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ES2249321T3 - Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento. - Google Patents

Compuestos bis-basicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamento.

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ES2249321T3
ES2249321T3 ES00987242T ES00987242T ES2249321T3 ES 2249321 T3 ES2249321 T3 ES 2249321T3 ES 00987242 T ES00987242 T ES 00987242T ES 00987242 T ES00987242 T ES 00987242T ES 2249321 T3 ES2249321 T3 ES 2249321T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
quad
different
group
eventually
compounds
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00987242T
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Christine Braun
Rainer Hamm
Bernd Disse
Hans Michael Jennewein
Georg Speck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2249321T3 publication Critical patent/ES2249321T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en la que B1 y B2, iguales o diferentes, significan -C(=NR1)-NR1''H, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 o -NH-C(=NH)- NH2; R1 y R1'', iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR2 o -COOR2; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-C18, arilo o aril-alquilo C1-C6; X2 y X3, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por - (CH2)n, -(CH2)nO-, -(CH2)n-S-, -(CH2)nNR3- y -(CH2)nN+R3R4- con n=1 ó 2; A significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C2-C16 y alquenileno C2-C16, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R3, OR3 y COOR3, alquinileno C2-C16.

Description

Compuestos bis-básicos en calidad de inhibidores de triptasa, procedimiento para su preparación, así como su uso como medicamento.
El presente invento se refiere a compuestos bis-básicos de la fórmula general (IA)
1
en la que los radicales B^{1}, B^{2}, X^{3}, X^{3} y A pueden tener los significados mencionados en la siguiente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a procedimientos para su preparación y a su utilización como medicamentos, particularmente como medicamentos con un efecto inhibidor de triptasa.
Los inhibidores de triptasa pueden encontrar utilización en la preparación de medicamentos que sirven para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. El documento WO 99/24395 da a conocer compuestos que pueden inhibir la actividad de triptasa. Estos compuestos son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, en especial enfermedades que están relacionadas con la activación de células cebadoras. Burgess et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 (1999) 8348) investigan la hipótesis de que inhibidores de triptasa simétricos puedan inhibir dos centros activos en el receptor.
Correspondientemente, es misión del presente invento poner a disposición nuevos compuestos que presenten un efecto inhibidor de triptasa y puedan encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa puedan desarrollar una utilidad terapéutica. En el caso de los compuestos conformes al invento se trata de compuestos bis-básicos de la fórmula general (IA)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{18}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n=1 ó 2;
A
significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{16} y alquenileno C_{2}-C_{16}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3},
\quad
alquinileno C_{2}-C_{16},
\quad
o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
D
arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
o
D
-O-, -S- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-, caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1} o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
\quad
G^{1} y G^{2} iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} {}\hskip0,8cm no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido {}\hskip0,8cm por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos los compuestos de la fórmula general (IA), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(= NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{14}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
A
significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{14} y alquenileno C_{2}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3}, alquinileno C_{2}-C_{16}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
D
arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
D
-O-, -S- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son preferidos especialmente los compuestos de la fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o aril-alquilo C_{1}-C_{4};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2, preferiblemente con n = 1;
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y significando
D
un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3} y
\quad
l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
D
-O- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4,
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, imidazolidina, piperidina y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial conforme al invento los compuestos de la fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(= NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(= NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2}, preferiblemente hidrógeno u OH;
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2, preferiblemente con n = 1; o
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando
D
un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3},
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
\quad
o
D
-O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2 ó 3,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} {}\hskip0,8cm y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Son importantes conforme al invento además compuestos de la fórmula general (I), en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NH_{2}, -CH_{2}NH_{2} o -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{1}
significa hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2}, preferiblemente hidrógeno u OH;
R^{2}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2} con n = 1;
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o
\quad
-(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l} y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos) de hidrógeno, y significando
D
fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
\quad
o
D
-O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2 o 3,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no {}\hskip0,8cm pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula general (IA1)
3
en la que B^{1}, B^{2}, A, X^{2} y X^{3} presentan los significados indicados anterior y posteriormente, de modo eventual en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
Tienen importancia especial los compuestos conformes al invento de las fórmulas generales (IA) o (IA1), en las que -X^{2}-A-X^{3}- significa un grupo de la fórmula
4
Los compuestos de la fórmula general (I) en los que B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, son, en el caso de que ni R^{1} ni R^{1'} signifiquen hidrógeno, los denominados profármacos. Éstos, a causa de una funcionalidad separable in vivo, después de su ingestión por el paciente pueden ser transformados por el organismo en los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula general (I), en los que B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(= NH)NH_{2}.
Como grupos alquilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se consideran, siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 - 14 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 1 - 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, por las designaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc., precedentemente mencionadas, están abarcadas todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la designación butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, la designación pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. Eventualmente, para la designación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas corrientes tales como Me para metilo, Et para etilo, etc.
Como grupos alquileno se consideran puentes de alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 - 14 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 1 - 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno, butileno, etc. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, por las designaciones propileno, butileno, etc., precedentemente mencionadas, se abarcan todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación propileno abarca los dos puentes isómeros n-propileno y dimetil-metileno, la designación butileno abarca n-butileno, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, 1,2-dimetil-etileno, etc.
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Como grupos alquenilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando que tengan por lo menos un doble enlace, por ejemplo se designan también los grupos alquilo antes mencionados, siempre y cuando que tengan por lo menos un doble enlace, tales como por ejemplo vinilo (siempre y cuando que no se formen enaminas ni enol-éteres inestables), propenilo, iso-propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Como grupos alquinilo (también si son parte constituyente de otros radicales) se mencionan grupos alquinilo ramificados y sin ramificar con 2 a 16 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 10 átomos de carbono, de modo especialmente preferido 2 a 6 átomos de carbono, siempre y cuando que tengan por lo menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
En los grupos alquilo, grupos alquileno y grupos alquenilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar sustituidos con los radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro, pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo, alquileno y alquenilo.
Como radicales cicloalquilo con 3 - 10 átomos de carbono se designan por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido precedentemente.
En los radicales cicloalquilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar sustituido(s) con los radicales indicados en las definiciones. Por "varios átomos de hidrógeno sustituidos" ha de entenderse la sustitución de por lo menos 2 átomos de hidrógeno. En el caso del sustituyente fluoro, pueden estar reemplazados eventualmente también todos los átomos de hidrógeno de los radicales cicloalquilo.
