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ES2250196T3 - Aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos. - Google Patents

Aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.

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ES2250196T3
ES2250196T3 ES00968181T ES00968181T ES2250196T3 ES 2250196 T3 ES2250196 T3 ES 2250196T3 ES 00968181 T ES00968181 T ES 00968181T ES 00968181 T ES00968181 T ES 00968181T ES 2250196 T3 ES2250196 T3 ES 2250196T3
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ES
Spain
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ethyl
dihydro
benzofuran
carbamimidoyl
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Expired - Lifetime
Application number
ES00968181T
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English (en)
Inventor
Christopher J. Burns
William P. Dankulich
Daniel G. Mcgarry
Francis A. Volz
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: n es 1, W es H, L1 es etileno, Q es -NR8CO-, en el que R8 es H, L2 está ausente, R2 y R3 considerados en conjunto son =NR4, en el que R4 es hidrógeno, y R es un fenilo sustituido, un fenilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, un fenilo sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido, en los que los términos ¿opcionalmente sustituido¿, ¿fenilo sustituido¿ y ¿heteroarilo sustituido¿, denotan que las porciones de heteroarilo o de fenilo podrían estar sustituidas adicionalmente por grupos que consisten en un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un aralquenilo, un aralquinilo, un heteroaralquilo, un heteroaralquenilo, un heteroaralquinilo, un hidroxi, un hidroxialquilo, un alcoxi, un ariloxi, un aralcoxi, un acilo, un aroilo, un halo, un nitro, un ciano, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un aralcoxicarbonilo, un heteroaralcoxicarbonilo, un alquilsulfonilo, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un alquilsulfinilo, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquiltio, un ariltio, un heteroariltio, un aralquiltio, un heteroaralquiltio, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un heterociclenilo, un arildiazo, un heteroarildiazo, un amidino, un 1-azahetero -ciclilcarbonilo, YIY2N; Y1Y2N-, Y1Y2N-alquenil-, Y1Y2N-alquinil-, Y1Y2NCO-, Y1Y2NCONH-, Y1Y2NCO2-, Y1Y2NSO2-, en los que Y1 e Y2 son de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, siempre que si el sustituyente es Y1Y2N- ó Y1Y2N-alquil-, entonces uno de Y1 e Y2 es un acilo o un aroilo y el otro de Y1 e Y2 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, en el que el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1, 2, 4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1(2H)-ftalazinonilo; imidazo[1, 2a]piridina; imidazo[2, 1-b]tiazolilo; benzofurazanilo; indolilo; azaindolilo; benzimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo.

Description

Aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben el Factor Xa, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso para inhibir el Factor Xa o para tratar condiciones patológicas en un paciente que pueda ser aliviado mediante la administración de dichos compuestos. Esta invención también se refiere a aminoiminometil o aminometil dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos que inhiben directamente tanto el Factor Xa como el Factor IIa (trombina), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a intermedios útiles para la preparación de estos compuestos y a un método para inhibir directamente de forma simultánea tanto el Factor Xa como el Factor IIa (trombina).
Antecedentes de la invención
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa atrapado en el complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por compuestos de fórmula I. Además, la inhibición del Factor Xa se efectúa mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima, y, por tanto, es independiente del cofactor de plasma antitrombina III. La inhibición efectiva del Factor Xa se logra mediante la administración de los compuestos de forma oral, mediante infusión intravenosa continua, mediante administración intravenosa de bolos o mediante cualquier otra ruta parenteral, de tal modo que se alcance el efecto deseado de inhibición de los eventos fisiológicos mediados por la actividad catalítica del Factor Xa.
La terapia con anticoagulantes está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente a las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periferal. Las enfermedades asociadas a la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de miocardio (AMI, del inglés "acute myocardial infarction"), la angina inestable, el tromboembolismo, la oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, del inglés "percutaneous transluminal coronary angioplasty"), los ataques isquémicos transitorios, el infarto, la claudicación intermitente y el anclaje por bypass (CABG) de las arterias periféricas o coronarias. La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa en la prevención del estrechamiento de vasos luminales (restenosis) que se produce frecuentemente después de la PTCA o del CABG, y en el mantenimiento de la cadencia de acceso vascular en paciente de hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos patológicos se produce frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis venosa aguda, DVT, del inglés "deep vein thrombosis"). La DVT predispone adicionalmente al paciente a un riesgo mayor de tromboembolismo pulmonar. Frecuentemente se produce una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) sistémica en ambos sistemas vasculares durante los choques sépticos, con determinadas infecciones virales y en el cáncer. Esta condición se caracteriza por un rápido consumo de factores de coagulación y de sus inhibidores de plasma, dando como resultado la formación de coágulos que amenazan a la vida a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas de órganos.
La evidencia experimental también ha indicado que la activación de protrombina es únicamente una de las actividades biológicas del Factor Xa. Por ejemplo, se cree que el Factor Xa influye en varios fenómenos de pared vascular mediante la interacción con EPR-1 (receptor-1 de proteasa de célula efector, que reconoce al Factor Xa). Se ha demostrado que el EPR-1 es expresado en células endoteliales venosas umbilicales humanas, en células de músculo liso de rata y en las plaquetas (CR McKenzie y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 1285-91 (1996); F Bono y col., J Cell Physiol 172 36-43 (1997); AC Nicholson y col., J Biol Chem 271 28407-13 (1996); y J.M. Herbert y col., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)). Esta interacción proteasa-receptor podría mediar no sólo en la generación de trombina catalizada por protrombinasa, sino también en varias funciones celulares tales como la proliferación celular, la liberación de sintasas de PDGF y de ADN. Se ha publicado que el efecto mitogénico del Factor Xa depende de la actividad enzimática del Factor Xa (F Bono y col., J Cell Physiol 172 36-43 (1997); y J.M. Herbert y col., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)). El TAP, por ejemplo, inhibió la mitogénesis de las células vasculares de músculo liso humanas y de rata (F Bono y col., J Cell Physiol 172 36-43 (1997)). En un estudio del modelo de herida secada por aire de arteria carótida de conejo, se detectó un aumento de la expresión de EPR-1 después de la herida vascular. Los animales tratados con el inhibidor específico de Factor Xa, el DX-9065a, presentaron una proliferación neointimal menor. El importante papel regulador del Factor Xa en el proceso de coagulación unido a sus efectos mitogénicos apunta hacia la participación del Factor Xa en la formación de la trombina en la superficie luminal de la pared del vaso, en la contribución al proceso aterotrómbico y en la proliferación anormal de células vasculares que dan como resultado restenosis o angiogénesis.
La herida vascular, provocada por perturbaciones bioquímicas o físicas, da como resultado la activación del sistema de coagulación, culminando en la generación de trombina. La trombina promueve la formación de trombos catalizando la transformación del fibrinógeno en fibrina, mediante la activación del Factor de Coagulación XIII, que estabiliza el trombo, y mediante la activación de plaquetas. La trombina promueve el crecimiento adicional de trombos mediante la retroalimentación positiva de la cascada de coagulación (activación de los Factores de Coagulación V y VIII), dando como resultado la producción explosiva de trombina. La trombina está presente, y activa, en los trombos de pacientes con enfermedad vascular trombótica. La inhibición de la trombina evita la acción de la trombina después de que la trombina haya sido activada a partir de protrombina. Un inhibidor de trombina inhibe la ruptura de fibrinógeno a fibrina, la activación del Factor XIIIa, la activación de plaquetas, y la retroalimentación de trombina a la cascada de coagulación para generar más trombina. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la trombina con un inhibidor de trombina directo sería útil para la prevención o para el tratamiento de desórdenes relacionados con la coagulación sanguínea en mamíferos.
Los inhibidores Xa/IIa combinados descritos en esta memoria inhiben la actividad de trombina (vía inhibición de IIa) y la producción de trombina (vía inhibición del Factor Xa). Por tanto, estos agentes inhiben cualquier trombina que pueda estar presente, y también inhiben la producción adicional de trombina. Otros agentes que presentan esta actividad dual incluyen la heparina y las heparinas de bajo peso molecular (LMWHs, del inglés "low molecular weight heparins"), que han demostrado ser eficaces en enfermedades trombóticas. Sin embargo, la heparina y las LMWHs actúan indirectamente a través de un cofactor, la antitrombina-III (ATIII), para inhibir el Xa y el IIa. Sin embargo, el complejo heparina/ATIII es demasiado grande para inhibir el Xa y el IIa ligado a trombos, limitando de este modo su eficacia. Los inhibidores directos de Xa y de IIa, tal como se describen en esta memoria, son capaces de inhibir el Xa y el IIa ligados a trombos y los solubles, proporcionando de este modo una importante ventaja terapéutica sobre los inhibidores Xa/IIa actualmente disponibles.
En vista de las condiciones fisiológicas discutidas anteriormente en relación al Factor Xa, los inhibidores de Factor Xa serían útiles en el tratamiento de esas y otras condiciones que serían aliviadas por un inhibidor de Factor Xa.
Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula I:
1
n es 1,
W es H,
L^{1} es etileno,
Q es -NR^{8}CO-, en el que R^{8} es H,
L^{2} está ausente,
R^{2} y R^{3} considerados en conjunto son =NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno, y
R es un fenilo sustituido, opcionalmente un fenilo sustituido con un fenilo sustituido, opcionalmente un fenilo sustituido con un heteroarilo sustituido, opcionalmente un heteroarilo sustituido con un fenilo sustituido u opcionalmente un heteroarilo sustituido con un heteroarilo sustituido, en el que los términos "opcionalmente sustituido", "fenilo sustituido" y "heteroarilo sustituido", denotan que las porciones de heteroarilo o de fenilo podrían estar sustituidas adicionalmente con un grupo que consiste en un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un aralquenilo, un aralquinilo, un heteroaralquilo, un heteroaralquenilo, un heteroaralquinilo, un hidroxi, un hidroxialquilo, un alcoxi, un ariloxi, un aralcoxi, un acilo, un aroilo, un halo, un nitro, un ciano, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un aralcoxicarbonilo, un heteroaralcoxicarbonilo, un alquilsulfonilo, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un alquilsulfinilo, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquiltio, un ariltio, un heteroariltio, un aralquiltio, un heteroaralquiltio, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un heterociclenilo, un arildiazo, un heteroarildiazo, un amidino, un 1-azaheterociclilcarbonilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquenil-, Y^{1}Y^{2}N-alquinil-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NCONH-, Y^{1}Y^{2}NCO_{2}-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} e Y^{2} son de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, siempre que si el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N- ó Y^{1}Y^{2}N-alquil-, entonces uno de Y^{1} e Y^{2} es un acilo o un aroilo y el otro de Y^{1} e Y^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, en el que el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1(2H)-ftalazinonilo; imidazo[1,2-a]piridina; imidazo[2,1-b]tiazolilo; benzofurazanilo; indolilo; azaindolilo; benzimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazolinilo; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo; isoquinolinilo; benzoazaindolilo; azabenzimidazolilo, 1,2,4-triazinilo ó benzotiazolilo, y en el que un átomo de nitrógeno de un heteroarilo está oxidado de forma opcional al correspondiente N-óxido.
Descripción detallada de la invención
Como se ha usado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debería entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
Definiciones
"Paciente" incluye tanto al ser humano como a otros mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado, presentando aproximadamente de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena; Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores tales como el metilo, el etilo o el propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El alquilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo alquilo" que pueden ser idénticos o diferentes, y que incluyen halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, acilamino, aroilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NCONH-, Y^{1}Y^{2}NCO_{2}-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en el que Y^{1} e Y^{2} son de forma independiente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo. Los grupos alquilo representativos incluyen el metilo, el fluorometilo, difluorometilo, el trifluorometilo, el ciclopropilmetilo, el ciclopentilmetilo, el etilo, el n-propilo, el i-propilo, el n-butilo, el t-butilo, el n-pentilo, el 3-pentilo, el heptilo, el octilo, el nonilo, el decilo y el dodecilo.
"Alquileno" significa un hidrocarburo bivalente lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferiores que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede estar sustituido con uno o más sustituyente(s) de tipo halo, hidroxi, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxilo. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen el metileno, el etileno, el propileno y el butileno; el preferido es el etileno.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado con de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores, tales como el metilo, el etilo o el propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más halo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa una cadena de hidrocarburo bivalente lineal o ramificada que presenta un doble enlace y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferiores que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquileno puede estar sustituido con o uno o más sustituyentes de tipo halo, hidroxi, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxi, siempre que el hidroxi no se encuentre en un carbono con doble enlace. Los ejemplos de grupo alquenileno incluyen el etenileno, el propenileno y el butenileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos presentan de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferiores, tales como el metilo, el etilo o el propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo.
"Alquinileno" significa una cadena de hidrocarburo bivalente lineal o ramificado que contiene un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos alquinileno preferidos son los grupos alquinileno inferiores que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. El grupo alquinileno puede estar sustituido con o uno o más sustituyentes de tipo halo, hidroxi, acilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo o carboxi, siempre que el hidroxi no se encuentre en un carbono con triple enlace. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen el etinileno, el propinileno y el butinileno.
"Enlace químico" significa un enlace directo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El sistema de anillos de cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser idénticos o diferentes, y que son como se ha definido en esta memoria. Los grupos monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y otros similares. Los grupos cicloalquilo multicíclicos representativos incluyen 1-decalin, norbornilo, adamantilo, y otros similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclicos no aromáticos de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquileno preferidos contienen de aproximadamente 5 a 6 átomos en el anillo. El sistema de anillos de cicloalquenilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser idénticos o diferentes, y que son como se ha definido en esta memoria. Los ejemplos representativos de anillos de cicloalquenilo monocíclicos incluyen el ciclopentenilo, e ciclohexenilo, el cicloheptenilo, y otros similares. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es el norbornilenilo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático de 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son elemento(s) diferentes del carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heterociclenilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Opcionalmente, el sistema de anillo de heterociclenilo se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno o de azufre del sistema de anillo de heterociclenilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los grupos monocíclicos de azaheterociclenilo representativos incluyen la 1,2,3,4-tetrahidropiridina, el 1,2-dihidropiridilo, el 1,4-dihidropiridilo, la 1,2,3,6-tetrahidropiridina, la 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, el 2-pirrolinilo, el 3-pirrolinilo, el 2-imidazolinilo, el 2-pirazolinilo, y otros similares. Los grupos oxaheterociclenilo representativos incluyen el 3,4-dihidro-2H-pirano, el dihidrofuranilo, el fluorodihidrofuranilo, y otros similares. Los grupos multicíclicos de oxaheterociclenilo representativos son el 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo y el 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo. Los anillos monocíclicos de tiaheterociclenilo representativos incluyen el dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y otros similares. Un heterociclenilo también puede ser una "lactama" en la que el heterociclenilo es un azaheterociclenilo sustituido con dioxo, por ejemplo la maleimida.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático con entre 3 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es/son elemento(s) diferentes al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heterociclenilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. El sistema de anillos de heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos", que pueden ser idénticos o diferentes y que son tal como se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los anillos monocíclicos de heterociclilo representativos incluyen el piperidilo; el pirrolidinilo; el piperazinilo; el morfolinilo; el tiomorfolinilo; el tiazolidinilo; el 1,3-dioxolanilo; el 1,4-dioxanilo; el tetrahidrofuranilo; el tetrahidrotiofenilo; el tetrahidrotiopiranilo, el [1,2]ditiolano, y otros similares. Un heterociclilo también puede ser una "lactama", en la que el heterociclilo es un azaheterociclilo apropiadamente sustituido con un dioxo, por ejemplo succinimida.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser idénticos o diferentes, y que son como se ha definido en esta memoria. Los grupos arilo representativos incluyen el fenilo, el naftilo, el fenilo sustituido y el naftilo sustituido.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o multicíclico con entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es/son elemento(s) diferentes al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser idénticos o diferentes, y que son como se ha definido en esta memoria. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se encuentra opcionalmente oxidado en forma del correspondiente N-óxido. Los heteroarilos representativos incluyen pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1(2H)-ftalazinonilo; imidazo[1,2-a]piridina; imidazo[2,1-b]tiazolilo; benzofurazanilo; indolilo; azaindolilo; benzimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazolinilo; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo; isoquinolinilo; benzoazaindolilo; azabenzimidazolilo, 1,2,4-triazinilo; benzotiazolilo y otros similares.
"Arilcicloalquenilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y un cicloalquenilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en los que el arilo es un fenilo y el cicloalquenilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Opcionalmente, el arilcicloalquenilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. Los arilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen el 1,2-dihidronaftileno, el indeno, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se forma a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilcicloalquenilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de arilo. Los cicloalquenilarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el arilcicloalquenilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y un cicloalquilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquilo. Los arilcicloalquilos fusionados preferidos son aquellos en los que el arilo es un fenilo y el cicloalquilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Opcionalmente, el arilcicloalquilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. Los arilcicloalquilos fusionados representativos incluyen el 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se forma a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilcicloalquilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de arilo. Los cicloalquilarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el arilcicloalquilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilheterociclenilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y un heterociclenilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heterociclenilo. Los arilheterociclenilos fusionados preferidos son aquellos en los que el arilo es un fenilo y el heterociclenilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes de la porción de heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Opcionalmente, el arilheterociclenilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado también puede estar opcionalmente oxidado para formar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los arilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 3H-indolinilol; 1H-2-oxoquinolilo; 2H-1-oxoisoquinolilo; 1,2-dihidroquinolinilo; 3,4-dihidroquinolinilo; 1,2-dihidroisoquinolinilo; 3,4-dihidroisoquinolinilo, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se forma a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclenilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilheterociclenilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de arilo. Los heterociclenilarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el radical arilheterociclenilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilheterociclilo fusionado" significa un radical derivado de un arilo y un heterociclilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heterociclilo. Los arilheterociclilos fusionados preferidos son aquellos en los que el arilo es un fenilo y el heterociclilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heterociclenilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Opcionalmente, el arilheterociclilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado también puede estar opcionalmente oxidado para formar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los sistemas de anillos de arilheterociclilos fusionados representativos preferidos incluyen ftalimida; 1,4-benzodioxano; indolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1H-2,3-dihidroisoindolilo; 2,3-dihodrobenz[f]isoindolilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinolinilo, 1,3-benzodioxol, xanteno y otros similares, en los que el enlace con el resto original se forma a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclilarilo fusionado" significa un radical derivado de un arilheterociclilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heterociclilo.
