ES2249250T3

ES2249250T3 - Medicamento contra la dismenorrea y el sindrome premenstrual que comprende lidocaina.

Info

Publication number: ES2249250T3
Application number: ES00911804T
Authority: ES
Inventors: Greta Edelstam
Original assignee: EDELSTAM Inc
Current assignee: EDELSTAM Inc
Priority date: 1997-02-15
Filing date: 2000-02-12
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2020-02-12
Also published as: AU3363700A; US6835388B2; NO20014361L; US6716446B2; EP1158978A1; ATE305784T1; CA2364470A1; NO20014361D0; US20030008916A1; EP1158978A4; EP1158978B1; US20030004213A1; AU774046B2; WO2000053183A1; NO323693B1

Abstract

Uso de una composición que comprende lidocaína junto a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento que se pretende administrar directamente en la cavidad peritoneal mediante un catéter para tratar y/o prevenir situaciones de dismenorrea en mujeres, producidas por actividad inflamatoria y/u hormonal de la cavidad peritoneal.

Description

Medicamento contra la dismenorrea y el síndrome premenstrual que comprende lidocaína.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de lidocaína para la fabricación de un medicamento para su uso contra la dismenorrea y el síndrome premenstrual.

Antecedentes y resumen de la invención

A pesar de varias investigaciones previas, no está clara la relación causal entre la reducción de la fertilidad y la endometriosis sin adhesiones pélvicas, al igual que la de la ausencia de mejoría de la tasa de fertilidad después del tratamiento. Las mujeres con endometriosis también padecen diversos grados de dismenorrea, pero no hay informes previos del aumento de la incidencia del síndrome premenstrual (SPM) en mujeres con endometriosis. Se ha demostrado un incremento del número de leucocitos en el líquido peritoneal de pacientes con implantes peritoneales endometriales y se ha considerado como una inflamación estéril persistente. Estos leucocitos están constituidos in vivo por macrófagos activados que secretan un factor de crecimiento derivado de macrófagos (MDGF) que puede explicar la proliferación del tejido endometrial. Los macrófagos del líquido peritoneal en mujeres con endometriosis también pueden tener una capacidad aumentada para resistir la apoptosis (muerte celular programada) y para continuar sobreviviendo, lo cual debe ser crucial para la fertilidad. Se ha encontrado que la fagocitosis adicional de espermatozoides se incrementaba en las incubaciones in vitro durante 24 horas con el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis.

La infertilidad o subfertilidad puede ser un problema para las personas afectadas por la misma. Un tratamiento frecuente de las mujeres infértiles es el tratamiento mediante FIV (fertilización in vitro). La base del tratamiento mediante FIV es la siguiente:

: Estimulación de la ovulación: inyecciones hormonales diarias, exploraciones ecográficas y muestras de sangre;

: Recuperación de ovocitos: punciones ováricas guiadas con ecografía por vía vaginal con anestesia local;

: Preparación de los espermatozoides: migración ascendente, migración descendente, selección de los espermatozoides u otros procedimientos para seleccionar la población óptima que tenga la mejor motilidad progresiva;

: Fertilización in vitro: incubación de los ovocitos y de la población seleccionada de espermatozoides en un incubador celular. Inspección microscópica directa de la división celular y selección del blastocito más vital; y

: Transferencia de embriones: se depositan 2-3 blastocitos con la mejor vitalidad en la cavidad uterina con la esperanza de que se implanten en el endometrio.

El tratamiento mediante FIV es un procedimiento caro que para algunas parejas tiene efectos secundarios psicológicos complicados. La forma técnica y artificial de quedar embarazada tiene la desventaja para la pareja que realiza este tratamiento de que puede afectar de manera adversa a la relación. Después de todo el complicado tratamiento, sólo existe una tasa de gestaciones del 25%-30%, dejando a los que no tienen éxito con una relación dañada y además sin hijo. El coste del tratamiento mediante FIV es de aproximadamente 20.000-25.000 coronas suecas por ciclo menstrual.

A pesar de diversas investigaciones previas, no están claras las razones de la infertilidad durante la endometriosis, al igual que las de la ausencia de mejoría de la tasa de fertilidad después del tratamiento. Particularmente no está clara la relación entre la endometriosis leve y la subfertilidad cuando no hay adhesiones pélvicas.

