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ES2249059T3 - Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina. - Google Patents

Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.

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Publication number
ES2249059T3
ES2249059T3 ES99967934T ES99967934T ES2249059T3 ES 2249059 T3 ES2249059 T3 ES 2249059T3 ES 99967934 T ES99967934 T ES 99967934T ES 99967934 T ES99967934 T ES 99967934T ES 2249059 T3 ES2249059 T3 ES 2249059T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
butyl
substituted
moiety
optionally substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99967934T
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Albers
Klaus Urbahns
Andrea Vaupel
Michael Harter
Delf Schmidt
Beatrix Stelte-Ludwig
Christoph Gerdes
Elke Stahl
Jorg Keldenich
Ulf Bruggemeier
Klemens Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Application granted granted Critical
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol, un resto alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido.

Description

Nuevos compuestos de bifenilo y análogos de bifenilo como antagonistas de integrina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos bifenilo y análogos de bifenilo, a su preparación y a su uso como composiciones farmacéuticas, como antagonistas de integrina y en particular para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y la profilaxis del cáncer, arteriosclerosis, reestenosis, trastornos osteolíticos tales como osteoporosis, artritis reumatoide y enfermedades oftálmicas.
Antecedentes de la invención
Las integrinas son proteínas transmembrana heterodiméricas que se encuentran en la superficie de células y que desempeñan un papel importante en la adhesión de las células a la matriz extracelular. Los expertos reconocen cicloproteínas extracelulares tales como fibronectina o vitronectina en la matriz extracelular mediante la secuencia de RGD que se produce estas proteínas (RGD es el único código de letras para la secuencia de aminoácidos arginina-glicina-aspartato).
En general, las integrinas, tales como, por ejemplo, el receptor de vitronectina, que también se denomina receptor \alpha_{v}\beta_{3}, o como alternativa receptor \alpha_{v}\beta_{5} o el receptor GpIIb/IIIa desempeñan un papel importante en los procedimientos biológicos tales como migración de células y adhesión de células-matriz y de esa forma en las enfermedades en las que estos procedimientos son etapas cruciales. A modo de ejemplo pueden mencionarse, cáncer, osteoporosis, arteriosclerosis, reestenosis (reparación de estenosis después de angioplastia transluminal percutánea) y oftalmia.
El receptor \alpha_{v}\beta_{3} se produce, por ejemplo, en grandes cantidades en células endoteliales de crecimiento y hacen posible su adhesión a la matriz extracelular. De esta forma, el receptor \alpha_{v}\beta_{3} desempeña un papel importante en la angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, que es un pre-requisito crucial para el crecimiento tumoral y la formación de metástasis en carcinosis. Además, también responsable de la interacción entre osteoclastos, es decir células que reabsorben el tejido mineralizado, y la estructura ósea. La primera etapa en la degradación del tejido óseo consiste en la adhesión de osteoclastos al hueso. Esta interacción entre las células-matriz tiene lugar mediante el receptor \alpha_{v}\beta_{3}, que es por lo que la integrina correspondiente desempeña una parte importante en este procedimiento. Las enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis se incluyen por un desequilibrio entre la formación de huesos y la destrucción de hueso, es decir, la resorción de material óseo causada por la acumulación de osteoclastos.
Es posible demostrar que el bloqueo de los receptores mencionados anteriormente es un punto de partida importante para el tratamiento de trastornos de este tipo. Si la adhesión de células endoteliales de crecimiento a una matriz extracelular se suprime bloqueando sus receptores de integrina apropiados, por ejemplo, mediante un péptido cíclico o un anticuerpo monoclonal, las células endoteliales mueren. Por lo tanto, la angiogénesis no se produce, lo que conduce a un cese o resolución de crecimiento tumoral (cf., por ejemplo, Brooks y col., Cell, Volumen 79, 1157-1164, 1994).
Además, las propiedades invasivas de las células tumorales y por lo tanto su capacidad para la formación de metástasis se disminuyen notablemente si su receptor \alpha_{v}\beta_{3} está bloqueado por un anticuerpo (Brooks y col., J. Clin. Invest., Volumen 96, 1815, 1995).
La degradación del tejido óseo puede suprimirse por el bloqueo de los receptores \alpha_{v}\beta_{3} de los osteclastos, ya que estos después son incapaces de acumularse en el hueso para absorber su sustancia (documento WO 98/18461, pág. 1, 1.24 a pág. 2, 1.13).
Mediante el bloqueo del receptor \alpha_{v}\beta_{3} en células del músculo liso vascular de la aorta con la ayuda de antagonistas del receptor de integrina, pueden suprimirse la migración de estas células en la capa neoíntima y por lo tanto la angioplastia que conduce a arteriosclerosis y reestenosis (Brown y col., Cardiovascular Res., Volumen 28, 1815, 1994).
En los últimos años, por lo tanto se han buscado compuestos actúen como antagonistas de receptores de integrina. Por ejemplo, el documento WO 98/00395 describe el derivado de fenilanina para-sustituido (I), que muestra un valor de CI_{50} de 0,13 nM en un ensayo del receptor \alpha_{v}\beta_{3}, y un valor de CI_{50} de 0,16 nM en un ensayo del receptor \alpha_{v}\beta_{5}:
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El compuesto (I) mencionado anteriormente tiene una unidad guanidina, mediante la cual la disponibilidad oral está limitada a causa de la velocidad de aclaramiento relativamente rápida del compuesto en el tracto digestivo. De esta forma, el compuesto (II), por ejemplo, se administra preferiblemente por vía parenteral (cf. documento WO 98/00395, pág. 25, 1.31-32).
Además, el documento WO 98/18461, por ejemplo, describe compuestos de naftilo tales como (II), que tienen un valor de CI_{50} en el intervalo de 0,4 a 110 nM contra el receptor \alpha_{v}\beta_{3} en un ensayo SPA.
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Los núcleos de bifenilo están presentes en numerosas composiciones farmacéuticas. Los experimentos realizados hasta ahora para establecer antagonistas de integrina que tengan un núcleo de bifenilo sólo han conducido, sin embargo, a compuestos que tienen una actividad relativamente escasa. De esta forma, además de las numerosas sustancias incluidas por una fórmula general, el documento WO 94/12181 describe realmente los compuestos bifenilo (III) como antagonistas del receptor GpIIb/IIIa. El uso de estos compuestos como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3} o \alpha_{v}\beta_{5} no se describe:
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Los compuestos bifenilo tales como (IV) preparados por B.R. Neustadt y col., muestran actividad como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3} que está muy por debajo de los conocidos antagonistas de integrina, que es por lo que no son estructuras principales adecuadas de acuerdo con este documento (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2395, 1998, en particular pág. 2398, segundo párrafo):
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El objeto de la presente invención fue desarrollar compuestos que mostrasen una alta actividad como antagonistas de integrina y en particular contra el receptor \alpha_{v}\beta_{3} y/o \alpha_{v}\beta_{5}.
Sumario de la invención
El presente objetivo se consigue de acuerdo con la invención mediante los compuestos bifenilo sustituidos definidos a continuación. En particular, resulta que los compuestos bifenilo de acuerdo con la invención tienen una actividad muy elevada como antagonistas de integrina, especialmente contra el receptor \alpha_{\nu}\beta_{3} y/o \alpha_{\nu}\beta_{5}.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
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en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol, un resto alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'},-NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos o un resto heterocíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, alquenilo C_{2}-C_{6} o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, o un resto heterocíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol;
U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-;
cada uno de A y B es independientemente uno del otro un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente pudiendo tener cada uno opcionalmente más sustituyentes,
W es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
C es un enlace directo o
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R^{3} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o se conecta a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o se conecta a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino opcionalmente sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'}, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{6} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo o arilcarbonilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, R^{4} Y o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6}está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
con la condición de que si A es un grupo fenileno y V es -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-, C no sea un enlace directo y X no sea N; y sus sales fisiológicamente aceptables y estereoisómeros.
Si un cierto sustituyente variable está presente más de una vez en una fórmula general (por ejemplo, R^{2'} en -NR^{2'}
COOR^{2'}), el significado de cada sustituyente puede elegirse independientemente de los demás de la lista dada en la respectiva definición.
De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1), en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluoro-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromo-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo o un grupo de fórmula
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U es un enlace directo,
V es un grupo alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi o halógeno;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-4} opcionalmente sustituido;
C es un enlace directo o
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R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, dialquilamino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4},
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en la que Z es hidrógeno, CH_{3}, NO_{2} o -NH_{2},
o R^{3} está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-butilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{3} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN_{2}O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'} o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) de acuerdo con esta realización son aquellos en los que
R^{2} es -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 23,5,6-tetrametilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluoro-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromo-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo o un grupo de fórmula
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y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Los compuestos particularmente preferidos de formula (1) son aquellos en los que
R^{2} es -NR^{2'}SO_{2}R^{2''} o -NR^{2'}COOR^{2'};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluorofenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo, un grupo de fórmula
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A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta 2 residuos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
C es un enlace directo o
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21 
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R^{5} está ausente, es -NO_{2}, -CN, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos adicionalmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con la presente realización aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}- o -CHR^{7}(CH_{2})_{1-4}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''}, -NR^{7'}COOR^{7'}, -NR^{7'}COR^{7'}, -NR^{7'}CONR^{7'}_{2} o -NR^{7'}CSNR^{7'}_{2};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo u 8-quinolinilo,
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) en este caso aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo;
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''} o -NR^{7'}COOR^{7''};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo u 8-quinolinilo,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta 2 restos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
C es un enlace directo o
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W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-
X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos adicionalmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con la presente realización aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es un grupo alquileno C_{1-5} que está opcionalmente sustituido con uno o más restos R^{7} que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico del mismo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido o un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) en este caso aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta dos restos fluoro
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
C es un enlace directo o
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W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-
X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1), en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, del mismo, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
V es -NR^{8}CO- o -NR^{8}SO_{2}-;
R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, fenilpropilo, fenoxietilo o un derivado sustituido de los mismos;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- ó 2,5-tienileno de enlace puente que están no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi o halógeno;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
\newpage
C es
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R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{4}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-butilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}; uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{4}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con esta realización aquellos en los que
U es un enlace directo o -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido o piridilo;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o hasta dos restos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-;
C es
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X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Otro grupo de compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con esta realización son aquellos en los que
A es un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente que no está sustituido o tiene al menos un resto alcoxi y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Otras realizaciones de la invención son como se describen a continuación.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula general (1)
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en la que
R^{1} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, un residuo alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2''}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2''} es un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-;
cada uno de A y B es independientemente uno del otro un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcional y adicionalmente sustituido;
W es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
C es un enlace directo o
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R^{3} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino opcionalmente sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'}, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye X y que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{6} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, R^{4}, Y o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
con la condición de que si V es -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-, C no sea un enlace directo y X no sea N; y sus sales fisiológicamente aceptables y estereoisómeros.
De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1), en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2''}, NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo u 8-quinolinilo,
U es un enlace directo,
V es un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-4} opcionalmente sustituido;
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C es un enlace directo o
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R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, dialquilamino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},
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o está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a29) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'} o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a29) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (I) de acuerdo con esta realización aquellos en los que
R^{2} es -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2''}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo u 8-quinolinilo,
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos particularmente preferidos de formula (1) aquellos en los que
R^{2} es -NR^{2}SO_{2}R^{2''} o -NR^{2'}COOR^{2''};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo u 8-quinolinilo,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace opcionalmente sustituido con metoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace opcionalmente sustituido con metilo;
C es
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
W es un enlace directo;
X es O o S;
Y es un enlace directo;
R^{5} está ausente;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
\newpage
Son compuestos adicionalmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con la presente realización aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}- o -CHR^{7}(CH_{2})_{1-4}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''}, -NR^{7'}COOR^{7''}, -NR^{7'}COR^{7'}, -NR^{7'}CONR^{7'}_{2} o -NR^{7'}CSNR^{7'}_{2};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difIuorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo u 8-quinolinilo,
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) en este caso aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo;
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''} o -NR^{7'}COOR^{7''};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo u 8-quinolinilo,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
\newpage
C es
33
W es un enlace directo;
X es O o S;
Y es un enlace directo;
R^{5} está ausente;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos adicionalmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con la presente realización aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es un grupo alquileno C_{1-5} que está opcionalmente sustituido con uno o más restos R^{7} que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido del mismo, un resto alquenilo opcionalmente sustituido o un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) en este caso aquellos en los que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace opcionalmente sustituido con metilo;
C es
34
W es un enlace directo;
X es O o S;
Y es un enlace directo;
R^{5} está ausente;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1), en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido del mismo, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
V es -NR^{8}CO- o -NR^{8}SO_{2}-;
R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, fenilpropilo, fenoxietilo o un derivado sustituido de los mismos;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace que está no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
C es
35
R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido del mismo, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a29) o está conectado a uno de R^{4}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a29) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a29) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{4}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) de acuerdo con esta realización aquellos en los que
U es un enlace directo o -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metoxi;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
W es un enlace directo;
Y es un enlace directo;
y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente que tienen la fórmula general (1),
36 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
a) reacción de un derivado de ácido carboxílico de fórmula (2)
37
en la que
P es un grupo protector convencional, una fase sólida usada para realizar una reacción de fase sólida o R^{1} es como se define en la reivindicación 1;
A es un grupo fenileno que está 1,3- o 1,4-sustituido o un grupo tienileno que está 2,4- o 2,5-sustituido con respecto a V y L y opcionalmente tiene más restos;
L es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N_{2}^{+} o un resto organometálico; y los demás restos son como se han definido anteriormente;
con un compuesto fenilo de fórmula (3)
(3)M - B - W - D
en la que
M es -H, -I, -N_{2}^{+}, -COOCOBNO_{2} o un resto organometálico;
B es un grupo fenileno que está 1,3- o 1,4-sustituido con respecto a M y W-D y opcionalmente tiene más restos;
W es como se define en la reivindicación 1;
D es -NO_{2}, -NH_{2} o -CHO;
dando un compuesto bifenilo o tienil-fenilo de fórmula (4)
38
en la que los restos son como se han definido anteriormente;
b) conversión del residuo D en el correspondiente grupo amino, si D no es -NH_{2}; y
c) si es apropiado, derivación de los átomos de nitrógeno presentes en los momentos preferidos dentro del procedimiento de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicamente aceptables por reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico.