Como halógeno se designa por lo general fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como radicales aza-cicloalquilo C_{3}-C_{10} se designan radicales cicloalquilo de 3 a 10 miembros, en los que están contenidos uno o dos átomos de nitrógeno. Por ejemplo se mencionan pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, azepano, diazepanos, etc., los cuales, caso de que no se definan de otra manera distinta, también pueden estar sustituidos con alquilo ramificado o sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi y/o halógeno, o como se ha definido con anterioridad.
Como anillos de heteroarilo mono- o bi-cíclicos de 5 - 10 miembros, en los cuales hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomo(s) seleccionado(s) entre el grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre, se mencionan por ejemplo furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pudiendo cada uno de los heterociclos precedentemente mencionados estar eventualmente condensado además con un anillo de benceno, y pudiendo estos heterociclos estar sustituidos como se indica en las definiciones.
El concepto de arilo C_{6}-C_{10} representa a un sistema anular aromático con 6 a 10 átomos de carbono, el cual, siempre y cuando que no se describa de otra manera distinta, puede llevar por ejemplo uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alquil-amino, dialquil-amino, CF_{3}, ciano, nitro, -CHO, -COOH, -COO-alquilo C_{1}-C_{6} o -S-alquilo C_{1}-C_{6}. El radical arilo preferido es fenilo.
"=O" significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace.
En las definiciones precedentemente mencionadas, siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, todas las definiciones indicadas para los radicales -Ar^{1}-, -Ar^{2}-, -Ar^{3}- y -Ar^{4}- han de considerarse como grupos con dos enlaces, que en los tres cuadros de sustitución imaginables (orto, meta y para) pueden estar unidos con las dos funciones contiguas. Se prefieren las sustituciones en meta y para.
En las definiciones precedentemente mencionadas, siempre y cuando que no se definan de otra manera distinta, todas las definiciones que se indican para los radicales -X^{1}-, -X^{2}-, -A-, -X^{3}- y -X^{4}- han de considerarse como grupos con dos enlaces, que en ambas orientaciones imaginables pueden estar enlazados con las dos funciones contiguas. Preferiblemente:
-X^{1}- significa -O-(CH_{2})_{n}-, -S-(CH_{2})_{n}- o -NR^{3}-(CH_{2})_{n}-, particularmente -O-CH_{2}-; y
-X^{4}- significa -(CH_{2})_{n}-O-, -(CH_{2})_{n}-S- o -(CH_{2})_{n}-NR^{3}, particularmente -CH_{2}-O-.
Otro aspecto del presente invento se refiere a la utilización como medicamentos de los compuestos precedentemente definidos de la fórmula general (I). Particularmente, el presente invento se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades, en las que los inhibidores de triptasa pueden desarrollar una actividad terapéutica.
Se prefiere conforme al invento la utilización precedentemente mencionada de compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.
Se prefiere especialmente la utilización precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafiláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis.
Además, presenta interés la utilización precedentemente mencionada de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y formación de cicatrices, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de arterioesclerosis, psoriasis y neoplasias.
Un acceso por síntesis a los compuestos conformes al invento de la fórmula general (IA) se puede efectuar mediando aplicación de diferentes métodos, eventualmente con ayuda o mediando utilización de métodos de síntesis químicos convencionales, tal como se describen seguidamente de manera más detallada. En lo que sigue Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y Ar^{4} significan en cada caso fenilo, X^{1}- significa -O-CH_{2}- y -X^{4}- significa -CH_{2}-O-.
Método A
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
5
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2}, se hacen reaccionar con amoníaco imido-ésteres de la fórmula general (II)
(II)RO-C(=NH)-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-C(=NH)-OR
en los que R representa alquilo C_{1}-C_{6}.
La reacción se efectúa convenientemente en el seno de un disolvente orgánico, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC o bien la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, siempre y cuando que ésta sea más baja. Disolventes apropiados son los disolventes orgánicos polares, preferiblemente alcoholes, de modo especialmente preferido metanol, etanol o propanoles. En el caso de sustancias de partida suficientemente estables frente a los ácidos, la reacción, en lugar de a través de los imido-ésteres, se puede efectuar también pasando por los correspondientes imido-cloruros de ácidos.
Método B1
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
6
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NOH)-NH_{2}, compuestos de la fórmula general (III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
se tratan con hidroxil-amina en presencia de carbonatos o alcoholatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos en el seno de disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales alcalinos y del correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20 - 100ºC, de modo especialmente preferido a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
Método B2
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)
7
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2}, se reducen amidoximas de la fórmula general (IA) en la que B^{1} y B^{2} son -C(=NOH)-NH_{2}.
Para la etapa de reducción se adecua la hidrogenación catalítica, particularmente con níquel Raney, paladio o platino en el seno de un alcohol inferior, p.ej. metanol, etanol o propanoles. Convenientemente, la amidoxima se disuelve en un disolvente polar, p.ej. metanol, etanol, propanoles, tetrahidrofurano o dimetil-formamida, mediando adición de la cantidad calculada del ácido cuya sal es deseada como producto final, y se hidrogena a temperatura ambiente bajo ligera presión a partir de 1 bar, p. ej. hasta de 5 bar, hasta que se termine la absorción de hidrógeno.
Método C
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
8
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2}, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
con Li-hexametil-disilazano. Para la reacción se adecuan disolventes apróticos apolares y polares tales como por ejemplo tolueno, éteres o tetrahidrofurano, a temperaturas de -80 hasta 120ºC. Para la separación de los grupos sililo se utilizan ácidos inorgánicos y orgánicos tales como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido metano-sulfónico, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, a temperaturas de 0ºC a 100ºC.
\newpage
Método D
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
9
en los que B^{1} y B^{2} pueden tener los significados mencionados al comienzo, se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V)
(IV)PG-B^{1}-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-CHO
(V)OHC-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-B^{2}-PG
en los que PG puede representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también puede estar presente dos veces, con una diamina mediando subsiguiente reducción de los dobles enlaces C = N formados con ello. Como apropiados grupos protectores PG de amino se mencionarán en este lugar por ejemplo alcoxi-carbonilo, particularmente terc.-butiloxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, 2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo, 2,2,2-tricloro-etiloxi-carbonilo, etc.
Para la reacción, se hacen reaccionar aldehídos de las fórmulas (IV) y (V) con diaminas en el seno de disolventes apróticos tales como tolueno, diclorometano, éster etílico de ácido acético, éteres, tetrahidrofurano, etc., a temperaturas de -80ºC a 120ºC. La subsiguiente reducción se puede efectuar con hidruros complejos, tales como por ejemplo LiAlH_{4}, Li-alcoxi-hidruros, NaBH_{4}, NaBHCN_{3}, NaBH(OAc)_{3}, etc.
