ES2249691T3 - Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril. - Google Patents
Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (I): NHR2 en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o bencilo y R2 representa un grupo protector de la función amina.
Description
Procedimiento de síntesis de derivados del ácido
(2S,3aS,7aS)-1-((S)-alanil)-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
y su utilización en la síntesis de perindopril.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la
función
amino,
y a su aplicación en la síntesis
de perindopril, de fórmula
(II):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presentan propiedades
farmacológicas interesantes.
Su principal propiedad es inhibir el enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que por una
parte permite impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril frente a enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente hipertensión arterial e insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico de este
compuesto era importante poder acceder al mismo con un procedimiento
de síntesis que diera resultado, que condujera al perindopril con un
buen rendimiento y con una excelente pureza, a partir de materias
primas a buen precio y fácilmente accesibles.
La solicitud de patente EP 1 256 590 describe ya
un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I).
Sin embargo, éste presenta el inconveniente utilizar como materia
prima un éster del ácido
(2S)-dihidroindol-2-carboxílico
que no es comercial y cuya preparación necesita varias etapas de
síntesis (de las cuales una etapa es de resolución) a partir del
ácido indol-2-carboxílico.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis de derivados de fórmula (I) que
presenta la ventaja de utilizar como únicas fuentes de quiralidad la
alanina, materia prima natural y por consiguiente poco costosa, y
un derivado fácilmente accesible de serina.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la
función
amina,
caracterizado porque se hace reaccionar
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina
de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el derivado de serina de
fórmula
(IV):
en la cual R_{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y R_{3} representa un grupo protector
de la función
amina,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
en la cual R_{1} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de
realizar una ciclación seguida de deshidratación, para conducir al
compuesto de fórmula (VI):
en la cual R_{1} es como se ha
definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el derivado de alanina
de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{2} es como se ha
definido en la fórmula
(I),
en un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia de una cantidad de
diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de
compuesto de fórmula (VI) utilizado, de una cantidad de trietilamina
comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (VI)
utilizado y, eventualmente, en presencia de
1-hidroxibenzotriazol,
a una temperatura entre 20 y 50ºC,
para conducir, después de separación y posterior
recristalización, al compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R_{2} son
como se han definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador,
por ejemplo paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, preferentemente entre 1 y 10 bar, para conducir, después
de la eventual desprotección o reprotección de la función ácido, al
compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) así obtenido se
somete seguidamente, si es el caso, a una reacción de desprotección
de las funciones ácido y amina, seguida de una reacción de
acoplamiento, bien sea con 2-oxopentanoato de etilo
en condiciones de aminación reductora, o bien con un compuesto de
fórmula (IX):
en la cual X representa un grupo
saliente seleccionado entre átomos de
halógeno,
para conducir a un perindopril
ópticamente puro; que se transforma, si se desea, en una sal
farmacéuticamente aceptable por ejemplo la sal de
terc-butilamina.
El ejemplo dado a continuación ilustra la
invención pero no la limita en modo alguno.
Fase
A
En un reactor equipado con una columna de
reflujo, se colocaron 200 g de
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina,
535 g de
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-yodopropanoato
de bencilo y 1,5 l de acetronitrilo.
Se llevó a reflujo durante 1 h, luego se llevó la
mezcla a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, se
añadieron 2 l de agua, luego ácido acético. Se extrajo con acetato
de etilo y se evaporó a sequedad.
Se obtuvo así
(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-3-(2-oxociclohexil)propanoato
de bencilo con un rendimiento del 80%.
Fase
B
En un reactor, se colocaron 200 g del compuesto
obtenido en la fase precedente, 1,5 l de diclorometano y 60 g de
ácido trifluoroacético. Después de 1 h 30 min de agitación a
temperatura ambiente, se añadieron 2 l de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se extrajo con diclorometano y se evaporó a
sequedad.