En el procedimiento de acuerdo con la invención todas las etapas pueden realizarse durante la unión del derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) con una fase sólida.
Además, de acuerdo con una realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, un derivado de ácido carboxílico de fórmula (2), en la que
L es -F, -Cl, -Br o -I
y los demás restos son como se han definido anteriormente,
se hace reaccionar con un compuesto fenilo de fórmula (3), en la que
M es un resto organometálico;
y los demás restos son como se han definido anteriormente,
en presencia de un compuesto paladio y de un fosfano.
Preferiblemente, en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención se emplea un derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) que contenga un grupo sulfonamida o carbamato que se formó por la reacción de un grupo amino del correspondiente precursor del derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) con un haluro de sulfonilo o un haluro de carbamoílo.
Se prefiere más que en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención, en el caso en el que D es -NO_{2} en el compuesto de fórmula (4), la conversión de D en un grupo amino se realice en presencia de un compuesto de estaño (II).
Se prefiere más que en el procedimiento anterior de acuerdo con la invención, en el caso en el que D es -CHO en el compuesto de fórmula (4), la conversión de D en un grupo amino por reacción con una amina se realice en condiciones reductoras.
Se prefiere más que el compuesto de fórmula (4) en la que D es un grupo amino se convierta en una unidad urea o tiourea por una reacción de este grupo amino con un derivado de ácido carbónico o derivado de ácido tiocarbónico y una posterior reacción con una amina de fórmula NHR^{4}R^{6}, en la que R^{4} y R^{6} son como se han definido anteriormente.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos definidos anteriormente.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos descritos anteriormente para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen acción antagonista de integrina.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula general (1)
39
en la que
R^{1} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2''} es un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-;
cada uno de A y B es independientemente uno del otro un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente, pudiendo tener opcionalmente cada uno más sustituyentes,
W es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
C es un enlace directo o
40
R^{3} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino opcionalmente sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'}, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{6} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo o arilcarbonilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, R^{4}, Y o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
y sus sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, para la producción de una composición farmacéutica para la inhibición de la angiogénesis y/o para la terapia y profilaxis del cáncer, enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis, arteriosclerosis, reestenosis, artritis reumatoide y trastornos oftálmicos. En este caso, se prefiere particularmente que, para la producción de la composición farmacéutica, se empleen compuestos tales como los que se definen en una de las reivindicaciones 1 a 11 adjuntas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La invención se ilustra con más detalle a continuación con referencia a las realizaciones preferidas que, sin embargo, no están limitadas de forma alguna. En la siguiente descripción, los sustituyentes bivalentes se indican de forma que su respectivo extremo izquierdo está conectado al grupo izquierdo indicado del correspondiente sustituyente de fórmula (1) y su respectivo extremo derecho está conectado al grupo derecho indicado del correspondiente sustituyente de fórmula (1). Si, por ejemplo, en la fórmula (1), el resto V es -NR^{8}SO_{2}-, el átomo de nitrógeno está conectado al resto U y el átomo de azufre está conectado al resto A.
Los compuestos de acuerdo con la invención comprenden, como principal elemento estructural, un núcleo bifenilo que enlaza mediante puentes un resto que tiene un grupo carboxilo terminal con un resto que incluye al menos un átomo de nitrógeno en la cadena principal, que es un constituyente de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina que se incorpora opcionalmente en un sistema de anillo cíclico. En el núcleo bifenilo, el anillo de fenilo A que se encuentra más cerca del grupo carboxilo terminal puede estar opcionalmente reemplazado por un grupo tiofeno. Además de uno de los restos mencionados anteriormente, el núcleo bifenilo puede tener además otros sustituyentes.
La unidad carboxilo terminal puede estar presente en forma de un ácido carboxílico libre o en forma de un éster. En el caso en que la unidad carboxilo terminal está esterificada, en principio pueden usarse todos los ésteres de ácido carboxílico que pueden obtenerse de acuerdo con los procedimientos convencionales y que pueden metabolizarse en el cuerpo humano en el ácido carboxílico libre, tales como los correspondientes ésteres alquílicos, ésteres cicloalquílicos, ésteres arílicos y análogos heterocíclicos de los mismos, de acuerdo con la invención, donde se prefieren los ésteres alquílicos, ésteres cicloalquílicos y ésteres arílicos y el resto alcohólico puede tener más sustituyentes. Se prefieren particularmente ésteres de alquilo C_{1-6} tales como el éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, ciclopropil éster, ciclopropilmetil éster, ciclobutil éster, ciclopentil éster, ciclohexil éster o ésteres arílicos tales como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolílico.
Los ésteres mencionados anteriormente pueden emplearse como profármacos para la inhibición de la angiogénesis y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio, tales como cáncer, osteoporosis, arteriosclerosis, reestenosis, artritis reumatoide u oftalmia, ya que se convierten fácilmente en el correspondiente ácido carboxílico en animales y seres humanos. Sin embargo, para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente, los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención se usan preferiblemente en una forma en la que la unidad carboxilo terminal está presente en forma de un ácido carboxílico libre.
Para el uso médico, los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención también pueden emplearse en forma de sus sales fisiológicamente aceptables. De acuerdo con la invención, se entiende que sales fisiológicamente aceptables significa sales no tóxicas que, en general, son accesibles por reacción de los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención con una base o ácido inorgánico u orgánico usado convencionalmente para este propósito. Son ejemplos de sales preferidas de los compuestos de fórmula general (1) de acuerdo con la invención las sales de metales alcalinos correspondientes, por ejemplo, sal de litio, potasio o sodio, las sales de metales alcalinotérreos correspondientes tales como sal de magnesio o calcio, una sal de amonio cuaternario tal como, por ejemplo, la sal trietilamonio, acetato, bencensulfonato, benzoato, dicarbonato, disulfato, ditartrato, borato, bromuro, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, fumarato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato y valerato, y otras sales usadas para propósitos médicos.
La unidad carboxilo terminal está conectada al núcleo bifenilo o al núcleo tiofen-fenilo por medio de una cadena alquileno que puede tener opcionalmente otros sustituyentes. Con de ciertos límites, es posible controlar la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención contra receptores de integrina tales como, en particular, los receptores \alpha_{\nu}\beta_{3} o \alpha_{\nu}\beta_{5}, mediante la distancia entre la unidad carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo, donde en el caso en el que están presentes más de un átomo de nitrógeno en la cadena principal del resto respectivo, el átomo de nitrógeno que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B del núcleo es decisivo. Además del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo, preferiblemente no deben encontrarse más de 6 átomos en la cadena principal entre estos dos elementos estructurales. Sin embargo, se prefieren los compuestos en los que, además del núcleo bifenilo o el núcleo tiofen-fenilo, se encuentran menos de 6 átomos adicionales en la cadena principal entre la unidad carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo. De acuerdo con la presente invención, son compuestos particularmente preferidos aquellos en los que el átomo de nitrógeno mencionado anteriormente del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina se une directamente o mediante un grupo -CH_{2}- al anillo de fenilo B del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo y, al mismo tiempo, la unidad carboxilo terminal se separa del anillo de fenilo A del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo mediante dos a cuatro átomos en la cadena principal.
La cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal al anillo de fenilo A del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo puede tener como alternativa otros sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono que forman la cadena alquileno. Estos sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo que consta de hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2}, donde R^{2'} puede ser hidrógeno, un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido y R^{2''} puede ser un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido. El resto alquilo puede ser preferiblemente un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo. El resto alquenilo puede ser preferiblemente un alquenilo C_{2}-C_{6} que tiene uno o dos dobles enlaces tal como, por ejemplo vinilo, alilo, prop-1-en-ilo, isopropenilo, but-1-enilo, buta-1,3-dienilo. El resto cicloalquilo puede ser preferiblemente un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El resto arilo puede ser preferiblemente fenilo, bencilo o tolilo. Como ejemplo para arilo sustituido puede mencionarse p-fluorobencilo. El resto heterocíclico puede ser preferiblemente pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol. El resto alquenilo puede ser una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna. Los restos mencionados anteriormente pueden tener como alternativa uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, restos heterocíclicos tales como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un grupo halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación, por ejemplo, de una unidad naftilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
Son sustituyentes preferidos entre los que se encuentran opcionalmente en la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal al anillo de fenilo A del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2}, donde R^{2'} puede ser hidrógeno, un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido y R^{2''} puede ser un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido. R^{2'} se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, mientras que R^{2''} se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un alquilo C_{1-6} sustituido tal como, por ejemplo 1,1,1-trifluoro-n-but-4-ilo, un alquenilo C_{2-6} que tiene un doble enlace tal como, por ejemplo alilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, tal como p-fluorobencilo, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 4-cloro-2-trifluorofenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 8-quinolinilo, un grupo de fórmula
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De acuerdo con la invención, son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) aquellos en los que un grupo sulfonamida o carbamato se encuentra en la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal con el anillo de fenilo A del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo. El grupo sulfonamida o carbamato se encuentra preferiblemente en la posición \alpha- y \beta- del grupo carboxilo terminal. Sin embargo, también pueden encontrarse más de 2 átomos de carbono entre el carbono del carboxilo del grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno de la unidad sulfonamida o carbamato. De acuerdo con la presente invención, el grupo sulfonamida, si están presentes, lleva particular y preferiblemente un resto R^{2''} en el átomo de azufre, que se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, tal como p-fluorobencilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo,2,3,5, 6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 8-quinolinilo o un grupo de fórmula
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Si está presente, el grupo carbamato lleva particular y preferiblemente un resto R^{2'} como componente alcohólico que se selecciona entre el grupo compuesto por un resto alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un resto cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos tal como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, y que es particular y preferiblemente un resto bencilo.
De acuerdo con un aspecto más, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1) en la que el grupo carboxilo terminal se une al anillo de fenilo/tienilo A del núcleo bifenilo o del núcleo tienil-fenilo mediante una unidad alquilensulfonamida o una unidad alquilenamida, es decir, un grupo -NRSO_{2}- o -NR-CO- se inserta entre la cadena alquileno y el anillo de fenilo/tienilo A del núcleo, uniéndose el anillo de fenilo/tienilo A del núcleo al átomo de azufre de la unidad sulfonamida o al átomo de carbono del carboxilo de la unidad amida. De acuerdo con los detalles anteriores, la cadena alquileno que se encuentra entre el grupo carboxilo terminal y la unidad sulfonamida o amida puede tener opcionalmente, en este caso, otros sustituyentes, donde se prefiere un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, feniletilo o tolilo, un resto heterocíclico tal como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, que como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, restos heterocíclicos tales como pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o grupos funcionales tales como un doble enlace un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los residuos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
Son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con esta realización aquellos en los que la cadena alquileno que conecta el grupo carboxilo terminal y la unidad sulfonamida o amida de enlace puente tiene un resto fenilo, aminofenilo, bencilo o piridilo en la posición \alpha- o \beta- de la unidad carboxilo terminal.
En los compuestos de este aspecto donde una unidad sulfonamida o amida se inserta entre la cadena alquileno correspondiente y el anillo de fenilo/tienilo A del núcleo, la cadena alquileno entre el grupo carboxilo terminal y la unidad sulfonamida o amida de enlace puente debe comprender preferiblemente no más de dos átomos de carbono en su cadena principal de forma que, como se ha mencionado anteriormente, además del núcleo bifenilo o del núcleo tiofen-fenilo preferiblemente no estén presentes más de 6 átomos entre el grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina que esté más cerca del anillo de fenilo B en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo bifenilo o tienil-fenilo.
El átomo de nitrógeno de la unidad sulfonamida o amida de enlace puente puede tener opcionalmente un resto que se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos tal como, por ejemplo, feniletilo, fenilpropilo o fenoxietilo.
El núcleo bifenilo o tienil-fenilo es el elemento estructural central de los compuestos de acuerdo con la invención. Enlaza mediante puentes el resto en el anillo de fenilo/tienilo A que incluye el grupo carboxilo terminal con el resto en el anillo de fenilo B que comprende al menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina en su cadena principal. Preferiblemente, además, no tiene más sustituyentes. Sin embargo, cada uno de los dos anillos de fenilo/tienilo puede tener más sustituyentes. Preferiblemente, el anillo de fenilo/tienilo A, es decir, el anillo conectado directamente al resto que incluye el grupo carboxilo terminal, tiene uno o más restos alquilo C_{1-6} adicionales tales como, por ejemplo, metilo o etilo, restos halógeno tales como, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo, preferiblemente uno o dos restos fluoro, restos alcoxi, preferiblemente un resto alcoxi C_{1-6} tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, particularmente, preferiblemente uno o más restos metoxi, y el anillo de fenilo B, es decir, el anillo al que se une el resto que incluye al menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina en su cadena principal, tiene uno o más restos alquilo, preferiblemente un resto alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un resto cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y particularmente preferiblemente uno o más grupos metilo. En este caso, los anillos A y B pueden tener independientemente uno del otro uno o más de los sustituyentes adicionales mencionados anteriormente.