Se ha encontrado un aumento del número de leucocitos en el líquido peritoneal (LP) de las pacientes que tienen implantes endometriales peritoneales y se ha considerado como una inflamación estéril persistente. El aumento del número de leucocitos contiene macrófagos activados in vivo que secretan un factor de crecimiento derivado de macrófagos (MDGF) que puede explicar la proliferación del tejido endometrial. Otros productos de secreción de los macrófagos, factores de crecimiento tales como TNF e interferón, muestran toxicidad para los gametos y también pueden tener un impacto adverso sobre el proceso de fertilidad.

Además, el líquido peritoneal libre de células es importante en la reducción de la fecundidad porque se ha demostrado que reduce significativamente la capacidad de captación del huevo por parte de las fimbrias de las trompas de Falopio. Se ha encontrado una reducción progresiva de la velocidad de los espermatozoides en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis e infertilidad no explicada. Es incluso más interesante el aumento de la fagocitosis de los espermatozoides que se ha encontrado en incubaciones durante 24 horas in vitro con líquido peritoneal procedente de pacientes con endometriosis. Sin embargo, en ese estudio particular, había varios donantes de semen diferentes y, por lo tanto, no se puede excluir que estuvieran implicados factores inmunológicos.

La presente invención es un procedimiento alternativo al tratamiento mediante FIV para incrementar la fertilidad y para reducir la dismenorrea y el síndrome premenstrual en mujeres. En estudios in vitro se ha encontrado que la lidocaína reduce la fagocitosis de los espermatozoides. Se ha sugerido que este efecto de la lidocaína se debe a la estabilización de la membrana celular por la anulación del aumento de la permeabilidad al Na^{+} y probablemente a la interferencia con el ATP de la membrana celular. El coste de este tratamiento será aproximadamente el 10% del coste del tratamiento mediante FIV, por ejemplo, 2500 coronas suecas por ciclo menstrual. No hay ningún procedimiento técnico de fertilización que pueda producir efectos secundarios psicológicos. Este tratamiento puede ensayarse en pacientes que tienen endometriosis y/o una causa mecánica leve de infertilidad. Se puede realizar mientras se espera a realizar una FIV y no afecta a la posibilidad de éxito en un tratamiento posterior mediante FIV.

Hasta ahora no se ha informado en la bibliografía de ningún tratamiento de la infertilidad con lidocaína. Sin embargo, se conocen otros efectos farmacéuticos de la lidocaína, por ejemplo, en el documento EP-507.160, que describe una preparación externa para su aplicación en la piel que contiene lidocaína, que comprende una capa fijadora del fármaco colocada sobre un soporte. La preparación se debe usar para el tratamiento de la neuralgia por herpes zoster y de la neuralgia postherpética.

Más en particular, la presente invención se refiere a un anestésico local que puede usarse para la fabricación de un medicamento de uso contra la dismenorrea y el síndrome premenstrual y para aumentar la fertilidad. Se puede usar también una composición farmacéutica que comprenda una dosis farmacéuticamente eficaz de un anestésico local junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un procedimiento para reducir con dicha composición farmacéutica la dismenorrea y los síntomas del síndrome premenstrual en una mujer.

Breve descripción de los dibujos

Como se usa en los dibujos, "endometr" se refiere a endometriosis y "prob end" se refiere a probable endometriosis.

La Figura 1 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides libres mostrados para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D);

la Figura 2 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides con movilidad progresiva para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D);

la Figura 3 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides con movilidad no progresiva para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D);

la Figura 4 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides vivos pero estacionarios para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D); y

la Figura 5 es una ilustración esquemática que muestra el número de espermatozoides muertos para cada día de incubación: con medio celular (A, control), con medio celular y lidocaína (B), con líquido peritoneal (C, control) y con líquido peritoneal y lidocaína (D).

Descripción detallada

En relación con las Figuras 1-5, el uso de lidocaína para la fabricación de un medicamento de uso contra la infertilidad o para incrementar la fertilidad.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una concentración farmacéuticamente eficaz de lidocaína junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La concentración es una que tiene un efecto sobre la infertilidad de una mujer o una que incrementa la fertilidad de una mujer. El médico puede decidir la dosis y concentración. La concentración de la sustancia eficaz es de al menos 5 \mug/ml. Se pueden usar 100-2000 \mug en 1-20 ml, preferiblemente de aproximadamente 118 \mug. La dosis que se administra es de al menos 100 \mug, y preferiblemente aproximadamente 1000 \mug. La composición se administra en la cavidad peritoneal, preferiblemente mediante insuflación.

