ES2251997T3 - Composiciones adhesivs a la mucosa para el tratamiento de transtornos del esofago y su uso. - Google Patents
Composiciones adhesivs a la mucosa para el tratamiento de transtornos del esofago y su uso.Info
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Abstract
Uso de una composición que comprende: a) 0, 1 a 8 partes en peso de alginato, siendo el alginato una sal monovalente (más adelante componente a); b) 0, 01 a 3, 0 partes en peso de goma seleccionada entre goma de xantano, goma de carrageno y mezclas de las mismas (más adelante componente b); y c) 0, 01 a 3, 0 partes en peso de goma seleccionada entre un galactomanano, un glucomanano y mezclas de los mismos (más adelante componente c) en la preparación de un medicamento mucosamente adhesivo para el tratamiento y/o prevención de irritación y/o lesiones en el esófago, enfermedades y/o irritaciones de la boca, garganta, faringe y/o estómago y/o otras enfermedades causadas por o asociadas con el reflujo.
Description
Composiciones adhesivas a la mucosa para el
tratamiento de trastornos del esófago y su uso.
La presente invención se refiere a una
composición capaz de adherencia separable a una superficie. Más
particularmente, la presente invención se refiere al uso de una
composición en el revestimiento de una superficie biológica, por
ejemplo, mucosa y/o en el reparto de un ingrediente activo por la
superficie biológica.
Se conocen muchas composiciones como bioadhesivos
(es decir, capaces de adherirse a superficies biológicas, por
ejemplo, moco, piel, superficies mucosas, epitelio, etc.) y se
reconoce mucho el valor de esta propiedad. Por ejemplo, los
bioadhesivos se pueden usar para adherir agentes activos a sitios
específicos en el cuerpo para la administración local del fármaco o
para revestir partes particulares del cuerpo.
Sin embargo, cuando los bioadhesivos se aplican a
dichas superficies en disolución acuosa pueden ser fácilmente
separados por lavado o de manera mecánica debido a que la fuerza de
adhesión de cada molécula bioadhesiva individual a la superficie
no es muy alta. Esto puede conducir a problemas adicionales si los
materiales bioadhesivos contienen agentes activos dirigidos al uso
en un sitio particular, pero los cuales son arrastrados hacia otros
sitios.
Esto es especialmente cierto cuando los
bioadhesivos se aplican al tracto gastrointestinal (GI) superior
donde la eliminación por lavado mediante saliva tragada y/o moco es
un problema concreto.
En el documento WO 90/14110 se describe una
preparación farmacéutica que comprende una suspensión de un
alginato insoluble en agua para la aplicación externa a un
paciente. Se estabiliza convenientemente una suspensión coloidal
de alginato de calcio mediante el uso de goma de xantano, y/o goma
de gelano, y/o goma de semilla de algarrobo que actúan como
agentes de suspensión y gelificantes.
En el documento US 4.717.713 se describe una
composición farmacéutica de liberación controlada que comprende
una disolución de vehiculizante en suspensión y un agente
farmacéuticamente activo. El vehiculizante en suspensión o en
disolución se selecciona entre el grupo que consiste esencialmente
en goma de xantano, alginato de sodio, gelatina, carrageno y
metilcelulosa.
En el documento GB 2.324.725A se describe una
composición farmacéutica para formar un revestimiento mucoadhesivo
en el tracto gastrointestinal. La composición comprende una forma
concreta de ácido algínico o sal de alginato, rica en residuos de
ácido gulurónico.
La técnica anterior no proporciona una
composición que sea capaz de adherirse a superficies biológicas y
que pueda proporcionar tanto protección física, por ejemplo, frente
a episodios de reflujo gástrico así como ejercer un efecto
curativo sobre la superficie, por ejemplo, repartiendo un
ingrediente farmacéuticamente activo sobre la superficie.
Por lo tanto, existe una necesidad de una
composición farmacéutica bioadhesiva que sea capaz de revestir una
superficie biológica para proteger y curar la superficie y/o para
repartir un ingrediente activo sobre la superficie por todo el
tracto GI.
La necesidad se extiende a una composición
farmacéutica que sea capaz de adherirse de manera separable a
regiones deseadas del esófago inmediatamente seguido a la ingestión
y antes que la composición alcance el estómago, siendo la
composición capaz de mostrar tanto un efecto protector como curativo
directo, tanto si esto se alcanza como resultado de las
propiedades de barrera por sí solas o como consecuencia de la
incorporación de ingredientes activos adicionales en la formulación
los cuales pueden tener un efecto beneficioso sobre el proceso
curativo, inmediatamente después de la ingestión y antes de tomar
contacto con el estómago.