Los dos anillos de fenilo pueden unirse entre sí en la posición 1,3 ó 1,4 y al resto que incluye el grupo carboxilo terminal y al resto que incluye al menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina en su cadena principal, es decir, el resto que incluye el grupo carboxilo terminal y el anillo de fenilo B puede estar sustituido en posición meta- o para- entre sí en el anillo de fenilo A, y al mismo tiempo el anillo de fenilo A y el resto que incluye al menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina en su cadena principal puede estar sustituido en la posición meta- o para- entre sí en el anillo de fenilo B, siendo posible cada combinación de los patrones de sustitución mencionados anteriormente para el núcleo bifenilo de los compuestos de acuerdo con la invención. En el caso de que A sea un anillo de tiofeno, éste puede por tanto unirse en la posición 2,5 ó 2,4 al anillo B y al resto que incluye el grupo carboxi terminal. De acuerdo con la presente invención, se prefieren particularmente los compuestos cuyo núcleo de fenilo de acuerdo con la definición anterior consta de un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B p-sustituido, un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido, un anillo de fenilo A m-sustituido y un anillo de fenilo B p-sustituido, o un anillo de fenilo A m-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido B. De acuerdo con la presente invención, se prefieren particularmente los compuestos cuyo núcleo de bifenilo de acuerdo con la definición anterior consta de un anillo de fenilo A p-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido. De acuerdo con otra realización particularmente preferida, el núcleo consta de un anillo de tienilo A 2,5-sustituido y un anillo de fenilo B m-sustituido o p-sustitui-
do.
Como tercer elemento estructural, además del núcleo de bifenilo o de tienil-fenilo y del resto que incluye un grupo carboxilo terminal, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un grupo que en su cadena principal comprende al menos un átomo de nitrógeno de un grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina. Este átomo de nitrógeno puede unirse al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo o de tienil-fenilo directamente o mediante una cadena alquileno. Esta cadena alquileno consta preferiblemente de al menos 4 átomos de carbono en la cadena principal, donde de las consideraciones mencionadas anteriormente, además del núcleo de bifenilo entre el grupo carboxilo terminal y el átomo de nitrógeno del grupo amino, grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B, no deben estar presentes más de 6 átomos más. Como ejemplo preferido, el anillo B y el átomo de nitrógeno del grupo amino, amida, urea, tioamida, tiourea, amidina, enamina o guanidina se conecta mediante un grupo -CH_{2}- o mediante un enlace directo. Como alternativa, esta cadena alquileno puede tener más sustituyentes que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un resto heterocíclico tal como pirrol, pirrolidina, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrol, pirrolidina, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina o pirimidina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
El átomo de nitrógeno que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo o tienil-fenilo, que está más cerca del anillo de fenilo B, puede ser un constituyente de un grupo amino opcionalmente sustituido o puede encontrarse próximo a una unidad -C=O, unidad -CONR_{2}, -unidad -C=S, unidad -CSNR_{2}, -unidad -C=NR, unidad -C=CHNO_{2}, unidad C=CHCN o una unidad -CNRNR_{2} y de esta manera puede ser un constituyente de un grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina.
En el caso en el que el átomo de nitrógeno que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo, que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B, sea un constituyente de un grupo amino, éste puede no estar sustituido o puede tener uno o dos sustituyentes, es decir, puede ser un constituyente de un grupo amino primario, secundario o terciario. Estos sustituyentes pueden ser independientes uno del otro o simultáneamente hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o pueden unirse entre sí y de esta manera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico. En este caso, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un perfluoroalquilo C_{1-4} tal como, por ejemplo CF_{3}, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un arilcarbonilo tal como por ejemplo benzoílo, un resto heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un perfluoroalquilo C_{1-4} tal como por ejemplo CF_{3}, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Son sustituyentes particularmente preferidos aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 2-metilbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4},
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en la que Z es hidrógeno, CH_{3}, -NO_{2} o -NH_{2},
En el caso en el que los dos sustituyentes del átomo de nitrógeno que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B se conecten entre sí y formen de esta manera un sistema heterocíclico con el átomo de nitrógeno, el sistema heterocíclico formado puede seleccionarse, por ejemplo, entre la siguiente lista no exclusiva:
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en la que los sistemas de anillos mostrados pueden tener uno o más restos que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un resto heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-4} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, a halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter en particular un grupo alcoxi C_{1-6} tal como por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma.
De los sistemas de anillos mostrados anteriormente, se prefieren los sistemas de anillos de cuatro a seis miembros.
Como se ha mencionado anteriormente, el átomo de nitrógeno de la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo o tienil-fenilo, que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B, también puede ser un constituyente de una de las siguientes unidades funcionales:
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donde la lista anterior no es una enumeración concluyente de todas las unidades estructurales posibles.
De acuerdo con la invención, además de las unidades estructurales preferidas mencionadas anteriormente, también se incluyen análogos de las mismas donde uno o más sistemas de anillos de 4 a 6 miembros están condensados con el heterociclo, tal como, por ejemplo, lo análogos benzo-condensados correspondientes de las unidades estructurales anteriores.
En las unidades estructurales mostradas anteriormente, cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{6} puede ser hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un perfluoroalquilo C_{1-4} tal como, por ejemplo CF_{3}, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo o ciclo-heptilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un aril C_{6-10}-carbonilo tal como, por ejemplo, benzoílo, un resto heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un perfluoroalquilo C_{1-4} tal como por ejemplo, CF_{3}, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidro-quinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter en particular un grupo alcoxi C_{1-6} tal como por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Son sustituyentes particularmente preferidos aquellos tales como hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, o uno de los restos (a1) a (a51) mencionados anteriormente.
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Sin embargo, en las unidades estructurales anteriores, R^{4} y R^{6} también pueden estar unidos entre sí y pueden formar un sistema de anillos heterocíclicos con el átomo de nitrógeno al que están unidos. Son ejemplos de estos anillos que pueden mencionarse:
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donde la enumeración anterior no es concluyente y los sistemas de anillos formados a partir de la conexión de R^{4} y R^{6} pueden tener uno o más restos que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un resto heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidro-quinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un resto arilo tal como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. De los sistemas de anillos formados a partir de la conexión de R^{4} y R^{6}, se prefieren los sistemas de anillos de cuatro a seis miembros. De acuerdo con la invención, se prefieren particularmente los compuestos en los que al menos uno de los restos R^{3}, R^{4} o R^{6} es H.
Además, en las unidades estructurales anteriores, R^{5} puede ser hidrógeno, un resto alquilo C_{1-4} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un resto cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'} o -COOR^{5'}, donde R^{5'} puede ser un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos, y es preferiblemente un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos. Además, R^{5} puede estar conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos que incluye el átomo X al que R^{5} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
Además, en las unidades estructurales anteriores Y puede estar ausente o puede ser una unidad alquileno o alquino que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en su cadena principal. De acuerdo con la invención, Y, si está presente, tiene preferiblemente una cadena principal compuesta por un átomo de carbono. Además Y puede tener uno o más restos que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo o tolilo, un resto heterocíclico tal como, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o una unidad E- o Z-alqueno terminal o interna, y como alternativa puede tener uno o más restos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, restos cicloalquilo C_{3-7} tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, restos arilo tales como fenilo, bencilo, tolilo, naftilo, indolilo, restos heterocíclicos tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, imidazol, oxazolidina, oxazol, tiazolidina, tiazol, tiooxazol, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, triazol, tetrazol, pirimidina, purina, citosina, timina, uracilo, adenina, guanina o xantina, o grupos funcionales tales como un doble enlace a un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo nitro, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo sulfuro, un grupo mercaptano, un grupo ciano, un grupo isonitrilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo aldehído, un grupo ceto, un grupo carboxilo, un grupo éster, un grupo amida, un grupo sulfóxido o un grupo sulfona. Además, pueden condensarse uno o más anillos adicionales saturados o insaturados con los restos cíclicos mencionados anteriormente con la formación de, por ejemplo, una unidad naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo o un análogo parcial o completamente hidrogenado de la misma. Además, Y puede estar conectado a uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
De acuerdo con la invención, son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) aquellos en los que el átomo de nitrógeno que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B, que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B, es un constituyente de una unidad urea o tiourea. En este caso, son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) aquellos en los que una unidad urea o tiourea está unida directamente al anillo de fenilo B del núcleo de bifenilo.
Además, son compuestos particularmente preferidos de fórmula general (1) aquellos en los que el átomo de nitrógeno que se encuentra en la cadena principal del resto unido al anillo de fenilo B, que se encuentra más cerca del anillo de fenilo B es un constituyente de un grupo amino que está unido mediante un grupo metileno al anillo B. El grupo amino puede estar preferiblemente sustituido con uno de los restos (a1) a (a51).
La presente invención comprende los enantiómeros o diastereómeros individuales y los correspondientes racematos, mezclas de diastereómeros y sales de los compuestos definidos en la reivindicación 1. Además, también se incluyen, de acuerdo con la presente invención, todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos descritos anteriormente. La presente invención comprende además los isómeros E y Z puros de los compuestos de fórmula general (1) y sus mezclas de E/Z en todas las relaciones. Las mezclas de diastereómeros o mezclas de E/Z pueden separarse en los isómeros individuales mediante procedimientos cromatográficos. Los racematos pueden separarse en sus enantiómeros respectivos mediante procedimientos cromatográficos sobre fases quirales o por resolución de racematos.
Los compuestos descritos anteriormente pueden prepararse a partir de compuestos de partida disponibles en el mercado. Las etapas esenciales del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención son la reacción de un ácido carboxílico, cuyo grupo carboxilo está protegido y que tiene al menos un grupo arilo o tienilo proporcionado con un resto accesible a una reacción de acoplamiento arilo-arilo, con un compuesto fenilo que tiene al menos un resto accesible a una reacción de acoplamiento arilo-arilo, que además tiene un resto D que es un grupo amino o que puede convertirse en un grupo amino de una manera sencilla, y la conversión del resto D en el grupo amino correspondiente si todavía no es un grupo amino. Como etapas adicionales del procedimiento pueden incluirse la derivación de átomos de nitrógeno presentes en la molécula en períodos de tiempo preferidos dentro del procedimiento de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicamente aceptables por reacción con un ácido o base inorgánica u orgánica.
Los ácidos carboxílicos a emplear como compuestos de partida están disponibles en el mercado o son fácilmente accesibles mediante procedimientos químicos convencionales, tales como los conocidos para cualquier especialista en la técnica y se describen en los libros de texto convencionales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart.
De acuerdo con una realización preferida, los materiales de partida usados en el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de fórmula general (1) son los siguientes derivados de ácido carboxílico:
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De forma análoga a los compuestos tienil-fenilo, se usa el correspondiente derivado de tienilo.