La lidocaína se puede mezclar con excipientes que sean farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para su uso en los procedimientos terapéuticos que se describen en este documento. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades pequeñas de sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, que potencian la eficacia del ingrediente activo.

La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los componentes de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido que se forman con un ácido inorgánico, como por ejemplo ácido clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos como acético, tartárico o mandélico.

Se pueden usar también vehículos fisiológicamente tolerables. Son ejemplos de vehículos líquidos las soluciones acuosas estériles que no contienen ningún material además de los ingredientes activos y agua, o que contienen un tampón tal como el fosfato sódico a un valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica o ambos, tal como solución salina tamponada con fosfato. Además, los vehículos acuosos pueden contener más de una sal tamponadora, así como sales como cloruros sódico y potásico, dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros solutos.

La composición también puede comprender hialuronano, que es una sustancia viscosa, es decir, en forma de gel. El hialuronano permite la liberación lenta de la sustancia activa, lo que es preferible porque la concepción puede tener lugar hasta 24 horas después de la ovulación y el tratamiento según la invención. Otra ventaja es que el hialuronano tiene un efecto estimulante sobre los espermatozoides.

La infertilidad normalmente no se considera como una enfermedad. La presente invención también abarca un procedimiento para tratar la infertilidad en una mujer con una composición farmacéutica según la presente invención y se puede caracterizar porque la composición farmacéutica se introduce mediante insuflación.

La presente invención se refiere especialmente a un cosmético o a un procedimiento no terapéutico contra la infertilidad o para incrementar la fertilidad, en el que: a) se diagnostica la ovulación y b) se realiza un tratamiento con un anestésico local cuando se espera la ovulación según el paso a).

El tratamiento se realiza preferiblemente mediante insuflación. Preferiblemente las etapas son las siguientes:

: Ovulación espontánea: tratamiento primario durante un ciclo menstrual normal. Estimulación sólo en pacientes anovulatorias y principalmente con Clomifeno (comprimidos), que es sencillo y barato. Es necesaria una muestra de sangre después de la ovulación para confirmar que ha habido una ovulación durante el ciclo tratado.

: Prueba de la LH (hormona luteinizante): el pico de LH que se produce 24-36 horas antes de la ovulación se diagnostica mediante autoanálisis de una muestra de orina en el domicilio.

: Insuflación: cuando la prueba de LH sea positiva, se administra un tratamiento mediante insuflación con, por ejemplo, 10 ml de una solución de 100 \mug/ml de lidocaína en NaCl fisiológico o solución de Ringer durante una exploración ginecológica normal. No será necesaria anestesia.

: Fertilización: tratamiento principalmente no artificial. La pareja intentará conseguir la gestación de la manera normal mediante el coito en su domicilio después de la administración del tratamiento mediante insuflación. Si se desea, se puede usar AIH (Inseminación Artificial con semen del marido).

Este hallazgo de ausencia de efectos adversos sobre la supervivencia del esperma demuestra que los espermatozoides no se ven afectados por la lidocaína, lo que también se ha demostrado en otros estudios. También parece ocurrir esto en el caso de los ovocitos, ya que se han detectado niveles elevados de lidocaína sin ningún problema con la fertilización ni con el desarrollo del embrión. Los niveles más elevados fueron de 118 \mug/ml, lo que significa que se debería poder usar una dosis de 1000 \mug de lidocaína administrada en las incubaciones in vitro diluida hasta, por ejemplo, 100 \mug/ml en 10 ml de líquido isotónico. Esta concentración se ha usado en un estudio clínico sobre el resultado de la gestación después de la insuflación realizada 24 horas antes de la ovulación para aumentar la supervivencia de los espermatozoides. Se ha recibido permiso de la FDA Sueca para aumentar la dosis a 2 mg/ml.

Durante muchos años se ha usado la lidocaína sin que haya habido ningún informe de efectos adversos durante la gestación, como también se ha mostrado en un estudio en animales y, por lo tanto, debería ser posible usarla para el tratamiento de la infertilidad en la paciente con endometriosis.

La invención se ilustra con el siguiente ejemplo. Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan aquí tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia.

