ES2250182T3

ES2250182T3 - Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos de tratamiento.

Info

Publication number: ES2250182T3
Application number: ES00960258T
Authority: ES
Inventors: Patrick Lacombe; Marc Labelle; Rejean Ruel
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: ATE312095T1; EP1216241A1; AU7264100A; DE60024648T2; WO2001019819A2; JP2003509420A; US6369082B1; EP1216241B1; AU772841B2; WO2001019819A3; CA2384782A1; DE60024648D1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula A o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que y y z son independientemente de 0 a 2, tal que y + z = 2; Ra se selecciona del grupo constituido por: 1) heteroarilo, en el que heteroarilo se selecciona del grupo constituido por: a) furilo; b) diazinilo, triazinilo o tetrazinilo; c) imidazolilo, d) isoxazolilo, e) isotiazolilo, f) oxadiazolilo, g) oxazolilo, h) pirazolilo, i) pirrolilo, j) tiadiazolilo, k) tiazolilo, l) tienilo, m) triazolilo y n) tetrazolilo, en el que heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R11 o alquilo C1-4.

Description

Ácidos carboxílicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos y procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina, y a ciertas composiciones farmacéuticas de los mismos. De forma más particular, los compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de los AINE (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos) y opiáceos, y son antagonistas del dolor y efectos inflamatorios de las prostaglandinas de tipo E.

Dos artículos de revista describen la caracterización e importancia terapéutica de los receptores prostanoides así como también los agonistas y antagonistas selectivos usados más habitualmente: eicosanoides: de Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, y Velo eds, Plenum Press, Nueva York, 1996, capítulo 14, 137 a 154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83 a 87. Un artículo de The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735 a 740) sugiere que la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) ejerce alodinia mediante el subtipo de receptor EP_{1} e hiperalgesia mediante los receptores EP_{2} y EP_{3} en la médula espinal de ratón.

Por tanto, ligandos de prostaglandina selectivos, agonistas o antagonistas, que dependen de qué subtipo de receptor para prostaglandina E se está considerando, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional, y además, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormona y tienen efectos anti-cancerígenos. En particular, estos compuestos tienen una capacidad reducida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo de AINE que son inhibidores de la ciclooxigenasa indiscriminatorios. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido en tiempos de hemorragia y una capacidad rebajada para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.

En The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294), hay estudios que sugieren que la hipertermia inducida por PGE2 en la rata está mediada de forma predominante por el receptor EP1. Las solicitudes de patente mundial WO 96/06822 (7 de marzo de 1996) y WO 96/11902 (25 de abril de 1996) y el documento EP 752421-A1 (8 de enero de 1997) describen compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglan-
dina.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula A

\vskip1.000000\baselineskip

1

así como también a sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

y y z son independientemente de 0 a 2, tal que y + z = 2;

R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

\newpage

1) heteroarilo, en el que heteroarilo se selecciona del grupo constituido por:

a): furilo;

b): diazinilo, triazinilo o tetrazinilo;

c): imidazolilo,

d): isoxazolilo,

e): isotiazolilo,

f): oxadiazolilo,

g): oxazolilo,

h): pirazolilo,

i): pirrolilo,

j): tiadiazolilo,

k): tiazolilo,

l): tienilo,

m): triazolilo y

n): tetrazolilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},

2) -COR^{6},

3) -NR^{7}R^{8},

4) -SO_{2}R^{9},

5) hidroxi,

6) alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}, y

7) alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}, y sustituidos además con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:

(a): -COR^{6},

(b): -NR^{7}R^{8},

(c): -SO_{2}R^{9},

(d): hidroxi,

(e): alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y

(f): heteroarilo,

tal que R^{a} se posiciona en el anillo de piridilo al que está unido en una interrelación 1,3 o 1,4 respecto al grupo tienilo representado en la fórmula A;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

1) hidrógeno,

2) halógeno,

3) alquilo C_{1-6},

4) alcoxi C_{1-6},

5) alquil C_{1-6}-tio,

6) nitro,

7) carboxi y

8) CN, en el que los elementos (3) a (5) anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};

R^{6} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y NR^{7}R^{8}, en los que alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

(1) hidrógeno,

(2) hidroxi,

(3) SO_{2}R^{9}

(4) alquilo C_{1-6},

(5) alcoxi C_{1-6},

(6) fenilo,

(7) naftilo,

(8) furilo,

(9) tienilo y

(10) piridilo, en el que los elementos (4) a (5) anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}, y los elementos (6) a (10) anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},

R^{9} se selecciona del grupo constituido por

(1) hidroxi,

(2) N(R^{10})_{2},

(3) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11},

(4) fenilo,

(5) naftilo,

(6) furilo,

(7) tienilo y

(8) piridilo, en el que los elementos (4) a (8) anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

R^{11} se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} y piridilo.

La invención comprende también composiciones farmacéuticas y procedimientos para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por prostaglandina.

Descripción detallada de la invención

La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.

El término "halógeno" o "halo" incluye F, Cl, Br y I.