Para el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, el grupo carboxilo está en su caso bloqueado por un grupo protector convencional P. Los grupos protectores de este tipo son conocidos para el especialista en la técnica y no tienen que mencionarse expresamente en este documento. El grupo carboxilo está particularmente preferiblemente esterificado, siendo P un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos. El procedimiento de preparación de acuerdo con la invención para los compuestos de fórmula general (1) puede realizarse en una fase sólida para conseguir una aplicación del procedimiento que sea lo más económica posible. En este caso, el resto carboxilo puede estar unido a cualquier fase sólida usada convencionalmente para las reacciones de este tipo. De acuerdo con la invención, la fase sólida usada es particular y preferiblemente una resina de poliestireno y en particular una resina de poliestireno Wang disponible en el mercado. De acuerdo con la presente realización preferida, R^{2} puede ser como se ha descrito anteriormente y V puede ser un grupo alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido. De esta manera, los compuestos de partida de esta realización preferida pueden interpretarse como derivados de ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico o ácido heptanoico. En la posición \alpha del grupo carboxilo, estos derivados de ácido carboxílico pueden tener un sustituyente tal como, por ejemplo, hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo; pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, un arilo tal como, por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2''}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2}. Los restos alquilo y cicloalquilo y el resto bencilo pueden introducirse por reacción del éster de los compuestos de partida con los haluros de alquilo, cicloalquilo o bencilo apropiados en un medio básico, si los derivados correspondientes no están disponibles en el mercado. El resto alquinilo puede introducirse, por ejemplo, mediante la reacción del \alpha-bromo éster del presente compuesto de partida con un anión de acetiluro apropiado. En el caso del resto fenilo, del resto alquenilo y de los sustituyentes que contienen nitrógeno, los materiales de partida usados son preferiblemente los derivados de ácido \alpha-fenil- o \alpha-amino-carboxílico correspondientes y, si es necesario, los demás sustituyentes desde el átomo de C \alpha hasta el grupo carboxilo terminal se introducen mediante el haluro de alquilo apropiado. Las reacciones anteriores y sus aplicaciones son bien conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Para la introducción de un sustituyente en la posición \beta con respecto al grupo carboxilo, la posibilidad que se sugiere es, por ejemplo, partir de los derivados de ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturados correspondientes y hacer reaccionar éstos con los cupratos de alquilo o cicloalquilo respectivos en el sentido de una adición de Michael. Los derivados \beta-sustituidos también son accesibles mediante la condensación de un derivado de ácido malónico con un aldehído o una cetona. Posteriormente, si se desea, puede introducirse otro sustituyente en la posición \alpha con respecto al grupo carboxilo que se ha descrito anteriormente. Estas reacciones y sus aplicaciones también son bien conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Los restos -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2}, que se encuentran preferiblemente en la posición \alpha o \beta con respecto al grupo carboxilo, se preparan preferiblemente a partir del \alpha- o \beta-aminoácido respectivo. Los \alpha-aminoácidos usados de acuerdo con la invención están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Novabiochem o Bachem. Asimismo, los \beta-aminoácidos en algunos casos pueden obtenerse a partir de estas compañías o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de T. B. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58, o de V. A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601. Estos aminoácidos pueden convertirse en el derivado de aminoácido protegido con carboxilo deseado, por ejemplo, por protección del grupo amino, posterior protección de la unidad ácido carboxílico y posterior desprotección del grupo amino. Los grupos protectores que pueden usarse en este caso para el grupo amino son todos los grupos conocidos para este propósito. De acuerdo con la invención, se prefiere particularmente el uso de un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) como grupo protector para la unidad amino. El grupo ácido carboxílico se protege o derivatiza como se ha descrito anteriormente. Los \alpha- o \beta-aminoácidos protegidos con carboxilo accesibles de esta manera se hacen reaccionar con un reactivo de sulfonación, carbamoilación o acilación adecuado para obtener los correspondientes derivados de sulfonamida, carbamato o amida. El reactivo de sulfonación es preferiblemente un cloruro de sulfonilo de fórmula R^{2''}-SO_{2}Cl o un cloroformiato de fórmula R^{2'}-OCOCl, en la que R^{2'} se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, un alquilo C_{1-6} tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un cicloalquilo C_{3-7} tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, mientras que R^{2''} es un alquilo C_{1-10} tal como as metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o canfer-10-ilo, un arilo tal como fenilo, bencilo, tolilo, mesitilo o derivados sustituidos de éstos tales como 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-di-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluoro-metilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo o 8-quinolinilo, o un análogo heterocíclico de los restos cíclicos mencionados anteriormente. Particular y preferiblemente, R^{2''}es un resto mesitilo, un resto bencilo, un resto 2-clorofenilo, un resto 4-clorofenilo, un resto 2,5-diclorofenilo, un resto 2,6-diclorofenilo, un resto 4-trifluorometilfenilo, un resto canfer-10-ilo o un grupo de fórmula
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En lugar de los cloruros de sulfonilo o carbamoílo mencionados anteriormente, también pueden emplearse los fluoruros, bromuros o yoduros correspondientes. Como reactivo de acilación, se hacen reaccionar los haluros de ácido carboxílico o anhídridos de ácido carboxílico apropiados con el grupo amino, prefiriéndose, de acuerdo con la invención, el cloruro de ácido alquil C_{1-6}- apropiado tal como metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, t-butil-, pentil-, isopentil-, neopentil-, hexil-, cicloalquil C_{3-7}- tal como ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclohexil-, aril- tal como fenil-, bencil- o tolilcarboxílico o derivados sustituidos de los mismos. Para la preparación de los restos urea o tiourea, el grupo amino se hace reaccionar preferiblemente primero con un derivado de ácido carbónico o ácido tiocarbónico tal como un éster de ácido clorofórmico o tiofosgeno y después con una amina NHR^{2'}_{2} adecuada. Las reacciones anteriores y sus aplicaciones son bien conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Los compuestos de partida a emplear de acuerdo con la realización preferida anterior tienen una unidad fenilo terminal que debe tener al menos un sustituyente L. Este sustituyente L debe poder sustituirse con otro grupo fenilo mediante uno de los procedimientos de acoplamiento arilo-arilo conocidos. De acuerdo con la presente invención, L puede ser -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N_{2}^{+} o un resto oganometálico. Son restos organometálicos preferidos que pueden mencionarse, por ejemplo, un resto de magnesio, cobre, boro, estaño, litio o cuprato de litio.
Además de los restos V y L, la unidad fenilo terminal puede tener uno o más sustituyentes más, preferiblemente uno o más restos alcoxi, particular y preferiblemente uno o más restos metoxi.
Si los compuestos de partida correspondientes no están disponibles en el mercado, la unidad fenilo terminal pueden estar conectada al derivado de ácido carboxílico apropiado mediante procedimientos convencionales tales como, por ejemplo, una alquilación de Friedel-Crafts, acilación de Friedel-Crafts o mediante procedimientos de síntesis organometálica tales como, por ejemplo, un acoplamiento con paladio, después de lo cual, si es apropiado, siguen otras etapas de derivatización que son conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
La unidad fenilo terminal puede estar 1,3- o 1,4-sustituido con respecto a los restos V y L. Cada uno de estos isómeros, si no están disponibles en el mercado, es accesible de una manera conocida para el especialista en la técnica.
De acuerdo con otra realización preferida, los materiales de partida usados en el procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de fórmula general (1) son los siguientes derivados de ácido carboxílico:
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Para la preparación de los compuestos tienil-fenilo se usan los derivados de tienilo correspondientes como materiales de partida.
En este caso, P y R^{2} son como se han descrito anteriormente y pueden introducirse de la manera explicada anteriormente si todavía no están contenidos en el compuesto de partida disponible en el mercado. U representa un grupo alquileno opcionalmente sustituido y preferiblemente un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido. Con respecto a los posibles sustituyentes en U, se hace referencia a las explicaciones anteriores para los compuestos de acuerdo con la invención.
Por ejemplo, en el caso en el que U es un grupo metileno opcionalmente sustituido, el ácido 3-aminopropanoico opcional y adicionalmente sustituido se usa como material de partida para la preparación del compuesto mostrado anteriormente y se hace reaccionar con un haluro de arilsulfonilo, preferiblemente un cloruro de arilsulfonilo. El cloruro de arilsulfonilo se selecciona de acuerdo con la presencia y posición deseadas de los restos L y OAlk, teniendo L el mismo significado que se ha descrito anteriormente y OAlk representando uno o más restos alcoxi, preferiblemente uno o más restos metoxi. Los haluros de arilsulfonilo preferidos de acuerdo con la invención están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante reacciones convencionales familiares para el especialista en la técnica. Las reacciones anteriores y sus aplicaciones son bien conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
En todas las realizaciones de acuerdo con la invención, el núcleo de bifenilo o tienil-fenilo se genera por medio de un acoplamiento arilo-arilo. Formalmente, en este caso el resto L en el grupo fenilo/tienilo terminal del derivado de ácido carboxílico que sirve como compuesto de partida se reemplaza por un compuesto fenilo de la siguiente fórmula
(3)M-B-W-D
en la que
M es -H, -I, -N_{2}^{+}, -COOCOBNO_{2} o un resto organometálico;
B es un grupo fenileno que está 1,3- o 1,4-sustituido con respecto a M y W-D y opcionalmente tiene más restos;
W es como se define en la reivindicación 1;
D es -NO_{2},-NH_{2} o -CHO;
Son reacciones de acoplamiento posibles, por ejemplo, la reacción de dos grupos fenilo no sustituidos (es decir, L y M son hidrógeno) en presencia de AlCl_{3} y un ácido (reacción de Scholl), el acoplamiento de los dos yoduros de fenilo en presencia de cobre (reacción de Ullman), la reacción del derivado de ácido carboxílico no sustituido con un compuesto fenildiazonio en condiciones básicas (reacción de Gomberg-Bachmann) o el acoplamiento con la participación de reactivos organometálicos. En este contexto, merecen mención el acoplamiento de dos compuestos fenil Grignard en presencia de bromuro de talio, el acoplamiento de dos compuestos de organoboro en presencia de nitrato de plata e hidróxido sódico, la reacción de un cuprato de difenillitio en presencia de oxígeno y los acoplamientos con paladio de un haluro de fenilo con un compuesto fenilo organometálico. La aplicación de estas reacciones se describe con detalle en libros de texto tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart. La elección de la reacción de acoplamiento depende de la presencia de sustituyentes sensibles o posiblemente interferentes en los reactivos. Sin embargo, para los compuestos preferidos de acuerdo con la invención se ha demostrado que es particularmente ventajoso generar el núcleo de bifenilo mediante el acoplamiento de un haluro de fenilo con un compuesto de fenilo organometálico en presencia de un compuesto de paladio, por ejemplo un compuesto de Pd (0), Pd (II) o Pd (IV), y de un fosfano tal como trifenilfosfano.
Los compuestos tienil-fenilo pueden prepararse de manera análoga de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.
El haluro de fenilo/tienilo usado en este caso puede ser el fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro de fenilo/tienilo correspondiente, prefiriéndose en particular el bromuro correspondiente. El compuesto de fenilo organometálico usado es preferiblemente una sustancia en la que un elemento metálico tal como, por ejemplo, cinc, magnesio, boro, litio, cobre, estaño u otro elemento usado convencionalmente para este propósito está unido directamente al anillo de fenilo. De acuerdo con la invención, se prefieren particularmente compuestos organoboro. Pueden estar unidos otros sustituyentes al anillo de arilo además del resto -W-D y el elemento metálico. Preferiblemente, estos sustituyentes son uno o más restos alquilo, preferiblemente un resto alquilo C_{1-6} tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, un resto cicloalquilo C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y particular y preferiblemente uno o más grupos metilo. Si W está presente, es decir, el resto D está unido al anillo de fenilo B mediante un grupo alquileno opcionalmente sustituido, la longitud de la cadena principal de este grupo alquileno debe seleccionarse por las razones descritas anteriormente de tal forma que no estén presentes más de 6 átomos además del núcleo de bifenilo o tienil-fenilo en el compuesto resultante de fórmula (4) entre la unidad carboxilo terminal y el resto D.
Son reactivos arilo particularmente preferidos de acuerdo con la invención ácido 3-nitrobencenobórico, ácido 3-formilbencenobórico o ácido 3-aminobencenobórico.
El resto D introducido de esta manera en el compuesto, si todavía no es un grupo amino, se convierte en un grupo amino. En el caso en el que D es un grupo nitro, éste se reduce en el grupo amino correspondiente mediante agentes reductores convencionales tales como, por ejemplo, cloruro de estaño. En el caso en el que D es un grupo aldehído, la conversión en el grupo amino se realiza por reacción con una amina en condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de un orto éster y de un agente reductor tal como un hidruro de metal, por ejemplo un hidruro de boro. El grupo amino formado de esta manera puede derivatizarse posteriormente, por ejemplo, por reacción con, por ejemplo, haluros de alquilo o cicloalquilo. Con respecto a los sustituyentes preferidos en el átomo de nitrógeno que pueden introducirse de esta manera, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las aminas pueden convertirse en monoamidas de ácido escuárico que a su vez pueden funcionalizarse para dar las diamidas de ácido escuárico correspondientes mediante tratamiento con aminas.
Además, las aminas pueden convertirse en 1,1-diaminonitroetilenos por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente 1,1-ditiometil-2-nitroetileno y posterior conversión con otra amina.
Además, las aminas pueden convertirse en los 2,3-diaminotiadiazoles por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente 3,4-bismetiltio-1,2, 5-tiadiazol-1-óxido y posterior conversión con otra amina.
Finalmente, las aminas pueden transformarse en las diamino-cianoguanidinas por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente éster dimetílico de cianimidoditiocarbonato y posterior conversión con otra amina.
Las tioureas pueden convertirse en heterociclos tales como bencimidazoles mediante la ciclación de una tiourea adecuada con un agente de desulfuración tal como HgO.
Los tiazoles pueden generarse por alquilación con agentes de alquilación adecuados, preferiblemente 1,2-dicloroetiletiléter o 2-cloro-1,1-bisetoxietano. Los imidazoles pueden obtenerse a partir de las tioureas por alquilación con yoduro de metilo, seguido de tratamiento con 1,1-dietoxi-2-aminoetano y posterior cierre del anillo mediado por ácido.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención se realiza en una fase sólida tal como una resina de polietileno, particular y preferiblemente una resina de poliestireno de Wang disponible en el mercado. En este caso, primero se hincha la resina en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF). Después, el ácido carboxílico que sirve como compuesto de partida se une a la resina mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, la unión del ácido carboxílico a la resina puede realizarse en presencia de una base tal como piridina y un reactivo que active la unidad carboxilo, tal como un haluro de ácido, por ejemplo cloruro de diclorobenzoílo, en un disolvente tal como dimetilformamida (DMF). Sin embargo, también pueden emplearse otros reactivos usados convencionalmente para este propósito. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y a presión normal durante al menos 2 horas, preferiblemente durante 12 horas, particular y preferiblemente durante aproximadamente 24 horas, empleando el ácido carboxílico en exceso, preferiblemente en un exceso de dos a tres veces, con respecto a la carga de la fase sólida.
Después de la retirada de los reactivos posiblemente sin reaccionar, si se desea, puede realizarse una derivatización del ácido carboxílico unido a la resina sin que sea necesario separarlo de la resina con antelación. De acuerdo con una realización preferida de acuerdo con la invención, un aminoácido cuyo grupo amino está protegido se une a la fase sólida, por ejemplo como se ha descrito anteriormente, y después de la liberación del grupo amino se introduce un sustituyente en el último. Preferiblemente, el grupo amino se sulfonila o carbamoíla. Para este propósito, el aminoácido unido a la fase sólida se trata con un exceso de una solución del agente de sulfonilación o carbamoilación apropiado, preferiblemente un exceso de dos a cuatro veces, particular y preferiblemente un exceso de aproximadamente tres veces, en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base auxiliar tal como diispropiletilamina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y a presión normal durante al menos 2 horas, preferiblemente durante 12 horas, particular y preferiblemente durante aproximadamente 24 horas. La sulfonamida o carbamato obtenido no tiene que retirarse de la resina, aunque puede hacerse reaccionar justo después de la retirada de los reactivos sin reaccionar que posiblemente pueden estar presentes.