Se obtuvo así el
(2S)-2-amino-3-(2-oxociclohexil)propanoato
de bencilo con un rendimiento del 90%.
Fase
C
En un reactor, se calentaron a reflujo 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, 13,8 g de ácido
p-toluensulfónico y 1 l de tolueno, eliminando el
agua formada por arrastre azeotrópico. Cuando no decanta más agua,
se evapora el tolueno.
Se obtuvo así
(2S)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indol-2-carboxilato
de bencilo con un rendimiento bruto del 97%.
Fase
D
En un reactor y bajo agitación se introdujeron
200 g del compuesto obtenido en la fase precedente, 65 g de
trietilamina, 2 l de tetrahidrofurano y luego, después de 10 min de
agitación a temperatura ambiente, 123 g de
N-[terc-butiloxicarbonil]-(S)-alanina
y 130 g de diciclohexilcarbodiimida. La mezcla heterogénea se agitó
seguidamente a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se enfrió
a 0ºC y se filtró.
El filtrado se lavo seguidamente y se
recristalizó en una mezcla hexano/acetato de etilo 10/1 para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 81% y una
pureza química del 98%.
Fase
E
En un hidrogenador se colocaron 200 g del
compuesto obtenido en la fase precedente, en solución en ácido
acético, y luego 5 g de Pt/C al 10%. Se hidrogenó a presión de 5 bar
a temperatura ambiente hasta absorción de la cantidad teórica de
hidrógeno.
Se eliminó el catalizador por filtración y luego
se refrigeró entre 0 y 5ºC y se recogió el sólido obtenido por
filtración. Se lavó la torta y se secó hasta obtener un peso
constante.
Se obtuvo así el ácido
(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]propionil}-octahidro-1H-indol-2-carboxílico
con un rendimiento del 87% y una pureza enantiomérica del 99%.
Claims (5)
1. Procedimiento de síntesis de compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la
función
amina,
caracterizado porque se hace reaccionar
1-(1-ciclohexen-1-il)pirrolidina,
de fórmula (III):
con el derivado de serina de
fórmula
(IV):
en la cual R_{1} es como se ha
definido en la fórmula (I) y R_{3} representa un grupo protector
de la función
amina,
para conducir al compuesto de fórmula (V):
en la cual R_{1} y R_{3} son
como se han definido
anteriormente,
del cual se desprotege la función amina antes de
realizar una ciclación seguida de deshidratación, para conducir al
compuesto de fórmula (VI):
en la cual R_{1} es como se ha
definido
anteriormente,
que se hace reaccionar con el derivado de alanina
de fórmula (VII):
en la cual R_{2} es como se ha
definido en la fórmula
(I),
en un disolvente orgánico tal como
tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia de una cantidad de
diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de
compuesto de fórmula (VI) utilizado, de una cantidad de trietilamina
comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (VI)
utilizado y, eventualmente, en presencia de
1-hidroxibenzotriazol,
a una temperatura comprendida entre 20 y
50ºC,
para conducir, después de separación y
recristalización, al compuesto de fórmula (VIII):
en la cual R_{1} y R_{2} son
como se han definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
como paladio, platino, rodio o níquel,
bajo una presión de hidrógeno comprendida entre 1
y 30 bar, para conducir, después de eventual desprotección o
reprotección de la función ácido al compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la presión de
hidrógeno de la reacción de hidrogenación se encuentra comprendida
entre 1 y 10 bar.
3. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, que permite la obtención del derivado de fórmula
(I) en la cual R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2}
representa un grupo terc-butiloxicarbonilo.
4. Procedimiento de síntesis de perindopril o de
sus sales farmacéuticamente aceptables a partir de un compuesto de
fórmula (I), caracterizado porque el citado compuesto de
fórmula (I) se obtiene según el procedimiento de la reivindicación
1.
5. Compuesto de fórmula (VIII):
en la cual R_{1} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o
ramificado o bencilo y R_{2} representa un grupo protector de la
función
amina.
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