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ES2250001A1 - Proceso para la purificacion de ziprasidona. - Google Patents

Proceso para la purificacion de ziprasidona.

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Abstract

Proceso para la purificación de ziprasidona. La presente invención se refiere a un proceso para la purificación de 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de fórmula (I), a partir de una composición que comprende dicho compuesto, en el que dicho compuesto se hace reaccionar con ácido maleico o ácido acético para la obtención de una sal de adición de un ácido, de fórmula (II) en la que R es **FIGURA**

Description

Proceso para la purificación de ziprasidona.
Campo de la invención
Esta invención está relacionada con la purificación de la ziprasidona en forma de base usando la sal de la misma resultado de la adición de ácido maleico o de ácido acético.
Antecedentes de la invención
En la producción de ziprasidona, la ziprasidona en forma de base libre (es decir, 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona) se tiene que disolver en disolventes, por ejemplo para eliminar por filtración contaminantes insolubles, para recristalizar, o para decolorar. Sin embargo, la ziprasidona en forma de base es muy insoluble en disolventes comunes. Esto se demuestra por ejemplo en el Ejemplo 2 de US 5,338,846 y en el correspondiente Ejemplo 3 de EP 584 903, donde se hace público que 1 Kg de ziprasidona en forma de base requiere de 9 a 10 galones de tetrahidrofurano (un galón USA se corresponde a 36,2 litros; un galón UK se corresponde a 43,4 litros) y temperatura de reflujo (66ºC) para la obtención de una disolución de ziprasidona en forma de base.
Es evidente que estos elevados volúmenes de disolvente que se necesitan no son satisfactorios para una implementación industrial. Además, la temperatura de filtración cercana a la temperatura de reflujo es desventajosa.
Por tanto, el objeto de la presente invención consiste en la obtención de un derivado de la ziprasidona base que sea más soluble que la propia ziprasidona en forma de base, con lo que se consigue reducir la necesidad de grandes volúmenes de disolventes y/o altas temperaturas.
Descripción resumida de la invención
Los inventores consiguieron este objetivo haciendo la sal de adición del ácido maleico o del ácido acético sobre la ziprasidona base: maleato de ziprasidona o acetato de ziprasidona. El maleato o el acetato de ziprasidona se disuelven fácilmente, y la disolución se puede tratar con un agente decolorante y/o filtrar a temperatura ambiente para obtener una disolución de maleato o de acetato de ziprasidona purificada de calidad mejorada, es decir, sin componentes insolubles / menos coloreada.
Por tanto, la invención se refiere a un proceso para la purificación de la 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de fórmula (I)
1
a partir de una composición que comprende dicho compuesto, en el que dicho compuesto se hace reaccionar con ácido maleico o ácido acético, preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 3 equivalentes molares, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares, y más preferiblemente de 1,1 a 1,6 equivalentes molares para la obtención de una sal de adición de ácido de la siguiente fórmula (II):
2
en la que R es 3.
A continuación, la sal de adición de un ácido según la fórmula anterior (II) se separa de los componentes insolubles de la composición, preferiblemente por filtración.
Alternativamente, o adicionalmente, la sal de adición de un ácido según la fórmula anterior (II), puede ser tratada además con un agente decolorante, preferiblemente al menos con uno seleccionado entre alúmina, alúmina activada, sílica y carbón activo.
La sal de adición de un ácido según la fórmula anterior (II) se puede hacer reaccionar con un ácido, preferiblemente seleccionado entre el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido metanosulfónico, más preferiblemente ácido clorhídrico, con el fin de obtener una sal de adición de un ácido según la siguiente fórmula (III):
4
en la que R1 es halógeno o CH_{3}SO_{3}.
La sal de adición de un ácido según la fórmula anterior (III) se puede purificar adicionalmente mediante el uso de al menos un disolvente orgánico, preferiblemente seleccionado entre el isopropanol, el tetrahidrofurano, el n-butanol y la butan-2-ona.
La presente invención proporciona además el uso de una sal, resultado de la adición, de un ácido, de fórmula (II) en un proceso según cualquiera da las realizaciones preferidas descritas anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Para el propósito de esta invención, el término "ziprasidona" se refiere a la ziprasidona en forma de base (es decir 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona), a menos que se especifique de otra manera.
La ziprasidona en forma de base se puede usar en la presente invención independientemente del proceso usado para su producción.
La sal de adición del ácido maleico o ácido acético según la fórmula (II) se puede tratar con cualquier agente decolorante convencional. Tales agentes decolorantes convencionales incluyen, aunque no se limita a éstos, alúmina, alúmina activada, sílica y carbón activo.
La disolución de la sal de adición de un ácido según la fórmula (II) se puede tratar con ácido clorhídrico o con cloruro de hidrógeno o con una disolución de cloruro de hidrógeno con el fin de precipitar el hidrocloruro de ziprasi-
dona.
Alternativamente, la disolución de la sal de adición de un ácido según la fórmula II se puede tratar con una base con el fin de precipitar la ziprasidona en forma de base, la cual se convierte entonces en la correspondiente sal de adición del ácido de acuerdo con la fórmula (III). Bases adecuadas comprenden el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, el bicarbonato potásico y el hidróxido amónico.
Ejemplos
El siguiente método analítico cromatográfico de HPLC se usa para comprobar la pureza de la ziprasidona:
La prueba se lleva a cabo en una columna Kromasil C8 de 5 \mum y 250 x 4.6 mm. La fase móvil se prepara por mezcla de 370 mL de acetonitrilo con 630 mL de tampón a pH=3,0, que se prepara a partir de 1,2 g de KH_{2}PO_{4} y de 0,7 g de la sal sódica del ácido 1-pentanosulfónico disuelta en 630 mL de agua, ajustando el pH con H_{3}PO_{4}. Esta fase móvil se mezcla y se filtra a vacío a través de un filtro de nylon de 0.22 \mum.