Los sistemas de anillos de heterociclilarilo fusionado representativos preferidos son como se ha descrito en esta memoria para el arilheterociclilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático. Un heterociclilarilo fusionado también puede ser una "lactama", en la que el heterociclilo es un azaheterociclenilo sustituido apropiadamente con un dioxo, por ejemplo la ftalimida.
"Heteroarilcicloalquenilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y un cicloalquenilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquenilo. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en los que el heteroarilo y el cicloalquenilo contienen cada uno aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Opcionalmente, el heteroarilcicloalquenilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 5,6-dihidroquinolilo; 5,6-dihidroisoquinolilo; 5,6-dihidroquinoxalinilo; 5,6-dihidroquinazolinilo; 4,5-dihidro-1H-benzimidazolilo; 4,5-dihidrobenzoxazolilo, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se forma a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilcicloalquenilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heteroarilo. Los cicloalquenilheteroarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el heteroarilcicloalquenilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y un cicloalquilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de cicloalquilo. Los heterocicloalquilos fusionados preferidos son aquellos en los que el heteroarilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo, y el cicloalquilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Opcionalmente, el heteroarilcicloalquilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los heteroarilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo; 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo; 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo; 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo; 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazolilo; 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo; 1H-4-oxa-1,5-diazanaftaten-2-onilo; 1,3-dihidroimidizol-[4,5]-piridin-2-onilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tienilo, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilcicloalquilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heteroarilo. Los cicloalquilheteroarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el heteroarilcicloalquilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y un heterociclenilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heterociclenilo. Los heteroarilheterociclenilos fusionados preferidos son aquellos en los que el heteroarilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo, y el heterociclenilo contiene aproximadamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes de heteroarilo o de heterociclenilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, respectivamente, está presente formando parte del anillo. Opcionalmente, el heteroarilheterociclenilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclenilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado puede estar opcionalmente oxidado para formar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los grupos de heteroarilheterociclenilo fusionado representativos incluyen 7,8-dihidro[1,7]naftiridinilo; 1,2-dihidro[2,7]naftiridinilo; 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo; 1,2-dihidro-1,5-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,6-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,7-naftiridinilo; 1,2-dihidro-1,8-naftiridinilo; 1,2-dihidro-2,6-naftiridinilo, y otros similares, en los que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclenilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilheterocilcenilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heteroarilo. Los heterociclenilheteroarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el heteroarilheterociclenilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilheterociclilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilo y un heterociclilo fusionados, tal como se han definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heterociclilo. Los heteroarilheterociclilos fusionados preferidos son aquellos en los que el heteroarilo consiste en aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo y el heterociclilo consiste en aproximadamente de 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes de la porción de heteroarilo o de heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Opcionalmente, el heteroarilheterociclilo fusionado se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en el que "sustituyente de sistema de anillo" es tal cual se ha definido en esta memoria. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente oxidado para formar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los heteroarilheterociclilos fusionados representativos incluyen 2,3-dihidro-1H-pirrol[3,4-b quinolin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,7]naftiridin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1,6]naftiridin-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo; 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo; 1H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo; 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo; 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo; 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridilo; 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo; 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo; 6,7-dihidro[5,8]diazanaftalenilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,6]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,7]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridinilo, xantina y otros similares, en los que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono no aromático.
"Heterociclilheteroarilo fusionado" significa un radical derivado de un heteroarilheterociclilo fusionado, tal como se ha definido en esta memoria, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de la porción de heteroarilo. Los heterociclilheteroarilos fusionados representativos son como se ha descrito en esta memoria para el heteroarilheterociclilo fusionado, exceptuando que el enlace con el resto original se realiza a través de un átomo de carbono aromático.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los aralquilos preferidos contienen resto alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos aralquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el que el arilo y el alquenilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los aralquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos aralquenilo incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo.
"Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinil- en el que el arilo y el alquinilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los aralquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos aralquinilo incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los heteroaralquilos preferidos contienen restos alquilo inferiores. Los ejemplos representativos de grupos aralquilo incluyen piridilmetilo, 2-(furan-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil- en el que el heteroarilo y el alquenilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos heteroaralquenilo incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinil- en el que el heteroarilo y el alquinilo son tal como se ha definido en esta memoria. Los heteroaralquinilos preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos heteroaralquinilos incluyen pirid-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en el que alquilo es como se ha definido en esta memoria. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos hidroxialquilo incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-, en el que el grupo alquilo es como se ha definido en esta memoria. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO, en el que el grupo arilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos aroílo incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-CO-, en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos heteroaroílo incluyen nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 3-quinolincarbonilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Ariloxi" significa un grupo aril-CO, en el que el grupo arilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O-, en el que el grupo heteroarilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos heteroariloxi incluyen piridiloxi y tieniloxi.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O-, en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos aralquiloxi incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el que el grupo alquilo es como se describió en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S-, en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito en esta memoria. Un ejemplo representativo de grupo aralquiltio es benciltio.
"Y^{1}Y^{2}N-" significa un grupo amino sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se ha definido en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos amino incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO-. Los ejemplos representativos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO-. Un ejemplo representativo de grupo aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo.
"Y^{1}Y^{2}NCO-" significa un grupo carbamoílo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se ha definido en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos carbamoílo son carbamoílo (H_{2}NCO-) y dimetilcarbamoílo (Me_{2}NCO-).
"Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoílo sustituido o sin sustituir, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se ha definido en esta memoria. Los ejemplos representativos de grupos sulfamoílo son sulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilsulfamoílo (Me_{2}NSO_{2}-).
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO-. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}-.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO-.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo, o iodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo, y los más preferidos son fluoro o cloro.
"Sustituyente de sistema de anillos" significa un sustituyente que de forma opcional reemplaza un hidrógeno en un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos. Los sustituyentes de sistema de anillos son seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, 1-azaheterociclilcarbonilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquenil-, Y^{1}Y^{2}N-alquinil-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NCONH-, Y^{1}Y^{2}NCO_{2}- Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} e Y^{2} son de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, siempre que, si el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N- o Y^{1}Y^{2}N-alquil-, entonces uno de Y^{1} e Y^{2} es acilo o aroilo y el otro de Y^{1} e Y^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo. Cuando un sistema de anillos está saturado o parcialmente saturado, el "sustituyente de sistema de anillos" se selecciona adicionalmente entre metileno (H_{2}C=), oxo (O=) y tioxo (S=).
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diferentes grados de enlace iónico y covalente, incluyendo los enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas de disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos aislables y de fase de solución. Los solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos y otros similares. "Hidrato" es un solvato en el que las moléculas de disolvente son H_{2}O.
"Profármaco" significa una forma del compuesto de fórmula I adecuada para la administración a un paciente sin que se produzca una toxicidad, una irritación, una respuesta alérgicas, y otros efectos similares, no deseados, y que es eficaz para el uso al que está destinada, incluyendo las formas cetales, de éster y zwitteriónicas. Un profármaco es transformado in vivo para dar lugar al compuesto original de la anterior fórmula, por ejemplo mediante su hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, se presenta una discusión detallada cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria a modo de referencia.
"Grupo protector de ácido" significa un grupo fácil de eliminar que es conocido en la técnica por proteger a un grupo ácido frente a una reacción no deseada durante procedimientos sintéticos y, preferiblemente, por ser eliminable de forma selectiva. El uso de grupos protectores de ácido es bien conocido en la técnica para proteger grupos de ácido carboxílico frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento de síntesis, y muchos de estos grupos protectores son conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica, habiendo sido usados ampliamente para la protección de grupos carboxilo en los campos de la penicilina y la cefalosporina, tal como se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 3.840.556 y 3.719.667, cuyas descripciones se incorporan a la presente memoria a modo de referencia. Para más información acerca de grupos protectores adecuados, véase T.W. Green y P.G.M.Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen ésteres, tal como el metoximetilo, el metiltiometilo, el tetrathidropiranilo, el fenacilo sustituido o sin sustituir, el 2,2,2-tricloroetilo, el terc-butilo, el cinnamilo, el dialquilaminoalquilo (por ejemplo, el dimetilaminoetilo y otros similares), el trimetilsililo, y otros similares; alquilos inferiores de C_{1} a C_{8} (por ejemplo, metilo, etilo o butilo terciario, y otros similares); y amidas e hidrazidas, incluyendo la N,N-dimetil amida, la 7-nitroindolil hidrazida, la N-fenilhidrazida; y sus derivados de bencilo y de bencilo sustituido, tales como los grupos alcoxibencilo o nitrobencilo, y otros similares; grupoa alcanoiloxialquilo tales como el pivaloiloximetilo o el propioniloximetilo y otros similares; aroiloxialquilo, tal como benzoiloxietilo y otros similares; alcoxicarbonilalquilo, tal como metoxicarbonilmetilo, ciclohexiloxi-carbonilmetilo y otros similares; alcoxicarboniloxialquilo, tal como t-butiloxicarboniloximetilo y otros similares; alcoxicarbonilaminoalquilo, tal como t-butiloxicarbonilaminometilo y otros similares; alquilaminocarbonilaminoalquilo, tal como metilaminocarbonilaminometilo y otros similares; alcanoilaminoalquilo, tal como acetilaminometilo y otros similares; heterociclilcarboniloxialquilo, tal como 4-metilpiperazinilcarboniloximetilo y otros similares; dialquilaminocarbonilalquilo, tal como dimetilaminocarbonilmetilo y otros similares; (5-(alquilo inferior)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tal como (5-t-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y otros similares; y (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquilo, tal como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y otros
similares.
"Grupo protector de amina" significa un grupo fácil de eliminar que es conocido en la técnica por proteger a un grupo amino frente a una reacción no deseada durante procedimientos sintéticos y, preferiblemente, por ser eliminable de forma selectiva. El uso de grupos protectores de amina es bien conocido en la técnica para proteger grupos amino frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos grupos protectores de este tipo; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria a modo de referencia. Los grupos protectores de amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y otros similares, y aciloxi, incluyendo metoxicarbonilo; 9-fluorenilmetoxicarbonilo; 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo; 2-trimetilsililetoxicarbonilo; viniloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo (BOC); 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo; benciloxicarbonilo (CBZ); p-nitrobenciloxicarbonilo; 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, y otros similares.
"Grupo protector de amina lábil frente a ácidos" significa un grupo protector de amina tal como se ha definido previamente que es fácilmente eliminable mediante tratamiento con un ácido, aunque se mantiene relativamente estable frente a otros agentes. Un grupo protector de amina lábil frente a ácidos preferido es el terc-butoxicarbonilo (BOC).
"Grupo protector de amina lábil frente a hidrogenación" significa un grupo protector de amina tal como se ha definido previamente que es fácilmente eliminable mediante hidrogenación, aunque se mantiene relativamente estable frente a otros agentes. Un grupo protector de amina lábil frente a hidrogenación preferido es el grupo benciloxicarbonilo (CBZ).
"Grupo protector de ácido lábil frente a hidrogenación" significa un grupo protector de ácido tal como se ha definido previamente que es fácilmente eliminable mediante hidrogenación, aunque se mantiene relativamente estable frente a otros agentes. Un grupo protector de ácido lábil frente a hidrogenación preferido es el grupo bencilo.
"Grupo protector de tiol" significa un grupo protector de tiol que es fácilmente eliminable por algunos reactivos, aunque es relativamente estable frente a otros reactivos. El uso de grupos protectores de tiol es bien conocido en la técnica para proteger grupos tiol frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos grupos protectores de este tipo; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria a modo de referencia. Ejemplos de grupos protectores de tiol son el tritilo (Trt), el acetamidometilo (Acm), y otros similares.
"Grupo protector de hidroxi" significa un grupo protector de hidroxi que es fácilmente eliminable por algunos reactivos, aunque es relativamente estable frente a otros reactivos. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger grupos hidroxi frente a reacciones no deseadas durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos grupos protectores de este tipo; véase, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria a modo de referencia. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi son el t-butilo, el bencilo, el tetrahidropiranilo, y otros similares.
Realizaciones preferidas
Una realización preferida de la invención es un método para tratar una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo la actividad del Factor Xa mediante la administración a un paciente que padece dicha condición fisiológica de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I.
Una realización preferida de la invención es un método para tratar una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo directamente la actividad del Factor Xa y del Factor IIa (trombina), mediante la administración a un paciente que padece dicha condición fisiológica de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I.
Los compuestos individuales de acuerdo con la invención incluyen los siguientes:
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-fenil-benzamida,
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-piridin-3-il-benzamida,
[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico,
4-terc-Butil-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida,
4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida,
4-(3-Amino-propil)-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida o
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(1-oxi-piridin-2-il)-benzamida.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, con lo que se quiere decir métodos usados anteriormente o métodos descritos en la bibliografía, o mediante métodos de acuerdo con esta invención tal como se describe en la presente memoria.
Tal como se usan en esta memoria, los siguientes reactivos, disolventes y términos son identificados mediante las abreviaturas indicadas:
Ácido acético (AcOH o HOAc); anhídrido acético (Ac_{2}O); acetamidometilo (Acm); bencilo (Bn); t-Butoxicarbonilo (Boc); carbonato de 2-(4-Bifenilil)-prop-2-il-4'-metoxicarbonilfenilo (Bpoc); carbamato de bencilo (CBZ); n-butil litio (n-BuLi), nitrato amónico de cerio (CAN); ciclopropilo (Cp); 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); diclorometano (DCM); dietilazodicarboxilato (DEAD); diciclohexilcarbodiimida (DCC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); N,N-Diisopropilcarbodiimida (DIC), diisopropiletilamina (DIEA); N,N-dimetilanilina (DMA); 1,2-Dimetoxietano (DME); N,N-dimetilformamida (DMF); azodicarboxilato de dietilo (DEAD); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); dimetilsulfóxido (DMSO); N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1,2-dihidroquinona (EEDQ), equivalente (eq.); etilo (Et); etanol (EtOH); dietil éter (Et_{2}O); trietilamina (Et_{3}N); acetato de etilo (EtOAc); hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC); hexametilfosforamida (HMPA); bombardeo atómico rápido (FAB, del inglés "fast atomic bombardment"); 2-furanmetiloxicarbonilo (Foc), ácido acético (HOAc); cromatografía líquida de alta resolución (HPLC); diisopropiletilamina (base de Hunigs); hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU); O-(7-azabenzotriazol-1-il-1,1,3,3-bis (tetrametileno uronio hexafluorofosfato (HApyU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-bis (pentametileno) uronio hexafluorofosfato (HApipU), O-(7-azabenzotrizol-1-il)-1,3-dimetil-1,3-trimetileno uronio hexafluorofosfato (HAMTU); iso-propilacetato (iPrOAc); O-benzotriazolil-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU); Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); iso-propanol (iPrOH); bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS); bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS); metilo (Me); metanol (MeOH); ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA); cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo o MsCl); p-etoxibenciloxicarbonilo (Moz); bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS); N-metilpirrolidina (NMP); fenilo (Ph); Piridina (Py); temperatura ambiente (r.t.); t-butil metil éter (TBME); benzotriazolil-il-1,1,3,3-bis (tetrametileno uronio tetrafluoroborato) (TBTU); carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TEOC); tetrahidrofurano (THF); ácido trifluoroacético (TFA); tetrametiletilen diamina (TMEDA); trimetilsilano (TMS); cloruro de p-toluensulfonilo (cloruro de tosilo o TsCl); ácido p-toluensulfónico (TsOH); tritilo (Trt), y ácido p-toluensulfónico (p-TSA).
La práctica de esta invención incluye la síntesis de varios dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos. En principio, esto se puede lograr mediante la funcionalización de precursores específicos seguida de síntesis de anillos o de la derivación de un sistema de anillos preformado. En la bibliografía química existen numerosas estrategias de síntesis y de funcionalización de los heterociclos anteriores. Por ejemplo, véase Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E. F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol 2 y Vol 5. Elsevier Science 1996 y las referencias citadas en dicho documento. Un protocolo de síntesis particularmente útil en relación a la presente invención es el descrito en el Esquema 1.
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Esquema 1
2
En esta estrategia, el anillo heterocíclico requerido se construye a partir de un fenol sustituido mediante (1) la formación de un éter de arilo alílico. (2) Transposición de Claisen este éter alílico para proporcionar el correspondiente fenol sustituido con olefina. (Lutz, R. P. Chem. Rev. 1984, 84, 205. En determinados casos, en esta etapa puede ser conveniente proteger el hidroxilo fenólico con un grupo protector temporal.) (3) Conversión de la olefina en un alcohol, en un haluro de alquilo o en un sulfonato. (4) Cierre del anillo del producto resultante (después de la desprotección del fenol cuando sea aplicable). La formación de un éter de arilo y alilo a partir de un fenol puede llevarse a cabo usando condiciones estándar de alquilación de fenoles empleando una base, tal como hidruro sódico, THF, DME, DMPU, DMF, DMSO, HMPA o carbonato potásico, en un disolvente tal como THF, DME, DMPU, DMF, DMSO, HMPA, o en una mezcla de ellos, y un haluro o sulfonato alílico apropiado. De forma alternativa, esta transformación puede llevarse a cabo mediante eterificación de Mitsunobu (Mitsunobu. O., Synthesis, 1981, 1) de un fenol con un alcohol alílico apropiado.