Para la reacción con aminas primarias se utiliza preferiblemente NaBH_{4}, y para las aminas secundarias
NaBH(OAc)_{3}. Como disolventes pueden encontrar utilización disolventes polares tales como DMF, alcoholes tales como metanol, etanol, propanoles, etc., y agua. La temperatura se mantiene en tal caso dentro de un margen de -30ºC hasta 100ºC. Para el desdoblamiento de los complejos con hidruros se utilizan ácidos orgánicos e inorgánicos tales como HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido acético, ácidos sulfónicos tales como ácido p-tolueno-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido metano-sulfónico en el seno de disolventes polares, tales como éster etílico de ácido acético, metanol, etanol, propanoles, agua, DMF y acetonitrilo.
Finalmente, se efectúa la separación de los grupos protectores particularmente con ácidos inorgánicos u orgánicos o por la vía de la hidrogenolisis o con otros procedimientos conocidos por el estado de la técnica, que se utilizan usualmente para la separación de grupos protectores específicos.
Método E
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
10
en los que B^{1} y B^{2} pueden tener los significados mencionados al comienzo, compuestos de las fórmulas generales (VI) y (VII)
(VI)PG-B^{1}-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-CH_{2}Y
(VII)YCH_{2}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-B^{2}-PG
en los que PG puede representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, que también puede estar presente dos veces, e
Y
significa fluoro, cloro, bromo o yodo o un radical (alquil C_{1}-C_{4})- o aril-sulfonato,
se hacen reaccionar con una diamina o con un dialcohol. Como apropiados grupos protectores PG de amino se mencionarán en este lugar por ejemplo alcoxi-carbonilo, particularmente terc.-butiloxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, 2-trimetil-silil-etiloxi-carbonilo, 2,2,2-tricloro-etiloxi-carbonilo, etc.
La reacción se efectúa con agentes auxiliares de carácter alcalino, tales como por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, alcoholatos (C_{1}-C_{4}) de metales alcalinos, en disolventes que son inertes en las condiciones de reacción seleccionadas, tales como formamidas -preferiblemente dimetil-formamida (DMF)-, ésteres de alquilo C_{1}-C_{4} de ácidos carboxflicos -preferiblemente el éster etílico de ácido acético o el éster etílico de ácido fórmico-, hidrocarburos aromáticos o alifáticos -preferiblemente tolueno- o en el seno de alcoholes C_{1}-C_{4} ramificados o sin ramificar.
En la etapa de reacción final, la separación de los grupos protectores se efectúa especialmente con ácidos inorgánicos u orgánicos o por la vía de la hidrogenolisis o con otros procedimientos conocidos por el estado de la técnica, que usualmente se utilizan para la separación de grupos protectores específicos.
Método F
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
11
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NR^{1})-NH_{2} con R^{1} \neq H, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (I), en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2}, con ésteres de ácido clorofórmico o halogenuros de acilo o con los correspondientes anhídridos. Para ello, las bis-benzamidinas se reúnen con halogenuros de acilo o anhídridos de ácido en el seno de disolventes tales como tolueno, éteres, diclorometano, DMF, éster etílico de ácido acético o agua, a temperaturas de 0ºC hasta 120ºC, mediando adición de una sustancia de carácter alcalino tal como trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Las aminas se pueden utilizar también como disolventes. También son apropiadas para la reacción mezclas bifásicas tales como p.ej. las de agua y tolueno o de agua y diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que B^{1} y B^{2} significan -C(= NR^{1})-NH^{2} (con R^{1} \neq H) se pueden preparar también a partir de las amidinas (IV) y (V) aciladas, en el sentido de los métodos D y E. En este caso, como grupo protector PG actúa el radical R^{1}. Aquí, no se necesita ninguna separación del grupo protector PG señalado en los métodos D y E.
Método G
Para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
12
en los que B^{1} y B^{2} significan -CH_{2}-NH_{2} se reducen los correspondientes compuestos de nitrito de la fórmula (III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
o bien por hidrogenación catalítica en el seno de disolventes, tales como metanol, etanol, alcoholes inferiores, DMF o agua, con catalizadores tales como níquel Raney, Pd/C, platino, o con reactivos del tipo de hidruros tales como NaBH_{4}, Ca(BH_{4})_{2}, LiAlH_{4} y otros hidruros de Al o B a temperaturas de 0 - 100ºC y a presiones de 760 Torr o más.
Los métodos A-G precedentemente expuestos son apropiados para la síntesis tanto de compuestos simétricos como también de compuestos asimétricos de la fórmula general (I).
En lo que sigue, se describen de manera más detallada modos de proceder ejemplificadores para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula general (I). Los siguientes Ejemplos sirven exclusivamente para la explicación detallada, sin limitar el objeto del invento.
Ejemplo 1
(Método B1)
13
A 2,3 g del correspondiente dinitrilo en 80 ml de etanol se añadieron gota a gota 1,4 g de carbonato de sodio y 1,83 g de hidroxil-amina x HCl en 10 ml de H_{2}O y se calentaron a reflujo durante 3 h. La suspensión resultante se filtró con succión y se lavó con etanol. Los cristales se cromatografiaron sobre gel de sílice 60 con una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y H_{2}O 70:20:15:10. Después de transformar en la base con NaOH 2 N y extraer con el éster etílico de ácido acético, la sustancia se suspendió en metanol y se mezcló con ácido metano-sulfónico diluido. La solución se concentró y se cristalizó lentamente con éter. Se obtuvieron 0,7 g en forma del tri-metanosulfonato. P.f. 210-212ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta =9,66 (2H, s, OH); 7,84-7,07 (20H, m, aril-H); 5,75 (4H, s, NH_{2}), 5,12 (4H, 8, OCH_{2}-); 3,57; 3,55 (8H, 2, s, N-CH_{2}-); 2,36 (6H, s, N-CH_{3}); 2,11 (9H, s, CH_{3}-C = O).
Ejemplo 2
(Método C)
14
1,74 g del correspondiente dinitrilo se disuelven en 75 ml de THF y se añaden gota a gota bajo nitrógeno 20 ml de litio-hexametil-disilazano (1 M) en THF. Después de haber añadido 25 ml más de THF y de haber calentado a 45ºC, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. Mediando enfriamiento, se añadieron gota a gota lentamente a 0ºC 18 ml de ácido clorhídrico 4 N. El THF se separó por destilación, se añadió agua y los cristales se filtraron con succión y se lavaron con agua. El dihidrocloruro se transformó en la base con NaOH 2 N en DMF. Esta base se cromatografió sobre 160 g de gel de sílice 60 (en una mezcla de acetonitrilo, cloroformo, ácido acético glacial y agua: 75:20:10:7,5).