El término "alquilo" significa estructuras lineales, ramificadas o cíclicas y combinaciones de las mismas, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo, alquilo C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo, 2-propilo, s- y t-butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Alcoxi" significa grupos alcoxi de una configuración lineal, ramificada o cíclica que tiene el número indicado de átomos de carbono. Alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.

"Alquiltio" significa grupos alquiltio que tienen el número indicado de átomos de carbono en una configuración lineal, ramificada o cíclica. Alquil C_{1-6}-tio, por ejemplo, incluye metilito, propiltio, isopropiltio etc.

"Haloalquilo" significa un grupo alquilo como se describió anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, con hasta sustitución completa de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo, incluye -CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y similares.

"Haloalcoxi" significa un grupo alquilo como se describió anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, con hasta sustitución completa de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo, incluye -OCF_{3}, -OCF_{2}CF_{3} y similares.

"Alquenilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número indicado de átomos de carbono, que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono, en las que hidrógeno puede estar reemplazado por un enlace doble carbono-carbono adicional. Alquenilo C_{2-6}, por ejemplo, incluyen etenilo, propenilo, 1-metiletenilo, butenilo y similares.

Para los fines de esta memoria descriptiva las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:

BOC = t-butoxicarbonilo

CBZ = carbobenzoxi

DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida

DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio

DIEA = N,N-diisopropiletilamina

DMAP = 4-(dimetilamino)piridina

EDCI = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EDTA = hidrato de la sal tetrasódica del ácido etilendiaminotetracético

FAB = bombardeo con átomo pesado

FMOC = 9-fluorenilmetoxicarbonilo

HMPA = hexametilfosforamida

HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt = 1-hidroxibenzotriazol

HRMS = espectrometría de masas de alta resolución

ICBF = cloroformato de isobutilo

KHMDS = hexametildisilazano potásico

LDA = diisopropilamida de litio

MCPBA = ácido metacloroperbenzoico

Ms = metanosulfonilo = mesilo

MsO = metanosulfonato = mesilato

NBS = N-bromosuccinimida

NMM = 4-metilmorfolina

PCC = clorocromato de piridinio

PDC = dicromato de piridinio

Ph = fenilo

PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio

pTSA = ácido p-toluenosulfónico

r.t. = temperatura ambiente

rac. = racémico

TfO = trifluorometanosulfonato = triflato

TLC = cromatografía de capa fina

Abreviaturas de grupo alquilo

: Me = metilo

: Et = etilo

: n-Pr = propilo normal

: i-Pr = isopropilo

: n-Bu = butilo normal

: i-Bu = isobutilo

: s-Bu = butilo secundario

: t-Bu = butilo terciario

En un aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula A:

\vskip1.000000\baselineskip

2

así como también sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

y y z son independientemente 0 a 2, tal que y + z = 2;

R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

\newpage

1) heteroarilo, en el que heteroarilo se selecciona del grupo constituido por:

a): furilo;

b): diazinilo, triazinilo o tetrazinilo;

c): imidazolilo,

d): isoxazolilo,

e): isotiazolilo,

f): oxadiazolilo,

g): oxazolilo,

h): pirazolilo,

i): pirrolilo,

j): tiadiazolilo,

k): tiazolilo,

l): tienilo,

m): triazolilo y

n): tetrazolilo, en el que heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},

2) -COR^{6},

3) -NR^{7}R^{8},

4) -SO_{2}R^{9},

5) hidroxi,

(a): -COR^{6},

(b): -NR^{7}R^{8},

(c): -SO_{2}R^{9},

(d): hidroxi,

(e): alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y

(f): heteroarilo,

tal que R^{a} se posiciona en el anillo de piridilo al que está unido en una interrelación 1,3 ó 1,4 respecto al grupo tienilo representado en la fórmula A;

1) hidrógeno,

2) halógeno,

3) alquilo C_{1-6},

4) alcoxi C_{1-6},

5) alquil C_{1-6}-tio,

6) nitro,

7) carboxi y

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

(1) hidrógeno,

(2) hidroxi,

(3) SO_{2}R^{9}

(4) alquilo C_{1-6},

(5) alcoxi C_{1-6},

(6) fenilo,

(7) naftilo,

(8) furilo,

(9) tienilo y

R^{9} se selecciona del grupo constituido por

(1) hidroxi,

(2) N(R^{10})_{2},

(4) fenilo,

(5) naftilo,

(6) furilo,

(7) tienilo y

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

\newpage

Una realización de la presente invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A':

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

así como también a sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

y y z son independientemente 0 a 2, tal que y + z = 2;