La síntesis de los alcoholes/haluros/sulfonatos alílicos requeridos puede llevarse a cabo usando transformaciones estándar de grupos funcionales (véase Larock, C.L. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989) tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 2
3
La conversión de una olefina en un alcohol puede llevarse a cabo mediante una secuencia de oxidación de hidroboración estándar (etapa 3a, Esquema 1). Por ejemplo, véase (a) Beletskaya, I; Pelter, A. Tetrahedron, 1997, 53, 4957 y las referencias citadas en dicho documento; (b) Brown, H.C.; Kramer, G.W.; Levy, M.B.; Midland, M.M., Organic Synthesis via Boranes, Wiley Interscience, N.Y. 1973] o mediante ruptura oxidativa de la olefina con un reactivo tal como ozono en diclorometano seguido de una reducción del ozónido resultante con borohidruro sódico en metanol (etapa 3b, Esquema 1). En las situaciones en las que el uso de ozono no es conveniente, la ruptura oxidativa del enlace olefínico también se puede llevar a cabo con un reactivo tal como el tetróxido de osmio/periodato sódico en un disolvente tal como t-butanol/agua o THF/agua, aproximadamente a temperatura ambiente. La conversión de un alcohol en el correspondiente sulfonato puede efectuarse mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de toluensulfonilo/DMAP y una base tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina en un disolvente tal como el diclorometano, el DMF o la piridina a temperatura ambiente o cerca de ella. El correspondiente haluro puede ser instalado mediante tratamiento del alcohol con un sistema reactivo tal como NBS/Ph_{3}P, NCS/Ph_{3}P, I_{2}/Ph_{3}P/imidazol, CBr_{4}/Ph_{3}P. Para una revisión de este tema, véase Castro, B.R. Org. React., 1983, 29, 1). El cierre del anillo se puede llevar a cabo sobre un fenol mediante eterificación de Mitsunobu o sobre un sulfonato o un haluro fenólico usando las condiciones estándar de alquilación fenólica descritas anteriormente.
Claramente, en los casos en los que -L-X es, o puede ser, convertido en (CH_{2})_{n}OH, este residuo también puede ser usado para efectuar el cierre del anillo (Esquema 1, etapa 5) y para generar un heterociclo con una cadena lateral olefínica. Una estrategia alternativa hacia los benzopiranos y los dihidrobenzofuranos incluye el uso de un éter de orto-iodo-fenilo como precursor heterocíclico (Esquema 3). El cierre del anillo se inicia mediante un intercambio de halógeno metálico usando un reactivo tal como el BuLi en THF o en éter, generalmente a una temperatura baja, tal como entre -78ºC y -100ºC. Los ésteres de arilo requeridos para esta estrategia pueden ser preparados mediante la alquilación del orto-iodo-fenol con un g-bromo but-2-enoato, tal como el 4-bromo-crotonato de metilo, o mediante eterificación de Mitsunobu con un 5-hidroxi-pen-2-enoato (Gabriele, B.; Salerno, G.; Costa, M.; Chiusoli, Gian P. J. Mol. Catal. A: Chem., 1996, 111, 43).
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Esquema 3
4 
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El cierre del anillo de un iodo-alqueno tal como A (Esquema 3) también se puede llevar a cabo en condiciones de radicales libres usando un reactivo tal como el hidruro de tributilo de estaño en un disolvente tal como el benceno a una temperatura superior a aproximadamente 55ºC en presencia de un iniciador tal como el AlBN (2,2'-Azobixixobutironitrilo) o de peróxido de benzoilo.
Las cadenas laterales heterocíclicas incorporadas tal como se ha descrito anteriormente pueden contener, o pueden convertirse en, una variedad de grupos funcionales (usando una o más etapas) incluyendo aminas, alcoholes, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, olefinas, amidas, imidas, uretanos, carbamatos, sulfonamidas, sulfonas, sulfóxidos y sulfuros. Estas interconversiones emplean métodos sintéticos estándar descritos en la bibliografía química. (Por ejemplo, véase Larock, C.L. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989 y Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Publications 1991). En concreto, un alcohol de la cadena lateral puede ser convertido a la correspondiente amina mediante una secuencia (Esquema 4) que incluye (1) la formación de un derivado de sulfonato o de haluro tal como se ha descrito anteriormente. (2) La reacción de este producto con ácido sódico en un disolvente tal como DMF, acetamida de dimetilo, DMPU o etanol a una temperatura de entre 20 y 80ºC, y (3) la reducción del ácido resultante con un reactivo tal como trifenilfosfina/agua en THF o, de forma alternativa, eterato de trifluoruro de boro/1,3-propano-ditiol en un disolvente tal como el diclorometano.
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Esquema 4
5
También se puede introducir una funcionalidad tipo amino en la cadena lateral del heterociclo (Esquema 5) mediante la conversión de un alqueno apropiado de la cadena lateral, primero a un alcohol, usando una secuencia de oxidación de hidroboración, tal como se ha descrito previamente, y a continuación con la oxidación del alcohol a la correspondiente cetona usando cualquiera de una serie de reactivos de oxidación comunes tales como el reactivo de Swem. (Para una revisión de este tema, véase Hudlicky, T. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Publications 1990). A continuación se realiza una aminación reductiva de la cetona (Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C. A. Reductions in Organic Synthesis, ACS Symp. Ser., 641, p. 201, ACS Publications 1996) con una amina apropiada y con un agente de reducción, tal como el cianoborohidruro sódico o el triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente tal como metanol, THF, acetonitrilo, HMPA o agua, por sí solos y como codisolventes. En algunos casos, la funcionalidad amina puede ser parte de la cadena lateral heterocíclica, en cuyo caso se formará un anillo que contendrá una amina secundaria o terciaria).
Esquema 5
6
Otro método conveniente para la introducción de una funcionalidad amino en la cadena lateral incluye el tratamiento de un ácido carboxílico de la cadena lateral con ácido de difenilfosforilo y una base, tal como trietilamina o diisopropilamina, en un disolvente, tal como diclorometano, THF, tolueno o benceno, a una temperatura normalmente entre 0ºC y temperatura ambiente. (Para una revisión de este tema, véase Banthrope, The Chemistry of the Azido Group, S. Patai Ed. Wiley Interscience N.Y. 1971.) La posterior termólisis del ácido de acilo resultante (desde temperatura ambiente hasta 140ºC) en presencia de un alcohol, tal como t-butanol, alcohol benzílico o alcohol alílico, proporciona el correspondiente carbamato, que puede ser sometido a ruptura hacia la amina usando una química de protección de grupos estándar. La termólisis del ácido de acilo en ausencia de un alcohol produce el correspondiente isocianato, que puede hacerse reaccionar posteriormente con una serie de amina para dar lugar a los uretanos. (Para una modificación que también proporciona una preparación conveniente de amina secundarias, véase Pfister, J.R.; Wymann, W.E. Synthesis, 1983, 38.) De forma alternativa, se puede incorporar un uretano mediante reacción de una funcionalidad amino de la cadena lateral con un isocianato apropiado. Se puede introducir una funcionalidad imida mediante la reacción de un alcohol de cadena lateral con una imida no sustituida en N preformada usando un reactivo de Mitsunobu (Mitsunobu. O., Synthesis, 1981, 1) La imida así formada también puede ser convertida en la correspondiente amina mediante el tratamiento con hidrazina en un disolvente tal como el etanol. De forma alternativa, el grupo imida puede ser introducido mediante acilación de una amida de cadena lateral con un cloruro de ácido (o con un éster activado) en presencia de una base tal como el hidruro sódico.
Se puede introducir un enlace amida en la cadena lateral del heterociclo mediante reacción con una amina (introducida usando un método tal como el descrito anteriormente) con un ácido carboxílico. Las condiciones adecuadas para efectuar esta transformación incluyen la activación del ácido con un reactivo, tal como cloruro de tionilo, cloroformato de isopropilo, oxalilcloruro/DMF, TBTU, DCC, DICC/HOBT, CDI, BOP, EEDQ o PyBroP, normalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropil-etilamina y/o DMAP en un disolvente tal como diclorometano, DMF, dimetilacetamida o DMPU, a temperatura ambiente o superior (Para revisiones de este tema véase (a) Blackburn, C.; Kates, S. A. Methods Enzymol. 1997, 289, 175. (b) Bodanszky, M.; Trost, B.M. Principles of Peptide Synthesis 2ª Ed., Springer Verlag, N.Y. 1993). La orientación inversa de la unidad amida puede prepararse mediante reacción de una cadena lateral de heterociclo, que contiene una funcionalidad ácido, con una amina. Se puede formar una funcionalidad ácido en la cadena lateral mediante oxidación de un alcohol de cadena lateral, primero a aldehído, seguido de la oxidación del aldehído al correspondiente ácido carboxílico. Un reactivo particularmente adecuado para esta transformación es el clorato sódico (Lidgren, B.O.; Hilsson, T. Acta. Chem. Scand. 1973, 58, 238). De forma alternativa, se puede generar un aldehído por oxidación de una olefina, usando tetróxido de osmio con un co-catalizador, tal como el periodato sódico, en un disolvente, tal como THF/agua o t-butanol/agua. También se puede obtener un ácido carboxílico mediante ruptura de un éster apropiado siguiendo la metodología estándar de protección de grupos. Se puede introducir un enlace de sulfonamida en la cadena lateral mediante reacción de una funcionalidad amino de la cadena lateral con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como la piridina, la trietilamina, la diisopropiletilamina o el hidróxido sódico, en un disolvente, tal como el diclorometano, la piridina, el DMF o un alcohol tal como el etanol o el iso-propanol. La orientación inversa del enlace de sulfonamida se puede producir por el método de Liskamp (Moree, W. J.; Van der Marel, G.A.; Liskamp, R.J. J. Org. Chem. 1995, 60, 1995) a partir de un tioacetato de cadena lateral. La funcionalidad tioacetato se puede preparar mediante desplazamiento de un haluro o sulfonato con tioacetato sódico en un disolvente, tal como DMF, DMPU, HMPA o DMSO.
Se puede incorporar un enlace de sulfuro a la cadena lateral mediante la saponificación del grupo funcional tioacetato, seguida de la alquilación del tiol resultante con un haluro o sulfonato de alquilo apropiado (tal como tosilato, triflato o mesilato). De forma alternativa, el enlace de sulfuro puede ser incorporado por reacción directa de un cloruro, bromuro, ioduro, tosilato o mesilato de alquilo de cadena lateral con un ion tiolato en un disolvente, tal como benceno, DMF, DMPU, HMPA o DMSO. En determinados casos, se puede formar un sulfuro a partir de un disulfuro apropiado y de un alcohol de cadena lateral en presencia de tributilfosfina en un disolvente tal como el THF. Las correspondientes funcionalidades sulfóxido y sulfona de cadena lateral pueden ser introducidas mediante oxidación suave de los sulfuros con un reactivo oxidante, tal como el ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano, cloroformo o benceno a temperatura ambiente o inferior.
Se puede preparar un enlace de éter a partir de la reacción de un alcohol de cadena lateral con un haluro, sulfonato o cetona \alpha,\beta-insaturada de alquilo y una base, tal como hidruro potásico, en un disolvente, tal como DMF, DMSO, THF, DMPU o HMPA (para una revisión de este tema véase Comprehensive Organic Chemistry Vol 1, p. 799, Ed. Barton, D.; Ollis, W.D., Pergamon Press, 1979). De forma alternativa, se puede obtener un enlace de éter usando un haluro, sulfonato o cetona \alpha, \beta insaturada de alquilo de cadena lateral, y un alcohol apropiado en las mismas condiciones. Otro método para la formación de un éter incluye la formación de un tiono-éster a partir de un éster o de una lactona de cadena lateral mediante reacción con un reactivo tionante, tal como el reactivo de Lawesson (para una revisión de este tema véase Cava, M. P.; Levinson, M. I. Tetrahedron, 1985, 41, 5061), seguida de la reducción del grupo tiono con un agente hidruro reductor, tal como el hidruro de tributiltina, normalmente en presencia de un iniciador de radicales libres, tal como AlBN.
La introducción de un nitrilo se puede lograr mediante la conversión de un aldehído en la correspondiente oxima haciendo reaccionare el aldehído con hidrocloruro de hidroxilamina (Esquema 6) en un disolvente tal como DMF, tolueno o xileno, en presencia de un catalizador tal como sulfato de magnesio de acuerdo con el método de Ganbao y Palomo (Ganbao, I.; Palomo, C. Syn. Commun. 1983, 13, 219. Para alternativas a este procedimiento véase Wang, E-C.; Lin, G-J. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4047 y las referencias que incorpora). El calentamiento de la oxima con estos reactivos a una temperatura entre aproximadamente 80ºC y 150ºC da como resultado la deshidratación para formar el correspondiente nitrilo.
Esquema 6
7
La introducción de un grupo nitrilo en posición para con respecto a la funcionalidad oxígeno del anillo heterocíclico puede llevarse a cabo mediante una secuencia (Esquema 7) que implica el tratamiento con bromuro en un disolvente, tal como ácido acético o cloroformo. El bromuro de arilo resultante puede ser convertido a continuación en el correspondiente derivado ciano usando cianuro de cinc y un catalizador de paladio, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina) paladio(o) en DMF a una temperatura de 70-90ºC (Tschaen; D.M.; Desmond, R.; King, A.O.; Fortin, M.C.; Pipik, B.; King, S.; Verhoeven, T.R. Syn. Commun., 1994, 24, 887). Esta transformación también puede llevarse a cabo usando cianuro de cobre en un disolvente tal como DMF, a temperaturas elevadas, generalmente superiores a 120ºC (Ellis, G.P.; Romney-Alexander, T.M.; Chem. Rev., 1987, 87, 779).
Esquema 7
8
Una realización particular de la presente invención emplea dihidrobenzofuranos y benzopiranos sustituidos con una cadena lateral que contiene un resto bi-aromático, por ejemplo un biarilo, un biheteroarilo, un grupo arilo sustituido con un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilo sustituido con un grupo arilo, los restos bi-aromáticos pueden ser preparados mediante acoplamiento cruzado (Esquema 8) de un arilo (o heteroarilo) apropiadamente sustituido, de un triflato de haluro o de arilo (o de heteroarilo) con un organometálico de arilo (o de heteroarilo) (habitualmente un derivado de cinc, boro, magnesio o estaño) mediante catálisis con Pd (o) ó Ni (o). Para ver ejemplos de dichas reacciones de acoplamiento cruzado, y sus condiciones, véase Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley Publications, 1996.
Esquema 8
9
Los heterociclos sustituidos con arilo y heteroarilo también pueden prepararse mediante síntesis directa de anillos. En la bibliografía química existe una amplia variedad de métodos y condiciones para este tipo de procesos (por ejemplo, véase Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II, Elsevier Science 1996).
En otra realización de esta invención, la cadena lateral del dihidrobenzofurano/benzopirano contiene un grupo arilo sustituido. Un sustituyente de grupo arilo particularmente útil comprende una cadena de alquilo 1,1-dimetilo (Figura 1) sustituida adicionalmente con una funcionalidad de heteroátomo (tal como una amina, una amida, una sulfonamida, un carbamato o un uretano), un grupo de heteroátomos (tal como un diol o un amino-alcohol) o un heterociclo (tal como un imidazol).
10
Estos sistemas se pueden preparar a partir de éster de metilo de ácido 2-(4-furan-2-ilfenil)-2-metilpropiónico, éster de metilo de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropiónico (véase la sección experimental) o de acetonitrilo de 4-bromofenilo tal como se muestra en los Esquemas 9 y 10. Específicamente, el tratamiento de éster de metilo de ácido 2-(4-furan-2-ilfenil)-2-metilpropiónico (1, Esquema 9) con metil litio en presencia de hexametildisilazide de litio, a temperatura ambiente o inferior, y la reacción del enolato resultante con cloruro de TMS proporciona el correspondiente silil enol éter. La reacción de este intermedio con 1 equivalente de bromuro a baja temperatura (normalmente a -78ºC) provee la a-bromo-cetona (2). Este compuesto puede ser tratado con formamida a elevadas temperaturas (desde aproximadamente 50ºC-180ºC) para proporcionar el correspondiente imidazol (3). De forma alternativa, la a-bromo cetona (2) se puede hacer reaccionar con ácido sódico seguido de reducción con borohidruro sódico para proporcionar el aminoalcohol (5). Después de la protección del amino alcohol como derivado de BOC de la amina y de un t-butil di-metil silil éter (éter de TBS) del alcohol, el anillo de furano en (5) puede ser sometido a ruptura oxidativa para proporcionar el derivado de ácido benzoico (6) usando tricloruro de rutenio/periodato sódico catalítico (se puede usar un procedimiento similar para preparar ácido (4) a partir de furano (3)). Estas unidades de ácido benzoico pueden ser unidas a continuación a las estructuras del dihidrobenzofurano o del benzopirano a través de la formación de enlaces amida como se ha descrito anteriormente.
Esquema 9
11
Adicionalmente, el éster de metilo en (1) puede ser transformado en una olefina de fórmula general (7) empleando una secuencia que incluye la reducción con hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF o éter seguido de la oxidación del alcohol primario resultante al correspondiente aldehído y de la olefinación de Wittig o Horner-Emmons (Para una revisión de este tema véase Cadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, 1979). En el caso del compuesto olefínico en el que R = OMe, este sistema se puede hidrolizar al correspondiente aldehído con HCl diluido y a continuación puede oxidarse al ácido carboxílico (8) tal como se ha descrito previamente. La formación de amida a partir de (8) produce (9), que puede hacerse reaccionar con un agente tal como borano en THF para proporcionar las aminas (10). La posterior ruptura oxidativa del anillo de furano en estos sistemas, tal como se ha descrito anteriormente, proporciona el grupo funcional ácido que a continuación es acoplado a la estructura heterocíclica. De forma alternativa, (Esquema 10) el tratamiento de éster de metilo de ácido 2-(4-bromofenil)-2-metilpropiónico (11) con hidruro de diisobutilalumino a -78ºC en diclorometano seguido de la oxidación de Swern del alcohol resultante y de la reacción de Wittig del aldehído proporciona la olefina extendida a una cadena de un carbono (12). La osmilación de esta especie (12), seguida de la protección del diol resultante en forma de acetonida (13) permite la introducción del punto de unión del ácido carboxílico para el acoplamiento de las estructuras de dihidrobenzofurano y benzopirano.
Esquema 10
12
Además, se pueden preparar unidades de amina derivatizadas tales como (16) a partir de acetonitrilo de 4-bromofenilo (14) mediante una secuencia que incluye la metilación, a continuación la introducción del furano para proporcionar (15), la reducción del nitrilo de (15) seguida de la derivatización de la amina con un carbonato, un ácido carboxílico, un cloruro de ácido, un cloruro de sulfonilo o un isonitrilo, y finalmente de la ruptura oxidativa del anillo de furano.