Rendimiento: 0,73 g en forma del diacetato. P.f.: 221ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,92 (8H, ancho, -C(= NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,03-7,25 (20H, m, aril-H); 5,33 (4H, s, OCH_{2}-); 4,64; 4,63 (8H, 2s, -CH_{2}-O-CH_{2}); 1,74 (6H, s, CH_{3}-C = O).
Ejemplo 3
(Método D)
15
Se dispusieron previamente 0,49 g de diaminoetano en 2 ml de diclorometano, y luego se añadieron 0,8 g de 3-(4-(N-Boc-aminometil)-feniloximetil]-benzaldehído (al 70%). Después de haber calentado a 80ºC y enfriado, se añadieron 10 ml de etanol y la solución se mezcló a 0-5ºC con 100 mg de NaBH_{4}. Después de 12 h a la temperatura ambiente, se acidificó a 0-5ºC con 1 ml de HCl 2 N y después de 2 h se filtraron con succión los cristales precipitados. Después de haber disuelto en una mezcla de HCl y éster etílico de ácido acético, DMF y metanol, se calentó y se concentró después de 12 h. El residuo se recogió en metanol y los cristales se filtraron con succión.
Rendimiento: 0,33 g.
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,75-7,10 (16H, m, aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}-), 4,32 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,09 (4H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,47 (4H, s, N-CH_{2}CH_{2}-N).
Ejemplo 4
(Método E)
\vskip1.000000\baselineskip
16
3,75 g de N-Boc-2-[4-(3-clorometil-benciloxi)-fenil]-etil-amina, 0,72 g de 2,5-diamino-2,5-dimetil-hexano, 1,4 g de carbonato de potasio y 0,1 g de yoduro de potasio en 15 ml de DMF se agitaron durante 6 h a una temperatura interna de 75ºC y durante otras 7 h a 140ºC. La suspensión se concentró por evaporación, el residuo se recogió en agua y se extrajo con el éster etílico de ácido acético. La fase orgánica secada sobre Na_{2}SO_{4} se concentró por evaporación y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco concentrado 65:35:5. El compuesto protegido por Boc se disolvió en 10 ml del éster etílico de ácido acético y se mezcló con 10 ml de HCl 3 M en éster etílico de ácido acético y se agitó durante 24 h. Los cristales precipitados se recristalizaron en 50 ml de etanol.
Rendimiento: 0,22 g como tetrahidrocloruro. P. f.: 270ºC (con descomposición).
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,85-6,98 (16H, m, aril-H); 5,16 (4H, s, OCH_{2}-); 4,30 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 3,15; 2,90 (8H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-fenilo); 1,95 (4H, s, C-CH_{2}CH_{2}-); 1,52 (12H, s, CH_{3}-C-CH_{3}).
Ejemplo 5
(Método F)
17
0,3 g de la correspondiente bis-benzamidina se disolvieron en forma de base en un poco de etanol absoluto. A esto se añadieron 50 ml de diclorometano y 0,115 g del éster etílico de ácido clorofórmico y se añadió a la temperatura ambiente 1 ml de trietil-amina. Después de 2 h, se extrajo dos veces, cada vez con 50 ml de agua. Las fases orgánicas se concentraron y cromatografiaron sobre Kieselgel 60 (en una mezcla de acetonitrilo, diclorometano, ácido fórmico y H_{2}O 70:20:15:10). El producto se recogió en agua, se mezcló con una solución de hidróxido de sodio, se extrajo con 100 ml del éster etílico de ácido acético, se secó y se concentró.
Rendimiento: 85 mg como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 8,50 (4H, s, NH_{2}); 8,02-6,96 (16H, m, aril-H); 5,18 (4H, s, OCH_{2}-); 4,25 (4H, qu, J = 7,0 HZ, OCH_{2}-CH_{3}); 4,10 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,80-1,07 (12H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N); 2,55 (6H, s, N-CH_{3}); 1,28 (6H, t, J =7,0 HZ, OCH_{2}-CH_{3}).
Ejemplo 6
(Método G)
18
1,16 g del correspondiente dinitrilo en 60 ml de DMF se hidrogenaron durante 6 h a 5 bar y a 60ºC mediando adición de una solución metanólica de amoníaco y níquel Raney. El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en caliente en 100 ml de DMF y se filtró con succión después del enfriamiento. El material filtrado se disolvió en 50 ml de DMF, se añadió la cantidad calculada de ácido clorhídrico etéreo, el disolvente se separó por destilación y se mezcló agitando con etanol. El residuo se transformó en la base con amoníaco concentrado y se cromatografió sobre 70 g de gel de sílice 60 (en una mezcla de acetonitrilo, cloroformo, ácido acético glacial y agua 75:20:10:7,5).
Rendimiento: 0,24 g como diacetato. P.f.: 148ºC.
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,44-6,86 (20H, m, aril-H); 5,08 (4H-OCH_{2}-); 4,60 (6H, s, CH_{3}); 4,52; 4,51 (8H, 2s, -CH_{2}-O-CH_{2}-); 3,69 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 1,81 (6H, s, CH_{3}-C = O).
Por analogía a los ejemplos de síntesis precedentemente descritos y según los métodos de síntesis A-G se obtuvieron, entre otros, los siguientes compuestos:
Ejemplo 7
(Método G)
19
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,72-7,07 (16H, m, aril-H); 5,20 (4H, s, OCH_{2}); 4,25 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,10 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3,09 (4H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N); 1,89-1,40 (6H, m, N-CH_{2}(CH_{2})-).
Ejemplo 8
(Método D)
20
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,62-7,02 (16H, m, aril-H); 5,14 (4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s, H-CH_{2}-fenilo); 4,06 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 2,99 (4H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{10}-CH_{2}-N); 1,82-1,17 (20H, m, N-(CH_{2})_{10}-).
Ejemplo 9
(Método D)
21
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,93-7,19 (16H, m, aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}-); 4,33 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,13 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 2,03-1,38 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}-C); 1,48 (12H, s, C-(CH_{3})_{2}).
Ejemplo 10
(Método D)
22
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,63-6,85 (20H, m, aril-H); 5,10; 5,04 (4H, 2s, OCH_{2}); 4,40; 4,18; 4,01 (8H, 3s, N-CH_{2}); 3,20; 2,95 (4H, 2m, H-CH_{2}CH_{2}-N).
Ejemplo 11
(Método D)
23
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,70-7,03 (16H, m, aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 2,82 (4H, d, J=5,8 Hz, CH_{2}-CH); 2,00-0,95 (10H, m, ciclohexil-H).