R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

1) heteroarilo, en el que heteroarilo se selecciona del grupo constituido por:

a): furilo;

b): diazinilo, triazinilo o tetrazinilo;

c): imidazolilo,

d): isoxazolilo,

e): isotiazolilo,

f): oxadiazolilo,

g): oxazolilo,

h): pirazolilo,

i): pirrolilo,

j): tiadiazolilo,

k): tiazolilo,

l): tienilo,

m): triazolilo y

2) -COR^{6},

3) -NR^{7}R^{8},

4) -SO_{2}R^{9},

5) hidroxi,

(a): -COR^{6},

(b): -NR^{7}R^{8},

(c): -SO_{2}R^{9},

(d): hidroxi,

(e): alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y

(f): heteroarilo,

1) hidrógeno,

2) halógeno,

3) alquilo C_{1-6},

4) alcoxi C_{1-6},

5) alquil C_{1-6}-tio,

6) nitro,

7) carboxi y

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

(1) hidrógeno,

(2) hidroxi,

(3) SO_{2}R^{9}

(4) alquilo C_{1-6},

(5) alcoxi C_{1-6},

(6) fenilo,

(7) naftilo,

(8) furilo,

(9) tienilo y

\newpage

R^{9} se selecciona del grupo constituido por

(1) hidroxi,

(2) N(R^{10})_{2},

(4) fenilo,

(5) naftilo,

(6) furilo,

(7) tienilo y

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

Otra realización de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que R^{a} se selecciona del grupo constituido por: heteroarilo, como se definió originalmente, COR^{6}, en la que R^{6} es como se definió originalmente, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como se definió originalmente, y SO_{2}R^{9} con R^{9} como se definió originalmente. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

De forma más particular, una realización de la invención que es de interés se refiere a un compuesto de fórmula A o A' en la que R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

\vskip1.000000\baselineskip

4

5

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

7

8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

9

10

Dentro de esta realización de la invención, todas las demás variables son como se definieron originalmente.

De forma más particular, un subcojunto de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que R^{a} se selecciona del grupo constituido por: CO_{2}H, CH_{2}OH, C(OH)(CH_{3})_{2}, CH(OH)CF_{3} y C(O)CF_{3}. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Otra realización de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que se seleccionan de 1 a 3 de R^{1} y R^{2} del grupo constituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio y NO_{2}. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Otra realización de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que cada uno de R^{4} y R^{5} representa independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como se definió originalmente. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Otra realización de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H y halo. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Otra realización de la invención que es de interés particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de este subconjunto todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Una realización de la invención que es de interés más particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en la que R^{a} se selecciona del grupo constituido por: heteroarilo, como se definió originalmente, COR^{6}, en la que R^{6} es como se definió originalmente, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido como se definió originalmente, y SO_{2}R^{9} con R^{9} como se definió originalmente;

R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio y NO_{2};

R^{4} y R^{5} representan independientemente miembros seleccionados del grupo constituido por: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estado dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como se definió originalmente;

cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H y halo;

y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de esta subconjunto, todas las demás variables como se definieron originalmente.

Otra realización de la invención que es de interés más particular se refiere a compuestos de fórmula A o A' en las que:

R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

11

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

13

14

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

15

16

17

R^{a} se selecciona del grupo constituido por: CO_{2}H, CH_{2}OH, C(OH)(CH_{3})_{2}, CH(OH)CF_{3} y C(O)CF_{3};

R^{4} y R^{5} representan independientemente miembros seleccionados del grupo constituido por: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como se definió originalmente;

y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son como se definieron originalmente.

Son ejemplos de la invención los siguientes compuestos:

(a) ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}piridin-3-carboxílico

(b) 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)metan-1-ol;

(c) 2-(5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)propan-2-ol;

(d) 1-(5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}(3-piridil))-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; y

(e) 1-(5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}(3-piridil))-2,2,2-trifluoroetan-1-ona.

Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula A o A' en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina.

Una realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que la enfermedad mediada por prostaglandina se selecciona del grupo constituido por:

(1) dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbal bajo y de cuello, dolor de esqueleto, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, odontalgia, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales así como también enfermedades inmunes y autoinmunes;

(2) trasformaciones neoplásticas celulares o crecimiento de tumor metastásico;

(3) retinopatía diabética y angiogénesis tumoral;

(4) contracción de músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilo;

(5) enfermedad de Alzheimer;

(6) glaucoma;

(7) pérdida ósea;

(8) osteoporosis;

(9) promoción de formación ósea;

(10) enfermedad de Pager;

(11) citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras heridas gastrointestinales;

(12) hemorragia GI y pacientes que sufren quimioterapia;

(13) trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia;

(14) enfermedad renal;

(15) trombosis;

(16) enfermedad vascular oclusiva;

(17) precirugía; y

(18) anti-coagulación.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que la enfermedad mediada por prostaglandina se selecciona del grupo constituido por: dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbal bajo y de cuello, dolor de esqueleto, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, odontalgia, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales así como también enfermedades inmunes y autoinmunes.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que la enfermedad mediada por prostaglandina es dolor, fiebre o inflamación asociada con dismenorrea.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que el compuesto se co-administra con otros agentes o ingredientes.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que el compuesto se co-administra con otro agente o ingrediente seleccionado del grupo constituido por:

(1) un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina, un narcótico;

(2) un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional;

(3) cafeína;

(4) un antagonista H2;

(5) hidróxido de aluminio o magnesio;

(6) simeticona;

(7) un descongestionante seleccionado de fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-deoxiefedrina;

(8) un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano;

(9) otro ligando de prostaglandina seleccionado de misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprostol y rosaprostol; un diurético; y

(10) una antihistamina sedante o no sedante. Se describen ejemplos de inhibidores de COX-2 en las patentes de Estados Unidos números 5.474.995, 5.633.272 y 5.466.823; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 y WO 95/0051.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional.