Determinadas realizaciones preferidas de esta invención incluyen estructuras que contienen un grupo funcional tipo amidina. Este grupo puede ser preparado de forma sencilla a partir de un nitrilo (Esquema 11) empleando una serie de procedimientos estándar. (para ejemplos véase Judkins, B.D.; Allen, D.G.; Cook, T.A.; Evans, B.; Sardharwala, T.E. Syn. Comm. 1996, 26, 4351 y las referencias que incorpora). En concreto, el tratamiento del nitrilo (17) con HCl en un disolvente tal como el metanol o el etanol a temperatura ambiente o superior proporciona el intermedio de éster de imidato, que a continuación puede ser convertido en la amidina (18) mediante tratamiento con amoníaco o con una alquilamina en un disolvente tal como el metanol o el etanol. De forma alternativa, la reacción del nitrilo con sulfuro de hidrógeno en un disolvente tal como la piridina, seguido de la alquilación de la tioamida resultante con un agente alquilante tal como ioduro de metilo en un disolvente tal como acetona a temperatura ambiente o superior, y del tratamiento de este producto con amoníaco o con acetato de amonio en un disolvente tal como el metanol a temperatura ambiente o superior, proporciona la amidina final (18).
Esquema 11
13
También se puede preparar una amidina mediante la adición de hidroxilamina al nitrilo para formar la correspondiente N-hidroxiamidina (19), seguida de la acilación y la hidrogenolisis del enlace N-O usando hidrógeno/ácido acético (AcOH)/anhídrido acético (AC_{2}O) en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón. Para determinadas transformaciones de la cadena lateral, puede ser necesario o preferible proteger el nitrógeno de la amidina en la forma de derivado inerte (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts; John Wiley Publications 1991). Un derivado particularmente adecuado para este propósito es el t-butiloxi-carbamato (20). Este puede ser preparado mediante reacción de la amidina apropiada con di-t-butildicarbonato en THF o en diclorometano en presencia de una base como DMAP/trietilamina o disopropiletilamina a una temperatura ambiente o superior. La ruptura de estos derivados BOC se puede llevar a cabo mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano o con HCl en acetato de etilo.
Para aquellos con conocimientos en la técnica será evidente que determinados compuestos de fórmula I pueden presentar isómeros, por ejemplo isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros E ó Z, e isómeros ópticos, por ejemplo, configuraciones R ó S. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que presentan restos alquenilo. Los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales de fórmula I, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención.
Dichos isómeros pueden ser separados de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o pueden ser preparados por separado a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios, por ejemplo, mediante la aplicación o la adaptación de métodos descritos en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de base o ácido libre o en la forma de una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Todas las formas se hayan dentro del alcance de la invención. Cuando se sustituye un compuesto de la presente invención con un resto básico, se forman las sales de adición, y son sencillamente una forma más conveniente para su uso; y, en la práctica, el uso de la forma salina equivale, de forma inherente, al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de ácidos incluyen, preferiblemente, aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa, inherentes a la base libre, no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuente de la forma de base libre, incluso si la sal concreta, per se, sólo resulta deseable como producto intermedio, como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con objetivo de la purificación e identificación, o cuando se utiliza como intermedio para preparar la sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables que se hayan dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metilsulfónico, ácido etilsulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, y otros similares. Las correspondientes sales de adición de ácidos comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-(3-hidroxi-naftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanesulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Según otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan disolviendo la base libre en una disolución acuosa o de agua-alcohol o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución; o haciendo reaccionar la base y el ácido libres en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser precipitada por concentración de la disolución.
Los compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de las sales por adición de ácidos mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un álcali, por ejemplo una disolución acuosa de bicarbonato sódico o una disolución acuosa de amoníaco.
Cuando el compuesto de la invención se sustituye con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de bases y son simplemente una forma de uso más conveniente; en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma a la forma de ácido libre. Las bases que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de bases son preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes son no tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el Factor Xa, inherentes a la base libre, no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, que se hayan dentro del alcance de la invención, son aquellas derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y otras similares.
Las sales metálicas de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto un compuesto reactivo de tipo hidruro, hidróxido, carbonato o similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Normalmente dichas reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden llevar a cabo con calefacción.
Las sales de amina de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma ácida libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y sus mezclas con alcoholes tales como metanol o etanol, con éteres tales como tetrahidrofurano, con nitrilos tales como acetonitrilo, o con cetonas tales como la acetona. Las sales de aminoácido pueden prepararse de forma similar.
Los compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de las sales de adición de bases mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales cuaternarias de amonio de alquilos inferiores. Las sales cuaternarias se preparar mediante la alquilación exhaustiva de los átomos de nitrógeno básicos de los compuestos, incluyendo los átomos de nitrógeno básicos aromáticos y no aromáticos, de acuerdo con la invención, es decir, mediante la alquilación de pares de electrones no unidos de los restos nitrógeno con un agente alquilante tal como haluro de metilo, particularmente ioduro de metilo, o sulfato de dimetilo. La cuaternización da como resultado que el resto nitrógeno pase a estar cargado positivamente y a tener un contraión negativo asociado a él. Como será evidente para aquellos con conocimientos en la técnica, algunos compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, las sales de adición de ácidos se formarán con mayor probabilidad con los compuestos de esta invención que tienen un nitrógeno que contiene un grupo heteroarilo y/o en el que los compuestos contienen un grupo amino como sustituyente. Las sales de adición de ácidos de los compuestos que son preferibles son aquellas en las que no existe un grupo ácido lábil.
Además de ser útiles en sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención resultan útiles para objetivos de purificación de los compuestos, por ejemplo, mediante el aprovechamiento de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, los productos secundarios y/o los materiales de partida, mediante técnicas muy conocidas por los expertos en la técnica.
Los materiales de partida y los intermedios se preparan mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos como los descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios, o mediante métodos de acuerdo con esta invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, aunque sin limitarla, mediante los siguientes ejemplos ilustrativos, que ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Sección Experimental
A no ser que se indique lo contrario, todos los materiales de partida pueden obtenerse en suministradores comerciales y son usados sin purificación adicional. Las reacciones se llevan a cabo de forma rutinaria en atmósfera inerte de nitrógeno o argon usando disolventes anhidros obtenidos en Aldrich Chemical Company. Se lleva a cabo cromatografía en columna flash sobre gel de sílice Merck (230-400 mesh), eluyendo con la mezcla de disolventes especificada. La HPLC de fase inversa se lleva a cabo usando columnas Dynamax C-18 (60A), eluyendo con un gradiente agua/acetonitrilo (que contiene un 0,1% v/v fijo de aditivo de ácido trifluoroacético) con detección UV (\lambda = 220, 254, 294 nM). Los espectros de RMN de ^{1}H son registrados a una frecuencia de 300 MHz en el disolvente deuterado especificado. Los desplazamientos químicos se encuentran en ppm relativos a la frecuencia de resonancia del tetrametilsilano \delta = 0,00. Para describir los espectros de RMN se siguen los siguientes criterios: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, b = anchura. Las constantes de acoplamiento se designan con un símbolo J y se contabilizan en Hz.
Ejemplo 1a (2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]etil)amida de ácido 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-carboxílico
A una disolución de (2-[5-{N-terc-butoxicarbonil}carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo de Referencia 1a, 69 mg, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) se añade H_{2}O (0,1 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, la mezcla de reacción es concentrada, a continuación se somete a vacío durante toda la noche para dar lugar a un rendimiento cuantitativo del compuesto título en la forma de un sólido marrón claro (p.f. 54-56ºC). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,95 (1H, m), 2,11 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,65 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,83 (1H, m), 6,93 (1H, d, J =8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2}= 4,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,7 Hz). EM (pulverización de iones) m/z: 393 (M+H)^{+}. Masa exacta (FAB) calculada para C_{21}H_{21}N_{4}O_{2}S (M+H) 393, 1385, experimental 393, 1352.
Los siguientes compuestos se preparan usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1a, exceptuando el uso de la citada amidina protegida con N-terc-butoxicarbonilo como sustrato.
Ejemplo 1b 4-terc-Butil-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1b, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. Sólido blanco (p.f. 167-169ºC). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,34 (9H, s), 1,94 (1H, m), 2,12 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,64 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,83 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, s), 8,57 (1H, br, m). EM (FAB) m/z: 366 (M+H)^{+}. Calc. anal. para C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}\cdot0,250H_{2}O: C, 59,6%; H, 5,9%; 8,7%. Experimental: C, 59,7%; H, 6,0%; N, 8,1%.
Ejemplo 1c 4-(2-Amino-1,1-dimetiletil)-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1c, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. Sólido blanco (p.f. 209-210ºC). RMN de _{1}H (CD^{3}OD): \delta 1,46 (6H, s), 1,95 (1H, m), 2,12 (1H, m), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, m), 3,64 (1H, m), 4,48 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,65 (1H, br, m). EM (pulverización de iones) m/z: 381 (M+H)^{+}. Calc. anal. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{2}\cdot2C_{2}HF_{3}O_{2}\cdot2H_{2}O: C, 48,4%; H, 5,3%; N, 8,7%. Experimental: C, 48,2%; H, 5,0%; N, 8,7%.
Ejemplo 1d N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(3-amino-propil)-benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1d, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. RMN de ^{1}H(DMSO) \delta 1,84 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,70 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9, 2 Hz,1H), 7,81 (m, 6H), 8,59 (bt, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,10 (s, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 367
(M+H)^{+}. Análisis de Combustión: C_{21}H_{26}N_{4}O_{2}; (C_{2}HF_{3}O_{2})2;(H_{2}O)_{2,5} requiere C 47,0, H 5,2, N 8,8. Experimental C 47,2, H 4,6, N 8,4.
Ejemplo 1e N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(N-fenilamino)-benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1e, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 401 M+H.
Ejemplo 1f N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(fenoxi)-benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1f, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 402 M+H.
Ejemplo 1g N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(N,N-dietilamino)-benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1g, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 381 M+H.
Ejemplo 1h N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(fenoxi)-benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1h, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 402 M+H.
Ejemplo 1i Amida de ácido N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-metil-3-fenil-prop-2-enoico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1i, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 350 M+H.
Ejemplo 1j Amida de ácido N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-10-ciano-decanoico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1j, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 399 M+H.
Ejemplo 1k N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-oxo-(4-metoxifenil)-butiramida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1k, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 396 M+H.
Ejemplo 1l N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(1-metil-pirrol-2-carboxamida)
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1l, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 313 M+H.
Ejemplo 1m N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2,2-difenil-propionamida)
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1m, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 414 M+H.
Ejemplo 1n N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propionamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1n, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 402 M+H.
Ejemplo 1o N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-[4-fenil]-fenil-acetamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1o, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 400 M+H.
Ejemplo 1p Amida de ácido N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3-[3,4-dimetoxifenil]-prop-2-enoico.
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1p, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 396 M+H.
Ejemplo 1q Amida de ácido N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(5-oxo-5-fenil-pentanoico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1q, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 380 M+H.
Ejemplo 1r N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-xantin-9-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1r, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 414 M+H.
Ejemplo 1s N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-[1,2] ditiolan-3-il-pentanoico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1s, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 394 M+H.
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Ejemplo 1t N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-5-metoxi-indol-2 carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1t, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 379 M+H.
Ejemplo 1u Amida de ácido N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3,4-metilenedioxi-cinámico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1u, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 380 M+H.
Ejemplo 1v N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3-quinolin-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1v, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 361 M+H.
Ejemplo 1w N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1w, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 368 M+H.
Ejemplo 1x N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-[4-ciano-fenoxi]-2-metil-propionamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1x, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 393 M+H.
Ejemplo 1y N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-acetamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1y, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 392 M+H
Ejemplo 1z N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofen-1-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1z, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 430 M+H.
Ejemplo 1aa N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4,5-dimetil-1-fenil-pirrol-3-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1aa, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 403 M+H.
Ejemplo 1ab N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoren-3-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ab, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 434 M+H.
Ejemplo 1ac N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 6-(1-pirazol)-nicotínico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ac, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 377 M+H.
Ejemplo 1ad N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 3-nitro-4-(1-pirazolil)benzoico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ad, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 421 M+H.
Ejemplo 1ae N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido N-tosil-3-pirrol-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ae, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 453 M+H.
Ejemplo 1af [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1af, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 368 M+H.
Ejemplo 1ag [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-terc-butil-2,6-dimetil-ciclohexanocarboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ag, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 394 M+H.
Ejemplo 1ah [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ah, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 459 M+H.
Ejemplo 1ai 2-bencilsulfanil-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-propionamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ai, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 384 M+H.
Ejemplo 1aj [2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1aj, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 393 M+H.
Ejemplo 1ak [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-butil-ciclohexanocarboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ak, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 372 M+H.
Ejemplo 1al [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1al, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 390 M+H.
Ejemplo 1am N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-6-pirrol-1-il-nicotinamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1am, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 376 M+H.
Ejemplo 1an [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-[3,4-b]-piridin-5-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1an, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 413 M+H.
Ejemplo 1ao [2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ao, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 475 M+H.
Ejemplo 1ap (S)-2-(6-Metoxinaftil)-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]-etil)propionamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ap, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 418 M+H.
Ejemplo 1aq N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-3-clorobenzotiofen-2-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1aq, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 400 M+H.
Ejemplo 1ar 4-Benciloxi-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ar, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 416 M+H.
Ejemplo 1as 4-(4-n-Propilfenil)-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1as, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 428 M+H.
Ejemplo 1at 2-Metiltio-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1at, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 356 M+H.
Ejemplo 1au 3-(4-Piridil)-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)acrilamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1au, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 337 M+H.
Ejemplo 1av N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-4-terc-butilciclohexanocarboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1av, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 372 M+H.
Ejemplo 1aw N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-5-metilindol-2-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1aw, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 363 M+H.
Ejemplo 1ax N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)quinolin-6-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ax, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 361 M+H.
Ejemplo 1ay N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzotiofen-2-carboxamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1ay, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 366 M+H.
Ejemplo 1az 2-Pirrolil-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
Usando el producto del Ejemplo de Referencia 1az, y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1a, se produce el compuesto título. EM m/z = 375 M+H.
Ejemplo 1aaa 4-Metil-2-fenil-N-(2-[5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-1,2,3-triazol-5-carboxamida]
EM m/z = 391 M+H.
Ejemplo 1aab N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-ftaluro-3-acetamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aaa. EM m/z = 380 M+H.
Ejemplo 1aac N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-Benzofuran-3-il)-etil]-4-(fenil)-Benzamida
A una suspensión de N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(fenil)-benzamida (ejemplo de referencia1aab, 476 mg, 1,29 mmol) en metanol (1 mL) se añade una disolución saturada de HCl en metanol (12 mL). La mezcla resultante es agitada durante 3 h y a continuación es concentrada. El residuo es disuelto en una disolución saturada de amoníaco en metanol (12 mL) y esta disolución es agitada durante 16 h. A continuación, la disolución es concentrada y el residuo es purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar al compuesto título en la forma de un sólido (431 mg). RMN de ^{1}H(DMSO) d 1,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 4,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4-7,55 (m, 3H), 7,7-7,84 (m, 5H), 7,90 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,83 (bt, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,25 (bs, 2H),
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EM (FAB) m/z 386 (M+H)^{+}. Análisis de Combustión: C_{24}H_{23}N_{3}O;(HCl);(H_{2}O)_{1,5} requiere C 64,2, H 5,8, N 9,4. Experimental C 64,3, H 5,6, N 9,4.
Los siguientes compuestos se preparan usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1aab, exceptuando que se usa como sustrato el citado nitrilo.
Ejemplo 1aad N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridin-3-il)-benzamida
Usando el producto procedente del ejemplo de referencia 1aac. RMN de ^{1}H(CD_{3}OD) d 2,00 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7, 4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,20 (bd, J = 7 Hz, 1H), 8,60 (bd, J = 4 Hz, 1H), 8,90 (bs, 1H). EM (FAB) m/z 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1aae 4-(1-Aminometil-ciclopentil)-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aad. RMN de ^{1}H(CD_{3}OD) d 1,66-2,20 (m, 10H), 3,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 1aaf N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridin-N-oxid-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aae.
Ejemplo 1aag N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridin-4-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aaf.
Ejemplo 1aah N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aag.
Ejemplo 1aai N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-[(3-(aminometil)-fenil]-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aah.
Ejemplo 1aaj N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridazin-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aai.
Ejemplo 1aak N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridazin-4-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aaj.
Ejemplo 1aal N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridazin-5-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 1aak.
Ejemplo 1aam N-[Bifenil-4-il-metil]-2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuranil)acetamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 34a. RMN de ^{1}H (DMSO): \delta 2,58 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,71 (dd, J= 16, 6 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (m, 6H), 7,83 (bs, 1H), 8,65 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 9,2 (s, 2H). EM (FAB) m/z 386 (M+H).
Ejemplo 1aan N-[Bifenil-4-il]-2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuranil)acetamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 34b. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,79 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J =16, 7 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,51 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,6 (m, 8H), 7,75 (bs, 1H). EM (FAB) m/z 372 (M+H).
Ejemplo 1aao 3-(3-Bifenil-4-ilmetil-ureido-metil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamidina
Usando el producto del ejemplo de referencia 35. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,43 (bt, 1H), 6,57 (bt, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1 Hz, 1H). EM (FAB) m/z 401.
Ejemplo 1aap 3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il-2-oxo-etil]-2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidina
Usando el producto del ejemplo de referencia 34c. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): S 2,80 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,3 5 (bm, 8H), 3,98 (m, 1H), 4,39 (m, 3H), 4,40 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,65 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,75 (bs, 1H). EM (FAB) m/z 379 (M+H).
Ejemplo 1aaq 3-[2-(4-Bencil-piperidin-1-il-2-oxo-etil]-2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxamidina
Usando el producto del ejemplo de referencia 34d. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,4 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,87 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,66 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (bs, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,2 (bs, 2H). EM (FAB) m/z 378 (M+H).