El acoplamiento arilo-arilo se realiza preferiblemente de acuerdo con la invención tratando el ácido carboxílico unido a la fase sólida, que está opcionalmente derivatizado, por ejemplo sulfonilado o carbamoilado como se ha descrito anteriormente, en medio acuoso en presencia de una base tal como carbonato sódico con el reactivo de acoplamiento de arilo apropiado de fórmula (3) y un catalizador usado convencionalmente para este propósito, por ejemplo una sal de paladio (II), preferiblemente cloruro de bis-(trifenilfosfano)-paladio (II) en combinación con trifenilfosfano. En este caso se emplea un exceso de aproximadamente 3 a 8 veces, preferiblemente un exceso de aproximadamente 4 a 6 veces, del agente de acoplamiento de arilo, que de acuerdo con la invención es en particular ácido 3-nitrobencenobórico, ácido 3-formilbencenobórico o 3-aminobencenobórico, y cantidades catalíticamente activas del compuesto de paladio, por ejemplo aproximadamente 10 veces menor que la cantidad de ácido carboxílico y, después de agitar brevemente a temperatura ambiente, durante de aproximadamente 5 a 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente 2-24 horas, preferiblemente durante 6-24 horas, y particular y preferiblemente durante aproximadamente 12-24 horas, a una temperatura en el intervalo de 40 a 110ºC, preferiblemente de 50 a 100ºC y particular y preferiblemente de 60 a 90ºC. El compuesto bifenilo obtenido puede además hacerse reaccionar inmediatamente sin purificación después de que se retiren reactivos sin reaccionar que pueden estar presentes lavando con una solución ácida, por ejemplo una solución de ácido clorhídrico.
Si el resto D es un grupo nitro, su conversión en un grupo amino se realiza preferiblemente de acuerdo con la invención mediante la adición de un agente reductor habitual tal como cloruro de estaño (II) en el intermedio unido a la fase sólida y se obtiene como antes, si es apropiado en presencia de disolventes tales como N-metilpirrolidona (NMP), agitando al mezcla de reacción a temperatura ambiente y a presión normal durante al menos 2 horas, preferiblemente durante 12 horas, particular y preferiblemente durante aproximadamente 24 horas.
Si el resto D es un grupo aldehído, su conversión en un grupo amino se realiza por aminación reductora. Para este propósito, el intermedio unido a la fase sólida y obtenido como antes se trata con un exceso de una amina de aproximadamente 3 a 6 veces, preferiblemente de aproximadamente 4 a 5 veces, opcionalmente en presencia de diisopropiletilamina, y de un exceso de orto éster de aproximadamente 6 a 10 veces. Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, preferiblemente de 1 a 3 horas, a la mezcla de reacción se le añade un exceso de aproximadamente 3 a 6 veces, preferiblemente de 4 a 5 veces, de una solución en ácido acético de un hidruro de metal tal como, por ejemplo, borohidruro de tetrabutilamonio y se agita de nuevo durante varias horas, preferiblemente durante 12-24 horas, a temperatura ambiente.
El producto obtenido anteriormente puede además hacerse reaccionar opcionalmente por derivatización del resto D del compuesto de fórmula (4) que representa n grupo amino o una introducción de otros sustituyentes en átomos de nitrógeno presentes en la molécula o puede retirarse directamente de la resina. La retirada de la resina se realiza de manera convencional en un medio ácido. Después de la retirada del disolvente que puede estar presente, el producto retirado por separación de la resina puede purificarse mediante procedimientos de purificación conocidos tales como, por ejemplo, procedimientos cromatográficos.
El resto D del compuesto de fórmula (4) que representa un grupo amino puede convertirse además en un grupo amida, grupo urea, grupo tioamida, grupo tiourea, grupo amidina, grupo enamina o grupo guanidina. Estas unidades estructurales pueden prepararse mediante reacciones convencionales familiares para el especialista en la técnica, tales como las descritas, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Se prefiere particularmente de acuerdo con la invención convertir el resto D del compuesto de fórmula (4) que representa un grupo amino en una unidad urea o tiourea. Para este propósito, el grupo amino anterior del ácido carboxílico unido a la fase sólida se hace reaccionar preferiblemente primero con un exceso de 2 a 5 veces, preferiblemente de 3 a 4 veces, de un derivado de éster de ácido carbónico o de éster de ácido tiocarbónico en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF), diclorometano o una mezcla de los dos (preferiblemente una mezcla 1:1) a temperatura ambiente y con agitación durante aproximadamente 1 hora, preferiblemente durante aproximadamente 45 minutos. El derivado de éster de ácido carbónico o de éster de ácido tiocarbónico empleado es preferiblemente fosgeno, trifosgeno, tiofosgeno o ésteres de ácido clorofórmico, prefiriéndose los ésteres de ácido clorofórmico disponibles en el mercado para la preparación de los derivados de urea y tiofosgeno para la preparación de los derivados de
tiourea.
Los carbamatos o isotiocianatos formados de esta manera pueden convertirse en los derivados de urea y tiourea correspondientes por reacción con aminas adecuadas. Las aminas que pueden usarse son sustancias de fórmula HNRR', en la que R y R' son independientemente uno del otro o simultáneamente son hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o están conectados entre sí y junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos. Con respecto a los restos preferidos en al amina, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, el carbamato o isotiocianato unido a una fase sólida se hace reaccionar preferiblemente con un exceso distinto de amina, preferiblemente un exceso de 3 a 10 veces y particular y preferiblemente un exceso de 5 a 10 veces, a temperatura ambiente con agitación durante aproximadamente 1 a 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 a 3 horas, en presencia de una base auxiliar tal como diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF).
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la síntesis de los compuestos de acuerdo con la invención se realiza con un éster funcionalizado con amino disponible en el mercado que sirve como compuesto de partida carboxílico protegido. Preferiblemente, el grupo amino se sulfonila o carbamoíla. Para este propósito, el amino éster y el agente de sulfonilación o carbamoilación apropiado se disuelven en un disolvente tal como, por ejemplo, diclorometano y se añade una base auxiliar tal como piridina o trietilamina a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lava con un ácido acuoso tal como, por ejemplo, HCl 1 N ac., salmuera y agua y se seca. Las soluciones orgánicas concentradas se recristalizan en un disolvente tal como, por ejemplo, éster etílico/éter de petróleo del ácido acético o si es necesario se purifican por cromatografía sobre sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo como disolvente.
El acoplamiento arilo-arilo se realiza preferiblemente de acuerdo con la invención tratando el éster, que está opcionalmente derivatizado, por ejemplo sulfonilado o carbamoilado como se ha descrito anteriormente, en un disolvente apropiado tal como, por ejemplo, 1,2-dimetoxietano en presencia de una base tal como carbonato sódico acuoso con el reactivo de acoplamiento de arilo apropiado de fórmula (3) tal como, por ejemplo, ácido 3-aminobencenobórico o ácido 3-formilbencenobórico y un catalizador usado convencionalmente para este propósito, por ejemplo una sal de paladio (II), preferiblemente cloruro de bis-(trifenilfosfano)-paladio (II). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera y se seca. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purifica sobre sílice, usando ciclohexano/acetato de etilo como disolvente.
Si el resto D es un grupo aldehído, su conversión en un grupo amino se realiza por aminación reductora. Para este propósito, el intermedio obtenido como antes se trata con una amina en presencia de ácido acético y metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se añade un hidruro de metal tal como, por ejemplo, cianoborohidruro sódico. La mezcla se agita durante una noche y después se trata con ácido clorhídrico acuoso 2 M. Después de la retirada de la mayor parte del disolvente, el residuo se neutraliza con hidróxido sódico acuoso 2 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca. El disolvente se retira y el producto bruto se purifica sobre sílice con diclorometano/acetato de etilo como disolvente.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el resto D del compuesto de fórmula (4) que representa un grupo amino se convierte en la monoamida del ácido escuárico que a su vez puede funcionalizarse para dar las diamidas de ácido escuárico correspondientes por tratamiento con aminas. Además, el grupo amino puede convertirse en los 1,1-diaminonitroetilenos por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente 1,1-ditiometil-2-nitroetileno y posterior conversión con otra amina. Además, el grupo amino puede convertirse en los 2,3-diaminotiadiazoles por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente 3,4-bismetiltio-1,2,5-tiadiazol-1-óxido y posterior conversión con otra amina. El grupo amino puede transformarse en las diaminocianoguanidinas por tratamiento con un agente de alquilación apropiado, preferiblemente éster dimetílico de cianimidoditiocarbonato y posterior conversión con otra amina. Las tioureas pueden convertirse en heterociclos tales como bencimidazoles por ciclación de una tiourea adecuada con un agente de desulfuración tal como HgO. Los tiazoles pueden generarse por alquilación con agentes de alquilación adecuados preferiblemente 1,2-dicloroetiletiléter o 2-cloro-1, 1-bisetoxietano. Los imidazoles pueden obtenerse a partir de las tioureas por alquilación con yodometano, seguido de tratamiento con 1,1-dietoxi-2-aminoetano y posterior cierre del anillo mediado por ácido.
Los compuestos obtenidos de acuerdo con los procedimientos explicados anteriormente pueden derivatizarse además continuando con la sustitución de los átomos de nitrógeno presentes en las posiciones preferidas en el procedimiento de preparación y/o conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Los agentes de alquilación adecuados en esta etapa son reactivos usados convencionalmente para este propósito, con los que, por ejemplo, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o un resto heterocíclico saturado o no saturado opcionalmente sustituido puede unirse al átomo de nitrógeno apropiado. Con respecto a los sustituyentes unidos preferiblemente a los respectivos átomos de nitrógeno, se hace referencia a la descripción anterior de los compuestos de acuerdo con la invención. Las reacciones anteriores y sus aplicaciones son bien conocidas para el especialista en la técnica y se describen con detalle en libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Los derivados de éster de acuerdo con la invención pueden convertirse en los ácidos carboxílicos libres correspondientes de manera convencional, tal como, por ejemplo, por hidrólisis básica con una solución de hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio en tetrahidrofurano (THF) o dimetoxietano y posteriormente por acidificación con ácido acético o HCl acuoso.
Si se desea, los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en sus sales fisiológicamente aceptables. Esto puede realizarse por reacción con una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo tal como KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)_{2} o Ca(OH)_{2} por medio de los cuales el grupo carboxilo terminal se desprotona y se forma el carboxilato correspondiente, o por reacción con un ácido orgánico o inorgánico tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido mandélico, ácido oleico, ácido linoleico o ácido p-toluenosulfónico, por medio de los cuales se protonan uno o más de los átomos de nitrógeno presentes.
Las etapas del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención descritas anteriormente pueden realizarse en una atmósfera normal, es decir, en aire, y sin el uso de disolventes absolutos, es decir, disolventes esencialmente anhidros.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran una muy buena acción antagonista frente a receptores de integrina, en particular el receptor \alpha_{\nu}\beta_{3} o el receptor \alpha_{\nu}\beta_{5}. Esto les hace adecuados para uso en composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento y profilaxis de arteriosclerosis, reestenosis, trastornos osteolíticos tales como osteoporosis, cáncer y enfermedades oftálmicas. Además, son adecuados para la reducción e inhibición de la angiogénesis y por tanto son adecuados para la profilaxis y tratamiento de afecciones y enfermedades tales como cáncer o artritis reumatoide.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en forma de componentes del compuesto activo para la producción de composiciones farmacéuticas contra las enfermedades mencionadas anteriormente. Para este propósito, pueden convertirse en sus formulaciones habituales tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, aerosoles, píldoras, gránulos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones usando excipientes o disolventes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención se usan en este caso en una cantidad tal que su concentración en la mezcla total es de aproximadamente del 0,5 a aproximadamente el 90% en peso, dependiendo la concentración, entre otros, de la indicación correspondiente de la composición farmacéutica.
Las formulaciones mencionadas anteriormente se preparan, por ejemplo, diluyendo los compuestos activos con disolventes y/o excipientes que tienen las propiedades anteriores, donde, si es apropiado, adicionalmente tiene que añadirse un emulsionante o dispersante y, en el caso de que se utilice agua como disolvente, como alternativa un disolvente orgánico.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera convencional.
La presente invención se ilustra a continuación por medio de ejemplos no restrictivos y ejemplos de comparación.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso.
Todos los tiempos de retención se indican en minutos y se determinaron por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en una columna RP (Eurospher 100, C18, DI 4 mm) por medio de absorción UV. Se usó una mezcla eluyente de acetonitrilo/agua con una potencia del 0,1%/agua con el siguiente procedimiento: 0 min = acetonitrilo al 10%, 13 min = acetonitrilo al 80%, 15 min = acetonitrilo al 80%, 17 min = acetonitrilo al 10%.
Las determinaciones de masa se realizaron por cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas (HPLC-EM) usando el procedimiento de ionización por electronebulización (IEN).
Ejemplo 1
Esquema de síntesis general para el procedimiento 1
63
Ejemplo 1.1
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-Propilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico 
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Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1,088 g de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico (reactivo ácido) en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina al 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 1,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 1,53 g de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo (reactivo de sulfonilación) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobencenobórico (reactivo de ácido bórico) y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
Después, la resina se trata con una solución de 564 \mul de diisopropiletilamina en 13 ml de tetrahidrofurano (THF)/diclorometano (1:1) y una solución de 3,13 g de éster del ácido 4-nitrofenilclorofórmico en 13 ml de 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se lava con tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF) y se añade una solución de 1,07 g de propilamina (reactivo de amina) y 3,16 ml de diisopropiletilamina en 23 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 2 h, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 210 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 524.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,67 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,57 (tc, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
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Ejemplo 1.2
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa bencilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 572.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 11,0.