\newpage

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional seleccionado del grupo constituido por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno.

Otra realización de la invención es un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina que comprende la administración a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de fórmula A o A' en una cantidad que es efectiva para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de ciclooxigenasa-2 seleccionado de rofecoxib y celecoxib.

Sales

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula A' como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable y de forma opcional otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, sales de manganeso, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucoamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, se pueden preparar sales de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenosulfónico, y similares. Son particularmente preferidos el ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.

Se ha de entender que en la descripción de procedimientos de tratamiento que sigue, las referencias a compuestos de fórmula A o A' significan que incluyen también sales farmacéuticamente aceptables.

Intervalos de dosis

La magnitud de dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula A o A' variará, por supuesto, con la naturaleza y la gravedad de la afección que se va a tratar y con el compuesto determinado de fórmula A y su vía de administración. También variará de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la edad, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación del fármaco y respuesta al paciente individual. En general, la dosis diaria variará de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otro lado puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración por vía oral en humanos puede contener de 0,5 mg a 5 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán por lo general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g de un ingrediente activo, de forma típica 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Composiciones farmacéuticas

Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoide se pueden administrar los compuestos de fórmula A por vía oral, tópica, parenteral, mediante pulverización para inhalación o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos coadyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral tal como se usa en esta invención incluye inyecciones por vía subcutánea, inyección por vía intravenosa, intramuscular, intrasternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, reses, ovejas, perros, gatos etc., el compuesto de la invención es efectivo en el tratamiento de humanos.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso por vía oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas convencionales para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y por tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol. Estos pueden estar también recubiertos mediante la técnica descrita en la patente de Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

Las formulaciones para uso por vía oral pueden estar presentes como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos se mezclan con disolventes miscibles en agua tales como propilenglicol, PEG y etanol, o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooletato de polioxietilensobitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa proporcionan mediante la adición de agua el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de una emulsión aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, aceite de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los portadores y disolventes aceptables que se pueden usar se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Se pueden usar también co-disolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, se usan de forma convencional aceites estériles, fijos, como un medio disolvente o de suspensión. Para este fin se puede usar cualquier aceite fijo incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además son de uso ácidos grasos, tal como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Se pueden administrar también compuestos de fórmula A o A' en la forma de supositorios para administración por vía rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura del recto y por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Materiales de este tipo son manteca cacao y polietilenglicoles.

Para uso por vía tópica se usan cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones etc., que contienen el compuesto de fórmula A o A'. (Para los fines de esta solicitud, la aplicación por vía tópica incluirá enjuagues y gárgaras bucales). Las formulaciones para vía tópica pueden estar comprendidas en general por un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de penetración, sistema conservante y emoliente.

Utilidades

La capacidad de los compuestos de fórmula A o A' para interactuar con receptores de prostaglandina los hace útiles para la prevención o reversión de síntomas indeseables provocados por prostaglandinas en un mamífero, en especial sujeto humano. Este mimetismo o antagonismo de las acciones de prostaglandinas indica que los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar, prevenir, o mejorar en mamíferos y especialmente en humanos: dolor, fiebre e inflamación de una variedad de afecciones incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbal bajo y de cuello, dolor de esqueleto, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, odontalgia, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales así como también enfermedades inmunes y autoinmunes. Además un compuesto de este tipo puede inhibir las transformaciones neoplásticas celulares y el crecimiento de tumor metastásico y de ahí que se pueda usar en el tratamiento de cáncer. Pueden ser también de uso compuestos de fórmula A en el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos mediados por prostaglandina tales como los que pueden suceder en retinopatía diabética y angiogénesis tumoral. Los compuestos de fórmula A o A' también inhibirán la contracción de músculo liso inducida por prostanoide mediante la antagonización de prostanoides contráctiles o mimetismo de prostanoides relajantes y de ahí que se puedan usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilo. También será de uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de glaucoma, para la prevención de pérdida ósea (tratamiento de osteoporosis) y para la promoción de formación ósea (tratamiento de fracturas) y otras enfermedades óseas tales como enfermedad de
Paget.

En virtud de su actividad antagonista de prostanoide o prostanoide, un compuesto de fórmula A o A' se probará útil como una alternativa a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos convencionales (AINE) particularmente cuando tales fármacos anti-inflamatorios no esteroideos puedan estar contraindicados, tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedad renal; trombosis, enfermedades vasculares oclusivas; pacientes antes de cirugía o que toman anti-coagulantes. Serán también útiles compuestos de fórmula A o A' como un agente citoprotector para pacientes sometidos a quimioterapia.