Ejemplo 1 Reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en el LP (líquido peritoneal) procedente de mujeres con endometriosis

Este estudio se realizó para analizar más a fondo la función de los leucocitos en la reducción de la fertilidad durante la endometriosis y también para buscar una posible aproximación terapéutica. Para excluir influencias inmunológicas sólo participó en los experimentos un donante de semen. Las muestras preparadas de semen se incubaron con líquido peritoneal sin centrifugar procedente de mujeres sanas y de mujeres con endometriosis para evaluar la importancia de la fagocitosis de los espermatozoides sobre la reducción de la fecundidad durante la endometriosis. Se hizo recuento del número de espermatozoides viables en las incubaciones durante cinco días con o sin la presencia del anestésico local que se añadió para buscar un procedimiento que redujera la actividad de las poblaciones de leucocitos peritoneales.

Se dividió a las pacientes en tres grupos diferentes. El material control (n = 9, edad media = 38,5 años) estaba formado por mujeres a las que se hizo esterilización laparoscópica o mujeres que tenían dolor abdominal de origen no determinado. Los controles tenían hallazgos laparoscópicos que se consideraron normales, con el útero y las trompas de Falopio anatómicamente normales.

El grupo de estudio estaba formado por mujeres a las que se les había hecho una laparoscopia para encontrar la causa de la infertilidad o del dolor abdominal y en las que el diagnóstico fue endometriosis (n = 11, edad media = 34,5 años). En este grupo el diagnóstico fue laparoscópico en 8 pacientes, y la anamnesis indicaba una probable endometrio-
sis en 3 pacientes que todavía no habían desarrollado implantes endometriales que se pudieran ver en la laparoscopia.

El donante de semen era un varón sano de 38 años con una fertilidad normal, con un período de continencia de 2-3 días antes de la obtención de cada muestra de semen. Las muestras de semen se prepararon mediante el procedimiento de migración ascendente para seleccionar la población óptima.

Después de anestesiar a las pacientes se obtuvieron muestras de sangre para el análisis posterior del hialuronano, que en el LP se puede usar como marcador de inflamación persistente para excluir una EIP (enfermedad inflamatoria pélvica). Al comienzo de la laparoscopia, con los instrumentos colocados de manera segura en la cavidad abdominal, se aspiró todo el líquido peritoneal que se pudo del fondo de saco de Douglas con un aspirador a través de un catéter de Teflón (diámetro 1,7 mm, Optinova, Godby, Finlandia), se mezcló con 10 UI de heparina/ml en un recipiente de Teflón y se procesó inmediatamente. La cantidad de líquido peritoneal se determinó pesándolo en una balanza eléctrica. Se eligió el Teflón como material para recoger el LP debido a la baja adhesión de las células de mamíferos. Se usó heparina como anticoagulante para prevenir la agregación de los leucocitos. Previamente se había usado citrato, que había tenido efectos adversos sobre la viabilidad de los espermatozoides en la incubación del esperma. Todas las muestras se obtuvieron después de obtener la autorización de las pacientes y el procedimiento de obtención de las muestras fue aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Uppsala, Suecia.

Se usaron viales de Teflón para todas las incubaciones que se realizaron en un incubador celular húmedo como sigue:

a): medio celular (1 ml), espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular) y 0,1 ml de NaCl;

b): medio celular (1 ml), espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular) y 0,1 ml de lidocaína a una concentración de 10 mg/ml (Xylocain, ASTRA);

c): espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular), líquido peritoneal (1 ml) y 0,1 ml de NaCl; y

d): espermatozoides (10^{6} en 1 ml de medio celular), 0,1 ml de lidocaína (10 mg/ml) y líquido peritoneal (1 ml).

Medio celular de Earls (Sigma) con BSA (albúmina sérica bovina) al 0,35%. Se centrifugó la cantidad restante de líquido peritoneal, y se congeló el sobrenadante (-20ºC) para los análisis posteriores de hialuronano. Los viales se analizaron a diario durante cinco días y se hicieron los siguientes recuentos en todas las incubaciones A-D hasta los 100 espermatozoides:

-: Número de espermatozoides libres que no se adherían a los leucocitos;

-: Número de espermatozoides con motilidad progresiva;

-: Número de espermatozoides con movimiento no progresivo;

-: Número de espermatozoides que están estacionarios y vivos; y

-: Número de espermatozoides muertos.