Ejemplo 12
(Método D)
24
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,76-7,07 (16H, m, aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}); 4,37 (1H, m, CH-OH); 4,29 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,09 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3,16 (4H, m, -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-).
Ejemplo 13
(Método D)
25
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,70-7,05 (16H, m, aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}); 4,23 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,07 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3,02 (4H, S, -CH_{2}-C-CH_{2}-); 1,11 (6H, s, CH_{3}-C-CH_{3}).
Ejemplo 14
(Método D)
26
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,17 (16H, m, aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,13 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 1,93 (4H, s, C-CH_{2}CH_{2}-C); 1,51 (12H, s, CH_{3}-C-CH_{3}).
Ejemplo 15
(Método D)
27
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,79-7,13 (20H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,28 (8H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,11 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}).
Ejemplo 16
(Método D)
28
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,60-7,00 (20H, m, aril-H); 5,14 (4H, s, OCH_{2}); 4,15 (8H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,04 (4H, s, NH_{2}-CH_{2}).
\newpage
Ejemplo 17
(Método D)
29
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,54 (4H, s, NH_{2}^{+}); 9,23; 9,09 (8H, 2s, -C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,90-7,15 (16H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H, N-CH_{2}-fenilo); 2,83 (4H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N); 1,54-0,90 (6H, m, N-(CH_{2})_{3}-).
Ejemplo 18
(Método D)
30
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,89-7,20 (16H, m, aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}); 4,39; 4,33 (4H, 2s, N-CH_{2}-fenilo); 4,15 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 2,43-1,30 (9H, m, ciclohexilo); 1,56 (3H, s, C-CH_{3}); 1,50 (6H, s, CH_{3}-C-CH_{3}).
Ejemplo 19
(Método D)
31
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,68-6,93 (16H, m, aril-H); 5,08 (4H, s, OCH_{2}); 4,19 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,02 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3,08 (2H, m, N-CH-ciclohexilo); 2,30-0,88 (20H, ciclohexil-CH_{2}-ciclohexil-H).
Ejemplo 20
(Método D)
32
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,85-7,13 (16H, m, aril-H); 5,23 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,11 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3,12 (4H, m, N-CH_{2}-ciclohexilo); 2,33-0,73 (10H, m, ciclohexil-H).
Ejemplo 21
(Método D)
33
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,93-7,15 (16H, m, aril-H); 5,28 (4H, s, OCH_{2}); 4,35 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,14 (4H, m, CH_{2}-NH_{2}); 3,76-3,46 (12H, m, NCH_{2}CH_{2}- pip.)
Ejemplo 22
(Método D)
34
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,54 (4H, s, NH_{2}); 9,23; 9,09 (8H, 2s, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 7,90-7,15 (16H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H, N-CH_{2}-fenilo); 2,83 (4H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{3}-CH_{2}-N); 1,54-0,90 (6H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-).
Ejemplo 23
(Método D)
35
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,16 (16H, m, aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,24 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 3,05 (4H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{5}-CH_{2}-N-); 1,89-1,27 (10H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{5}-);
Ejemplo 24
(Método D)
36
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,85-7,15 (16H, m, aril-H); 5,27 (4H, s, OCH_{2}); 4,51; 4,29 (4H, m, N-CH_{2}-fenilo); 3,20 (4H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}CH_{2}-N); 2,81 (6H, s, N-CH_{3}); 2,03-1,35 (8H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-).
Ejemplo 25
(Método D)
37
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,98-7,26 (16H, m, aril-H); 5,32 (4H, s, OCH_{2}-); 4,28 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 3,08 (4H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N); 1,89-1,32 (8H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}-).
Ejemplo 26
(Método D)
38
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,13 (16H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}); 4,22 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,90 (4H, d, J=7,4 Hz, N-CH_{2}-ciclohexilo); 2,13-0,93 (10H, m, ciclohexil-H).
Ejemplo 27
(Método D)
39
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 10,15; 9,20; 8,37 (12H, 3s, NH_{2}); 7,99-7,11 (16H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}-); 4,00 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 1,91-1,12 (4H, m, -C-CH_{2}CH_{2}-C); 1,30 (12H, s, -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-).
Ejemplo 28
(Método D)
40
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 8,03-7,23 (20H, m, aril-H); 5,33 (4H, s, OCH_{2}); 4,31 (8H, s, N-CH_{2}-fenilo).
Ejemplo 29
(Método D)
41
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 8,03-7,29 (20H, m, aril-H); 5,37 (4H, s, OCH_{2}-); 4,40 (8H, s, N-CH_{2}-fenilo).
Ejemplo 30
(Método D)
42
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,96-7,19 (16H, m, aril-H); 5,32 (4H, s, OCH_{2}); 4,43; 4,41 (4H, m, N-CH_{2}-fenilo); 3,15 (8H, m, N-CH_{2}-(CH_{2}-)_{4}-CH_{2}-N; N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 2,03-1,22 (16H, m, N-CH_{2}-(CH_{2})_{4}; N-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}); 0,95 (6H, m, N-(CH_{2})_{3}-CH_{3}).
Ejemplo 31
(Método D)
43
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,74-7,00 (16H, m, aril-H); 5,17 (4H, s, OCH_{2}-); 4,40 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 3.18 (4H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{4}-CH_{2}-N); 2,77 (6H, s, N-CH_{3}); 1,95-1,36 (8H, m, N-CH_{2}(CH_{2})_{4}).
Ejemplo 32
(Método D)
\vskip1.000000\baselineskip
44
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,91-7,10 (16H, m, aril-H); 5,23 (4H, s, OCH_{2}-); 4,24 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,86 (3H, m, NH-CH-; N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}); 2,05-1,24 (6H, m, N-CH_{2}-CH_{2}CH_{2});
Ejemplo 33
(Método D)
45
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,61; 9,56; 9,38 (12H, 3, s, NH_{2}; C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,22-7,43 (16H, m, aril-H); 5,34 (4H, s, OCH_{2}-); 4,28 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,05-1,27 (8H, m, C-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-C); 1,49 (12H, s, CH_{3})C)CH_{3}).
Ejemplo 34
(Método D)
46
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,06 (16H, m, aril-H); 5,18 (4H, s, OCH_{2}-); 3,48 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,97-0,92 (18H, m, pip-H).
Ejemplo 35
(Método E)
47
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,88-7,02 (20H, m, aril-H); 5,21 (4H, s, OCH_{2}-); 4,55; 4,43 (8H, 2s, N-CH_{2}-fenilo); 3,16; 2,93 (8H, 2m, N-CH_{2}CH_{2}-fenil); 2,75 (6H, s, N-CH_{3}).