Combinaciones con otros fármacos

Serán útiles los compuestos de fórmula A o A' como un sustituto parcial o completo de compuestos anti-inflamatorios convencionales o analgésicos en preparaciones en las que estos se co-administran en la actualidad con otros agentes o ingredientes. Por tanto, en otros aspectos, la invención comprende composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina E2 como se definieron anteriormente que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de fórmula A o A' como se definieron anteriormente y uno o más ingredientes tales como otros agentes de alivio del dolor incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un agente de inhibición selectivo de COX-2; un AINE convencional; un potenciador que incluye cafeína; un antagonista H2, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestionante que incluye fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilmetazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina; un antitusivo que incluye codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; otro ligando de prostaglandina que incluye misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprostol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante. Además, la invención comprende un procedimiento de tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina E2 que comprende: administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de fórmula A, de forma opcional co-administrado con uno o más de tales ingredientes como se enumeraron justo anteriormente.

Procedimientos de síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.

Preparación de intermedios comunes

Como se ilustra en el esquema 1, el derivado de tiofeno (3) se prepara haciendo reaccionar 2-bromofenilbencil éter (1) con ácido tiofen-3-borónico (2) en condiciones tales como reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizada. El derivado de tiofeno (3) se puede brominar luego de forma selectiva en la posición 2 usando reactivos tales como NBS en THF/H_{2}O (50:1).

Esquema 1

18

Como se ilustra en el esquema 2, el compuesto 20 se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Stille catalizada con paladio del derivado de bromo (19) y estannano (18) que se prepara con hexametildiestaño.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema 2

\vskip1.000000\baselineskip

19

El compuesto 20 se puede hidrolizar luego en condiciones básicas para dar el ácido correspondiente.

Se pueden preparar isómeros de posición del compuesto 20 de acuerdo con los esquemas 3 y 4 que siguen:

\newpage

Esquema 3

20

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 4

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

22

23

230

Compuestos representativos

La tabla 1 ilustra compuestos de fórmula A que son representativos de la presente invención.

TABLA 1

24

TABLA 1 (continuación)

25

Ensayos para la determinación de la actividad biológica

El compuesto de fórmula A se puede ensayar usando los siguientes ensayos para determinar su actividad antagonista o agonista de prostanoide in vitro e in vivo y su selectividad. Las actividades del receptor para prostaglandina demostraron ser: DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.

Expresión estable de receptores prostanoides en la línea celular 293(ebna) de riñón embriónico humano (HEK)

Se subclonan ADN del receptor prostanoide en correspondencia a secuencias de codificación de longitud completa en los lugares apropiados de vectores de expresión de mamíferos y se transfectan en células 293(ebna) de HEK. Se cultivan células 293(ebna) de HEK que expresan los ADN individuales con selección y se aíslan colonias individuales después de 2 a 3 semanas de cultivo usando el procedimiento del anillo de clonación y subsiguientemente se expande en líneas celulares clonales.

Ensayos de unión al receptor prostanoide

Se mantienen células 293(ebna) de HEK en cultivo, se cosechan y se preparan membranas mediante centrifugación diferencial, seguido de lisis de las células en presencia de inhibidores de proteasa, para uso en ensayos de unión al receptor. Se llevan a cabo ensayos de unión al receptor prostanoide en MES/KOH 10 mM (pH 6,0) (EP, FP y TP) o HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) (DP e IP), que contiene EDTA 1 mM, catión divalente 10 mM y el radioligando apropiado. Se inicia la reacción mediante adición de proteína de membrana. Se añaden los ligandos en dimetilsulfóxido que se mantiene constante a 1% (en relación volumen/volumen) en todas las incubaciones. Se determina la unión no específica en presencia de 1 \muM del prostanoide no radioactivo correspondiente. Se llevan a cabo incubaciones durante 60 minutos a temperatura ambiente o 30ºC y se finalizan mediante filtración rápida. Se calcula la unión residual específica mediante sustracción de la unión no específica de la unión total. Se calcula la unión específica residual en cada concentración de ligando y se expresa como una función de concentración de ligando con el fin de construir las curvas de concentración-respuesta sigmoidales para la determinación de la afinidad del ligando.