Ejemplo 1aar 3-{2-[4-(1,1-Dimetilpropil)benzensulfonilamino]etil}-5-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando el producto del ejemplo de referencia 36. p.f. 52-56ºC. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,665 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6H, s), 1,71 (2H, q, J = 7 Hz), 1,75 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,98 (2H, m), 3,64 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz). CL/ EM (pulverización de iones) m/z = 416 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1aas 3-[2-(7-Clorobenzo[1,2,5]oxadiazol-5-sulfonilamino)etil]-5-carbamididoil-2,3-dihidrobenzofurano
Usando el producto del ejemplo de referencia 37. p.f. 210-212ºC. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,82 (1H, m), 2,02 (1H, m), 3,19 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,78 (1H, t, J = 9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7 Hz). EM (pulverización de iones) m/z 422 (M+H)+. Calculado Anal. para C_{17}H_{16}N_{5}O_{4}SCl\cdotC_{2}HO_{2}F_{3}: C, 42,59; H, 3,20; N, 13,07. Experimental: C, 42,62; H, 3,10; N, 12,44.
Ejemplo de Referencia 1a
(2-[5-{N-terc-butoxicarbonil}carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)amida de ácido 5-piridin-2-iltiofeno-2-carboxílico
A una disolución enfriada (0ºC) de ácido 5-(pirid-2-il)tiofeno-2-carboxílico (107 mg, 0,521 mmol) y 4-metilmorfolina (0,11 mL, 1,04 mmol) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se le añade gota a gota una disolución de cloroformato de isopropilo en tolueno (1,04 mL, 1M). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, se añade 2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il)etilamina (0,191 g, 0,625 mmol) (Ejemplo de Referencia 28) en DMF (12,5 mL), y a continuación se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción es concentrada y el residuo resultante se somete a cromatografía (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 30:1, después 20:1) para proporcionar 0,069 g del compuesto título en la forma de un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (CDC_{3}): \delta 1,54 (9H, s), 1,83 (1H, m), 1,95 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,49 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,71 (1H, m), 6,73 (1H, br, m), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,67-7,81 (4H, m), 8,02 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 4,7 Hz). EM (FAB) m/z: 493 (M+H)+.
Ejemplo de Referencia 1b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 1a, exceptuando el uso de ácido 4-terc-butil-benzoico, se preparó la 4-terc-butil-N-(2-[5-{N-terc-butoxicarbonil}carb-amimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,33 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,86 (1H, m), 2,00 (1H, m), 3,45-3,53 (3H, m), 4,37 (1H, m), 4,72 (1H, m), 6,52 (1H, br, m), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, s). EM (pulverización de iones) m/z: 466 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 1c
4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-1,1-dimetiletil)-N-(2-[5-{N-terc-butoxicarbonil}carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
A una suspensión de ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,1-dimetiletil)benzoico (220 mg, 0,750 mmol) (ejemplo de referencia 28a) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,145 mL, 0,825 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) se añade TBTU (246 mg, 0,765 mmol). Después de agitar la reacción en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, se añaden 2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]carbamimidoil-2,3-dihidrobenzo-furan-3-il)etilamina (0,229 g, 0,750 mmol) (ejemplo de referencia 2) en DMF (15 mL) y DIEA (0,145 mL, 0,825 mmol), y se continúa con la agitación toda la noche. La mezcla de reacción es concentrada y el residuo resultante se somete a cromatografía (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 30:1, después 20:1) para proporcionar 0,360 g del compuesto título en la forma de un sólido marrón espumoso. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,33 (6H, s), 1,38 (9H, s), 1,54 (9H, s), 1,90 (1H, m), 2,01 (1H, m), 3,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,50 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,31 (1H, br, m), 4,38 (1H, dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2}= 6,0 Hz), 4,73 (1H, m), 6,52 (1H, br, m), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H, s). EM (pulverización de iones) m/z: 581 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 1d
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 1c, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 31, se preparó la N-[2-(5-N-t-butoxicarbonilcarb-amimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil)-benzamida. RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 1,38 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,76 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,82 (m, 3H), 7,95 (bs, 1H), 8,50 (bt, 1H), 9,0 (bs, 1H). EM (pulverización de iones) m/z 567 (M+H)^{+}.
Procedimiento General para los Ejemplos 1e-1aaa
Una disolución de 3-(2-aminoetil)-5-(terc-butoxicarbonilcarbamimidoil)-2,3-dihidrobenzofurano (Ejemplo de Referencia 2, 0,18 mL, 0,05 M en DMF) se añade a 50 mg de una resina sustituida de 4-carbamoil-2,3,5,6-tetrafluorofenol apropiadamente acilada (tal como se describe en la solicitud de patente internacional No. PCT/US99/14252, cuyos contenidos se incorporan a esta memoria a modo de referencia) (0,2 mmol/g), se agita la mezcla durante 72 horas, y a continuación se filtra. Entonces se lava la resina con una porción adicional de DMF (1 mL), y a continuación los filtratos combinados son concentrados en condiciones de alto vacío. El residuo es usado sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos se preparan usando este procedimiento:
Ejemplo de Referencia 1e
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(N-fenil-amino)-benzamida
Ejemplo de Referencia 1f
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(fenoxi)-benzamida
Ejemplo de Referencia 1g
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(N,N-dietilamino)-benzamida 
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Ejemplo de Referencia 1h
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(fenoxi)-benzamida
Ejemplo de Referencia 1i
Amida de ácido N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-metil-3-fenil-prop-2-enoico
Ejemplo de Referencia 1j
Amida de ácido N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-10-ciano-decanoico
Ejemplo de Referencia 1k
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-oxo-(4-metoxi-fenil)-butiramida
Ejemplo de Referencia 1l
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(1-metil-pirrol-2-carboxamida)
Ejemplo de Referencia 1m
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2,2-difenil-propionamida)
Ejemplo de Referencia 1n
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propionamida
Ejemplo de Referencia 1o
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-[4-fenil]-fenil-acetamida)
Ejemplo de Referencia 1p
Amida de ácido N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3-[3,4-dimetoxi-fenil]-prop-2-enoico
Ejemplo de Referencia 1q
Amida de ácido N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(5-oxo-5-fenil-pentanoico
Ejemplo de Referencia 1r
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-xantin-9-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1s
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-[1,2] ditiolan-3-il-pentanoico
Ejemplo de Referencia 1t
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-5-metoxi-indol-2-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1u
Amida de ácido N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3,4-metilendioxi cinámico 
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Ejemplo de Referencia 1v
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-3-quinolin-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1w
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1x
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-(2-4-ciano-fenoxi-2-metil-propionamida
Ejemplo de Referencia 1y
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-acetamida
Ejemplo de Referencia 1z
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 3-metil-sulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]-tiofeno-1-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1aa
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4,5-dimetil-1-fenil-pirrol-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ab
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-oxo-4H-9-tia-1,4a-diaza-fluoren-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ac
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 6-(1-pirazol)-nicotínico
Ejemplo de Referencia 1ad
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 3-nitro-4-(1-pirazolil)benzoico
Ejemplo de Referencia 1ae
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido N-tosil-3-pirrol-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1af
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ag
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-terc-butil-2,6-dimetil-ciclohexanocarboxílico
Ejemplo de Referencia 1ah
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico 
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Ejemplo de Referencia 1ai
2-bencilsulfanil-N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-propionamida
Ejemplo de Referencia 1aj
[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ak
[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-butil-ciclohexanocarboxílico
Ejemplo de Referencia 1al
[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1am
N-[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-6-pirrol-1-il-nicotinamida
Ejemplo de Referencia 1an
[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ao
[2-(5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-metil]-amida de ácido 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
Ejemplo de Referencia 1ap
(S)-2-(6-Metoxinaftil)-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)propionamida. EM m/z = 418 M+H.
Ejemplo de Referencia 1aq
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-3-clorobenzotiofen-2-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1ar
4-Benciloxi-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il] etil)benzamida
Ejemplo de Referencia 1as
4-(4-n-Propilfenil)-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzamida
Ejemplo de Referencia 1at
2-Metiltio-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il] etil)benzamida
Ejemplo de Referencia 1au
3-(4-Piridil)-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il] etil)acrilamida
Ejemplo de Referencia 1av
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-4-terc-butilciclohexonecarboxamida
Ejemplo de Referencia 1aw
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-5-metilindol-2-carboxamida 
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Ejemplo de Referencia 1ax
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)quinolin-6-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1ay
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)benzotiofen-2-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1az
2-Pirrolil-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il] etil)benzamida
Ejemplo de Referencia 1aaa
4-Metil-2-fenil-N-(2-[5-[N-terc-butoxicarbonil]-carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-1,2,3-triazol-5-carboxamida
Ejemplo de Referencia 1aab
N-(2-[5-Carbamimidoil-2,3-dihidrobenzofuran-3-il]etil)-ftalida-3-acetamida
Ejemplo de Referencia 1aac
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-4-(fenil)-benzamida
A una disolución enfriada (0ºC) de 2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil amina (ejemplo de referencia 6, 382 mg, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (9 mL) se le añade Et_{3}N (0,55 mL, 4 mmol) seguido de cloruro de 4-fenil-benzoilo (440 mg, 2,03 mmol). La disolución resultante es agitada durante 15 minutos y a continuación es diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (50% acetato de etilo/10% CH_{2}Cl_{2} en hexanos) para dar lugar al compuesto título (476 mg) en forma sólida ^{1}HNMR (CDCl_{3}) d 1,96 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 3H), 4,50 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,31 (bt, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37-7,59 (m, 5H), 7,6-7,75 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 368 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 1aad
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 1aab, excepto por el uso de cloruro de 4-(piridin-3-il)-benzoilo, se preparó la N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-4-(piridin-3-il)-benzamida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,96 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,47-3,70 (m, 3H), 4,46 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (bt, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7, 4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,84 (d, J = 1 Hz, 1H). EM (EI) m/z 369 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 1aae
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 1c, excepto por el uso del producto procedente de los ejemplos de referencia 28b y 6 como sustratos, se preparó la 4-(1-(t-butiloxi-carbonilaminometil)-ciclopentil)-N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,36 (s, 9H), 1,6-2,1 (m, 10H), 3,25 (bd, J = 6 Hz, 2H), 3,42-3,68 (m, 3H), 4,17 (bs, 1H), 4,93 (bt, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,33 (bt, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (bd, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (bs, 1H), 7,70 (bd, J = 8 Hz, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 490 (M+H)+.
Ejemplos de Referencia 1aaf-1aak
Los siguientes compuestos se preparan usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 1c, exceptuando el uso de ácido carboxílico como sustrato.
Ejemplo de Referencia 1aal
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridin-N-oxid-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 21.
Ejemplo de Referencia 1aam
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridin-4-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 17a.
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Ejemplo de Referencia 1aan
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 37.
Ejemplo de Referencia 1aao
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-[(3-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-fenil]-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 17.
Ejemplo de Referencia 1aap
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridazin-3-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 17d.
Ejemplo de Referencia 1aaq
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(piridazin-4-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 17e.
Ejemplo de Referencia 1aar
N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(pirimidin-5-il)-benzamida
Usando el producto del ejemplo de referencia 17c.
Ejemplo de Referencia 2
[2-(5-[N-(t-butoxicarbonil)-carbamimidoil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etilamina
A una disolución de o-Alil-N-[2-(5-[N-(t-butoxicarbonil)-carbamimidoil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato (133 mg, 0,34 mmol) (ejemplo de referencia 3) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se le añadió morfolina (135 mL, 1,55 mmol) seguido de (Ph_{3}P)_{4}Pd (9 mg, 8 mmol). Esta disolución fue agitada durante 20 minutos y a continuación fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con metanol al 10%/NH_{3} al 2% en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 73 mg del compuesto título en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,52 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (bs, 1H). EM (FAB) m/z 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 3
o-Alil-N-[2-(5-[N-(t-butoxicarbonil)-carbamimidoil]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato
A una disolución de sal de acetato de o-Alil-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato (1,4 g, 4 mmol) (ejemplo de referencia 4) en CH_{2}Cl_{2} (28 mL) se le añadió Et_{3}N (1,5 mL, 10,8 mmol) seguido de di-t-butilcarbonato (1,16 g, 5,3 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 1 h y a continuación fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos para dar lugar a 1,1 g del compuesto título). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,50 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,0 (bt, J = 6 Hz, 1H), 5,2 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (bs, 1H). EM (pulverización de iones) m/z 390 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 4
Sal de acetato de o-Alil-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato
A una disolución de o-Alil-N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato (3,36 g, 12,3 mmol) (ejemplo de referencia 5) en trietilamina al 10%/piridina (84 mL) se le añadió H_{2}S gas con una corriente de bajo caudal durante 10 min. La disolución de color verde resultante fue agitada durante 24 h y a continuación fue concentrada a presión reducida. El residuo fue disuelto con tolueno y esta disolución fue concentrada a presión reducida. Este residuo fue disuelto en acetona (84 mL) y a continuación se añadió ioduro de metilo (20 mL, 311 mmol). La disolución resultante fue calentada hasta 60ºC y agitada a dicha temperatura durante 1 h. Se permitió que la disolución se enfriase hasta temperatura ambiente y a continuación fue concentrada. El residuo fue disuelto en metanol (84 mL) y a continuación se añadió acetato de amonio (10,92 g, 131 mmol). La disolución resultante fue calentada hasta 60ºC y agitada a dicha temperatura durante 4 h. Se permitió que la disolución se enfriase hasta temperatura ambiente y a continuación fue agitada durante 18 h antes de ser concentrada a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con metanol en CH_{2}Cl_{2}, primero al 10% y después al 15%) para dar lugar a 3,62 g del compuesto título. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) d 1,80 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,80 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,3 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1 (bt, J = 6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,75 (bs, 1H). EM (pulverización de iones) m/z 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 5
o-Alil-N-[2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-carbamato
A una disolución de ácido de 2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etilo (3,3 g, 15,4 mmol) (ejemplo de referencia 7) en THF (60 mL) se le añadió (Ph)_{3}P (4,44 g, 16,7 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 5 h y a continuación se añadió agua (594 mL, 30,3 mmol). Esta disolución fue agitada durante 18 h y a continuación se añadió una disolución de carbonato sódico (4,0 g, 37,7 mmol) en agua (20 mL). A esta mezcla se añadió cloroformato de alilo (1,75 mL, 16,5 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 20 min y a continuación fue diluida con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo fue lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar 3,56 g del compuesto título en forma sólida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,81 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,91 (bt, J = 6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H). EM (EI) m/z 273 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 6
3-(2-Amino-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución de 3-(2-azido-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano (434 mg, 2 mmol) (ejemplo de referencia 7) en THF (10 mL) se le añadió Ph_{3}P (576 mg, 2,2 mmol). La disolución resultante fue agitada durante 7 h y a continuación se añadió H_{2}O (72 ml, 4 mmol). Esta disolución fue agitada durante 18 h y a continuación fue concentrada. El residuo fue azeotropado con tolueno y a continuación fue usado sin ninguna purificación adicional. RMN de ^{1}H(CDCl_{3}) d 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H) 2,5 (bs, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8 Hz, 1H) 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 7
3-(2-Azido-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución enfriada (0ºC) de 3-(2-hidroxi-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano (3,71 g, 19,6 mmol) (ejemplo de referencia 8) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) se le añadió Et_{3}N (2,76 g, 20 mmol) y cloruro de tosilo (3,55 g, 18,7 mmol). El baño frío fue retirado y la agitación se continuó durante 16 h. A continuación la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue disuelto en DMF (75 mL) y a continuación se añadió NaN_{3} (2,8 g, 43 mmol). La mezcla resultante fue calentada hasta 60ºC y agitada a dicha temperatura durante 5 h. A continuación, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y fue diluida con acetato de etilo. Entonces dicha disolución fue lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y a continuación fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 3,31 g del compuesto título en forma de un aceite que se solidificó al dejarlo en reposo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H). EM (EI) m/z 214 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 8
3-(2-hidroxi-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución enfriada (0ºC) de 3-(carboxi-metil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano (aprox. 3,48 g, 17 mmol) (ejemplo de referencia 9 o en su forma enantioméricamente pura, ejemplo de referencia 13) en THF (60 mL) se le añadió BH_{3}:THF (19 mL, 1M en THF). El baño frío fue retirado y la agitación se continuó durante 17 h. La reacción fue detenida con HCl 1 M en agua y la mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo. Esta disolución fue lavada secuencialmente, con NaHCO_{3} saturado en agua, y con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada para proporcionar 3,7 g de alcohol crudo que se solidificó al dejarlo en reposo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,85 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,40 (dd, J = 9, 8 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H). EM (EI) m/z 190 (M+H)^{+}.
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Ejemplo de Referencia 9
3-(carboxi-metil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución de [5-ciano-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acetato de metilo (3,73 g, 17,2 mmol) (ejemplo de referencia 10a) en THF:MeOH (2:1, 60 mL) se añadió NaOH en agua (16 mL, 2M). La mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos y a continuación fue acidificada hasta pH 1 con HCl acuoso 2M. Esta mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El producto sólido crudo fue usado sin ninguna purificación adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,70 (dd, 16, 8 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 16, 5 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H). EM (EI) m/z 203 (M)+.
Ejemplo de Referencia 10a
[5-Ciano-2,3-Dihidro-Benzofuran-3-il]-Acetato de Metilo
A una disolución enfriada (-100ºC) de 4-[4-ciano-2-iodo-fenoxi]-but-2-enoato de metilo (4,3 g, 12,5 mmol) (ejemplo de referencia 11a) en THF: Et_{2}O (4:1, 125 mL) se le añadió gota a gota n-buLi (5,5 mL, 2,5 M en hexanos). Tras completar la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos y a continuación fue detenida con HCl acuoso 1 M (20 mL). Esta mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos para dar lugar a 3,73 g del compuesto título). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,63 (dd, 16, 8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16, 5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H). EM (EI) m/z 203 (M)+. EM (EI) m/z 217 (M)^{+}.