También se registró a diario el porcentaje de leucocitos peritoneales viables mediante el uso de azul Trypan. El principal hallazgo fue que había un número menor estadísticamente significativo de espermatozoides fagocitados (p<0,02) en los viales que se incubaron con líquido peritoneal y lidocaína. Se observó que los espermatozoides estaban atrapados en grandes agregados de leucocitos, y algunos aparentemente estaban siendo fagocitosis, lo que reducía el número de espermatozoides funcionales libres.

Después de dos días de incubación había un número mayor estadísticamente significativo de espermatozoides libres en las incubaciones que se realizaron con líquido peritoneal procedente del grupo normal en comparación con el grupo que tenía endometriosis (Kruskal Wallis p<0,014). No se encontraron efectos adversos sobre la supervivencia de los espermatozoides y no había diferencias estadísticamente significativas entre las incubaciones de espermatozoides con o sin lidocaína después de 24 ó 48 horas. En las Tablas I y II, respectivamente, se muestran los valores de p usando la prueba de Wilcoxon.

La motilidad progresiva se reduce más rápidamente en ausencia de líquido peritoneal (véase la Figura 2) en comparación con la incubación de espermatozoides solos. En presencia líquido peritoneal y lidocaína había significativamente más espermatozoides libres, especialmente después de dos días de incubación en el grupo de endometriosis (véanse la Figura 1 y la Tabla II). Había más espermatozoides muertos en las incubaciones con lidocaína a lo largo del tiempo en los dos grupos de diagnóstico (véanse la Figura 5 y la Tabla II). Las concentraciones de hialuronano en el líquido peritoneal no mostraron indicaciones de un proceso inflamatorio persistente, es decir, confirmaba que todas las pacientes estaban sanas.

TABLA I

Valores de p para los diferentes parámetros que se registraron en las incubaciones cuando se comparaban con la
incubación con o sin lidocaína. Datos después de 24 horas de incubación
	Espermatozoides	Espermatozoides	Espermatozoides	Todas la pacientes
	\pm	+ LP normal, \pm	+ LP endometr.,	independientemente
	lidocaína	lidocaína	\pm	del diagnóstico \pm
			lidocaína	lidocaína
Libres, no adheridos a leucocitos	- - - - - - - - -	Todos libres con	0,59	0,27
		y sin lidocaína
Movimiento progresivo	0,88	0,046(a)	0,67	0,11
Movimiento no progresivo	0,59	0,59	0,79	0,58
Estacionarios	0,76	0,40	0,31	0,18
Inmóviles (muertos)	0,28	0,14	0,09	0,024(b)
Viabilidad de leucocitos	- - - - - - - - -	0,26	0,29	0,92
Espermatozoides adheridos a	- - - - - - - -	No adheridos a	0,68	0,80
leucocitos		leucocitos en
		ningún grupo
a) más espermatozoides de movimiento progresivo en las incubaciones sin lidocaína
b) más muertos en el grupo de lidocaína

TABLA II

Valores de p para los diferentes parámetros que se registraron en las incubaciones cuando se comparaban con la
incubación con o sin lidocaína. Datos después de 24 horas de incubación
	Espermatozoides	Espermatozoides	Espermatozoides	Espermatozoides + LP
	\pm	+ LP normal, \pm	+ LP endometr.,	independientemente
	lidocaína	lidocaína	\pm	del diagnóstico \pm
			lidocaína	lidocaína
Libres, no adheridos a leucocitos	- - - - - - - - -	1,0	0,018 (d)	0,0021 (d)
Movimiento progresivo	Ausencia de	1,00	0,89	0,95
	movimiento
	progresivo con
	o sin lidocaína
Movimiento no progresivo	0,18	0,025 (c.)	0,21	0,021 (c)
Estacionarios	0,78	0,26	0,58	0,22
Inmóviles (muertos)	0,50	0,038 (c)	0,003 (c)	0,00025 (c)
Viabilidad de leucocitos	- - - - - - - - -	0,78	0,51	0,57
Espermatozoides adheridos a	- - - - - - - -	1,00	0,53	0,63
leucocitos
c) más en el grupo de lidocaína
d) más libres en el grupo de lidocaína

En esta investigación se incluye el impacto de la lidocaína sobre la supervivencia de los espermatozoides y su efecto sobre la fagocitosis de los espermatozoides por los leucocitos peritoneales in vitro durante cinco días de incubación. Este estudio incluye sólo un donante de espermatozoides para evitar diferentes combinaciones inmunológicas que podrían ser un factor no controlado en los experimentos. Además, este estudio sigue la supervivencia de los espermatozoides durante un periodo de hasta 5 días, mientras que estudios previos han investigado la supervivencia de los espermatozoides durante un período de 24 horas. Además, no sólo se contó el número de espermatozoides libres no fagocitados, sino también cuántos mostraban movimiento progresivo o estacionario, así como el número de espermatozoides vivos, muertos o libres (es decir, no adheridos a leucocitos).