El cromatógrafo está equipado con un detector de UV fijado a 229 nm y la velocidad de flujo es de 1,0 mL por minuto a temperatura ambiente. Las muestras se preparan por disolución de la cantidad apropiada de muestra para la obtención de 0.5 mg por mL en una mezcla de acetonitrilo/ácido trifluoroacético 19,6:0,4 v/v y se inyectan 20 \muL.
Ejemplo de referencia
Preparación de ziprasidona en forma de base
En un vaso de precipitados equipado con un agitador magnético se cargan 88,7 g (0,837 moles, 3,21 equivalentes molares) de carbonato sódico, 600 mL de acetonitrilo y 66,7 g (0,261 moles, 1,0 equivalentes molares) de hidrocloruro de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol. La suspensión blanca resultante se agita durante 10 minutos. A continuación se añaden 60,0 g (0,261 moles, 1,0 equivalentes molares) de 5-(2-cloroetil)-6-cloro-1,3-dihidro-indole-2-(2H)-ona y 0,3 g (0,002 moles, 0,008 equivalentes molares) de Nal. La suspensión marrón resultante se carga en un reactor de 1 L, que se purga con nitrógeno y se calienta a 120-125ºC (la presión interna se incrementa hasta 400-500 kPa) durante 25 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, se filtra y el sólido se lava con acetonitrilo. Se obtiene una mezcla húmeda de zipradisona y sales inorgánicas, que se vuelve a lavar con acetonitrilo. La mezcla húmeda resultante de ziprasidona y sales inorgánicas se agita con 675 mL de agua a la temperatura de reflujo durante 1 h para eliminar las sales inorgánicas. La suspensión se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos y se filtra. El sólido se lava con agua, obteniéndose 140 g de sólido húmedo (correspondientes a 87 g de material seco).
El sólido húmedo se agita de nuevo con agua a temperatura de reflujo durante 1 h para eliminar sales inorgánicas residuales. La suspensión se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos y se filtra. El sólido se lava con agua, obteniéndose 170 g de sólido húmedo (correspondientes a 81 g de material seco). Un análisis por HPLC revela una pureza del 97,8%.
Para eliminar materiales de partida presentes en el sólido húmedo obtenido en el paso anterior, se agita dos veces con 400 mL de tetrahidrofurano a temperatura de reflujo. La disolución se enfría a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos y se filtra. El sólido se lava dos veces con 40 mL de tetrahidrofurano, obteniéndose 60 g de sólido húmedo, correspondientes a 54,8 g de material seco.
El sólido obtenido es ziprasidona en forma de base con una pureza del 99,4% por HPLC, siendo el rendimiento global a partir de los compuestos de partida del 51% (rendimiento molar). Valoración potenciométrica con HClO_{4}: 100,03%.
La ziprasidona en forma de base obtenida se puede convertir en su hidrocloruro, o alternativamente se puede purificar para mejorar sus atributos de calidad tales como el color y la ausencia de materia insoluble según el siguiente proceso.
Ejemplo 1 Maleato de ziprasidona
En un reactor esférico de 1 L, equipado con un termómetro y un agitador magnético, y purgado con nitrógeno, se cargan 400,45 mL de una mezcla de tetrahidrofurano/N,N-dimetilacetamida 1:4 y el sólido húmedo consistente en ziprasidona en forma de base obtenida en el Ejemplo de Referencia. Se añaden 24,76 g de ácido maleico (1,6 equivalentes molares) a la suspensión resultante, que se agita durante 5 minutos. A continuación se añaden 8,0 g de carbón activo a la suspensión de color rojo intenso. Después de agitar durante 30 minutos, la suspensión se filtra sobre celite y el sólido se lava dos veces con 40 mL de la misma mezcla de disolventes. Se obtiene una disolución de maleato de ziprasidona de color rojo claro, que se puede convertir posteriormente en su sal hidrocloruro por métodos convencionales.
Ejemplo 2 Acetato de ziprasidona
En un reactor esférico de 100 mL, equipado con un termómetro y un agitador magnético, y purgado con nitrógeno, se cargan 5,96 g de ziprasidona húmeda (correspondientes 4 g de ziprasidona seca) y 16 mL de ácido acético. Al cabo de quince minutos de agitación se obtiene una disolución. A continuación se añaden 0,04 g de carbón activo. Después de 30 minutos de agitación, la suspensión se filtra sobre celite y el sólido se lava dos veces con 2 mL de ácido acético. Se obtiene una disolución de color marrón claro de acetato de ziprasidona, que se puede convertir posteriormente en su sal hidrocloruro por métodos convencionales.
Ejemplo 3 Preparación de hidrocloruro de ziprasidona anhidro
En un reactor esférico de 100 mL, equipado con un termómetro y un agitador magnético, y purgado con nitrógeno, se carga la disolución de acetato de ziprasidona obtenida en el Ejemplo 2. Después de añadir 0,99 mL de ácido clorhídrico acuoso del 36,18% (1,2 equivalentes molares) a la disolución, se obtiene una suspensión rosa. Se agita durante dos horas, se filtra y el sólido se lava dos veces con 2 mL de ácido acético. El sólido se seca a vacío a 40ºC hasta peso constante dando lugar a 3,49 g de hidrocloruro de ziprasidona anhidro. Rendimiento global a partir de ziprasidona en forma de base: 80,2%.
Ejemplo 4 Preparación de hidrocloruro de ziprasidona anhidro (gran escala)
En un reactor equipado con un agitador mecánico se cargan 0,604 kg de ziprasidona en forma de base (correspondientes a 0,5 Kg de ziprasidona en forma de base seca), 1,2 kg (1,3 L) de tetrahidrofurano y 4,88 kg (5,2 L) de N,N-dimetilacetamida. La suspensión beige resultante se agita durante diez minutos y a continuación se añaden 0,17 Kg de ácido maleico. La suspensión se convierte casi instantáneamente en una disolución de color rojo claro. Se filtra para eliminar las partículas insolubles y la disolución clara se transfiere a un recipiente limpio, al que se le añaden 323 mL de una disolución 4,5 M de cloruro de hidrógeno en isopropanol a una velocidad de 1 mL/min. La mezcla se agita durante 3 horas a 20-25ºC, se filtra y se lava dos veces con 1 litro de tetrahidrofurano, dando lugar a 0,537 Kg de hidrocloruro de ziprasidona anhidro húmedo que corresponden a 0,521 Kg de hidrocloruro de ziprasidona anhidro seco. Rendimiento molar: 96%. Pureza por HPLC: 99,9%.