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 10a, exceptuando el uso de 4-[2-iodo-fenoxi]-but-2-enoato de metilo (ejemplo de referencia 11b), se preparó
Ejemplo de Referencia 10b
[2,3-Dihidro-Benzofuran-3-il]-Acetato de Metilo
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,59 (dd, J = 16, 9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,14 (m, 2H). EM m/z 192 (M+).
Ejemplo de Referencia 11a
4-[4-Ciano-2-Iodo-Fenoxi]-But-2-enoato de Metilo
A una suspensión enfriada (0ºC) de NaH (1,5 g de suspensión de aceite mineral al 60%, 38 mmol) en THF (80 mL) se le añadió una disolución compuesta por 4-hidroxi-3-iodo-benzonitrilo (8,4 g, 34 mmol) (ejemplo de referencia 12), bromo-crotonato de metilo (6,65 mL grado tec., aprox. 51 mmol) y DMPU (10 mL) en THF (20 mL). Tras finalizar la adición, se retiró el baño frío y fue sustituido con un baño de aceite. La mezcla de reacción fue calentada hasta 55ºC y agitada a dicha temperatura durante 4,5 h, fue enfriada hasta temperatura ambiente y acidificada con HCl acuoso 2M. La mezcla fue diluida a continuación con acetato de etilo, fue lavada, secuencialmente, con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue triturado con hexano varias veces, dejando 8,6 g del compuesto título en forma sólida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 3,78 (s, 3H), 4,80 (dd, J = 4,1 Hz, 1H), 6,35 (dt, J = 16, 1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 16, 4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1 Hz, 1H). EM (EI) m/z 343 (M)^{+}.
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 11a, excepto por el uso de 2-iodo-fenol como sustrato, se preparó:
Ejemplo de Referencia 11b
4-[2-iodo-fenoxi]-but-2-enoato de metilo
Purificado mediante cromatografía flash (Acetato de etilo al 10%/CH_{2}Cl_{2} al 10% en hexanos). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 3,78 (s, 3H), 4,75 (m, 2H), 6,40 (dt, J = 16, 1 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 16, 4 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,80 (m, 1H). EM m/z 318 (M+).
Ejemplo de Referencia 12
4-Hidroxi-3-Iodo-Benzonitrilo
A una disolución de 4-hidroxi-3-iodo-benzaldehído (7,9 g, 31,8 mmol) (preparada según el método de Barnes y col.; J. Chem. Soc., 1950, 2824) en xileno (120 mL) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,34 g, 33,4 mmol), sulfato de magnesio (12,7 g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1,27 g, 6,4 mmol). La mezcla resultante fue calentada a reflujo y agitada a dicha temperatura durante 90 minutos. A continuación se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y fue filtrada. El sólido fue lavado con acetato de etilo y a continuación los filtrados combinados fueron concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos) para dar lugar a 6,57 g del compuesto título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 6,1 (bs, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 13
3-(2-hidroxi-etil)-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano
A una mezcla de cianuro de cinc (1,97 g, 17 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (498 mg, 0,4 mmol) se le añade 3-(2-hidroxi-etil)-5-bromo-2,3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 14, 1,1 g, 4,3 mmol) en DMF (12 mL). La mezcla resultante es calentada hasta 75ºC y agitada a dicha temperatura durante 14 h. A continuación se permite que la mezcla de reacción se enfríe y entonces es diluida con acetato de etilo, lavada con disolución de amoníaco al 5% en agua y a continuación con salmuera. La fase orgánica es secada sobre MgSO_{4} y entonces es concentrada. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar el producto (653 mg) en forma de sólido blanco.
Ejemplo de Referencia 14
3-(2-hidroxi-etil)-5-bromo-2,3-dihidro-benzofurano
Una disolución de 5-bromo-3-(carboximetil)-2,3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 15, 1,86 g, 7,68 mmol) en THF (21 mL) es enfriada hasta 0ºC y a continuación es añadida a una disolución de borano en THF (7,7 mL, 1M). Tras completar la adición se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 12 h. La reacción es detenida con HCl acuoso (2M) diluido con acetato de etilo y fue lavada con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y a continuación con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo es purificado mediante cromatografía flash (acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar el compuesto título (1,1 g) en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,55 (bs, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1 Hz, 1H). EM m/z 242/244 espectro de Br (M+).
Ejemplo de Referencia 15
5-bromo-3-(carboximetil)-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución de 3-(carboximetil)-2,3-dihidro-benzofurano (ejemplo de referencia 16, 1,26 g, 7,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (24 mL) se le añade, gota a gota, una disolución de Br_{2} en CH_{2}Cl_{2} (7 mL, 1M). Tras completar la adición, la disolución es agitada durante otros 25 minutos. La mezcla de reacción es concentrada a vacío para dar lugar al compuesto título (1,86 g) en forma de un sólido marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,67 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H). EM m/z 256/258 espectro de Br (M+).
Ejemplo de Referencia 16
3-(carboximetil)-2,3-dihidro-benzofurano
A una disolución de [2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acetato de metilo (ejemplo de referencia 10b, 6,18 g, 32 mmol) en THF (40 mL), metanol (40 mL) se le añade una disolución de NaOH (40 mL, 1M). La disolución resultante es agitada durante 2 h y a continuación es acidificada con HCl (25 mL, 2M), diluida con éter, lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo cristalizó al dejarlo en reposo para dar lugar al compuesto título (5,62 g) en forma de sólido incoloro. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,69 (dd, J = 16, 9 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 16,6 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,18 (m, 2H). El ácido racémico, preparado anteriormente, puede ser resuelto en enantiómeros individuales mediante recristalización de la sal de 3-(carboximetil)-2,3-dihidro-benzofurano racémico (1 eq) con a-metilbencil-amina enantioméricamente pura (0,5 eq) a partir de isopropanol. El ácido libre se genera a partir de la sal disolviendo la sal en exceso de HCl acuoso (1M) y extrayendo el ácido con éter. El extracto de éter se seca sobre MgSO_{4} y se concentra para proporcionar el compuesto título enantioméricamente puro a_{d} (CH_{2}Cl_{2}, C = 10 mg / mL) = -8,4 (usando D-(+) a-metil bencil amina.
Ejemplo de Referencia 17a
Ácido 4-[Piridin-4-il]-Benzoico
A una suspensión de 4-[piridin-4-il]-benzaldehído (aprox. 2,8 g, 15 mmol) (ejemplo de referencia 8a) en t-butanol (100 mL) se le añadió 2-metil-but-2-eno (15 mL) seguido de una disolución compuesta por NaClO_{2} (14,7 g, grado tec.) y por NaH_{2}PO_{4}.H_{2}O (14,7 g, 105 mmol) en H_{2}O (100 mL). Esta mezcla fue agitada durante 20 minutos y a continuación el sólido precipitado fue filtrado. Este sólido fue lavado con agua y separado. La fase orgánica del licor madre fue separada, lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada para dar lugar a un sólido. Este material fue combinado con el sólido obtenido mediante filtración y fue secado a vacío para proporcionar 2,34 g del compuesto título. RMN de ^{1}H (DMSO) d 7,77 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 6 Hz, 2H). EM (EI) m/z 199 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 17b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18b, se preparó Ácido 4-[Piridin-3-il]-Benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 7,52 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,05 (bs, 1H). EM (EI) m/z 199 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 17c
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18c, se preparó Ácido 4-[Pirimidin-5-il]-Benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,23 (s, 2H), 9,25 (s, 1H), EM (EI) m/z 200 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 17d
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18d, se preparó Ácido 4-[Piridazin-3-il]-Benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 7,85 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 4 Hz, 1H). EM (EI) m/z 200 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 17e
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18e, se preparó Ácido 4-[Piridazin-4-il]-Benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 8,10 (m, 5H), 9,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,67 (bs, 1H). EM (EI) m/z 200 (M)+.
Ejemplo de Referencia 17f
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18f, se preparó Ácido 3'-[N-(t-Butoxicarbonil)-Aminometil]-Bifenil-4-Carboxílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,46 (s, 9H), 4,40 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (bd, J = 6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,14 (m, 2H), EM (FAB) m/z 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 17g
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 17a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 18g, se preparó ácido 4-(2-metoxi-piridin-5-il)-benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) 33,92 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 9, 2 Hz), 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H). EM (EI) m/z 229 (M)+.
Ejemplo de Referencia 18a
4-[Piridin-4-il]-Benzaldehído. A una disolución enfriada (-78ºC) de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (15 mL, 1M) se le añadió, gota a gota, DMSO (3 mL). La disolución resultante fue agitada durante 5 minutos y a continuación se añadió gota a gota una disolución de alcohol 4-[piridin-4-il]-benzílico (2,80 g, 15 mmol) (ejemplo de referencia 19a) en CH_{2}Cl_{2}/DMSO (27 mL, 3:1 CH_{2}Cl_{2}/DMSO). La mezcla resultante fue agitada durante 5 minutos y a continuación se añadió Et_{3}N (15 mL, 108 mmol) en una porción. Se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 15 minutos. A continuación la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, fue lavada con agua y con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El producto sólido naranja crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 18b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 19b, se preparó 4-[Piridin-3-il]-Benzaldehído.
Ejemplo de Referencia 18c
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 19c, se preparó 4-[Pirimidin-5-il]-Benzaldehído.
\newpage
Ejemplo de Referencia 18d
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 24a, se preparó 4-[Piridazin-3-il]-Benzaldehído.
Ejemplo de Referencia 18e
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 24b, se preparó 4-[Piridazin-4-il]-Benzaldehído.
Ejemplo de Referencia 18f
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 24c, se preparó 4-(3-[N-(t-Butiloxi-Carbonil)-Aminometil]-fenil)-Benzaldehído.
Ejemplo de Referencia 18g
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 19d, se preparó 4-(2-metoxi-piridin-5-il)-benzaldehído. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4,00 (s, 3H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 19a
Alcohol 4-[Piridin-4-il]-Benzílico. A una disolución enfriada (-78ºC) de 4-bromo-bencil-(t-butildimetilsilil)-éter (5,46 g, 18 mmol) (ejemplo de referencia 20) en THF (40 mL) se le añadió, gota a gota, n-buLi (8,8 mL, 2,5 M en hexanos). Tras completar la adición, la disolución resultante fue agitada durante 10 minutos y a continuación se añadió ZnCl_{2} (40 mL, 0,5 M en THF). Se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 10 minutos. A esta disolución se añadió 4-bromo -piridina* (aprox. 2,2 mL, 22 mmol) en hexanos (25 mL) seguido de (Ph_{3}P)_{4}Pd (900 mg, 0,77 mmol). La mezcla resultante fue calentada hasta 60ºC y agitada a dicha temperatura durante 1 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y a continuación fue diluida con éter, fue lavada secuencialmente con una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 5% y con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue disuelto en THF (30 mL) y tratado con n-Bu_{4}NF (25 mL, 1M en THF). La disolución resultante fue agitada durante 25 minutos y a continuación fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue triturado con éter, fue filtrado y el sólido fue secado a vacío para dar lugar a 2,8 g del compuesto título en forma de sólido marrón.
* la 4-bromo-piridina fue obtenida a partir de su sal de HCl disolviendo la sal en NaOH 1 M frío (5% de exceso) y extrayendo a continuación con hexano frío. El extracto de hexano fue secado sobre MgSO_{4} y fue usado sin ninguna manipulación adicional.
Ejemplo de Referencia 19b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 19a, excepto por el uso de 3-bromo-pirimidina, se preparó alcohol 4-[Piridin-3-il]-Benzílico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J 8 Hz, 2H), 8,07 (dt, J = 8,2 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2 Hz, 1H). EM (EI) m/z 185 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 19c
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 19a, excepto por el uso de 5-bromo-pirimidina, se preparó el Alcohol 4-[Pirimidin-5-il]-Benzílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,61 (bs, 1H), 4,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 8,88 (s, 2H), 9,20 (s, 1H). EM (EI) m/z 186 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 19d
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 9a, excepto por el uso de 5-bromo-2-metoxi-pirimidina, se preparó el alcohol 4-(2-metoxi-piridin-5-il)-benzílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) S 3,98 (s, 3H), 4,70 (bs, 1H), 4,74 (bs, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H). EM (EI) m/z 215 (M)+.
Ejemplo de Referencia 20
4-Bromobencil-(t-butildimetilsilil)-éter
A una disolución enfriada (0ºC) de alcohol 4-bromo-benzílico (3,74 g, 20 mmol) en éter (80 mL) se le añadió 2,6-lutidina (2,6 mL, 22 mmol) seguido de t-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato (5,05 mL, 22 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 40 minutos y a continuación fue diluida con éter, lavada secuencialmente con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con éter al 5% en hexanos) para dar lugar a 6,0 g del compuesto título en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 0,09 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 4,68 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 300 (M)+.
Ejemplo de Referencia 21
Ácido 4-[piridin-N-óxido-3-il]-Benzoico
A una disolución de 4-[piridin-N-óxido-3-il]-benzoato de metilo (ejemplo de referencia 22) en THF/CH_{3}OH (4 mL, 1:1) se le añadió una disolución 1M de NaOH en agua (1,5 mL). La mezcla resultante fue mezclada durante 18 h y a continuación fue acidificada con una disolución 1M de HCl acuoso (1,6 mL). El sólido precipitado fue filtrado, lavado secuencialmente con agua y con acetato de etilo, y entonces fue secado a vacío para dar lugar a 214 mg del compuesto título en forma de sólido blanco. RMN de ^{1}H (DMSO) d 7,54 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). EM (EI) m/z 215 (M+)+.
Ejemplo de Referencia 22
Metil 4-[piridin-N-óxido-3-il]-benzoato
A una disolución enfriada (0ºC) de 4-[piridin-3-il]-benzoato de metilo (1,74 g, 8,2 mmol) (ejemplo de referencia 23) en CH_{2}Cl_{2} (41 mL) se le añadió m-CPBA (2,02 g, grado técnico 70%, 8,2 mmol). La disolución resultante fue agitada durante 1 h y a continuación se añadió una porción adicional de m-CPBA (1,01 g, 4,1 mmol). Esta disolución fue agitada durante 1 h (manteniendo la temperatura entre 5-10ºC) y a continuación la mezcla de reacción fue vertida directamente sobre una columna de gel de sílice. La elución con 10% MeOH/40% EtOAc/50% CH_{2}Cl_{2} dio lugar a 1,67 g del compuesto título en forma de sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 3,96 (s, 3H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H). EM (EI) m/z 229 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 23
4-[Piridin-3-il]-Benzoato de Metilo
A una disolución de ácido 4-[piridin-3-il]-benzoico (2,2 g, 11 mmol) (ejemplo de referencia 17b) en metanol (33 mL) se le añadió H_{2}SO_{4} concentrado (5 mL). La disolución resultante fue calentada hasta 60ºC y fue agitada a dicha temperatura durante 45 minutos. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y a continuación fue vertida en hielo. El pH de la disolución resultante fue ajustado a 7 usando una disolución 10 M de NaOH. A continuación el producto fue extraído en acetato de etilo. Esta disolución fue lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada para proporcionar 1,74 g del compuesto título en forma de un sólido marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 3,96 (s, 3H), 7,40 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,65 (bs, 1H), 8,89 (bs, 1H). EM (EI) m/z 213 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 24a
Alcohol 4-[Piridazin-3-il]-Benzílico
A una disolución de 4-[piridazin-3-il]-bencil-(t-butildimetilsilil) éter (2,71 g, 9 mmol) (ejemplo de referencia 25, producto menos polar) se le añadió una disolución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (12 mL, 1M). La disolución resultante fue agitada durante 15 minutos y a continuación fue diluida con acetato de etilo. Esta disolución fue lavada con agua y a continuación con salmuera. Las lavados acuosos fueron extraídos de nuevo con metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4} y a continuación fueron concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar 1,50 g del compuesto título en forma de sólido blanco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 2,28 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,13 (dd, J = 5, 1 Hz, 1) EM (EI) m/z 186 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 24b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 24a, excepto por el uso del producto más polar procedente del ejemplo de referencia 25, se preparó el Alcohol 4-[Piridazin-4-il]-Benzílico. RMN de ^{1}H(CDCl_{3}) d 2,20 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H), 9,18 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,42 (bs, 1H). EM (EI) m/z 186 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 24c
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 24a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 26a, se preparó el Alcohol 4-(3-[N-(t-Butoxicarbonil)-Aminometil]-fenil)-Benzílico. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,36 (s, 9H), 4,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 313 (M+).