Se ha confirmado que la reducción de la fertilidad en pacientes con endometriosis se debía a la fagocitosis de los espermatozoides. También se ha demostrado el aumento de la capacidad de fagocitosis de los macrófagos peritoneales procedentes de pacientes con endometriosis mediante perlas fluorescentes.

Otros estudios de fagocitosis de espermatozoides no han considerado el problema que se produce con la pérdida de leucocitos que se adhieren a un material más que a otro. Se han usado contenedores de vidrio para almacenar líquido peritoneal. El vidrio tiene la máxima adherencia de leucocitos y se ha usado para separar los macrófagos. Se ha elegido el polipropileno como alternativa mejor que el vidrio en relación con el problema de la adherencia celular, aunque es menos óptimo que el Teflón que se ha usado en el procedimiento de la presente invención.

El hallazgo de más espermatozoides muertos en las incubaciones con lidocaína a lo largo del tiempo se debe considerar como un efecto de la reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en presencia de lidocaína, ya que en las incubaciones de los espermatozoides solos o con lidocaína no se encontraron efectos adversos sobre los espermatozoides. Ésta debe ser también la explicación del hallazgo del aumento de espermatozoides con movimiento no progresivo en las incubaciones de lidocaína (véase la Figura 3). La reducción de la motilidad progresiva en ausencia de líquido peritoneal podría ser una indicación de que el LP (líquido peritoneal) contiene sustancias necesarias para que los espermatozoides mantengan su función.

Como se ha mencionado en la introducción, las fimbrias de las trompas de Falopio están constantemente humedecidas por líquido peritoneal que, en el caso de las pacientes que tienen endometriosis, reduce la capacidad de captación del huevo. Como se ha demostrado en este estudio, los leucocitos del líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis son más potentes fagocitando espermatozoides. De este modo, las mujeres con endometriosis pueden tener dos factores que contribuyen a la reducción de la fertilidad. Este estudio también ha indicado la posibilidad de usar el efecto de la lidocaína para reducir la fagocitosis de los espermatozoides.

En resumen, este estudio ha demostrado una reducción de la fagocitosis de los espermatozoides en presencia de lidocaína. Este fenómeno debe seguirse con ensayos clínicos aleatorizados de insuflaciones con solución salina o soluciones de lidocaína/salino antes de la ovulación (momento del pico de LH).

Se ha llevado a cabo un estudio para analizar más a fondo la interacción entre espermatozoides y leucocitos en pacientes con endometriosis y encontrar una aproximación terapéutica potencial. Para excluir las influencias inmunológicas, se usó sólo un donante de esperma. Se valoraron la fagocitosis y la viabilidad de los espermatozoides durante la incubación en líquido peritoneal procedente de mujeres sanas y mujeres con endometriosis. Las incubaciones se realizaron con o sin el suplemento de lignocaína que se eligió debido a su efecto, previamente documentado, como estabilizante de la membrana celular. De este modo, la hipótesis era que la lignocaína podría bloquear la fagocitosis de espermatozoides y, por tanto, se hicieron las incubaciones de los espermatozoides con líquido peritoneal sin centrifugar, es decir, con fagocitos. Se añadió lignocaína para valorar su efecto sobre los espermatozoides solos en medio celular, así como el efecto sobre los fagocitos del líquido peritoneal. Se estudiaron diariamente las muestras procedentes de las incubaciones y se contó el número de espermatozoides viables y muertos. El número de espermatozoides libres, no adheridos a leucocitos, aumentaba significativamente cuando se incubaban en líquido peritoneal humano suplementado con lignocaína. De este modo, la lignocaína contribuye a aumentar el número de espermatozoides libres y mantener la posibilidad de fertilizar un ovocito.