También es deseable que las composiciones sean
capaces de resistir la eliminación por lavado mediante fluidos
fisiológicos tales como saliva o fluidos que son ingeridos
posteriormente por el usuario y/o son refluidos desde el
estómago.
Además de lo anterior, es importante que, cuando
en forma líquida, las composiciones sean de tal viscosidad que
sean capaces de ser proporcionadas en y de manera reproducible
dispensadas a partir de un envase unitario en una forma que esté
inmediatamente preparada para usarse por el consumidor.
En la actualidad hemos encontrado una composición
nueva para la adhesión separable sobre superficies biológicas de
mamíferos la cual satisface alguna o todas las necesidades
anteriores. La viscosidad y adhesión de las formulaciones
resultantes son de modo que estas composiciones presentan buena
adhesión, estabilidad y resistencia a la eliminación por lavado.
De acuerdo con el primer aspecto de la presente
invención se ha proporcionado el uso de una composición que
comprende:
- a)
- 0,1 a 8 partes en peso de alginato, siendo el alginato una sal monovalente (más adelante componente a);
- b)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre goma de xantano, goma de carrageno y mezclas de las mismas (más adelante componente b); y
- c)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre un galactomanano, un glucomanano y mezclas de los mismos (más adelante componente c)
- en la preparación de un medicamento mucosamente adhesivo para el tratamiento y/o prevención de irritación y/o lesiones en el esófago, enfermedades y/o irritaciones de la boca, garganta, faringe y/o estómago y/o otras enfermedades causadas por o asociadas con el reflujo.
El alginato preferiblemente es una sal
monovalente de ácido algínico, por ejemplo la sal de sodio, potasio
o amonio, lo más preferiblemente la sal de sodio. Dichos alginatos
pueden ser suministrados por FMC Biopolymer AS, por ejemplo
Protonal LFR5/60 y Protonal LF10L.
Preferiblemente, la composición incluye al menos
1 parte en peso de alginato, más preferiblemente al menos 2 partes
en peso, y lo más preferiblemente al menos 3 partes en peso.
Preferiblemente el componente b) incluye una
cantidad mayor de goma de xantano. Lo más preferiblemente, el
componente b) consiste esencialmente en goma de xantano.
En el contexto de esta memoria, una cantidad
mayor quiere decir que está presente más del 50% en peso,
preferiblemente más del 70% en peso, más preferiblemente más del
90% en peso, especialmente más del 95% en peso del componente
referido.
El componente c) puede ser cualquier glucomanano
o galactomanano farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados
de los mismos enzimáticamente alterados. Sin embargo,
preferiblemente el componente c) incluye una cantidad mayor de un
galactomanano. Preferiblemente, el componente c) consiste
esencialmente en un galactomanano, especialmente goma de semilla de
algarrobo.
Preferiblemente los componentes b) y c) están
presentes en una cantidad total de 0,2 a 2,5 partes en peso, más
preferiblemente 0,7 a 2 partes en peso, lo más preferiblemente 1 a
1,6 partes en peso. Preferiblemente, los componentes b) y c) están
presentes en relaciones de cantidad de 1:10 a 10:1, lo más
preferiblemente 2:8 a 8:2.
En una realización preferida de la presente
invención, b) está presente en una cantidad mayor que c) de modo
que la relación de b):c) está en el intervalo de 1,5:1 a 3,5:1, más
preferiblemente en el intervalo de 2:1 a 3:1, especialmente
aproximadamente 2,3:1.
Se apreciará que las composiciones de acuerdo con
la presente invención se pueden presentar en forma sólida, por
ejemplo como un comprimido masticable, en forma granular o en polvo,
como gel o como líquido. Sin embargo, se prefiere que la
composición esté en forma de un líquido, lo más preferiblemente un
líquido capaz de verterse.
Capaz de verterse quiere decir capaz de fluir a
temperatura ambiente (por ejemplo, 20-24ºC)
(posiblemente seguido de agitación razonablemente vigorosa) de modo
que se pueden medir dosis de, por ejemplo, 5 ml con razonable
precisión. Por ejemplo, se pueden dispensar dosis reproducibles tan
bajas como de 5 ml de botellas que tienen diámetros de cuello de 1,5
cm o más.