Ejemplo de Referencia 25
4-[Piridazin-3-il]-Bencil-(t-Butildimetilsilil) Éter y 4-[Piridazin-4-il]-Bencil-(t-Butildimetilsilil) Éter
A una disolución enfriada (-78ºC) de 4-bromobencil-(t-butildimetilsilil)-éter (9,03 g, 30 mmol) (ejemplo de referencia 10) en THF (60 mL) se le añadió, gota a gota, n-buLi (12,6 mL, 2,5 M en hexanos). La disolución resultante fue agitada durante 5 minutos y a continuación se añadió piridazina (2,25 mL, 31 mmol) (Aldrich) en una porción. Esta disolución fue agitada durante 20 minutos y a continuación se añadió HCl acuoso (30 mL, 1M). La mezcla de reacción fue diluida con éter, lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue disuelto en acetona (45 mL) y dicha disolución fue añadida a una disolución de KMnO_{4} en acetona (9,3 g, 60 mmol en aprox. 200 mL). Tras completar la adición, la mezcla de color marrón fue agitada durante 5 minutos y a continuación fue filtrada con celite. El licor madre fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos) para dar lugar a 2,71 g de 4-[piridazin-3-il]-bencil-(t-butildimetilsilil) éter: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 0,12 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 4,83 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,14 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H). EM (EI) m/z 301 (M+H)^{+}; y 2,0 g de 4-[piridazin-4-il]-bencil-(t-butildimetilsilil) éter: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 0,11 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 4,80 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H), 9,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,45 (bs, 1H). EM (EI) m/z 301 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 26a
4-(3-[N-(t-Butoxicarbonil)-aminometi]-fenil)-Bencil-(t-Butildimetilsilil) Éter
A una disolución enfriada (0ºC) de hidruro de aluminio y litio en THF (12 mL, 0,5 M) se le añadió una disolución de 4-(3-ciano-fenil)-Bencil-(t-Butildimetilsilil) éter (2,0 g, 6,2 mmol) (ejemplo de referencia 27) en THF (4 mL). Tras completar la adición, la mezcla de reacción fue agitada hasta que no se detectó nada de material de partida mediante análisis de CCF. En ese momento, se añadió agua (240 mL), gota a gota, seguido de NaOH 5N (240 mL), y entonces otra porción más de agua (480 mL). Esta mezcla fue diluida con éter, fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en THF (15 mL), y a continuación se añadió di-t-butil carbonato (1,5 g, 6,9 mmol). La disolución resultante fue agitada durante 20 minutos y a continuación fue concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo, inicialmente al 5% y después al 10%, en hexanos) para dar lugar a 1,0 g del compuesto título en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 0,21 (s, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,56 (s, 9H),4,46 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 428 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 26b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 26a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 29a, se preparó 2-[4-(2-[N-t-Butoxicarbonil-amino]-1,1-dimetil-etil)-fenil]-furano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,31 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 3,31 (bd, J = 6 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 316 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 26c
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 26a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 29b, se preparó 2-[4-(1-[N-t-Butoxicarbonil-amino]-ciclopentil)-fenil]-furano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,40 (s, 9H), 1,65-2,03 (m, 8H), 3,27 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,25 (bs, 1H), 6,46 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 1 Hz, 1), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 341 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 27
4-(3-ciano-fenil)-Bencil-(t-Butildimetilsilil) Éter
A una disolución enfriada (-78ºC) de 4-bromo-bencil-(t-butildimetilsilil)-éter (2,73 g, 9 mmol) (ejemplo de referencia 10) en THF (40 mL) se le añadió, gota a gota, n-buLi (4,4 mL, 2,5 M en hexanos). Tras completar la adición, la disolución resultante fue agitada durante 10 minutos y a continuación se añadió ZnCl_{2} (10 mL, 0,5 M en THF). Se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 10 minutos. A esta disolución se le añadió una disolución compuesta por 3-bromo-benzonitrilo (1,82 g, 10 mmol) (Aldrich), (Ph_{3}P)_{4}Pd (410 mg, 0,35 mmol) en THF (5mL). La mezcla resultante fue calentada hasta 65ºC y agitada a dicha temperatura durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y a continuación fue diluida con éter, lavada secuencialmente con una disolución saturada de cloruro de amonio y con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con EtOAc al 5% en hexanos) para dar lugar a 2,0 g del compuesto título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 0,15 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 4,80 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,80 (m, 1H), 7,85 (bs, 1). EM (pulverización de iones) m/z 324 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia 28a
Ácido 4-(2-[N-t-butoxicarbonil-amino]-1,1-dimetil-etil)-benzoico
A una disolución de 2-[4-(2-[N-t-Butiloxi-carbonil-amino]-1,1-dimetil-etil)-fenil]-furano (2,5 g, 7,9 mmol) (ejemplo de referencia 26b) en CCl_{4}/CH_{3}CN (100 mL, 1:1) se le añadió, de forma secuencial, agua (75 mL) y NalO_{4} (7,7 g, 36 mmol). La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y fue enfriada hasta 10ºC. Se añadió RuCl_{3}; (H_{2}O) (20 mg, 0,1 mmol) y se mantuvo la agitación durante 3 h mientras la temperatura ascendía hasta 22ºC. La mezcla de reacción fue diluida a continuación con acetato de etilo, fue lavada con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. Se hizo pasar el residuo a través de un pequeño pistón de sílice (eluyendo con EtOAc al 60% en hexanos) para dar lugar a 1,84 g del compuesto título en forma de sólido marrón. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,30 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 3,26 (bs, 1H), 3,33 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo de Referencia 28b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 18a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 26c, se preparó Ácido 4-(1-[N-t-Butoxicarbonil-amino]-ciclopentil)-Benzoico. RMN de ^{1}H (DMSO) d 1,26 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,60 (bt, J = 6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (pulverización de iones) m/z 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 29a
2,2-Dimetil-(4-[Furan-2-il]-Fenil)-Acetonitrilo
A una mezcla enfriada (0ºC) de TMEDA (11,4 mL, 76 mmol) y THF (75 mL) se le añadió furano (5,7 mL, 78 mmol) seguido de n-BuLi (15 mL, 2,5 M en hexanos). La disolución resultante fue agitada durante 30 minutos y a continuación se añadió ZnCl_{2} (60 mL, 0,5M en THF). A esta disolución se le añadió una disolución compuesta por (4-bromo-fenil)-2,2-dimetil-acetonitrilo (4,48 g, 20 mmol) (ejemplo de referencia 30a) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (460 mg, 0,4 mmol) en THF (10 mL). La mezcla resultante fue calentada hasta 50ºC y agitada a dicha temperatura durante 2,5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, y a continuación fue diluida con éter, fue lavada secuencialmente con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (2 M) y con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar 3,9 g del compuesto título en forma de aceite. RMN de ^{1}H(CDCl_{3}) d 1,74 (s, 6H), 6,47 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,68 (m, 2H). EM (EI) m/z 211 (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 29b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 19a, excepto por el uso del producto procedente del ejemplo de referencia 30b, se preparó 2-[4-(1-ciano-ciclopentil)-fenil]-furano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,85-2,13 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3 Hz,1H), 7,44 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 237 (M)+.
Ejemplo de Referencia 30a
(4-bromo-fenil)-2,2-dimetil-acetonitrilo
A una disolución enfriada (0ºC) de 4-bromo-fenil-acetonitrilo (7,0 g, 35,7 mmol) en THF (70 mL) se le añadió ioduro de metilo (4,9 mL, 78,6 mmol) seguido de KOBu-t (79 mL, 1M en THF). Tras completar la adición, se retiró el baño frío y se mantuvo la agitación durante 1 hora más. La mezcla de reacción fue diluida a continuación con éter, fue lavada secuencialmente con agua y salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos) para proporcionar 7,49 g del compuesto título en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,70 (s, 6H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 223, 225 espectro de Br (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 30b
Empleando esencialmente el mismo procedimiento usado en el ejemplo de referencia 30a, excepto por el uso de 1,4-diiodobutano (Aldrich), se preparó 1-[4-bromo-fenil]-1-ciano-ciclopentano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) d 1,82-2,1 (m, 6H), 2,45 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,49 (m, 2H). EM (EI) m/z 249/251 espectro de Br (M)^{+}.
Ejemplo de Referencia 31
Ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil)-benzoico
A una disolución de éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil)-benzoico (1,4 g, 4,6 mmol) (ejemplo de referencia 32) en 1:1 THF-metanol (15 mL) se le añadió NaOH (10 N) (4,6 mL, 46 mmol). La disolución resultante fue agitada durante 16 horas y a continuación fue enfriada hasta 0º-5ºC y ajustada a pH 3 con HCl frío (2 N, 0ºC). El sólido precipitado fue separado por filtración, lavado con un pequeño volumen de agua, azeotropado 3X con tolueno y secado a continuación a alto vacío para dar lugar a 1,02 g de compuesto título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 1,38 (s, 9H), 1,68 (m, J = 7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,88 (bt, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 12,79 (s, 1H). EM (EI) m/z 280 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 32
Éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propil)-benzoico
A una disolución de éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propin)-benzoico (1,73 g, 5,7 mmol) (ejemplo de referencia 33) en EtOH (12 mL), en atmósfera de argon, se le añadió paladio al 10% sobre carbón (260 mg). La mezcla resultante fue calentada hasta 60ºC y agitada en atmósfera de H_{2} durante 6 horas y entonces fue enfriada hasta 20ºC. La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de celite para eliminar el catalizador, usando CH_{2}Cl_{2} como lavado. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con éter al 40% en hexanos) para dar lugar a 1,4 g del compuesto título en forma de un sólido cristalino blanco. RMN de ^{1}H(CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,82 (m, J = 7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,62 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo de Referencia 33
Éster de etilo de ácido 4-(3-N-t-butoxicarbonilamino-propin)-benzoico
Se combinó etil-4-iodobenzoato (2,76 g, 10 mmol), ioduro de cobre 99,999% (76 mg, 0,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (462 mg, 0,4 mmol), piperidina (1,28 mL, 13 mmol) y una disolución de propargilamina (686 \muL, 10 mmol) en THF (10 mL). La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora y a continuación se añadió di-t-butildicarbonato (4,36 g, 20 mmol) y se continuó con la agitación durante 15 minutos. Se añadió una porción adicional de di-t-butildicarbonato (436 mg, 2 mmol) a la mezcla y se agitó durante 30 minutos. A continuación se diluyó la mezcla con acetato de etilo, fue lavada con agua y con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 1,73 g del compuesto título en forma de un sólido cristalino amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 4,18 (bd, J = 5 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,82 (bs, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H). EM (EI) m/z 304 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34a
N-[Bifenil-4-il-metil]-2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuranil)acetamida
A una suspensión enfriada (0ºC) de 3-(carboxi-metil)-5-ciano-2,3-dihidrobenzofurano (300 mg, 1,5 mmol, ejemplo de referencia 9) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añade trietilamina (210 mL, 1,5 mmol) seguido de cloroformato de isopropilo (1,65 mL, 1 M en CH_{2}Cl_{2}). La disolución resultante se agita durante 20 minutos y a continuación se añade una porción adicional de trietilamina (455 mL, 3,3 mmol) seguida de hidrocloruro de 4-aminometil-bifenilo (330 mg, 1,5 mmol). Se retira el baño frío y se mantiene la agitación durante 5 h. A continuación se diluye la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, es lavada con agua y con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada. El residuo fue triturado con éter y el sólido fue filtrado para proporcionar 400 mg del compuesto título. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,55 (dd, J = 16,8 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,61 (m, 4H). EM (EI) m/z 368 (M+).
Ejemplo de Referencia 34b
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto por el uso de 4-amino-bifenilo en lugar de 4-aminometil-bifenilo, se preparó:
N-[Bifenil-4-il]-2-(5-ciano-2,3-dihidro-benzofuranil) acetamida. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,72 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,7 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1-7,68 (m, 11H). EM (FAB) m/z 355 (M+H).
Ejemplo de Referencia 34c
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto por el uso de 1-bencil-piperazina en lugar de 4-aminometil-bifenilo, se preparó:
3-[2-(4-Bencil-piperazin-1-il-2-oxo-etil]-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,46 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 15, 8 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15, 5, Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,45 (m, 2H). EM (EI) m/z 361 (M+).
Ejemplo de Referencia 34d
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34a, excepto por el uso de 4-bencil-piperidina en lugar de 4-aminometil-bifenilo, se preparó:
3-[2-(4-Bencil-piperidin-1-il-2-oxo-etil]-5-ciano-2,3-dihidro-benzofurano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,15 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,74 (bd, J = 14 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,61 (bd, J = 14 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 9, 1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1-7,35 (m, 6H), 7,49 (m, 2H). EM (EI) m/z 360 (M+)
Ejemplo de Referencia 35
3-(3-Bifenil-4-ilmetil-ureido-metil)-5-ciano-2,3-dihidrobenzofurano
A una suspensión de 3-(carboxi-metil)-5-ciano-2,3-dihidrobenzofurano (200 mg, 1,0 mmol, ejemplo de referencia 9) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añade trietilamina (140 mL, 1 mmol) seguida de ácido de difenilfosforilo (236 mL, 1,1 mmol). La disolución resultante es agitada durante 20 minutos, a continuación es diluida con éter, lavada con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada a vacío a menos de 30ºC para dar lugar a 300 mg de un sólido marrón. Este sólido se disuelve en tolueno (10 mL) y a continuación se añade a una disolución de tolueno en ebullición (5 mL) a lo largo de 5 minutos. Tras completar la adición, la mezcla es agitada otros 5 minutos y a continuación es enfriada hasta temperatura ambiente. A esta disolución se añade hidrocloruro de 4-aminometil-bifenilo (220 mg, 1 mmol) seguido de trietilamina (160 mL, 1, 15 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 90 minutos y a continuación fue diluida con CH_{2}Cl_{2}, lavada con HCl 1 M y después con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y concentrada para proporcionar 300 mg de un producto sólido marrón. RMN de ^{1}H(DMSO) \delta 3,35 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 4,27 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,70 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,50 (bt, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (m, 5H). EM (EI) m/z 383.
Ejemplo de Referencia 36
3-{2-[4-(1,1-Dimetilpropil)bencenosulfonilamino]etil}-5-terc-butoxicarbonilcarbamimidoil-2,3-dihidrobenzofurano
A una disolución de 3-(2-aminoetil)-5-terc-butoxicarbonilcarbamimidoil-2,3-dihidrobenzofurano [0,152 g, 0,500 mmol] en DMF [10 mL] y piridina [5 mL] se le añadió cloruro de 4-terc-amilbenceno-sulfonilo [0,130 g, 0,525 mmol]. Después de 18 horas la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo resultante fue sometido a cromatografía (hexano:acetato de etilo 2:1 inicialmente, y después 1:1 ) para dar lugar a 44 mg del producto en forma de aceite amarillo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,660 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (6H, s), 1,53 (9H, s), 1,66 (2H, q, J = 7 Hz), 1,80 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,92-3,13 (2H, m), 3,56 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,66 (1H, t, J = 7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, s). EM (pulverización de iones) m/z = 516 (M+H)+, 416 (M+H-BOC)+.
Ejemplo de Referencia 37
Usando esencialmente el mismo procedimiento usado para preparar el ejemplo de referencia 36, excepto por el uso de cloruro de 7-clorobenzo [1,2,5]oxadiazol-5-sulfonilo, se preparó 3-[2-(7-clorobenzo-[1,2,5]oxadiazol-5-sulfonilamino)etil]-5-terc-butoxicarbonilcarbamididoil-2,3-dihidrobenzo-furano. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,53 (9H, s), 1,82-2,00 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,70 (1H, t, J = 9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7 Hz). EM (pulverización de iones) m/z = 522 (M+H)^{+}, 466 (M+H-butilo)^{+}. 422 (M+H-BOC)^{+}.
Ejemplo de Referencia 38
Una mezcla de ácido 4-(2-metoxi-piridin-5-il)-benzoico (1 mmol, 229 mg, ejemplo de referencia 17g) e hidrocloruro de piridinio (4g, 35 mmol) se calienta hasta 165ºC y es agitada a dicha temperatura durante 5 minutos. A continuación se permite que la mezcla se enfríe y entonces se añade agua. La mezcla resultante es filtrada a vacío. El sólido es lavado con agua, secado a vacío y a continuación es usado sin ninguna purificación adicional.
Las moléculas descritas en esta memoria inhiben la coagulación sanguínea en virtud de su capacidad para inhibir la penúltima enzima de la cascada de coagulación, el Factor Xa (más que la trombina). Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa atrapado en el complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima, y, por tanto, es independiente del cofactor de plasma antitrombina III. La inhibición efectiva del Factor Xa se logra mediante la administración de los compuestos de forma oral, mediante infusión intravenosa continua, mediante administración intravenosa de bolos o mediante cualquier otra ruta parenteral, de tal modo que se alcance el efecto deseado de evitar la formación inducida por el Factor Xa de trombina a partir de protrombina.
La terapia con anticoagulantes está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente a las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periferal. Las enfermedades asociadas a la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de miocardio (AMI, del inglés "acute myocardial infarction"), la angina inestable, el tromboembolismo, la oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, del inglés "percutaneous transluminal coronary angioplasty"), los ataques isquémicos transitorios, el infarto, la claudicación intermitente y el anclaje por bypass (CABG) de las arterias periféricas o coronarias. La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa en la prevención del estrechamiento de vasos luminales (restenosis) que se produce frecuentemente después de la PTCA o del CABG, y en el mantenimiento de la cadencia de acceso vascular en paciente de hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos patológicos se produce frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis venosa aguda, DVT, del inglés "deep vein thrombosis"). La DVT predispone adicionalmente al paciente a un riesgo mayor de tromboembolismo pulmonar. Frecuentemente se produce una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) sistémica en ambos sistemas vasculares durante los choques sépticos, con determinadas infecciones virales y en el cáncer. Esta condición se caracteriza por un rápido consumo de factores de coagulación y de sus inhibidores de plasma, dando como resultado la formación de coágulos que amenazan a la vida a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones discutidas anteriormente incluyen algunas de las situaciones clínicas posibles en las que se requiere terapia anticoagulante, aunque no todas. Las personas con experiencia en este campo son conscientes de las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.
Estos compuestos pueden usarse por sí solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetas o fibrinolíticos. Por ejemplo, la administración conjunta de inhibidores de la actividad del Factor Xa con heparina estándar, con heparina(s) de bajo peso molecular, con pentasacáridos sintéticos, con inhibidores directos de trombina (por ejemplo, hirudina, Agratoban (Novastan®), aspirina, antagonistas de receptor de fibrinógeno, estatinas/estreptoquinasa de fibratos, uroquinasa y/o activador de plasminógeno de tejido). Los compuestos descritos en esta memoria pueden ser administrados para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales tales como los primates, incluyendo los humanos. La inhibición del Factor Xa es útil no sólo en la terapia anticoagulante de individuos que presentan condiciones trombóticas, sino que también es útil cuando se requiere la inhibición de la coagulación sanguínea de tal modo que se prevenga la coagulación de sangre entera almacenada y que se prevenga la coagulación en otras muestras biológicas de ensayo o de almacenamiento. De este modo, cualquier inhibidor de la actividad de Factor Xa puede ser añadido a, o puesto en contacto con, cualquier medio que contenga o que se sospeche que contiene el Factor Xa, y en el que se desee inhibir la coagulación sanguínea.