Ejemplo 1.3
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propa- noico 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4, 6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 2-pirrolidin-1-il-etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 579.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,3.
\newpage
Ejemplo 1.4
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-2-il-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-2-il-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-
propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 573.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,0.
Ejemplo 1.5
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-3-il-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(piridin-3-il-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-
propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 573.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,9.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.6
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-metilureido)-bifenil-4-il)-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico
69
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-metilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa metilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 496.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,4.
Ejemplo 1.7
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(2-metil-butil)ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico
70
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-(2-metil-butil)ureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4, 6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 2-metilbutilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 552.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 11,5.
Ejemplo 1.8
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-sec-butilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico
71
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-sec-butilureido)-bifenil-4-il]-2-[2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa sec-butilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 538.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,9.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,68 (s, 1H), 7,31 (d, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,74 (dc, 1H, J = 6,6 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 1.9
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico
72
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa isobutilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 538.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 11,0.
Ejemplo 1.10
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico
73
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 559.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,48 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 1.11
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico
74
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 3-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 559.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,37 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 6H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 13,6 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 1.12
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico
75
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 2-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 559.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) 5 = 8,3,1 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,11 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,81 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.13
Ácido (2S)-3-[3'-(3-ciclopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico
76 
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Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-ciclopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico y ciclopropilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 522.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,72 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,80 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0,Hz, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 0,76 (m, 2H), 0,54 (m, 2H).
Ejemplo 1.14
Ácido (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazo]-4-il)-etil]-ureido}-bifenil-4-il)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propa- noico
77
Se prepara ácido (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-ureido}-bifenil-4-il)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-(imidazol-4-il)-etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 569.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,0.
Ejemplo 1.15
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
78
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 4-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,0.
Ejemplo 1.16
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
79
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,0.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 7H), 720 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,86 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
Ejemplo 1.17
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4--il-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 552.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,7.
Ejemplo 1.18
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il}-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo.
Espectrometría de masas (IEN): 517.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,5.
Ejemplo 1.19
Ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
82
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-dimetilamino-etil)-ureido}-bifenil-4-il}-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-
propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y N,N-dimetiletilen-
diamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 546.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,3.
Ejemplo 1.20
Ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
83
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-(piridin-4-il)-etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 580.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,3.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,70 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 9,6 Hz, H-2), 3,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
Ejemplo 1.21
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
84
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 4-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,3.
Ejemplo 1.22
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il)-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
85
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,2.
Ejemplo 1.23
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
86
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y bencilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 565.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,4.
Ejemplo 1.24
Ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,5-dicloro-bencensulfonilamido)-propanoico
87
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico y cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo.
Espectrometría de masas (IEN): 551.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t}-10,2.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,11 (m, 9H), 4,16 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,4 Hz, H-3a), 2,84 (dd, 1H, J = 10,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (tc, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 1.25
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico
88
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 525.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,6.
Ejemplo 1.26
Ácido (2R,S)-3-{3'-[3-[1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-il}-2- benciloxicarbonilamino-propanoico
89
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benciloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 2-aminobencimidazol como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 550.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,3.
Ejemplo 1.27
Ácido (2R,S)-3-{3'-[3-acetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benciloxicarbonilamino-propanoico
90
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-acetilamino-etil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-benciloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y N-acetil-etilendiamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 519.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,1.
Ejemplo 1.28
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico
91
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 511.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t}-8,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,48 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,48-7,20 (m, 12H), 5,07 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,01 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b).
Ejemplo 1.29
Ácido (2S)-3-[3'-(3-ciclopropil-ureido)-bifenil-4-il]2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
92
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-ciclopropil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y ciclopropilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 554.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,1.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,78-7,18 (m, 8H), 4,32 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,03 (m, 1H, J = 15,2 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,97 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,52 (m, 2H).
Ejemplo 1.30
Ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
93
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico y cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo.
Espectrometría de masas (IEN): 556.
Tiempo de retención (HPLC): R_{f} = 9,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,63-7,18 (m, 8H), 4,31 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 34,0 Hz, H-3a), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,02 (m, 1H, J = 15,2 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,65 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,28 (m, 1H, J = 18,2 Hz), 2,20 (m, 1H, J = 14,0 Hz), 2,03 (m, J = 7,8 Hz, J = 15,4 Hz), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H, J = 19,0 Hz), 1,58 (ddd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, J = 14,4 Hz), 1,55 (tc, 2H, J = 7,8 Hz, J = 7,4 Hz), 1,37 (m, 1H), 0,95 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 0,91 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.31
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
94
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t}-7,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,39-7,26 (M, 7H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,10 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,6 Hz, H-3b).
Ejemplo 1.32
Ácido (2R,S)-3-(3'-ureido-bifenil-4-il)-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico
95
Se prepara ácido (2R,S)-3-(3'-ureido-bifenil-4-il)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa 2,4-dimetoxi-bencilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 482.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,8.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,63 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,87 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,09 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 8,8 Hz, H-3b), 2,47 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 1.33
Ácido (3R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-il]-3-(4-toluenosulfoniloamino)-propanoico
96
Se prepara ácido (3R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-il]-3-(4-toluenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (3R,S)-3-(4-bromofenil)-3-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de 4-toluenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 545.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,9.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,02 ( dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 4,80 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 4,60 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,70 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 1.34
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-propil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico
97
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-propil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propa-
noico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa iso-propilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 524.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,5.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,44 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,20 (d, 6H).
Ejemplo 1.35
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etilureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
98
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etilureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 510.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,8.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) 5 = 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,25 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 1.36
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclopropilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
99
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclopropilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico y etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 536.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,3.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,79-7,20 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,78 (dd, 1H, H-3b), 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 0,78 (m, 2H), 0,56 (m, 2H).
Ejemplo 1.37
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclopentilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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100 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclopentilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico y ciclopentilamina como reactivo de amina n lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 564.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 11,3
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,93 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,4 Hz, H-2), 3,08 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 1.38
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-propilureido)-4'-metil-bifenil-4-il}-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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101 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-propilureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico.
Espectrometría de masas (IEN): 538;
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,87 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,78 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,58 (dc, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 1.39
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-propil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(4-etil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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102
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-iso-propil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(4-etil-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-metilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo e isopropilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 510.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,1
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,97-7,12 (m, 12H), 4,03 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, J = 9,2 Hz, H-2), 3,91 (m, 1H, J = 6,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,54 (c, 2H, J = 7,8 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 1.40
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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103 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 566.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,48 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,33-7,27 (m, 7H), 7,17 (d, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,15 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,87 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,38 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.41
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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104 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-piridin-3-il-ureido)-4'-metil-bifenil4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-
propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico y 3-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 573.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 9,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 10,2 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,79 (dd, 1H, J = 10,2 Hz, J = 14,0-Hz, H-3b), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 1.42
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
105
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-4'-metil-bifenil-4-il]-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, ácido 4-metil-3-nitrobencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-nitrobencenobórico y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 580.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,4
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,38-7,22 (m, 7H), 7,13 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 9,8 Hz, H-2), 3,14 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a),86 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 1.43
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,5-dimetilbencenosulfonilamino)-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
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Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,5-dimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2,5-dimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 496.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,4
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,70-6,95 (m, 11H), 3,95 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 10,0 Hz, H-2), 3,25 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,82 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
\newpage
Ejemplo 1.44
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,6-dicloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
107
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-bencil-ureido)-bifenil-3-il]-2-(2,6-dicloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y bencilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 599.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,5
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,69-7,07 (m, 16H), 4,42 (s, 2H), 4,28 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,83 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,9 Hz, H-3b).
Ejemplo 1.45
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
108
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-3-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 406.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,8
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,27 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 8,8 Hz, H-2), 3,23 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 1.46
Ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-metil-butil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(2,6-dicloro-bencenosulfonilamino)-propanoico
109
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[3-(2-Metil-butil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-(2,6-dicloro-bencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-metilbutilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN):
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) 5 = 7,64 (s, 1H), 7,35-7,09 (m, 10H), 4,29 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,20 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,18 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 15,4 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,4 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,58 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 1.47
Ácido (2S,R)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
110
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 577.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,49 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48-7,32 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,4 Hz, H-2), 3,26 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, H-3a), 3,06 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 23 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (d, 1H, J = 18,8 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.48
Ácido (2S)-3-[3'-(3-iso-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
111
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-iso-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo e iso-butilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 570.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (d, 2H, 2H'), 7,29 (m, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H'), 3,24 (d, 1H), 3,23 (d, 1H'), 3,15 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 3,03 (d, 2H, 2H'), 2,95 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H'), 2,66 (d, 1H), 2,46 (d, 1H'), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1H'), 1,78 (m, 1H, 1H'), 1,59 (m, 1H), 1,50 (m, 1H'), 1,35 (m, 2H, 2H'), 0,95 (d, 6H, 6H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H').
Ejemplo 1.49
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
112
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-etil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y etilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 542.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,64 (s, 1H, 1H'), 7,56 (d, 2H, 2H'), 7,38 (d, 2H, 2H'), 7,29 (d, 2H, 2H'), 7,20 (m, 1H, 1H'), 4,32 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H'), 3,23 (m, 3H, 3H'), 3,15 (d, 1H), 3,04 (d, 1H'), 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,47 (d, 1H'), 2,25 (m, 2H, 2H'), 1,97 (m, 2H, 2H'), 1,84 (d, 1H), 1,83 (d, 1H'), 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H'), 1,34 (m, 1H, 1H'), 1,15 (t, 3H, 3H'), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H'), 0,67 (s, 3H), 0,64 (s, 3H').
Ejemplo 1.50
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxi-carbonilamino-propanoico
113
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usa cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449, R, = 6,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,47 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,0 Hz, H-2), 4,03 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,98 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 14,0-Hz, H-3b), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 1.51
Ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-ureido-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
114
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-ureido-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usaron cloroformiato de 4-nitrofenilo y 2,4-dimetoxibencilamina como reactivos de formación de urea en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como reactivo sulfonila-
ción.
Espectrometría de masas (IEN): 385.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,4
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,54 (m, 1H, H-2), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,16 (m, 1H, H-3a), 3,06 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, 7,0 Hz).
Ejemplo 1.52
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclohexil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(3-ciclohexil-ureido)-propanoico 
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115 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-ciclohexil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(3-ciclohexil-ureido)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usaron cloroformiato de 4-nitrofenilo y ciclohexilamina como reactivos de formación de urea en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y se usó ciclohexilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 507.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 7,4 Hz, H-2), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,02 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,02-1,05 (m, 20H).
\newpage
Ejemplo 1.53
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
116
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenil-metoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 4-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 605.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) 5 = 8,74 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 23 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 6,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.54
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino)-propanoico
117
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilami-
na.
Espectrometría de masas (IEN): 591.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,2
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) 5 = 8,29 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, !H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.55
Ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y metilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 528.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,3
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,06 (d, 1H), 2,93 (dd, 1H, H-3b), 2,77 (s, 3H), 2,67 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.56
Ácido (2R,S)-3-[3'-(3-fenil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
119
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(3-fenil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y anilina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 590.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,5
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,72 (s, 1H, 1H'), 7,59 (d, 2H, 2H'), 7,47-7,22 (m, 9H, 9H'), 7,01 (m, 1H, 1H'), 4,33 (dd, 1H, H-2), 4,32 (dd, 1H\ H'-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,22 (dd, 1H', H'-3a), 3,16 (d, 1H), 3,05 (d, 1H'), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,94 (dd, 1H', H'-3b), 2,67 (d, 1H), 2,48 (d, 1H'), 2,29 (m, 1H, 1H'), 2,21 (m, 1H, 1H'), 2,00 (m, 1H, 1H'), 1,94 (m, 1H, 1H'), 1,85 (d, 1H), 1,84 (d, 1H'), 1,60 (ddd, 1H), 1,50 (ddd, 1H'), 1,37 (m, 1H, 1H'), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H'), 0,68 (s, 3H), 0,66 (s, 3H').
Ejemplo 1.57
Ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
120
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y metilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 392.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,8
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Ejemplo 1.58
Ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
121
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo.
Espectrometría de masas (IEN): 420.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,1
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
Ejemplo 1.59
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico
122
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (c, 2H), 3,31 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 1.60
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico
123
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 4-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,3
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,34-7,21 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (c, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 1.61
Ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il-2-etiloxicarbonil-amino-propanoico
124
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico y cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como reactivo sulfonilante.
Espectrometría de masas (IEN): 414.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,5
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (c, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 2,57 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Ejemplo 1.62
Ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonil-amino-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y metilamina como reactivo de amina en lugar de propilami-
na.
Espectrometría de masas (IEN): 386.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,7
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (c, 2H), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 3,17 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,78 (s, 3H), 1,18 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.63
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
126
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonil-amino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromo-fenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 605.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.64
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
127
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonil-amino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromo-fenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilami-
na.
Espectrometría de masas (IEN): 605.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,7
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,67 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 3,08 (d, 1H), 2,94 (dd, 1H, H-3b), 2,68 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, 1H), 1,59 (ddd, 1H), 1,38 (ddd, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).