Preferiblemente la composición tiene una
viscosidad de entre 500 y 10.000 mPa.s, lo más preferiblemente
entre 1.000 y 8.000 mPa.s medida en un Viscosímetro Brookfield a
20ºC usando el eje Nº 3.
Cuando está en forma de un líquido, lo más
preferido es que las composiciones sean líquidos acuosos.
De acuerdo con un segundo aspecto se ha
proporcionado una composición farmacéutica tal como se ha definido
anteriormente en relación con el primer aspecto, siendo la
composición farmacéutica mucosamente adhesiva.
Cualquier componente descrito en la presente
memoria al ser incluido en una composición de acuerdo con la
invención se puede incluir en la composición acuosa de la
realización más preferida. Cuando se indica una cantidad en partes
en peso en relación con una realización, el mismo valor o valores
numéricos expresados como "% peso" se puede aplicar a dicha
realización mayormente preferida. Por tanto, a modo de ejemplo,
anteriormente se describe que una composición puede incluir 1 a 10
partes en peso de alginato. Esto se puede expresar como 1 a 10%
peso cuando se aplica a dicha formulación mayormente preferida y así
sucesivamente.
Mezclas de goma de xantano y un glucomanano, o
galactomanano por ejemplo goma de semilla de algarrobo han sido de
uso generalizado como agentes espesantes y gelificantes en las
industrias alimenticias. Sin embargo, una mezcla acuosa de goma de
xantano al 1,0% peso y goma de semilla de algarrobo al 0,4% peso
tiene una viscosidad de aproximadamente 35.000 mPa.s a 20ºC medida
en un Viscosímetro Brookfield usando el eje Nº 3. En realidad,
esta tiene una gelatina como consistencia lo cual es desventajoso en
el sentido de que primeramente es difícil servir de manera
reproducible dosis medidas, por ejemplo de 5 ml, desde una botella
y segundo, dicho producto espeso no goza de la aceptación
generalizada del consumidor debido a la palatibilidad, apariencia y
similares.
Los inventores sorprendentemente han encontrado
que la adición de ciertas cantidades de alginato a la mezcla
realmente reduce la viscosidad de la mezcla a dentro de los niveles
de aceptación del consumidor.
Se ha encontrado la composición para mostrar
propiedades bioadhesivas superiores, particularmente sobre tejido
mucoso, tal como el esófago.
En una realización preferida de la presente
invención, la composición también es útil en tratar y/o mejorar
los efectos del reflujo gástrico formando una balsa que flota sobre
los contenidos del estómago de un consumidor del producto, dicha
balsa previene el reflujo de los contenidos gástricos en el esófago
o antecede a los contenidos gástricos en el esófago durante el
reflujo.
Se apreciará que la composición que precede al
contenido gástrico en el esófago durante un episodio de reflujo
puede ser beneficiosa en el sentido de que la barrera física de la
composición que se adhiere a o que reviste el esófago debido a sus
propiedades bioadhesivas superiores se recargará durante dicho
episodio.
De acuerdo con esta realización preferida de la
presente invención la composición incluye además cualquier otro o
más ingredientes adicionales seleccionados entre el grupo que
consiste en: agentes formadores de gas farmacéuticamente
aceptables, una fuente de iones metálicos di o trivalentes, agentes
tampón, conservantes, edulcorantes y aromatizantes.
Preferiblemente los agentes formadores de gas
farmacéuticamente aceptables son: agentes formadores de dióxido de
carbono (CO_{2}), preferiblemente bicarbonatos de metal alcalino,
por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y/o
mezclas de los mismos. La concentración de bicarbonato de metal
alcalino en las composiciones de la invención es preferiblemente de
0,1 a 8 partes en peso, más preferiblemente 0,5 a 5 partes en peso,
incluso más preferiblemente 1 a 3 partes en peso y lo más
preferiblemente 1,5 a 3 partes en peso.
Preferiblemente la fuente de iones metálicos di o
trivalentes es adecuada para entrelazar las moléculas de alginato
en la composición para formar una balsa eficaz en el estómago. Estos
iones metálicos preferiblemente llegan a estar disponibles cuando
las composiciones alcanzan el estómago pero no deben estar
disponibles antes de entonces (ya que las composiciones se tomarán
la forma de gel demasiado pronto). Los iones metálicos adecuados
son los iones de aluminio y, preferiblemente, de calcio. Lo más
preferiblemente las composiciones comprenden carbonato de
calcio.
calcio.