Además de su uso en terapia anticoagulante, los inhibidores de Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o en la prevención de otras enfermedades en la que la generación de trombina desempeña un papel fisiológico. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuye a la mortalidad de enfermedades degenerativas y crónicas tales como la artritis, el cáncer, la arterioesclerosis y la enfermedad de Alzheimer, en virtud de su capacidad para regular muchos tipos de células diferentes a través de la ruptura específica y de la activación del receptor de trombina de la superficie celular, de efectos mitogénicos, de diversas funciones celulares tales como la proliferación celular, por ejemplo, la proliferación anormal de células vasculares que da como resultado restenosis o angiogénesis, de la liberación de PDGF y de la síntesis de ADN. La inhibición del Factor Xa bloqueará de forma efectiva la generación de trombina y, por tanto, neutralizará cualquier efecto fisiológico de la trombina sobre diversos tipos de células.
Del mismo modo, la invención proporciona un método para inhibir el Factor Xa que comprende poner en contacto una cantidad inhibidora de Factor Xa de un compuesto de fórmula I con una composición que contenga al Factor
Xa.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para inhibir la formación de trombina que comprende poner en contacto una cantidad inhibidora de Factor Xa de un compuesto de fórmula I con una composición que contenga el Factor Xa.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de Factor Xa, por ejemplo, las afecciones descritas anteriormente en esta memoria, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de compuesto de fórmula I o una composición que contiene un compuesto de fórmula I. "Cantidad eficaz" pretende describir una cantidad del compuesto de la presente invención que es eficaz en la inhibición del Factor Xa, produciendo de este modo el efecto terapéutico deseado.
La presente invención también incluye dentro de su alcance las formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o recubrimiento farmacéuticamente aceptable.
En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados generalmente parenteralmente, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente, nasalmente, intraperitonealmente, rectalmente u oralmente.
Los productos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas que permitan la administración por la ruta más adecuada, y la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contengan al menos un producto de acuerdo con la invención que sea adecuado para su uso en medicina humana o veterinaria. Dichas composiciones pueden prepararse de acuerdo con los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizadores para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y del contenido de sustancia activa en el vehículo se determina, en general, según la solubilidad y las propiedades químicas del producto, la vía concreta de administración y las disposiciones que deben observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, resulta ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También pueden utilizarse diluyentes como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración por vía parenteral se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de nuez machacada o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas, tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para su administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las disoluciones acuosas, que también comprenden disoluciones de las sales en agua destilada pura, pueden utilizarse para la administración intravenosa, con la condición de que su pH se ajuste de modo adecuado, de que sean tamponadas de forma apropiada y de que se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o de cloruro de sodio, y de que se esterilicen mediante calentamiento, irradiación o microfiltración.
Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención pueden ser preparadas por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para su utilización en un nebulizador, o en una suspensión o en una disolución en aerosol, o pueden absorberse o adsorberse sobre un vehículo sólido adecuado para su utilización en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados según métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, pero es necesario que constituya una proporción de forma que se obtenga una dosificación adecuada. Evidentemente, varias formas de dosificación unitaria pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo. El médico determinará la dosis empleada, y dependerá del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el trastorno del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinará de acuerdo con los factores característicos del sujeto a tratar, tales como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir sobre la eficacia del producto medicinal.
Los productos según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden considerarse adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser formulados para su uso en combinación con otros agentes terapéuticos tales como agentes o en combinación con la aplicación de técnicas terapéuticas para tratar condiciones farmacológicas que puedan mejorar mediante la aplicación de un compuesto de fórmula I, tal como se describe en esta memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetas, antitrombótico o fibrinolítico. A menudo, los pacientes son tratados simultáneamente antes, durante y después de procedimientos de intervención con agentes de estas clases con el fin de llevar a cabo de forma segura el procedimiento de intervención o de evitar los efectos negativos de la formación de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes conocidos por ser agentes anticoagulantes, antiplaquetas, antitrombóticos o profibrinolíticos incluyen cualquier formulación de heparina, de heparinas de bajo peso molecular, de antagonistas de receptor de fibrinógeno, de inhibidores de trombina, de inhibidores de Factor Xa o de inhibidores de Factor VIIa.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con cualquier agente antihipertensivo o con cualquier agente para el colesterol o regulador de lípidos, o simultáneamente al tratamiento de restenosis, de arteriosclerosis o de presión sanguínea elevada. Algunos ejemplos de agentes que presentan utilidad en combinación con un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de presión sanguínea elevada incluyen los siguientes tipos de compuestos; bloqueadores-beta, inhibidores de ACE, antagonistas de canal de calcio y antagonistas de receptor alfa. Algunos ejemplos de agentes que presentan utilidad en combinación con un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento de niveles altos de colesterol o de niveles de lípidos no regulados incluyen los compuestos conocidos por ser inhibidores de reductasa de HMGCoA, compuestos de tipo fibrato.
Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los anteriormente mencionados agentes de tipo terapéutico.
Los compuestos que se encuentran dentro del alcance de la presente invención presentan actividades farmacológicas marcadas según los ensayos descritos en la bibliografía, cuyos resultados se cree que coinciden con la actividad farmacológica en humanos y en otros animales.
Ensayos con Enzimas
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como inhibidores del Factor Xa, de la trombina, de la tripsina, del activador de plasminógeno de tejido (t-PA), del activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA), de la plasmina y de la proteína C activada, se evalúa determinando la concentración de inhibidor que da como resultado una pérdida del 50% de la actividad enzimática (IC50) usando enzimas purificadas.
Todos los ensayos enzimáticos se llevan a cabo a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pocillos usando una concentración final de enzima de 1 nM. Las concentraciones de Factor Xa y de trombina se determinan mediante valoración de centros activos, y las concentraciones de todas las demás enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Los compuestos de acuerdo con la invención se disuelven en DMSO, son diluidos con sus respectivos tampones y se evalúan a una concentración máxima de DMSO del 1,25%. Se añaden diluciones del compuesto a los pocillos que contienen el tampón y la enzima y son pre-equilibrados durante entre 5 y 30 minutos. Las reacciones enzimáticas se inician mediante la adición de sustrato y se sigue el color generado en la hidrólisis de los sustratos péptido-p-nitroanilida de forma continua durante 5 minutos a 405 nm con un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices). En estas condiciones, se utiliza menos del 10% del sustrato en todos los ensayos. Las velocidades iniciales medidas se usan para calcular la cantidad de inhibidor que dio como resultado una reducción del 50% de la velocidad de control (IC50). A continuación los valores Ki aparentes se determinan de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki [1+[S]/Km]) suponiendo cinéticas de inhibición competitivas.
Se puede emplear un ensayo in vitro adicional para evaluar la potencia de los compuestos de acuerdo con la invención en el plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un ensayo de coagulación de plasma que se basa en la generación in situ del Factor Xa, su incorporación al complejo de protrombinasa y la posterior generación e trombina y de fibrina, que finalmente da lugar a la formación de un coágulo como punto final del ensayo. Este ensayo se emplea en la actualidad clínicamente para seguir los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante comúnmente usado, la heparina, así como para dirigir los agentes de actuación antitrombina que están siendo sometidos a evaluación clínica. Por tanto, la actividad en este ensayo in vitro se considera un marcador sustitutivo de la actividad anticoagulante in vivo.
Ensayo de Coagulación Basado en el Plasma Humano
Los tiempos de coagulación de tromboplastina parcial activada se determinan por duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Se añade un volumen de 100 \mul de plasma humano normal citrado (George King Biomedical) a una cubeta que contiene 100 \mul de un compuesto de acuerdo con la invención en un tampón Tris/NaCl (pH 7,5) y se coloca en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento añade automáticamente 100 \mul de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido de 100 \mul de CaCl_{2} 0,035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulos se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos. La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para duplicar un tiempo de coagulación de control medido con plasma humano en ausencia del compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser evaluados en relación a su eficacia antitrombótica in vivo en dos modelos animales experimentales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Se usa un modelo de trombosis de vena yugular de conejo y un modelo de trombosis de arteria carótida de rata para demostrar la actividad antitrombótica de dichos compuestos en distintos paradigmas de modelos animales de trombosis de venas y arterias humanas, respectivamente.
Modelo Experimental de Trombosis de Vena de Conejo In Vivo
Este es un modelo bien caracterizado de trombosis de vena rica en fibrina que está validado en la bibliografía y que se muestra como sensible a diversos fármacos anticoagulantes que incluyen la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). El propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de estos compuestos para prevenir la formación de trombos venosos (coágulos) in vivo generados en una zona de herida y la estasis parcial de la vena yugular.
Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda, machos y hembras que pesan 1,5-2 kg, con 35 mg/kg de quetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 mL/kg (i.m.). Se abre una cánula en la vena yugular derecha para realizar la infusión del anestésico (quetamina/xilazina 17/2,5 mg/kg/h a una velocidad de aproximadamente 0,5 mL/h) y la administración de las sustancias que se van a ensayar. Se abre una cánula en la arteria carótida derecha para registrar la presión sanguínea arterial y para tomar muestras de sangre. Se mantiene la temperatura corporal a 39ºC con una GAYMAR T-PUMP. Se aísla la vena yugular izquierda externa y se cierran todas las ramificaciones laterales expuestas 2-3 cm. Se abre una cánula en la vena yugular interna, justo por encima de la bifurcación de la yugular común, y se introduce la punta de la cánula justo al lado de la vena yugular común. Se aísla un segmento de 1 cm de la vena con pinzas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa realizando una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo por debajo de la pinza distal. Esto genera una región de flujo reducido y una estasis parcial en la zona de incisión. El segmento aislado es enjuagado suavemente con disolución salina 2-3 veces a través de la cánula de la yugular interna. Después de eso, el segmento aislado es rellenado con 0,5 mL de polioxietilen éter al 0,5% (W-1) durante 5 minutos. El W-1 es un detergente que interrumpe el recubrimiento de células endoteliales del segmento, proporcionando de este modo una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulos. Después de 5 minutos se retira el W-1 del segmento, y el segmento es vuelto a enjuagar suavemente con disolución salina 2-3 veces. A continuación se retiran las pinzas vasculares, restaurándose el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. Se permite la formación de coágulos y su crecimiento durante 30 minutos después de los cuales la vena es cortada justo por debajo de la ligadura estenótica y es inspeccionada para ver si hay flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como oclusión completa). A continuación, todo el segmento de vena aislado es ligado y el coágulo formado es extraído y pesado (peso húmedo). El efecto de los agentes ensayados sobre los pesos finales de coágulo se usa como punto final primario. Los animales son mantenidos durante otros treinta minutos adicionales para obtener una medida farmacodinámica final correspondiente a la anticoagulación. La administración de fármacos se inicia 15 minutos antes de la incisión vascular con W-1 y se continúa a lo largo del periodo de formación y maduración del coágulo. Se obtienen tres muestras sanguíneas (de 3 mL cada una) para evaluar los parámetros hemostáticos: una justo antes de la administración de W-1; una segunda 30 minutos después de retirar las pinzas vasculares, y una tercera al finalizar el experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción del peso final del coágulo en preparaciones tratadas con un compuesto de acuerdo con la invención en relación a los animales de control tratados con vehículo.
Modelo Experimental de Trombosis de Arteria de Rata In Vivo
La eficacia antitrombótica de los inhibidores de Factor Xa frente a la trombosis arterial rica en plaquetas se puede evaluar usando un modelo bien caracterizado de trombosis inducida por FeCl_{2} de arteria carótida de rata (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef y M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, y G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R. J. Broersma, L.W. Kutcher y E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Este modelo es ampliamente usado para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes que incluyen a la heparina y los inhibidores de trombina de acción directa.
Se anestesian ratas Sprague Dawley que pesan 375-450 g con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). Después de alcanzar un nivel aceptable de anestesia, se afeita la superficie ventral del cuello y es preparada para cirugía aséptica. Se conectan los electrodos del electrocardiograma y se monitoriza el lead II a lo largo del experimento. Se abren cánulas en la vena y en la arteria femorales derechas y con tubos de PE-50 para la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y para obtener muestras sanguíneas y seguir la evolución de la presión sanguínea, respectivamente. Se realiza una incisión a media altura en la superficie ventral del cuello. Se expone la tráquea y es intubada con tubo de PE-240 para asegurar el paso a las vías respiratorias. Se aísla arteria carótida derecha y se realizan dos suturas de seda 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Se coloca una sonda electromagnética de flujo (lúmen de 0,95-1 mm) alrededor del vaso para medir el flujo sanguíneo. Cerca de la sonda se coloca una tira de parafilm de 4x4 mm por debajo del vaso para aislarlo de la masa muscular que lo rodea. Después de realizar medidas de flujo de línea base, se coloca una tira de 2x5 mm de papel de filtro previamente saturado en FeCl_{2} al 35% en la parte superior del vaso por debajo de la posición de la sonda durante diez minutos y a continuación es retirada. Se cree que el FeCl_{2} se difunde al segmento subyacente de la arteria y que provoca una desendotelialización que da como resultado la formación agua de trombos. Después de la aplicación de papel de filtro empapado en FeCl_{2}, se sigue la evolución de la presión sanguínea, del flujo sanguíneo en la arteria carótida y del ritmo cardíaco durante un periodo de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como la obtención de un flujo sanguíneo igual a cero), o 60 minutos después de la aplicación del papel de filtro si se mantiene la patencia, la arteria es ligada en la zona próxima y en la zona distal al área de incisión y el vaso es escindido. El trombo es retirado y pesado inmediatamente, y se registra como punto final primario del estudio.
Después de la instrumentación quirúrgica se extrae una muestra sanguínea de control (B1). Todas las muestras sanguíneas se toman del catéter arterial y son mezcladas con citrato sódico para evitar la coagulación. Después de cada muestra de sangre, el catéter es limpiado con 0,5 mL de disolución salina al 0,9%. Se administra un compuesto de acuerdo con la invención intravenosamente (i.v.) comenzando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl_{2}. El tiempo entre la aplicación de FeCl_{2} y el tiempo al que se alcance un flujo sanguíneo cero en la arteria carótida queda registrado como el tiempo de oclusión (TTO, del inglés "time to occlusion"). Para aquellos vasos que no se han ocluído en 60 minutos, se asigna un valor de TTO de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl_{2}, se extrae una segunda muestra sanguínea (B2). Después de 10 minutos de exposición, el papel de filtro es retirado del vaso y se estudia la evolución del animal durante el resto del experimento. Tras alcanzar un flujo sanguíneo igual a cero, se extrae una tercera muestra de sangre (B3) y el coágulo es retirado y pesado. Se realizan medidas plantilla del tiempo de sangrado con las almohadillas de dedo de la parte anterior de la pata al mismo tiempo que se extraen las muestras sanguíneas. Sobre todas las muestras sanguíneas se realizan los perfiles de coagulación que consisten en tiempos de tromboplastina parcial activada (APTT) y tiempos de protrombina (PT). En algunos casos, se puede administrar oralmente un compuesto de acuerdo con la invención. Las ratas son contenidas manualmente usando técnicas estándar y los compuestos son administrados por inyección intragástrica usando una aguja de dosis curvada de 18 vías (volumen de 5 mL/kg). Quince minutos después de la dosificación intragástrica, el animal es anestesiado e instrumentado como se ha descrito previamente. A continuación se llevan a cabo los experimentos de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente.
La presente invención puede llevarse a la práctica en otras formas específicas manteniendo su espíritu o sus atributos esenciales.

Claims (2)

1. Un compuesto de fórmula I:
14
n es 1,
W es H,
L^{1} es etileno,
Q es -NR^{8}CO-, en el que R^{8} es H,
L^{2} está ausente,
R^{2} y R^{3} considerados en conjunto son =NR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno, y
R es un fenilo sustituido, un fenilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido, un fenilo sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido,
en los que los términos "opcionalmente sustituido", "fenilo sustituido" y "heteroarilo sustituido", denotan que las porciones de heteroarilo o de fenilo podrían estar sustituidas adicionalmente por grupos que consisten en un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un aralquenilo, un aralquinilo, un heteroaralquilo, un heteroaralquenilo, un heteroaralquinilo, un hidroxi, un hidroxialquilo, un alcoxi, un ariloxi, un aralcoxi, un acilo, un aroilo, un halo, un nitro, un ciano, un carboxi, un alcoxicarbonilo, un ariloxicarbonilo, un heteroariloxicarbonilo, un aralcoxicarbonilo, un heteroaralcoxicarbonilo, un alquilsulfonilo, un arilsulfonilo, un heteroarilsulfonilo, un alquilsulfinilo, un arilsulfinilo, un heteroarilsulfinilo, un alquiltio, un ariltio, un heteroariltio, un aralquiltio, un heteroaralquiltio, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo, un heterociclenilo, un arildiazo, un heteroarildiazo, un amidino, un 1-azaheterociclilcarbonilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}N-alquenil-, Y^{1}Y^{2}N-alquinil-, Y^{1}Y^{2}NCO-, Y^{1}Y^{2}NCONH-, Y^{1}Y^{2}NCO_{2}-, Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, en los que Y^{1} e Y^{2} son de forma independiente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, siempre que si el sustituyente es Y^{1}Y^{2}N- ó Y^{1}Y^{2}N-alquil-, entonces uno de Y^{1} e Y^{2} es un acilo o un aroilo y el otro de Y^{1} e Y^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, en el que el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en pirazinilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; isoxazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; tiazolilo; pirazolilo; furazanilo; pirrolilo; pirazolilo; triazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; pirazinilo; piridazinilo; quinoxalinilo; ftalazinilo; 1(2H)-ftalazinonilo; imidazo[1,2-a]piridina; imidazo[2,1-b]tiazolilo; benzofurazanilo; indolilo; azaindolilo; benzimidazolilo; benzotienilo; quinolinilo; imidazolilo; tienopiridilo; quinazolinilo; tienopirimidilo; pirrolopiridilo; imidazopiridilo; isoquinolinilo; benzoazaindolilo; azabenzimidazolilo, 1,2,4-triazinilo ó benzotiazolilo, y en el que un átomo de nitrógeno de un heteroarilo está oxidado de forma opcional al correspondiente N-óxido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-fenil-benzamida,
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-piridin-3-il-benzamida,
[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofeno-2-carboxílico,
4-terc-Butil-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida,
4-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida,
4-(3-Amino-propil)-N-[2-(5-carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-benzamida o
N-[2-(5-Carbamimidoil-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-4-(1-oxi-piridin-2-il)-benzamida.
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