Ejemplo 1.65
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-4-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 4-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,49 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48-7,31 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H, H-2), 4,01 (c, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.66
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico
129
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 3-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 9,18 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d; 2H), 7,45-7,29 (m, 5H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,03 (c, 2H), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 1.67
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxi-carbonilamino-propanoico
130
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 2-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 449.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,43-7,28 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 4,42 (dd, 1H, H-2), 4,02 (c, 2H), 3,24 (dd, 1H, H-3a), 2,97 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 1.68
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico
131
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-etiloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de etilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN):
Tiempo de retención (HPLC): R_{t}-6,1
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,68 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,33-7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, H-2), 4,02 (c, 2H), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 1.69
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico 
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132
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 469.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 4,5
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38-7,22 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo 1.70
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
133
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 469.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 4,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (dd, 1H, H-2), 3,21 (dd, 1H, H-3a), 2,95 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.71
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
134
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 455.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,0
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,42-7,30 (m, 5H), 4,29 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H,H-3b),2,70(s, 3H).
Ejemplo 1.72
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico
135
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-metilsulfonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico, cloruro de metilsulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 2-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 455.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,31 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,23 (m, 6H), 7,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-3a), 2,98 (dd, 1H,H-3b),2,70(s, 3H).
Ejemplo 1.73
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico
136
Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-3-il-ureido)-bifenil-4-il]-2-[(S)-canfer-10-il-sulfonilamino]-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo y 3-aminopiridina como reactivo de amina en lugar de propilami-
na.
Espectrometría de masas (IEN): 591.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,1
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 9,21 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42-7,31 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, H-2), 3,26 (dd, 1H, H-3a), 3,07 (d, 1H), 2,96 (dd, 1H, H-3b), 2,69 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,60 (ddd, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Ejemplo 1.74
Ácido (2S)-3-[3'-(3-sec-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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137 
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Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-iso-butil-ureido)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico y sec-butilamina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 538.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 10,6
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,67 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H); 6,77 (s, 2H), 3,92 (dd, 1H, H-2), 3,74 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, H-3a), 2,79 (dd, 1H, H-3b), 2,43 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 1.75
Ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico 
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138 
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Se prepara ácido (2S)-3-[3'-(3-piridin-2-il-metil-ureido)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propanoico de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1, con la excepción de que se usan ácido (2S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico como reactivo ácido en lugar de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-propanoico, cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación y 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de propilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 525.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,9
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) o = 8,49 (d, 1H), 7,84- 7,18 (m, 16H), 5,07 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 1H, H-2), 3,25 (dd, 1H, H-3a), 2,96 (dd, 1H, H-3b).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 2
Esquema de síntesis general
139
Ejemplo 2.1
(2R,S)-3-(3'-{2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetilamino}-bifenil-4-il)-2-(2-cloro-bencenosulfonilamino)- propanoico
140
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1,088 g de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico (reactivo ácido) en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 1,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 1,48 g de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (reactivo de sulfonilación/carbamoilación) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitro-bencenobórico y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 1,80 g de ácido bromoacético en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,12 g de diisopropilcarbodiimida (DIC) en 5 ml de dimetilformamida (DMF). Se agita a temperatura ambiente durante 3 h y después se retira por filtración con succión y se lava con dimetilformamida (DMF). La resina se trata de nuevo con una solución de 1,80 g de ácido bromoacético en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,12 g de diisopropilcarbodiimida (DIC) en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se retira por filtración con succión y se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano. Después, la resina se trata con una solución de 2,02 g de 2-(imidazol-5-il)-etilamina (reactivo de amina) y 1,13 ml de diisopropiletilamina en 18 ml de dimetilformamida (DMF). Se agita durante una noche y después se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de 1:1 de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 210 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 583.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,1.
Ejemplo 2.2
Ácido (2R,S)-3-{3'-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-acetilamino]-bifenil-4-il}-2-{4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-propanoico
141
Se prepara ácido (2R,S)-3-{3'-[2-(2-piridin-2-il-etilamino)-acetilamino]-bifenil-4-il}-2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2,1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo y 2-(piridin-2-il)-etilamina como reactivo de amina en lugar de 2-(imidazol-5-il)-etilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 627.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,3.
Ejemplo 2.3
Ácido (2R,S)-3-[3'-(2-propilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-propanoico
142
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(2-propilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2,1, con la excepción de que se usan cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo.
Espectrometría de masas (IEN): 564.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,2.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,48-7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,14 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 9,6 Hz, H-2). 4,00 (s, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,08 (t, 2H, J = 7,8 Hz). 2,87 (dd, 1H, J = 9,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 1,78 (tc, 2H, J = 7,8 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 2.4
Ácido (2R,S)-3-[3'-(2-ciclopropilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico
143
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(2-ciclopropilamino-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2,1, con la excepción de que se usan cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación y ciclopropilamina como reactivo de amina en lugar de 2-(imidazol-5-il)-etilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 488.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,6.
Ejemplo 2.5
Ácido (2R,S)-3-[3'-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonilamino-propanoico
144
Se prepara ácido (2R,S)-3-[3'-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-bifenil-4-il]-2-benciloxicarbonil-amino-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2,1, con la excepción de que se usan cloroformiato de bencilo como reactivo de carbamoilación en lugar de cloruro de 2-clorobencenosulfonilo como agente de sulfonilación y pirrolidina como reactivo de amina en lugar de 2-(imidazol-5-il)-etilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 502.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,7.
Ejemplo 3
Esquema de síntesis general
145
Ejemplo 3.1
Ácido (2R,S)-3-(3'-guanidino-bifenil-4-il)-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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146 
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Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1,088 g de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 1,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 1,53 g de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo (reactivo de sulfonilación/carbamoilación) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobenceno-bórico y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 900 \mul de diisopropiletilamina en 9 ml de dimetilformamida (DMF), 1,5 g de 1,3-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tio-pseudourea en 15 ml de dimetilformamida (DMF) y 1,77 g de cloruro de mercurio (II). La mezcla se agita durante una noche y después la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y después el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 52 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 481.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,6.
\newpage
Ejemplo 4
Esquema de síntesis general para el procedimiento 4
147
Los compuestos en los que A es un anillo de tienilo pueden prepararse por analogía al esquema de síntesis anterior para el procedimiento 4 pero con cloruro de 5-bromotienil-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo como material de partida.
Ejemplo 4.1
Ácido [3'-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino)-acético
148
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 771 mg de Fmoc-glicina (reactivo de aminoácido) en 10 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 452 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 431 mg de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo en 5 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobenceno-bórico y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 564 \mul de diisopropiletilamina en 13 ml de 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/
diclorometano y una solución de 3,13 g de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 13 ml de 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/
diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se lava con tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF) y se añade una solución de 1,96 g de 2-aminometilpiridina (reactivo de amina) y 3,16 ml de diisopropiletilamina en 23 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 2 h, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 210 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 441.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,3.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,59 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,62 (s,2H), 3,74 (s,2H).
Ejemplo 4.2
Ácido [3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-acético
149
Se prepara ácido [3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-acético de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usa 3-amino-metilpiridina como reactivo de amina en lugar de 3-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 441.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,3.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,74 (s, 2H).
Ejemplo 4.3
Ácido (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-3-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico 
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150 
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Se prepara ácido (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina y 2-aminobencimidazol como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 556.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,9.
Ejemplo 4.4
Ácido (3R,S)-3-[4-metoxi-3'-(3-propil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-[4-metoxi-3'-(3-propil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina, cloruro de 5-bromo-2-metoxi-bencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en lugar de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo y propilamina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 512.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,7.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,83 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,8 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, H-2b), 1,57 (dc, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo 4.5
Ácido (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-\beta-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina y 1H-benzoimidazol-2-il-amina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 556.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,88-7,00 (m, 17H), 4,83 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, H-3), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,68 (dd, 1H, J =7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
Ejemplo 4.6
Ácido (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-4-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico 
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153 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido)-bifenil-4-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-\beta-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en lugar de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo y 1H-benzoimidazol-2-il-amina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 556.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,4.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,78-7,06 (m, 17H), 4,81 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 2,80 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,69 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
Ejemplo 4.7
Ácido (3R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-sulfonilamino]-3-fenilpropanoico
154
Se prepara ácido (3R,S)-3-[3'-(3-propil-ureido)-bifenil-4-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-\beta-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en lugar de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo y propilamina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 482.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,7.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (s, 5H), 4,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, H-3), 3,18 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 15,4 Hz, H-2a), 2,67 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,4 Hz, H-2b), 1,57 (tc, 2H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 4.8
Ácido (2R,S)-2-{4-metoxi-3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico
155
Se prepara ácido (2R,S)-2-{4-metoxi-3'-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-ureido]-bifenil-3-sulfonilamino}-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina, cloruro de 5-bromo-2-metoxi-bencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en lugar de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo y 1H-benzoimidazol-2-il-amina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometil-piridina.
Espectrometría de masas (IEN): 586.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH) \delta = 8,00-7,10 (m, 16H), 4,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, H-2), 3,10 (dd, 1H, J = 5,8 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 2,96 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 15,0 Hz, H-3b).
Ejemplo 4.9
Ácido (2R,S)-2-[4-metoxi-3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico
156
Se prepara ácido (2R,S)-2-[4-metoxi-3'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 4.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-\beta-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-glicina, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo como reactivo de sulfonilación en lugar de cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo y 3-amino-metilpiridina como reactivo de amina en lugar de 2-aminometilpiridina.
Espectrometría de masas (IEN): 561.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,5.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37(d, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,03 (s, 5H), 6,86 (d, 1H), 4,71 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 16,0 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 16,0 Hz, H-2b).
Ejemplo 5
Esquema de síntesis general
157
Ejemplo 5.1
Ácido (3R,S)-3-[3'-(2-imidazol-3-il-acetilamino)-bifenil-3-il]-3-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)-propanoico 
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158 
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Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1,088 g de ácido (3R,S)-3-(4-bromofenil)-3-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 1,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 1,53 g de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo (reactivo de sulfonilación/carbamoilación) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobenceno-bórico y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 1,80 g de ácido bromoacético en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,12 g de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF). Se agita a temperatura ambiente durante 3 h y después se retira por filtración con succión y se lava con dimetilformamida (DMF). La resina se trata de nuevo con una solución de 1,80 g de ácido bromoacético en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,12 g de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se retira por filtración con succión y se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano. Después, la resina se trata con una solución de 1,24 g de imidazol y 1,13 ml de diisopropiletilamina en 18 ml de dimetilformamida (DMF). Se agita durante una noche y después se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de 1:1 de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 210 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 547.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,8.
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Ejemplo 6
Esquema de síntesis general para el procedimiento 6
159 
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Ejemplo 6.1
Ácido N-(1-metil-3-fenil-propil)-{3'-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-bifenil-1-metil-3-carbonilamino}-acético 
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160
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 360 mg de ácido bromoacético (reactivo ácido) en 8 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se retira por filtración con succión y la resina se lava con dimetilformamida (DMF). Se añaden 360 mg más de ácido bromoacético (reactivo ácido) en 8 ml de dimetilformamida (DMF), la mezcla se agita durante 15 min, y la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 2,24 g de 1-fenil-3-butilamina (reactivo de amina) en 7,5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y se agita durante una noche. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 2,6 ml de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,79 g de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (reactivo de acilación/sulfonilación) en 18 ml de dimetilformamida (DMF). Se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la resina se retira por filtración con succión, se lava con dimetilformamida (DMF) y se trata de nuevo con una solución de 2,6 ml de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y una solución de 2,79 g de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico en 18 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se suspende en 8 ml xileno, se trata con 1,73 g de ácido 3-nitrobencenobórico (reactivo de ácido bórico) y una solución de 2,2 g de carbonato sódico en 9 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 564 \mul diisopropiletilamina en 13 ml de 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/
diclorometano y una solución de 3,13 g de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 13 ml de 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/
diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se lava con tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF) y se añaden una solución de 1,17 g de 2-metoxietilamina (reactivo de amina para la formación de urea) y 2,7 ml de diisopropiletilamina en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 2 h, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 200 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 518.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,8.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 7
Esquema de síntesis general para el procedimiento 7
161
Ejemplo 7.1
Ácido (2R,S)-3-[3'-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-bifenil-4-il]-2-(2,4,6-trimetil-bencenosulfonilamino)- propanoico
162
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1,088 g de ácido (2R,S)-3-(4-bromofenil)-2-(9-fluorenilmetoxi-carbonilamino)-propanoico (reactivo ácido) en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 1,2 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 1,53 g de cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo (reactivo de sulfonilación/carbamoilación) en 10 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobenceno-bórico y una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y después se añaden 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con tetrahidrofurano (THF/agua (1:1), ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 1,13 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 400 \mul de tiofosgeno en 10 ml de tetrahidrofurano (THF) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la resina se retira por filtración con succión, se lava con tetrahidrofurano (THF), se añade una solución de 1,5 ml de etanol en 14 ml de dioxano y la mezcla se agita durante 4 h a 70ºC. Después, la resina se retira por filtración con succión, se lava con dimetilformamida (DMF) y se trata con una solución de 1,17 g de etilendiamina en 20 ml de dimetilformamida (DMF). La suspensión se agita durante una noche a 70ºC. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 70 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 507.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,0.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 8
Esquema de síntesis general para el procedimiento 8
163 
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Ejemplo 8.1
Ácido (3R,S)-3-{3'-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico
164
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 904 mg de ácido (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-3-fenil-propanoico (reactivo de aminoácido) en 9 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 452 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 431 mg de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo en 5 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 9 ml de xileno, se trata con 1,55 g de ácido 3-formil-bencenobórico (reactivo de ácido bórico) y una solución de 2,2 g de carbonato sódico en 9 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua y ácido clorhídrico acuoso 0,25 M y después se lava con agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 2,16 g de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol (reactivo de amina), 5,1 ml de diisopropiletilamina (para la neutralización) y 2,68 ml de ortoformiato de trimetilo en 8 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añade una solución de 3,14 g de borohidruro de tetrabutilamonio y 2,8 ml de ácido acético en 18 ml de dimetilformamida (DMF). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, la resina se retira por filtración con succión y se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 h, se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 190 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 541.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,1.