Por lo tanto, las composiciones de la presente
invención comprenden además preferiblemente de 0,1 a 5 partes en
peso de carbonato de calcio, más preferiblemente 0,5 a 3,5 partes en
peso de carbonato de calcio, lo más preferiblemente 0,75 a 3 partes
en peso.
Se pueden incluir en la composición agentes para
ajustar el pH, es decir, agentes tampón, por ejemplo, fosfato de
monopotasio y/o fosfato de dipotasio en una cantidad de 0,01 a 1
parte en peso.
Las composiciones de la presente invención además
pueden comprender conservantes para prevenir la contaminación y el
consiguiente deterioro mediante microorganismos. Ejemplos de
conservantes adecuados son los ésteres del ácido
parahidroxibenzoico y sus sales, los cuales se usan preferiblemente
en combinación. Ejemplos de dichos ésteres incluyen
parahidroxibenzoato de metilo, etil propilo y butilo. Las
concentraciones preferidas para los conservantes son de 0,01 a 0,5
partes en peso.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir colorantes, edulcorantes (por ejemplo,
sacarina de sodio) y/o aromatizantes. Preferiblemente dichos
ingredientes están presentes en una cantidad de 0,01 a 1 parte en
peso.
En la composición de acuerdo con esta realización
de la presente invención, las gomas, por ejemplo, la goma de
xantano y la goma de semilla de algarrobo, actúan tanto como agentes
bioadhesivos así como (muy valiosamente) el agente de suspensión,
gozando de ese modo de una función doble y evitando la necesidad de
un agente de suspensión separado, por ejemplo, carbómero. Por lo
tanto, preferiblemente las composiciones de acuerdo con la
presente invención no contienen otros agentes de suspensión a parte
de las gomas, por ejemplo, goma de xantano y goma de semilla de
algarrobo.
Tradicionalmente el carbómero se ha usado como
agente de suspensión en composiciones que incluían un alginato
para la formación de una balsa en el estómago para prevenir el
reflujo gástrico. El carbómero, en ausencia de alginato, es un
bioadhesivo conocido pero pierde esta propiedad en presencia de
alginato. La goma de xantano y la goma de semilla de algarrobo, a
diferencia del carbómero, son agentes de suspensión adecuados
presentando una composición bioadhesiva mejorada. Por tanto, la
goma de xantano y la goma de semilla de algarrobo están indicadas
para reemplazar al carbómero como agente de suspensión en
composiciones de este tipo.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir ingredientes adicionales para realzar las
propiedades deseadas de la composición. Por ejemplo, se pueden
añadir aditivos tales como simeticona para incrementar la
hidrofobia de la formulación para mejorar su resistencia a la
eliminación por lavado.
La goma de xantano está comercialmente disponible
por Kelco y Rhone Poulenc. La goma de semilla de algarrobo está
comercialmente disponible por Carob S.A. y Rhone Poulenc.
La composición de acuerdo con la invención además
puede incluir un ingrediente activo seleccionado entre el grupo
que consiste en: acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco,
ketoprofeno, salicilato de colina, bencidamina, buprenorfina,
hidrocortisona, betametasona; anticongestivos (por ejemplo,
pseudoefedrina, fenilefrina, oximetazolina, xilometazolina);
inhibidores de tos (por ejemplo, dextrometorfano, codeina,
folocodina); expectorantes (por ejemplo, guaifenesina,
n-acetilcisteina, bromhexina); antisépticos (por
ejemplo, triclosano, cloroxilenol, amilmetacresol, hexilresorcinol,
alcohol diclorobencílico, alcohol bencílico); agentes
cardiovasculares (por ejemplo, trinitrato de glicérilo);
anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina, lignocaina); agentes
antiácidos (por ejemplo, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio,
trisilicato de magnesio, hidróxido de aluminio, magaldrato);
agentes antiúlcera (por ejemplo, carbenoxolona, sucralfato,
cimetidina, ranitidina, nizatidina, famotidina, omeprazola,
pantoprazola); antihistaminas (por ejemplo, loratidina, terfenadina,
difenhidramina, clorfenhidramina, triprolidina, acrivastina);
agentes antináuseas (por ejemplo, procloroperazina, sumatriptano);
agentes reguladores de los intestinos (por ejemplo, difenoxilato,
loperamida, senósidos); agentes antifúngicos (por ejemplo,
clotrimazola) y antibióticos (por ejemplo, fusafungina,
tirotricina).
tirotricina).