\newpage
Ejemplo 36
(Método B1)
48
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 13,16 (2H, s, C =N-OH); 11,33 (4H, s, NH_{2}); 10,26 (4H, s, NH_{2}); 7,86-7,22 (20H, m, aril-H); 5,31 (4H, s, OCH_{2}-); 4,21 (8H, s, N-CH_{2}-fenilo).
Ejemplo 37
(Método F)
49
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,14 (8H, s, NH_{2}); 8,11-7,04 (16H, m, aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}-); 4,11 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 3,59 (6H, s, OCH_{3}); 1,60-1,15 (8H, m, C-(CH_{2})_{4}; 1,31 (18H, s, CH_{2}-C-CH_{3});
Ejemplo 38
(Método G)
50
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,76-7,06 (20H, m, aril-H); 5,19 (4H, s, OCH_{2}-); 4,51; 4,38 (8H, 2s, N-CH_{2}-fenilo); 4,05 (4H, s, CH_{2}-NH_{2}); 2,72 (6H, s, N-CH_{3}).
Ejemplo 39
(Método D)
51
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,80; 9,42; 9,19 (12H, 3s, NH_{2}^{+}, C(=NH_{2}^{+})NH); 7,97-7,13 (16H, m, aril-H); 5,22 (4H, s, OCH_{2}-); 4,20 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 3,75; 3,06 (8H, 2m, N-CH_{2}-CH_{2}-O).
Ejemplo 40
(Método D)
52
^{1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 9,31; 9,11; 9,09 (12H, 3s, NH_{2}^{+}, C(=NH_{2}^{+})NH_{2}); 8,00-7,15 (16H, m, aril-H); 5,23 (4H, s, OCH_{2}); 4,11 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,37-0,83 (9H, m, pip-H); 1,38 (6H, s, C(CH_{3})_{2}); 1,29 (3H, s, C-CH_{3}).
Ejemplo 41
(Método D)
53
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,80-7,06 (16H, m, aril-H); 5,18 (4H, s, OCH_{2}-); 3,48 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,97-0,02 (18H, m, pip-H).
Ejemplo 42
(Método E)
54
^{1}H-NMR (250 MHz, CD_{3}OD): \delta = 7,43-6,85 (16H, m, aril-H); 5,15 (4H, s, OCH_{2}); 3,49 (4H, s, N-CH_{2}-fenilo); 2,88-0,93 (26H, m, CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}; pip.-H).
\newpage
Ejemplo 43
(Método D)
55
Ejemplo 44
(Método D)
56
Ejemplo 45
(Método D)
57
Ejemplo 46
(Método E)
58
Ejemplo 47
(Método D)
59 
\newpage
Ejemplo 48
(Método D)
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
(Método D)
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
(Método D)
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
(Método D)
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
(Método D)
64 
\newpage
Ejemplo 53
(Método B1)
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
(Método G)
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
(Método F)
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
(Método B1/B2)
68 
\newpage
Ejemplo 57
(Método F)
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
(Método F)
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
(Método F)
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\newpage
Ejemplo 60
(Método F)
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
(Método F)
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
(Método D)
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\newpage
Ejemplo 63
(Método D)
75
Ejemplo 64
(Método D)
76
Ejemplo 65
(Método D)
77
Ejemplo 66
(Método B1)
78
Ejemplo 67
(Método B1)
79
Ejemplo 68
(Método G)
80
Los compuestos conformes al invento se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La mencionada capacidad, de inhibir la triptasa, se investigó según la siguiente descripción del ensayo.
La determinación se lleva a cabo en un tampón Tris HCl (100 mM) que adicionalmente contiene calcio (5 mM) y heparina (100 mg/ml) a un pH de 7,4. Como patrón se emplea rh beta triptasa, que puede adquirirse comercialmente por ejemplo de Promega. Como substrato sirve N-p-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilina en una concentración de 0,6 mM. El substrato es digerido mediante triptasa, formándose p-nitro-anilina, que se puede medir a 405 nm. Usualmente se escoge un tiempo de incubación de 5 minutos y una temperatura de incubación de 37ºC. Como actividad enzimática se emplean 0,91 U/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la entidad Hofmann LaRoche. Las sustancias inhibidoras potenciales se emplean en concentraciones de 10 \muM en el escrutinio, indicándose la inhibición de la triptasa en tanto por ciento. Con una inhibición de más de 70% se determina la CI_{50} (concentración con la que se inhibe el 50% de la actividad enzimática). Después de incubación previa durante 5 minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, el substrato se añade para iniciar la reacción, tomándose como medida de la actividad enzimática la formación de p-nitro-anilina después de 5 minutos, tras haber ensayado la linealidad.
Los valores de CI_{50} que resultan para los compuestos conformes al invento pueden tomarse de la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo Forma de sal Valor de CI_{50} [nM]
2 Diacetato 19
7 Tetracloruro 4,3
10 Tetracloruro 35
11 Tetracloruro 4
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo Forma de sal Valor de CI_{50} [nM]
14 Tetracloruro 13
15 Tetracloruro 23
16 Tetracloruro 12
17 Tetracloruro 1,4
18 Tetracloruro 10,7
19 Tetracloruro 10
20 Tetracloruro 7,1
22 Tetracloruro 27,4
23 Tetracloruro 1,1
24 Tetracloruro 3,1
25 Tetracloruro 1,2
26 Tetracloruro 0,8
27 Tetracloruro 1,7
28 Tetracloruro 5,3
29 Tetracloruro 1,7
30 Tetracloruro 6,8
31 Tetracloruro 13
32 Tetracloruro 32,4
33 Tetracloruro 2,5
34 Tetracloruro 0,8
35 Tetracloruro 31,6
39 Tetracloruro 12
40 Tetracloruro 5
41 Tetracloruro 4,6
42 Tetracloruro 30,9
56 Diacetato 19
62 Tetracloruro 41
63 Tetracloruro 0,74
64 Tetracloruro 1,1
65 Tetracloruro 0,59
68 Tetracloruro 2,5
Los inhibidores de triptasa conformes al invento se pueden administrar por las vías oral, transdérmica, por inhalación o parenteral. Los compuestos conformes al invento se presentan en este contexto como constituyentes activos en formas usuales de presentación, por ejemplo en composiciones, que constan en lo esencial de un vehículo farmacéutico inerte y de una dosis eficaz de la sustancia activa, tales como por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, obleas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis eficaz de los compuestos conformes al invento está situada en el caso de una administración por vía oral entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 50, de modo especialmente preferido entre 5-30 mg/dosis, en el caso de administración por vía intravenosa o intramuscular entre 0,001 y 50, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación se adecuan soluciones conformes al invento que contienen de 0,01 a 1,0, preferiblemente de 0,1 a 0,5% de sustancia activa. Para la aplicación por inhalación se prefiere la utilización de polvos. Igualmente, es posible emplear los compuestos conformes al invento como una solución para infusión, preferiblemente en una solución fisiológica de cloruro de sodio o en una solución de sales nutrientes.
