolor, disfunciones sexuales y trastornos urinarios.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable.
26. Un método para modular la función del receptor 5-HT_{2c}, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 13.
27. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa):
13
en la que R_{20} y R_{21} son como se definen para la fórmula (Ib) y Hal es halógeno, con un compuesto de fórmula (IIIb):
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}' se selecciona de -OH, -SH o -NH(R_{27}), y R_{25}, R_{26}, R_{27}, Y_{1} y R_{a} son como se definen para la fórmula (Ib), en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o sódico o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico o hidruro potásico en un disolvente adecuado tal como THF, dioxano o DMF, para producir un compuesto de fórmula (IIIc):
15
en la que R_{20}, R_{21}, R_{25}, R_{26}, Hal, X_{1}, Y_{1} y R_{a} son como se definen anteriormente, y subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIIc) con un derivado de piperazina apropiado de fórmula (IIId):
16
en la que
R_{23}, R_{24} y z son como se definen para la fórmula (Ib), para producir el compuesto de fórmula (Ib); y
Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo.
28. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que Y_{1} se selecciona de oxígeno o azufre, procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIIe):
17
en la que
X_{1} se selecciona de oxígeno o azufre,
R_{20}, R_{21}, R_{23}, R_{24} y y z son como se definen para la fórmula (Ib),
R_{25} y R_{26} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; y
Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo; con un fenol o tiofenol apropiado correspondiente a R_{a} en la fórmula (Ib) bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD); y trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina; en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), para producir el compuesto de fórmula (Ib).
29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa):
18
en la que R_{20} y R_{21} son como se definen para la fórmula (Ib) y Hal es halógeno, con un derivado de piperazina de fórmula (IIId):
19
en la que R_{23}, R_{24}, y y z son como se definen para la fórmula (Ib), y
Z es como se define para R_{22} en la fórmula (Ib) o es un grupo protector adecuado tal como terc-butoxicarbonilo, tritilo o bencilo; para producir un compuesto de fórmula (IIIf):
20
en la que Z, R_{20}, R_{21}, R_{23}, R_{24}, Hal, y y z son como se definen anteriormente, y subsiguientemente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IIIf) con un compuesto de fórmula (IIIb):
21
en la que X_{1}' se selecciona de -OH, -SH o -NH(R_{27}) y R_{25}, R_{26}, R_{27},Y_{1} y R_{a} son como se definen para la fórmula (Ib), en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o sódico o un hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico o hidruro potásico en un disolvente adecuado tal como THF, dioxano o DMF, para producir un compuesto de fórmula (Ib).
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, mediante uno cualquiera de
(a) convertir un compuesto resultante de fórmula (Ib) en otro compuesto de fórmula (Ib);
(b) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (Ib) de una mezcla (por ejemplo, una mezcla racémica) del mismo; o
(c) convertir la base libre de un compuesto de fórmula (Ib) en una sal del mismo.
31. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) en la reivindicación 1, donde R_{22} es H, en donde Z en el producto intermedio correspondiente de fórmula (IIId), (IIIe) o (IIIf) es un grupo protector seleccionado de terc-butoxicarbonilo (t-BOC), bencilo o tritilo.
32. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho grupo protector se separa para producir un compuesto de fórmula (Ib).
33. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el producto intermedio de fórmula (IIIe) es 2-[3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)-2-piraziniloxi]etanol.
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