Mientras que las composiciones de acuerdo con la
presente invención se prestan o bien al reparto dirigido o a la
liberación continua de dicho ingrediente activo, se apreciará que
dicho ingrediente preferiblemente no está incluido en la
composición. Sin embargo, cuando se incluye un ingrediente activo,
la composición puede incluir menos de 3 partes en peso, más
preferiblemente menos de 2 partes en peso, lo más preferiblemente
menos de 1 parte en peso del ingrediente activo.
La presente invención representa un planteamiento
completamente nuevo sobre el problema del reflujo gástrico en el
sentido de que se puede revestir el esófago de manera protectiva con
la composición inmediatamente después de la ingestión de la
composición para proporcionar una barrera física frente al ácido
del reflujo gástrico. Además, el revestimiento puede incluir
ingredientes que producen la barrera, en realidad, actúan como una
barrera química (a causa de la inclusión de ingredientes que son
capaces de neutralizar o desactivar el ácido o la pepsina los
cuales son responsables de la irritación en el esófago) así como
una barrera física.
Se apreciará que las composiciones de acuerdo con
la invención se pueden adherir a otras superficies biológicas del
cuerpo de mamífero, por ejemplo, la cavidad bucal, el fondo de la
garganta y la parte inferior de la lengua o el estómago.
En una realización preferida de la presente
invención se ha proporcionado una composición líquida capaz de
verterse acuosa y bioadhesiva que comprende:
| Fosfato de monopotasio | 1,00 g |
| Fosfato de dipotasio | 4,00 g |
| Bicarbonato de sodio | 16,8 g |
| Metil parabeno | 4,00 g |
| Propil parabeno | 0,60 g |
| Sacarina de sodio | 1,00 g |
| Goma de xantano | 9,80 g |
| Carbonato de calcio | 8,00 g |
| Goma de semilla de algarrobo | 4,20 g |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 50,00 g |
| Aromatizante | 0,70 g |
| Agua desionizada | hasta 1.000 ml |
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención se pueden presentar en envases que contienen dosis
múltiples, por ejemplo, botellas que contienen desde 50 a 1.000 ml
de un producto líquido. Entonces, el consumidor puede dispensar la
dosis correcta desde el envase para el consumo.
La composición de la presente invención se puede
proporcionar en forma de dosis única. Por tanto, por ejemplo, se
puede presentar la composición en forma sólida como comprimidos
separados o cápsulas. Si no, se puede presentar la composición en
forma líquida como cápsula masticable, que incluye opcionalmente
una pluralidad de compartimientos conteniendo cada uno un volumen
de carga los cuales juntos suman el total de la dosis deseada.
Sin embargo, preferiblemente la composición se
presenta en forma líquida o de gel en sobrecitos. Los sobrecitos
pueden variar en volumen de 1 a 25 ml, preferiblemente de 5 a 20
ml.
En las realizaciones preferidas de la invención
tal como se ha descrito, todas las referencias a % peso son a %
peso por volumen.
Cualquier característica de cualquier aspecto de
cualquier invención o realización descrita en la presente memoria
se puede combinar con cualquier característica de cualquier aspecto
de cualquier otra invención o realización descrita en la presente
memoria.
A continuación se ilustrará la invención mediante
los siguientes ejemplos.
| mg/10 ml | |
| Fosfato de monopotasio | 20,00 |
| Fosfato de dipotasio | 40,00 |
| Bicarbonato de sodio | 168,00 |
| Etil parabeno | 20,00 |
| Butil parabeno de sodio | 2,22 |
| Sacarina de sodio | 10,00 |
| Goma de xantano | 49,00 |
| Carbonato de calcio | 80,00 |
| Goma de semilla de algarrobo | 21,00 |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 300,00 |
| Aromatizante | 7,00 |
| Agua desionizada | hasta 10 ml |
- 1.
- Añadir la goma de semilla de algarrobo al agua, calentar a 40ºC y mezclar.
- 2.
- Añadir el alginato de sodio y mezclar.
- 3.
- Añadir el bicarbonato de sodio, los fosfatos, el etil parabeno, el butil parabeno de sodio y la sacarina de sodio y mezclar.
- 3.
- Añadir la goma de xantano y mezclar.
- 4.
- Añadir el carbonato de calcio y mezclar.
- 5.
- Añadir el aromatizante y completar hasta el volumen con agua y mezclar.