Los compuestos conformes al invento pueden pasar a aplicación a solas o en combinación con otras sustancias activas conformes al invento, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas eficaces farmacológicamente. Formas apropiadas de aplicación son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Las correspondientes tabletas se pueden obtener por ejemplo por mezcladura de la o las sustancias activas con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada (de depósito), tales como carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
Correspondientemente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos producidos de una manera análoga a las tabletas con agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual manera, también la envoltura de las grageas puede constar de varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse las sustancias auxiliares antes mencionadas con ocasión de las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas conformes al invento o combinaciones de sustancias activas pueden contener adicionalmente también un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar así como un agente mejorador del sabor, p.ej. sustancias aromáticas, tales como vainillina o extracto de naranja. Estos pueden contener además sustancias auxiliares de suspensión o agentes espesantes, tales como sodio-carboximetil-celulosa, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxi-benzoatos.
Las soluciones para inyección se preparan de un modo usual, p.ej. mediando adición de agentes de conservación, tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos con ácido etilendiamina-tetraacético y se envasan en frascos para inyectables o ampollas.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar por ejemplo mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas en cápsulas de gelatina.
Supositorios apropiados se pueden preparar por ejemplo por mezclamiento con agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras o un polietilen-glicol o sus derivados.
Una dosis diaria terapéuticamente eficaz esta situada entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg por adulto.
Los siguientes Ejemplos ilustran el presente invento, pero sin limitarlo en cuanto a su extensión:
Ejemplos de formulación farmacéuticos
A) Tabletas Por tableta
Sustancia activa 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidón de maíz 240 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
\overline{500 \ mg}
La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli(vinil-pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y mezclan entre sí. La mezcla se prensa para dar tabletas con forma y tamaño apropiados.
\newpage
B) Tabletas Por tableta
Sustancia activa 80 mg
Almidón de maíz 190 mg
Lactosa 55 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 15 mg
Sodio-carboximetil-almidón 23 mg
Estearato de magnesio 2 mg
\overline{400 \ mg}
La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se transforma junto con el resto del almidón de maíz y el agua, en un granulado, que se seca y tamiza. A ello se le añaden el sodio-carboximetil-almidón y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para dar tabletas de tamaño apropiado.
C) Grageas Por gragea
Sustancia activa 5,0 mg
Almidón de maíz 41,5 mg
Lactosa 30,0 mg
Poli(vinil-pirrolidona) 3,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
\overline{80,0 \ mg}
La sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se comprime a través de un tamiz con una anchura de mallas de 1 mm, se seca a aproximadamente 45ºC y a continuación el granulado se tritura y se hace pasar a través del mismo tamiz. Después de haber añadido a la mezcla estearato de magnesio, se prensan núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 mm con una máquina para formar tabletas. Los núcleos para grageas así producidos se revisten de un modo conocido con una capa que consta en lo esencial de azúcar y talco. Las grageas acabadas se pulen con cera.
D) Cápsulas Por cápsula
Sustancia activa 50,0 mg
Almidón de maíz 268,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
\overline{320,0 \ mg}
La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina del tamaño 1.
E) Solución para ampollas
Sustancia activa 50 mg
Cloruro de sodio 50 mg
Agua para inyecciones 5 ml
La sustancia activa se disuelve en agua al pH propio o eventualmente a un pH de 5,5 a 6,5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente isotónico, la solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de la sustancia activa.
F) Supositorios
Sustancia activa 50 mg
Adeps solidus 1.650 mg
\overline{1\text{.}700 \ mg}
La grasa dura se funde. A 40ºC, la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente. Se envasa a 38ºC y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados de modo previo.

Claims (17)

1. Compuestos de la fórmula general (IA)
81
en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{18}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{6};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
A
significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{16} y alquenileno C_{2}-C_{16}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3},
\quad
alquinileno C_{2}-C_{16}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
D
arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomos) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
D
-O-, -S- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-, caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}-
\quad
también -E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
\quad
G^{1} y G^{2} iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{10}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} {}\hskip0,8cm no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{10}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido {}\hskip0,8cm por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. Compuestos de la fórmula general (IA) según la reivindicación 1, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{14}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{8};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo formado por -(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2;
A
significa un radical seleccionado entre el grupo formado por alquileno C_{2}-C_{14} y alquenileno C_{2}-C_{10}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3}, OR^{3} y COOR^{3}, alquinileno C_{2}-C_{16}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por alquilo C_{1}-C_{6} y significando
D
arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno pueden estar reemplazados por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3}
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
D
-O-, -S- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, aza-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
3. Compuestos de la fórmula general (IA) según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o aril-alquilo C_{1}-C_{4};
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2, preferiblemente con n = 1;
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- uno o dos átomos de hidrógeno estar reemplazados eventualmente por un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, y significando
D
un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y OR^{3} y
\quad
l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2, 3 ó 4, o
\newpage
D
-O- o -NR^{3}-
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 2, 3 ó 4,
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número de 0, 1, 2, 3 ó 4,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, un radical seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, imidazolidina, piperidina y piperazina, estando unido por lo menos un átomo de N a X^{2} o X^{3} = (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
4. Compuestos de la fórmula general (IA) según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NR^{1'}H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-, -(CH_{2})_{n}-S-, -(CH_{2})_{n}NR^{3}- y -(CH_{2})_{n}N^{+}R^{3}R^{4}- con n= 1 ó 2; o
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, OR^{3} y COOR^{3}, o
A
significa -(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y -(CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomos de hidrógeno, y representando
D
un radical seleccionado entre el grupo que consta de fenilo y ciclohexilo, en el que eventualmente uno o varios átomo(s) de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) por uno o varios radical(es) seleccionado(s) entre el grupo formado por F, R^{3} y O R^{3},