Claims (13)

1. Un proceso para la purificación de 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de fórmula (I)
5
a partir de una composición que comprende dicho compuesto, en el que dicho compuesto se hace reaccionar con ácido maleico o ácido acético para obtener la sal de adición de un ácido de la siguiente fórmula (II),
6
en la que R es 3.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar ácido acético con el compuesto de fórmula (I) en una cantidad de entre 1 y 2 equivalentes molares.
3. El proceso según la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar ácido maleico con el compuesto de fórmula (I) en una cantidad entre 0,5 y 3 equivalentes molares, preferiblemente entre 1 y 2 equivalentes molares, y más preferiblemente entre 1,1 y 1,6 equivalentes molares.
4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el que se separa el maleato o el acetato según la fórmula (II) de los componentes insolubles de la composición.
5. El proceso según la reivindicación 4, en el que se separa el maleato o el acetato según la fórmula (II) de los componentes insolubles de la composición, por filtración.
6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en el que el maleato o el acetato según la fórmula (II) se trata además con un agente decolorante.
7. El proceso según la reivindicación 6, en el que dicho agente decolorante es uno seleccionado al menos entre alúmina, alúmina activada, sílica o carbón activo.
8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en el que se hace reaccionar el maleato o el acetato según la fórmula (II) con un ácido con el fin de obtener una sal de adición de un ácido según la fórmula (III).
7
en el que R1 es un halógeno o CH_{3}SO_{3}.
9. El proceso según la reivindicación 8, en el que el ácido se selecciona entre el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido metanosulfónico.
10. El proceso según la reivindicación 9, en el que el ácido es el ácido clorhídrico.
11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 10, en el que la sal de adición de un ácido según la fórmula (III) se purifica además usando al menos un disolvente orgánico.
12. El proceso según la reivindicación 11, en el que dicho disolvente orgánico es uno seleccionado al menos entre el isopropanol, el tetrahidrofurano, el n-butanol y la butan-2-ona.
13. Uso de un maleato o un acetato de fórmula (II) en un proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12.
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