Ensayos de agonista y antagonista del receptor prostanoide

Se llevan a cabo ensayos con mensajero secundario en célula completa que miden la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e IP en células 293(ebna) de HEK) o inhibición (EP_{3} en células (HEL) con eritroleucemia humanas) de acumulación o movilización de AMPc intracelular de calcio intracelular (EP_{2}, EP_{4}, DP e IP en células 293(ebna) de HEK transfectadas de forma estable con apoaequorina) para determinar si los ligandos del receptor son agonistas o antagonistas. Para ensayos de AMPc, se cosechan células y se resuspenden en HBSS que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4. Las incubaciones contienen RO-20174 100 \muM (inhibidor IV de tipo fosfodiesterasa, disponible en Biomol) y, en el caso de sólo el ensayo de inhibición de EP_{3}, forskolina 15 \muM para estimular la producción de AMPc. Se incuban los las muestras a 37ºC durante 10 minutos, se finaliza la reacción y se miden luego los niveles de AMPc. Para los ensayos de movilización del calcio se cargan células con los cofactores glutationa y coelenterazina reducidos, se cosechan y resuspenden en medio H12 de Ham. Se mide la movilización del calcio mediante registro de la luminiscencia provocada por unión la del calcio a la fotoproteina aequorina intracelular. Se añaden ligandos en dimetilsulfóxido que se mantiene constante a 1% (en relación volumen/volumen) en todas las incubaciones. Para los agonistas se expresan las respuestas de mensajeros secundarios como una función de la concentración de ligando y se calculan ambos valores CE_{50} y la respuesta máxima en comparación con un patrón prostanoide. Para los antagonistas se determina la capacidad de un ligando para inhibir una respuesta agonista mediante análisis Schild y se calculan los valores K_{B} y de la pendiente.

Ensayo del edema en garra de rata

El procedimiento es el mismo que describe Chan y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531 a 1537, 1995).

Pirexia inducida por LPS en ratas conscientes

Pirexia inducida por LPS en monos Squirrel conscientes

El procedimiento es el mismo que describe Chan y col. (Eur. J. Pharmacol. 327: 221 a 225, 1997).

Hiperalgesia inflamatoria aguda inducida por carragenano en ratas

El procedimiento es el mismo que describe Boyce y col. (Neuropharmacology, 33: 1609 a 1611, 1994).

Artritis inducida por adyuvante en ratas

Se pesan ratas Lewis hembra (peso corporal aprox. 146 a 170 g), se marcan en la oreja, y se asignan a grupos (un grupo de control negativo en el que no se indujo artritis, un grupo de control con vehículo, un grupo de control positivo administrado con indometacina a una dosis diaria total de 1 mg/kg y cuatro grupos administrados con un compuesto de ensayo a dosis diarias totales de 0,10 a 3,0 mg/kg) tal que los pesos corporales eran equivalentes dentro de cada grupo. Se inyectaron seis grupos de 10 ratas cada uno en una garra trasera con 0,5 mg de mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral claro (adyuvante), y no se inyectó un grupo de control negativo de 10 ratas con adyuvante. Se determinaron pesos corporales, volúmenes de garra contralateral (determinados mediante pletismografía por desplazamiento de mercurio) y radiografías laterales (obtenidas con anestesia de cetamina y xilazina) antes (día -1) y 21 días después de la inyección de adyuvante, y se determinaron volúmenes de garra primarios antes (día -1) y a los 4 y 21 días tras la inyección de adyuvante. Se anestesiaron las ratas con una inyección por vía intramuscular de 0,03 a 0,1 ml de una combinación de cetamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) para las radiografías e inyección de adyuvante. Se hicieron las radiografías de ambas garras traseras en el día 0 y día 21 usando la Faxitron (45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X-OMAT TL, y se desarrollaron en un procesador automático. Se evaluaron las radiografías en cuanto a cambios en los tejidos blandos y duros por parte de un investigador desconocedor del tratamiento experimental. Se calificaron los consiguientes cambios radiográficos de forma numérica según gravedad: volumen de tejido blando mayor (0-4), estrechamiento o ensanche de espacios de articulación (0-5), erosión subcondral (0-3), reacción periosteal (0-4), osteolisis (0-4), subluxación (0-3), y cambios de articulación degenerativos (0-3). Se usaron criterios específicos para establecer la calificación numérica de gravedad para cada cambio radiográfico. La valoración máxima posible por pie fue de 26. Se administraron un compuesto de ensayo a dosis diarias totales de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, indometacina a una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o vehículo (metocel al 0,5% en agua estéril) per os dos veces al día comenzando tras inyección de adyuvante y continuando durante 21 días. Se preparan los compuestos semanalmente, se refrigeran en la oscuridad hasta que se usan, y se mezclan inmediatamente antes de la administración.

Se ilustra la invención adicionalmente en relación con los siguientes ejemplos no limitantes. Todos los productos finales de fórmula A se analizaron mediante RMN, TLC y espectrometría de masas.

Se analizaron intermedios mediante RMN y TLC.

La mayoría de los compuestos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

Recristalización y/o sometimiento a ultrasonidos (suspensión en un disolvente seguido de filtración del sólido) con un disolvente tal como éter:hexano 1:1.

El curso de las reacciones fue seguido mediante cromatografía de capa fina (TLC) y se dan los tiempos de reacción sólo a título ilustrativo.

Las temperaturas se encuentran en grados Celsius.