\vskip1.000000\baselineskip
| Fosfato de monopotasio | 0,2% |
| Fosfato de dipotasio | 0,4% |
| Bicarbonato de sodio | 2,67% |
| Etil parabeno | 0,2% |
| Butil parabeno de sodio | 0,022% |
| Sacarina de sodio | 0,1% |
| Goma de xantano | 0,49% |
| Carbonato de calcio | 1,60% |
| Goma de semilla de algarrobo | 0,21% |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 5,00% |
| Aromatizante | 0,07% |
| Agua desionizada | hasta 100% de volumen |
| (Todos los porcentajes en peso por volumen de la composición) |
\vskip1.000000\baselineskip
El método de producción tal como en el Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
| g/1.000 ml | |
| Fosfato de monopotasio | 2,00 |
| Fosfato de dipotasio | 4,00 |
| Bicarbonato de sodio | 16,8 |
| Etil parabeno | 2,00 |
| Butil parabeno de sodio | 0,22 |
| Sacarina de sodio | 1,00 |
| Goma de xantano | 9,80 |
| Carbonato de calcio | 8,00 |
| Goma de semilla de algarrobo | 4,20 |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 50,00 |
| Aromatizante | 0,70 |
| Agua desionizada | hasta 1.000 ml |
\newpage
- 1.
- Añadir los fosfatos, los parabenos, la sacarina y el bicarbonato de sodio a una porción del agua y mezclar.
- 2.
- Añadir la goma de xantano y mezclar.
- 3.
- Añadir el carbonato de calcio y mezclar.
- 4.
- Añadir la goma de semilla de algarrobo y mezclar.
- 5.
- Añadir el alginato de sodio y mezclar.
- 6.
- Añadir el aromatizante, completar hasta el volumen y mezclar.
| mg/10 ml | |
| Fosfato de monopotasio | 20,00 |
| Fosfato de dipotasio | 40,00 |
| Bicarbonato de sodio | 168,00 |
| Etil parabeno | 20,00 |
| Butil parabeno de sodio | 2,20 |
| Sacarina de sodio | 10,00 |
| Goma de xantano | 49,00 |
| Carbonato de calcio | 80,00 |
| Goma de semilla de algarrobo | 21,00 |
| Simeticona | 100,00 |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 100,00 |
| Alginato de sodio LF10L | 100,00 |
| Aromatizante | 0,70 |
| Agua desionizada | hasta 10 ml |
- 1.
- Añadir los fosfatos al agua y mezclar.
- 2.
- Añadir el bicarbonato de sodio, el etil parabeno, el butil parabeno de sodio y la sacarina de sodio a (1) y mezclar.
- 3.
- Añadir la goma de xantano a (2) y mezclar.
- 4.
- Añadir el carbonato de calcio a (3) y mezclar.
- 5.
- Añadir la goma de semilla de algarrobo a (4) y mezclar
- 6.
- Añadir la simeticona a (5) y mezclar.
- 7.
- Mezclar en seco los dos alginatos de sodio y añadir a (6) y mezclar.
- 8.
- Añadir el aromatizante y completar hasta el volumen con agua y mezclar.
\vskip1.000000\baselineskip
| mg/10 ml | |
| Fosfato de monopotasio | 20,00 |
| Fosfato de dipotasio | 40,00 |
| Bicarbonato de sodio | 168,00 |
| Etil parabeno | 20,00 |
| Butil parabeno de sodio | 2,22 |
| Sacarina de sodio | 10,00 |
| Goma de xantano | 49,00 |
| Carbonato de calcio | 80,00 |
| Goma de semilla de algarrobo | 21,00 |
| Alginato de sodio LF10L | 250,00 |
| Aromatizante | 7,00 |
| Agua desionizada | hasta 10 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
El método de producción igual que en el Ejemplo
3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Fosfato de monopotasio | 1,00 g |
| Fosfato de dipotasio | 4,00 g |
| Bicarbonato de sodio | 16,8 g |
| Metil parabeno | 4,00 g |
| Propil parabeno | 0,60 g |
| Sacarina de sodio | 1,00 g |
| Goma de xantano | 9,80 g |
| Carbonato de calcio | 8,00 g |
| Goma de semilla de algarrobo | 4,20 g |
| Alginato de sodio LFR5/60 | 50,00 g |
| Aromatizante | 0,70 g |
| Agua desionizada | hasta 1.000 ml |
\newpage
- 1.