\quad
y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
\quad
o
D
-O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2 ó 3,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple, ciclopentilo o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} {}\hskip0,8cm y G^{2} no pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2}, iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
5. Compuestos de la fórmula general (IA) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
B^{1} y B^{2}, iguales o diferentes, significan -C(=NR^{1})-NH_{2}, -CH_{2}NH_{2} o -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
R^{1}
significa hidrógeno, OH, -COR^{2} o -COOR^{2};
R^{2}
significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o bencilo;
X^{2} y X^{3}, iguales o diferentes, significan un puente seleccionado entre el grupo que consta de -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O-,
-(CH_{2})_{n}NH-, -(CH_{2})_{n}NMe-, -(CH_{2})_{n}NEt-, -(CH_{2})_{n}NProp-, -(CH_{2})_{n}NCiclopropil-, -(CH_{2})_{n}NBu- y -(CH_{2})_{n}N^{+}
(Me)_{2}- con n = 1;
A
significa alquileno C_{2}-C_{12}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por OH, COOH y COOMe, o
\quad
-(CH_{2})_{l}-D-(CH_{2})_{m}-, pudiendo en los grupos alquileno -(CH_{2})_{l}- y - CH_{2})_{m}- estar reemplazados por un grupo metilo eventualmente uno o dos átomo(s) de hidrógeno, y significando
D
fenilo o ciclohexilo, que eventualmente puede estar sustituido por metilo y l y m, iguales o diferentes, 0, 1, 2 ó 3,
\quad
o
D
-O- y l y m, iguales o diferentes, 2 ó 3;
\quad
o
A
significa -G^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{2}-,
\quad
caso de que X^{2} o X^{3} signifiquen -(CH_{2})_{n}- también
\quad
-E^{1}-(CH_{2})_{r}-G^{1}- o -E^{1}-(CH_{2})_{r}-E^{2}-,
\quad
significando
\quad
r un número 0, 1, 2 ó 3,
\quad
G^{1} y G^{2}, iguales o diferentes, un enlace simple o ciclohexilo, pero en el caso de que r = 0 o r = 1 G^{1} y G^{2} no {}\hskip0,8cm pueden representar al mismo tiempo un enlace simple;
\quad
E^{1} y E^{2} iguales o diferentes, piperidina y piperazina, estando por lo menos un átomo de N unido a X^{2} o X^{3} = {}\hskip0,8cm (CH_{2})_{n},
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
6. Compuestos de la fórmula general (IA) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\newpage
representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\newpage
representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de
85
representando
B^{1} y B^{2} iguales o diferentes, -C(=NR^{1})-NR^{1'}-H, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2} o -NH-C(=NH)-NH_{2};
R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, hidrógeno u OH;
A
representa un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de
\quad
(viii) alquileno C_{4}-C_{10}, que eventualmente puede estar sustituido con COOH,
86
o significando
A
además
\vskip1.000000\baselineskip
87
\quad
cuando la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
88
\quad
representa el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
89
\quad
y la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
90
\quad
representa el radical
91
\quad
o pudiendo
A
ser además
\vskip1.000000\baselineskip
92
\quad
cuando la agrupación de los dos radicales
93 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\vskip1.000000\baselineskip
94
representa el radical (i) o (i'), respectivamente, que está unido directamente al nitrógeno de piperazina del grupo A,
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácido farmacológicamente inocuas.
7. Compuestos de la fórmula general (IA) según una de las reivindicaciones 1 a 6,
en la que
la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\newpage
representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de
96
la agrupación
97
representa un radical seleccionado entre el grupo que consta de
98
representando
B^{1} y B^{2} iguales o diferentes, -C(=NR^{1})-NR^{1'}H o -CH_{2}NH_{2},
R^{1} y R^{1'} iguales o diferentes, hidrógeno u OH;
A
un radical puenteador, que se selecciona entre el grupo que consta de
\quad
(viii) alquileno C_{4}-C_{10},
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o significando
A
además
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
cuando la agrupación
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
representa el grupo (i)
\newpage
\quad
y la agrupación
102
representa el radical (i'),
eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
8. Compuestos de la fórmula general (IA1)
103
en la que B^{1}, B^{2}, A, X^{2} y X^{3} presentan los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 7, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, tautómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
9. Compuestos de la fórmula general (IA) o (IA1) según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
-X^{2}-A-X^{3}- significa un grupo seleccionado entre las fórmulas
104
en las que R^{a} representa hidrógeno o metilo y n es 3, 4, 5 ó 6.
105
10. Compuestos de la fórmula general (IA) o (IA1) según una de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionados entre el grupo que consta de:
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
11. Utilización de compuestos de la fórmula general (IA) o (IA1) según una de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desarrollar una utilidad terapéutica.
\newpage
12. Composición farmacéutica caracterizada por un cierto contenido de uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones 1-10.
13. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (IA)
117
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(= NH)-NH_{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden presentar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10, caracterizado
(a) porque se hacen reaccionar con amoníaco imido-ésteres de la fórmula general (IIA)
118
en los que R representa alquilo C_{1}-C_{6} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10; o
(b) porque se reducen compuestos de la fórmula general (IA) en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NOH)-NH_{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10.
14. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (IA)
119 
\newpage
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NOH)-NH_{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque se tratan con hidroxil-amina compuestos de la fórmula general (IIIA)
120
en los que los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10.
15. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (IA)
121
(a) en los que B^{1} y B^{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (IVA) y (VA)
122
123
en los que PG puede representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, con una diamina mediando reducción subsiguiente de los dobles enlaces C = N formados de esta manera, y finalmente los grupos protectores PG se separan por una vía usual; o
(b) porque se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas generales (VIA) y (VIIA)
124
125
en los que los PG en cada caso independientemente uno de otro, pueden representar un grupo protector apropiado para la protección de aminas, e Y en cada caso independientemente uno de otro, representan un radical seleccionado entre el grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, (alquil C_{1}-C_{4})- y aril-sulfonato, con una diamina o un dialcohol, y finalmente se separan los grupos protectores PG por una vía usual.
16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (IA)
126
en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NR_{1})-NH_{2} con R^{1} \neq H y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10, caracterizado
porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general (IA), en los que B^{1} y B^{2} significan -C(=NH)-NH_{2}, con ésteres de ácido clorofórmico o halogenuros de acilo o los correspondientes anhídridos.
\newpage
17. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (IA)
127
en los que B^{1} y B^{2} significan -CH_{2}-NH_{2} y los grupos X^{2}, A, X^{3} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-10, caracterizado
porque se reducen los correspondientes compuestos de nitrilo de la fórmula general (III)
(III)NC-Ar^{1}-X^{1}-Ar^{2}-X^{2}-A-X^{3}-Ar^{3}-X^{4}-Ar^{4}-CN
en la que
Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y Ar^{4} significan fenilo;
-X^{1}-
significa -O-CH_{2}-;
-X^{4}-
significa -CH_{2}-O-.
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