Ejemplo 1 Ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}piridin-3-carboxílico

Se hizo reaccionar 2-bromofenilbencil éter (3,5 g, 13,3 mmol, preparado a partir de 2-bromofenol tras procedimiento de bencilación convencional) con ácido tiofen-3-borónico (2,1 g, 16,6 mmol, adquirido en Lancaster), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (770 mg, 0,7 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (25 ml) en 1,2-dimetoxietano (75 ml) a 90ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se añadieron una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa separada con acetato de etilo (3 veces, 50 ml cada una) y se secaron las capas orgánicas reunidas (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del residuo (acetato de etilo - hexanos 1:10) dio 3,5 g de tiofeno 3 (esquema 1) que se brominó de forma selectiva en la posición 2 de acuerdo con el siguiente procedimiento:

Se trató tiofeno 3 (2,4 g, 9,0 mmol) con N-bromosuccinimida (1,6 g, 9,0 mmol) en THF (50 ml) que contiene 0,5 ml de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadieron agua y dietil éter. Se extrajo la capa acuosa separada con éter (3 veces, 50 ml cada una) y se secaron las capas orgánicas reunidas (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida del residuo (acetato de etilo - hexanos 1:10) dio 3,1 g del bromotiofeno 19.

Se añade a una solución de hexametildiestaño (14,22 g, 43,4 mmol) y 5-bromonicotinato de etilo (10,0 g, 43,4 mmol) en tolueno (400 ml) Pd(PPh_{3})_{4} (2,54 g, 2,2 mmol). Se agita la reacción durante 3 horas a 100ºC luego se enfría y se evapora a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos al 90%/AcOEt al 10%) para dar el material deseado 18 (11,06 g, 81%).

Se añade a una solución de estannano 18 (10,0 g, 31,85 mmol) y derivado de bromo 19 (10,52 g, 27,69 mmol) en DMF (150 ml) Pd_{2}(dba)3 (1,27 g, 1,38 mmol) y AsPh_{3} (3,39 g, 11,08 mmol). Se agitó la reacción a 100ºC durante la noche, se enfrió, se diluyó con AcOEt, se lavó con agua, salmuera, MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 60%/hexanos al 40% a CH_{2}Cl_{2} al 80%/AcOEt al 20%) para proporcionar el éster etílico 20 (8,18 g, 66%) que se hidroliza en condiciones básicas para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, sa), 7,32-7,09 (9H,m), 4,92 (2H, s).

Ejemplo 2 (5-{3-[5-Cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)metan-1-ol

Se añade a una solución del éster etílico del ejemplo 1 (8,18 g, 18,2 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol/THF (50 ml/50 ml) NaBH_{4} (6,87 g, 182 mmol) luego se somete la mezcla a reflujo durante la noche para producir el aldehído correspondiente. Se enfría la reacción, se desactiva con HCl al 10%, se diluye con AcOEt, se lava con NaHCO_{3}, salmuera, se seca (MgSO_{4} anhidro) y se concentra a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 70%/AcOEt al 30%) para proporcionar el compuesto del título (2,96 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,29-7,04 (9H, m), 4,89 (3H, s), 4,60 (2H, s).

Ejemplo 3 2-(5-{3-[5-Cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)propan-2-ol

Se añadió a una solución del éster etílico del ejemplo 1 (34 mg, 0,084 mmol) en éter (1,5 ml) a -78ºC MeMgBr (3 M en éter, 0,11 ml, 0,33 mmol) y se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se desactivó la mezcla con NH_{4}Cl saturado, se diluyó con Et_{2}O y se lavó sucesivamente con HCl al 10%, NaHCO_{3} acuoso y salmuera. Se secó la capa de éter con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos al 75%/AcOEt al 25%) para proporcionar el compuesto del título (25,6 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm 8,62 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,21 (9H, m), 4,96 (2H, s), 4,30 (1H, s), 1,39 (6H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{23}Cl_{2}NSO_{2}: C, 63,56; H 4,91; N, 2,96; S, 6,79; encontrado: C, 46,47, H, 5,17; N, 3,06; S, 6,58.

Ejemplo 4 1-(5-{3-[5-Cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}(3-piridil))-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

Se añadió a una solución del aldehído del ejemplo 2 (1,00 g, 2,46 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC CF_{3}TMS (0,44 ml, 3,0 mmol) y TBAF (0,25 ml, 1,0 M en THF). Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente y se desactivó mediante adición de HCl al 10%. Se agitó luego la mezcla durante 1 hora, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl al 10%, NaHCO_{3} (acuoso), salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 85%/AcOEt al 15%) para proporcionar el compuesto del título (0,90 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,08 (9H, m), 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,29 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,92 (2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{18}NSF_{3}Cl_{2}O_{2}: C, 56,26; H, 3,54; N, 2,73; S, 6,26; encontrado: C, 56,83; H, 3,64; N, 2,80; S, 6,27.

Ejemplo 5 1-(5-{3-[5-Cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}(3-piridil))-2,2,2-trifluoroetan-1-ona

Se añadió a una solución del alcohol del ejemplo 4 (0,7 g, 1,5 mmol) en diclorometano dióxido de manganeso (1,26 g, 14,5 mmol) y se agitó la suspensión durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró luego la mezcla de reacción a través de un lecho de celite y se evaporaron los volátiles a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 70%/AcOEt al 30%) para proporcionar el compuesto del título (0,33 g). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm 8,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,60 (1H, d J = 5,1 Hz), 7,35-7,05 (9H, m), 4,94 (2H, s).