- Añadir la goma de semilla de algarrobo a una porción del agua y calentar a 40ºC
- 2.
- A una porción separada del agua añadir el alginato de sodio, los fosfatos, el bicarbonato de sodio, los parabenos y la sacarina y mezclar.
- 3.
- A una tercera porción del agua añadir la goma de xantano y mezclar.
- 4.
- Añadir (2) a (1) y mezclar.
- 5.
- Añadir (3) a (4) y mezclar.
- 6.
- Añadir el carbonato de calcio, el aromatizante y completar hasta el volumen y mezclar.
Se emprende un estudio comparativo de la
composición de acuerdo con una realización preferida de la
invención con un producto gastrointestinal líquido conocido
(Gaviscon Liquid (Marca Comercial Registrada)). Se determina la
adhesión de las composiciones a una superficie artificial como
indicador de la bioadhesión esofágica. Se aplican los productos a
lo largo de un tubo viscoso colocado formando un ángulo con la
horizontal en un ambiente húmedo. Se eluyen los productos del tubo
con un flujo constante de agua y se hace un seguimiento de la
cantidad de producto que se mantiene en el tubo en peso.
Se realizan al menos tres réplicas del
experimento con cada producto y el promedio de los tiempos fijados
registrados.
A continuación, se exponen los resultados del
estudio comparativo.
| Tiempo (minutos) | % Adhesión | ||
| Ejemplo 3 | Ejemplo 5 | Gaviscon Liquid (MCR) | |
| 2,00 | 17,00 | 40,00 | 10,00 |
| 4,00 | 9,00 | 15,00 | 3,00 |
| 6,00 | 8,00 | 11,00 | 1,00 |
| 8,00 | 7,00 | 10,00 | 0,00 |
| 10,00 | 7,00 | 9,00 | 0,00 |
| 12,00 | 6,00 | 10,00 | 0,00 |
| 14,00 | 4,00 | 10,00 | 0,00 |
| 16,00 | 5,00 | 7,00 | 0,00 |
| 18,00 | 4,00 | 7,00 | 0,00 |
| 20,00 | 4,00 | 3,00 | 0,00 |
| 22,00 | 4,00 | 3,00 | 0,00 |
| 24,00 | 3,00 | 1,00 | 0,00 |
| 26,00 | 3,00 | 0,00 | 0,00 |
| 28,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| Por comprimido: | ||
| 1. | Alginato H120L | 250 mg |
| 2. | Goma de xantano | 35 mg |
| 3. | Goma de semilla de algarrobo | 15 mg |
| 4. | Xilitol | 300 mg |
| 5. | Manitol | 1.225 mg |
| 6. | Povidona K30 | 100 mg |
| 7. | Aromatizante | 25 mg |
| 8. | Estearato de magnesio | 50 mg |
- 1.
- Mezclar en seco 1, 2, 3, 4 y 5.
- 2.
- Granular usando una disolución de 6 en isopropanol, secar a 50ºC.
- 3.
- Pasar los gránulos secados a través de una malla de 1.000 micrómetros.
- 4.
- Añadir 7 y 8 a los gránulos, mezclar durante 3 minutos y meter dentro de comprimidos.
Se envasa la formulación del Ejemplo 3 en
sobrecitos forrados con una lámina fina de metal conteniendo cada
uno 10 mililitros de la composición. Los contenidos de los
sobrecitos se pueden dispensar arrancando una porción del sobre y
extrudiendo los contenidos del sobrecito dentro de la boca.
Se prepararon mezclas acuosas diferentes de goma
de xantano al 1,0% peso/volumen y goma de semilla de algarrobo al
0,4% peso/volumen incluyendo diferentes contenidos de alginato de
sodio y se midieron sus viscosidades. A continuación, se exponen
los resultados.
| Alginato de Sodio (% peso/volumen) | Viscosidad (medida en un Viscosímetro Brookfield a 20ºC |
| usando eje 3) (mPa.s) | |
| 0,00 | 34.760,00 |
| 2,50 | 6.930,00 |
| 5,00 | 1.135,00 |
| 7,50 | 2.588,00 |
| 10,00 | 5.750,00 |
| 12,50 | 28.280,00 |
| 15,00 | 37.000,00 |
Tal como se puede ver en la anterior Tabla 1, las
concentraciones de alginato de sodio de entre 2,5% peso y 10% peso
reducen la viscosidad de una mezcla de goma de xantano al 1,0% peso
y goma de semilla de algarrobo al 0,4% peso a por debajo de 7.000
mPa.s. Entonces dicho compuesto es capaz de verterse y goza de la
aceptación del consumidor.