La administración de las sustancias y compuestos activos se puede realizar mediante una diversidad de formas. Los compuestos activos pueden incluir, pero no de forma limitante, anestésico local, solución salina fisiológica, solución de Ringer, emulsiones de aire y lípidos. Por ejemplo, puede introducirse en el cuello o en la cavidad uterina un catéter delgado pequeño y se llena un pequeño manguito de goma con solución salina para evitar la pérdida por retroceso. A continuación puede infundirse el líquido a través de la cavidad uterina, se usan 10-20 ml, lo que significa que el líquido tiene que desbordarse por los tubos puesto que la cavidad uterina contiene sólo 1-2 ml. No se debe usar o necesitar presión puesto que el paso a través de los tubos tiene que ser fácil. El líquido tiene la temperatura ambiente normal, pero también puede estar a temperatura fisiológica.

El procedimiento con insuflación empíricamente tiene como resultado la reducción del dolor menstrual (dismenorrea) y del SPM (síndrome premenstrual). Esto puede ser debido al efecto local del anestésico local (es decir, lignocaína) en la reducción de los implantes endometriales o en la actividad hormonal en los ovarios. Además, la reducción de la dismenorrea y del SPM se puede deber al efecto mecánico de la eliminación del tapón mucoso o adherencias menores en las trompas de Falopio alrededor de los implantes endometriales. Otro factor puede ser el efecto mecánico del cambio hormonal debido a la mejora del flujo mecánico a través de las trompas de Falopio que podría incrementar el drenaje hormonal del líquido peritoneal desde esta cavidad a la cavidad uterina. El procedimiento de insuflación también diluye y reduce la concentración hormonal en el líquido peritoneal y se pensó que el SPM se debía parcialmente al nivel hormonal en suero, que está relacionado con el nivel en la cavidad peritoneal. Esta disminución inesperada del dolor menstrual y del SPM de las pacientes que se trataron mediante insuflación es nueva y no se ha descrito anteriormente.

Para las pacientes con endometriosis, el tratamiento con lignocaína podría ser un medio para aumentar las probabilidades de concepción. Desde febrero de 1998 está en curso un estudio clínico para evaluar este efecto in vivo y si se puede usar el procedimiento como alternativa para ayudar a fertilizaciones tales como la FIV (fertilización in vitro). La lignocaína se ha usado durante muchos años sin que se haya informado de ningún efecto adverso durante la gestación. Durante este ensayo clínico para el tratamiento de la infertilidad en pacientes con endometriosis, se han realizado las insuflaciones antes de la ovulación con solución de Ringer con o sin suplemento de lignocaína. Se han registrado gestaciones en las mujeres que participaban en el estudio, la propia insuflación, como las realizadas durante la exploración con rayos X de las trompas de Falopio, puede proporcionar una tasa de concepción del 7% y la tasa de concepciones espontáneas de mujeres con endometriosis es de 5-10%. Se ha registrado un interesante efecto secundario en el grupo de mujeres tratadas en cuanto a la disminución del dolor menstrual (dismenorrea) y del síndrome premenstrual (SPM). Estos efectos secundarios pueden tener las siguientes explicaciones potenciales:

- Efecto mecánico del procedimiento de insuflación, es decir, limpieza de las trompas de Falopio y aumento de la captación hormonal desde el líquido peritoneal al útero y reducción de los niveles séricos y, por tanto, de los síntomas del SPM;

- Efecto beneficioso local del anestésico local y reducción de la actividad inflamatoria y/u hormonal y, por tanto, reducción del dolor y del SPM;

- Las pacientes consiguieron atención extra, lo que tenía un efecto secundario psicológicamente positivo;

- Es un efecto de un componente del catéter usado para la insuflación, por ejemplo, restos de tensioactivo después de la producción y limpieza del catéter; y

- Es una combinación de dos o más de los efectos mencionados anteriormente.

Claims

1. Uso de una composición que comprende lidocaína junto a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento que se pretende administrar directamente en la cavidad peritoneal mediante un catéter para tratar y/o prevenir situaciones de dismenorrea en mujeres, producidas por actividad inflamatoria y/u hormonal de la cavidad peritoneal.

2. Uso de la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición comprende al menos cinco \mug/ml de lidocaína.

3. Uso de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque dicha composición además comprende un hialuronano en una cantidad eficaz para disminuir implantes endometriales y reducir la actividad hormonal en los ovarios de una mujer, para reducir los síntomas premenstruales de la mujer.

4. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicha composición además comprende hialuronano, sales farmacéuticamente aceptables, vehículos fisiológicamente aceptables y/o sustancias auxiliares.