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula A

26

o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

y y z son independientemente de 0 a 2, tal que y + z = 2;

R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

1) heteroarilo, en el que heteroarilo se selecciona del grupo constituido por:

a): furilo;

b): diazinilo, triazinilo o tetrazinilo;

c): imidazolilo,

d): isoxazolilo,

e): isotiazolilo,

f): oxadiazolilo,

g): oxazolilo,

h): pirazolilo,

i): pirrolilo,

j): tiadiazolilo,

k): tiazolilo,

l): tienilo,

m): triazolilo y

2) -COR^{6},

3) -NR^{7}R^{8},

4) -SO_{2}R^{9},

5) hidroxi,

(a): -COR^{6},

(b): -NR^{7}R^{8},

(c): -SO_{2}R^{9},

(d): hidroxi,

(e): alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y

(f): heteroarilo,

1) hidrógeno,

2) halógeno,

3) alquilo C_{1-6},

4) alcoxi C_{1-6},

5) alquil C_{1-6}-tio,

6) nitro,

7) carboxi y

R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente del grupo constituido por:

(1) hidrógeno,

(2) hidroxi,

(3) SO_{2}R^{9}

(4) alquilo C_{1-6},

(5) alcoxi C_{1-6},

(6) fenilo,

(7) naftilo,

(8) furilo,

(9) tienilo y

R^{9} se selecciona del grupo constituido por

(1) hidroxi,

(2) N(R^{10})_{2},

(4) fenilo,

(5) naftilo,

(6) furilo,

(7) tienilo y

R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{a} se selecciona del grupo constituido por: heteroarilo, como se definió originalmente, COR^{6}, en la que R^{6} es como se definió originalmente, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, sustituido opcionalmente como se definió originalmente, y SO_{2}R^{9} con R^{9} como se definió originalmente.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{a} se selecciona del grupo constituido por:

27

28

29

30

31

32

33

\vskip1.000000\baselineskip

34

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{a} se selecciona del grupo constituido por: CO_{2}H, CO_{2}OH, C(OH)(CH_{3})_{2}, C(OH)CF_{3} y C(O)CF_{3}.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que de 1 a 3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio y NO_{2}.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} representan independientemente miembros seleccionados del grupo constituido por: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como se definió originalmente.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H y halo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R^{a} se selecciona del grupo constituido por: heteroarilo, como se definió originalmente, COR^{6}, en la que R^{6} es como se definió originalmente, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como se definió originalmente, y SO_{2}R^{9} con R^{9} como se definió originalmente;

de 1 a 3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tio y NO_{2};

cada R^{4} y R^{5} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estado dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como se definió originalmente;

y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.

12. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:

(a) ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}piridin-3-carboxílico

(b) (5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)metan-1-ol;

(c) 2-(5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-3-piridil)propan-2-ol;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Un compuesto representado por la fórmula A':

35

o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que todas las variables son como se definieron en la reivindicación 1.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina en un paciente mamífero, en el que la enfermedad mediada por prostaglandina se selecciona del grupo constituido por:

(1) dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbal bajo y de cuello, dolor de esqueleto, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, odontalgia, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales así como también enfermedades inmunes y autoinmunes;

(3) retinopatía diabética y angiogénesis tumoral;

(5) enfermedad de Alzheimer;

(6) glaucoma;

(7) pérdida ósea;

(8) osteoporosis;

(9) promoción de formación ósea;

(10) enfermedad de Paget;

(12) hemorragia GI y pacientes sometidos a quimioterapia;

(14) enfermedad renal;

(15) trombosis;

(16) enfermedad vascular oclusiva;

(17) precirugía; y

(18) anti-coagulación.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad mediada por prostaglandina se selecciona del grupo constituido por: dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbal bajo y de cuello, dolor de esqueleto, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, odontalgia, esguinces y tirones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales así como también enfermedades inmunes y autoinmunes.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad mediada por prostaglandina es dolor, fiebre o inflamación asociada con dismenorrea.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el compuesto es para co-administración con otros agentes o ingredientes.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el compuesto es para co-administración con otro agente o ingrediente seleccionado del grupo constituido por:

(3) cafeína;

(4) un antagonista H2;

(5) hidróxido de aluminio o magnesio;

(6) simeticona;

(10) una antihistamina sedante o no sedante.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el compuesto es para co-administración con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el compuesto es para co-administración con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional seleccionado del grupo constituido por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el compuesto es para co-administración con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de ciclooxigenasa-2 seleccionado de rofecoxib, MK-663, valdecoxib, parecoxib y celecoxib.

23. Un compuesto, sal o éster de la reivindicación 12, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, seleccionado de los enumerados en la reivindicación 15.

24. Uso de un compuesto de fórmula A', como se define en la reivindicación 13, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por prostaglandina, seleccionado de los enumerados en la reivindicación 15.