Usando una concentración constante de alginato de
sodio de 5% peso/volumen y variando la concentración total de goma
de xantano y goma de semilla de algarrobo, se obtiene la siguiente
tabla.
| Contenido Total de Goma de Xantano y Goma de | Viscosidad (medida en un Viscosímetro Brookfield a 20ºC |
| Semilla de Algarrobo (% peso/volumen) | usando eje 3) (mPa.s) |
| 0,7 | 576 |
| 1,0 | 948 |
| 1,4 | 1.135 |
| 2,0 | 2.108 |
La tabla 2 ilustra claramente que se alcanzan
viscosidades particularmente aceptables con un contenido de goma
total por debajo del 2% peso.
Claims (16)
1. Uso de una composición que comprende:
- a)
- 0,1 a 8 partes en peso de alginato, siendo el alginato una sal monovalente (más adelante componente a);
- b)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre goma de xantano, goma de carrageno y mezclas de las mismas (más adelante componente b); y
- c)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre un galactomanano, un glucomanano y mezclas de los mismos (más adelante componente c)
- en la preparación de un medicamento mucosamente adhesivo para el tratamiento y/o prevención de irritación y/o lesiones en el esófago, enfermedades y/o irritaciones de la boca, garganta, faringe y/o estómago y/o otras enfermedades causadas por o asociadas con el reflujo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el alginato es una sal de sodio, potasio o amonio del ácido
algínico.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que la composición tiene una viscosidad de entre 500 y
1.000 mPa.s medida en un Viscosímetro Brookfield a 20ºC usando el
eje Nº 3.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los componentes b) y c) están
presentes en la composición en una cantidad total de 0,2 a 2,5
partes en peso.
5. Uso de acuerdo con cualquier
reivindicación anterior, en el que la composición contiene una
fuente de dióxido de carbono.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que la composición contiene una fuente de cationes di o
trivalentes.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual la composición incluye
además un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que
consiste en: acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco,
ketoprofeno, salicilato de colina, bencidamina, buprenorfina,
hidrocortisona, betametasona, anticongestivos; inhibidores de tos;
expectorantes; antisépticos; agentes cardiovasculares; anestésicos
locales; agentes antiácido; agentes antiúlcera; antihistaminas;
agentes antináuseas; agentes reguladores de los intestinos; agentes
antifúngicos; y antibióticos.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para
revestir una superficie biológica en el tratamiento y/o prevención
de esofagitis por reflujo, gastritis, dispepsia y trastornos del
esófago asociados con el reflujo.
9. Una composición farmacéutica mucosamente
adhesiva para el tratamiento de trastornos del esófago,
comprendiendo la composición:
- a)
- 0,1 a 8 partes en peso de alginato en forma de una sal monovalente (más adelante componente a);
- b)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre goma de xantano, goma de carrageno y mezclas de las mismas (más adelante componente b); y
- c)
- 0,01 a 3,0 partes en peso de goma seleccionada entre un galactomanano, un glucomanano y mezclas de los mismos (más adelante componente c)
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que el alginato es una sal de sodio, potasio o amonio.
11. Una composición según la reivindicación 9 ó
10 que tiene una viscosidad de entre 500 y 1.000 mPa.s medida en
un Viscosímetro Brookfield a 20ºC usando el eje Nº 3.
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en la cual los componentes b) y c) están
presentes en la composición en una cantidad total de 0,2 a 2,5
partes en peso.
13. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, la cual contiene una fuente de dióxido de
carbono.
14. Una composición según la reivindicación 13,
la cual contiene una fuente de cationes di o trivalentes.
15. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14 que incluye además un ingrediente activo
seleccionado entre el grupo que consiste en: acetaminofeno,
ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, ketoprofeno, salicilato de
colina, bencidamina, buprenorfina, hidrocortisona, betametasona,
anticongestivos; inhibidores de tos; expectorantes; antisépticos;
agentes cardiovasculares; anestésicos locales; agentes antiácido;
agentes antiúlcera; antihistaminas; agentes antináusea; agentes
reguladores de los intestinos; agentes antifúngicos; y
antibióticos.
16. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 16, y que es para el tratamiento y/o
prevención de esofagitis por reflujo, gastritis, dispepsia y
trastornos del esófago asociados con el reflujo.
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