Ejemplo 8.2
Ácido (3R,S)-3-(3'-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico 
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165 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-(3'-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usa 2-aminometiltetrahidrofurano como reactivo de amina en lugar de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol.
Espectrometría de masas (IEN): 495.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,0.
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Ejemplo 8.3
Ácido (3R,S)-3-(4'-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico 
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166 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-(4'-{[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usa ácido 4-formilbencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-formilbencenobórico.
Espectrometría de masas (IEN): 451.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 6,9.
Ejemplo 8.4
Ácido (3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico
167
Se prepara ácido (3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-imidazo]-4-il)-etil]-amino}-metil)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usan ácido 4-formilbencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-formilbencenobórico y 2-(imidazol-5-il)-etilamina como reactivo de amina en lugar de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol.
Espectrometría de masas (IEN): 505.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,4.
Ejemplo 8.5
Ácido (3R,S)-3-(4'-{[(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico
168
Se prepara ácido (3R,S)-3-(4'-{[(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usan ácido 4-formilbencenobórico como reactivo de ácido bórico en lugar de ácido 3-formilbencenobórico y 1-morfoIino-2-propilamina como reactivo de amina en lugar de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol.
Espectrometría de masas (IEN): 538.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 5,9.
Ejemplo 8.6
Ácido (2R,S)-2-(3'-propilaminometil-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico
169
Se prepara ácido (2R,S)-2-(3'-propilaminometil-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usan Fmoc-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de ácido (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-3-fenil-propanoico y propilamina como reactivo de amina en lugar de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol.
Espectrometría de masas (IEN): 453.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 8,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 3,97 (dd, 1H, H-2), 3,03 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,02 (t, 3H).
Ejemplo 8.7
Ácido (2R,S)-2-(3'-{[(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico
170
Se prepara ácido (2R,S)-2-(3'-{[(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amino]-metil}-bifenil-3-sulfonilamino)-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-fenilalanina como reactivo de aminoácido en lugar de ácido (3R,S)-3-(9-fluorenilmetoxicarbonilamino)-3-fenil-propanoico y 2-aminometiltetrahidrofurano como reactivo de amina en lugar de diclorhidrato de 2-aminometilbencimidazol.
Espectrometría de masas (IEN): 495.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d,\sim 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 4,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,18 (dddd, 1H, J = 2,8 Hz, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, J = 10,0 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,4 Hz, H-2), 3,92 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 15,2 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 12,8 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3a), 3,01 (dd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 12,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 14,0 Hz, H-3b), 2,12 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 9
Esquema de síntesis general
171
Ejemplo 9.1
Ácido (2R,S)-2-[3'-(furan-2-il-carbonilamino)-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico
172
Se hinchan 1,2 g de resina de poliestireno de Wang (Rapp-Polymere, Tübingen; cargando 1,08 mmol/g) en dimetilformamida (DMF). El disolvente se retira por filtración con succión y se añade una solución de 1005 mg de Fmoc-fenilalanina (reactivo de aminoácido) en 10 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, la suspensión se trata con 345 \mul de piridina y 543 mg de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y diclorometano.
La resina se trata con 15 ml de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF) y se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lava 3 veces con dimetilformamida (DMF) y se añaden 15 ml más de una solución de piperidina con una potencia del 20% en dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 20 min, se lava con dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF). La resina se trata con una solución de 452 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y una solución de 431 mg de cloruro de 3-bromobencenosulfonilo en 5 ml de tetrahidrofurano (THF). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol y tetrahidrofurano (THF).
La resina se suspende en 7 ml de xileno, se trata con 1,08 g de ácido 3-nitrobenceno-bórico y con una solución de 1,37 g de carbonato sódico en 6 ml de agua y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añaden 227 mg de cloruro de bis-(trifenilfosfan)-paladio (II) y 170 mg de trifenilfosfano y la mezcla se agita durante una noche a 85ºC. Después, la resina se lava con 1:1 de tetrahidrofurano (THF)/agua, ácido clorhídrico acuoso 0,25 M, agua, dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano. La resina se trata con una solución de 5,4 g de cloruro de estaño (II) dihidrato en 12 ml de N-metilpirrolidona (NMP) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con N-metilpirrolidona (NMP), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
La resina se trata con una solución de 1,45 g ácido 2-furanil-carboxílico (reactivo ácido) en 20 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 1 minuto, se añade una solución de 2,64 ml de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la resina se lava con dimetilformamida (DMF) y se trata con 1,45 g de ácido 2-furanil-carboxílico en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y de nuevo con 2,64 ml de diisopropilcarbodiimida en 5 ml de dimetilformamida (DMF). Después de agitar durante 3 horas, la resina se lava con dimetilformamida (DMF), metanol, tetrahidrofurano (THF) y diclorometano.
Para retirar el producto, la resina se agita con 10 ml de 1:1 de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano durante 1 hora y se retira por filtración. El filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre gel de sílice. Se obtienen 201 mg del compuesto del título.
Espectrometría de masas (IEN): 491.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,11 (s, 5H), 7,68 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H, J -5,6 Hz, J = 10,8 Hz, H-2), 3,06 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 13,8 Hz, H-3a), 2,85 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 13,8 Hz, H-3b).
Ejemplo 9.2
Ácido (3R,S)-3-[3'-(2-benzamido-acetilamino)-4-metoxi-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico 
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173 
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Se prepara ácido (3R,S)-3-[3'-(2-benzamido-acetilamino)-4-metoxi-bifenil-3-sulfonilamino]-3-fenil-propanoico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9.1, con la excepción de que se usan D,L-Fmoc-\beta-fenilalanina como reactivo de aminioácido en lugar de Fmoc-fenilalanina y ácido benzoico como reactivo ácido en lugar de ácido 2-furanil-carboxílico.
Espectrometría de masas (IEN): 588.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,6.
^{1}H-RMN (400 MHz, metanol) \delta = 7,91 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 -7,53 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (s, 5H), 6,87 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, H-3), 4,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 15,6 Hz, H-2a), 2,73 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 15,6 Hz, H-2b).
Ejemplo 10
Esquema de síntesis general para el procedimiento 10
174 
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Ejemplo 10.1.1
3-{[(3-Bromofenil)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo
175
Se disolvieron 3-amino-3-fenil-propanoato de etilo (27 g, 117 mmol) y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (33 g,129 mmol) en diclorometano (660 ml) a 0ºC y se añadieron 65 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl ac. 1 N, salmuera y agua y se secó (MgSO_{4}). Las soluciones orgánicas concentradas se recristalizaron (éster etílico del ácido acético/éter de petróleo) produciendo 33 g (68%) del material del título.
Espectrometría de masas (IEN): 412.
Tiempo de retención (CCF): R_{t} = 0,6; (10+1 de diclorometano/metanol)
Ejemplo 10.1.2
3-{[(3'-Amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo
176
Se disolvieron 23,5 g (57 mmol) de 3-{[(3-bromofenil)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.1 en 1,2 dimetoxietano (270 ml) y se añadieron 12,72 g (68 mmol) de ácido 3-aminobencenobórico hemisulfato junto con 63 ml de una solución 2 N de carbonato sódico y 1,2 g de dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluye con éster etílico del ácido acético y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica dos veces por cromatografía ultrarrápida (10+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético; 2+1 de éter de petróleo/éster etílico del ácido acético).
Espectrometría de masas (IEN): 424.
Tiempo de retención (HPLC): 7,46 min (Kromasil C188; H_{3}PO_{4} en gradiente de acetonitrilo)
Ejemplo 10.1.3
3-{[(3'-{[(Cianimino)(metilsulfanil)metil]amino}-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil)amino}-3-fenil-propanoato de etilo 
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177
Se disolvieron 1,5 g de 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.2 en 20 ml de etanol y se añadieron 5,17 g de éster dimetílico de cianimido-ditiocarbonato. Después de 72 h de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción se separó por cromatografía ultrarrápida (50+1 de diclorometano/metanol) y posteriormente por cromatografía líquida de presión media (CLPM) (2+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético). Se obtuvo 1 g (54,2%) del compuesto del título.
Tiempo de retención (CCF): R_{t} = 0,6 (10+1 de diclorometano/metanol).
Ejemplo 10.1.4
3-[(3'-{[(Bencilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo
178
Se disolvieron 0,3 g (0,57 mmol) de 3-{[(3'-{[(cianimino)(metilsulfanil)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.3 en 10 ml de etanol y se añadieron 0,37 g (3,4 mmol) de bencilamina (reactivo de amina). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (5+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético). Se obtuvieron 0,296 g (80%).
Espectrometría de masas (IEN): 582
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,3 (4+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético).
p.f.: 80ºC.
Ejemplo 10.1.5
Ácido 3-[(3'-{[(bencilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoico
179
Se disolvieron 0,21 g (0,36 mmol) de 3-[(3'-{[(bencilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.4 en 4 ml de 1,2-dimetoxietano y 2 ml de agua. Se añadieron 0,21 g de hidróxido de litio y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta. Cuando se completó la reacción (control por ccf), se extrajo con éter (2 x 20 ml) y la fase acuosa se acidificó (ácido acético) y se extrajo con 3 x 50 ml de éster etílico del ácido acético. El material bruto resultante se solidificó con éter.
Espectrometría de masas (IEN): 553
Tiempo de retención (CCF): 0,4 (4+1 de diclorometano/metanol).
p.f.: 90ºC
Ejemplo 10.2.4
3-[(3'-{[(o-Piridilmetilamino)(cianimino)metil]-amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo
180
Se prepara 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10.1.4 con la excepción de que se usa 2-aminometilpiridina como reactivo de amina en lugar de bencilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 583
p.f.: 82ºC
Ejemplo 10.2.5
Ácido 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cianimino)metil]amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoico
181
Se prepara ácido 3-[(3'-{[(o-piridilmetilamino)(cianimino)metil]amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoico a partir del ejemplo 10.2.4 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10.1.5.
Espectrometría de masas (IEN): 555
p.f.: 90ºC
Ejemplo 10.3.4
3-[(3'-{[(Ciclopropilamino)(cianimino)metil]amino}-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo
182
Se prepara 3-[(3'-{[(Ciclopropilamino)(cianimino)metil]amino}-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10.1.4 con la excepción de que se usa ciclopropilamina como reactivo de amina en lugar de bencilamina.
Espectrometría de masas (IEN): 532
p.f.: 82ºC
Ejemplo 10.3.5
Ácido 3-[(3'-{[(ciclopropilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoico 
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183 
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Se prepara ácido 3-[(3'-{[(ciclopropilamino)(cianimino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-
propanoico a partir del ejemplo 10.3.4 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 10.1.5.
Espectrometría de masas (IEN): 504
p.f.: 120ºC
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 11
Esquema de síntesis general
184 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11.1.1
3-{[(3'-{[(2-Aminoanilino)carbotionil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo
185
Se disolvieron 31,84 g (75 mmol) de 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.2 en 600 ml de tolueno y se añadieron 8,62 g tiofosgeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se evaporó y el residuo se disolvió en 200 ml tolueno. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de o-fenilendiamina (12,2 g 113 mmol) en 500 ml de tetrahidrofurano/tolueno (1/1) a 40ºC. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se concentró y se purificó (cromatografía ultrarrápida: 10+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético) produciendo 43 g (100%).
Espectrometría de masas (IEN): 574.
Tiempo de retención (HPLC): Rt = 7,08 min (Kromasil C18, HClO_{4} ac. (1 proz.) en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
Ejemplo 11.1.2
3-{[3'-(1H-bencimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-sulfonilamino}-3-fenil-propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
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Se mezclaron 43 g (75 mmol) de 3-{[(3'-{[(2-aminoanilino)carbotioil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 11.1.1 y 16,24 g (75 mmol) de óxido de mercurio amarillo con 1,51 de CHCl_{3} y se calentaron a reflujo durante 6 h. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (3+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético). La recristalización en éster etílico del ácido acético produjo 27,8 g (68%).
p.f.: 83ºC.
Ejemplo 11.1.3
3-{[3'-(1H-Bencimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-3-fenil-propanoato de etilo 
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187 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 200 mg (0,37 mmol) de 3-{[3'-(1H-bencimidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-3-fenil-propanoato de etilo 11.1.2 en 20 ml 1,2-dimetoxietano y 18 ml de agua. Se añadieron 0,2 g de LiOH y después de 2 h a temperatura ambiente, la solución se extrajo con éter y la fase acuosa se acidificó con ácido acético. El precipitado se recogió y se lavó con agua y éter. 0,163 mg (86%).
Espectrometría de masas (IEN): 512.
p.f.: 180ºC
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Ejemplo 12
Esquema de síntesis general
188
Ejemplo 12.1.1
(2S)-3-(4-Bromofenil)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añaden 9,35 g (42,77 mmol, 1,05 equiv.) de cloruro de mesitilensulfonilo (reactivo de sulfonilación) a una solución de 12,0 g (40,47 mmol, 1,0 equiv.) de clorhidrato de (2S)-3-(4-bromofenil)-2-aminopropanoato de metilo en 100 ml de piridina seca. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, la piridina se evapora a presión reducida y el producto bruto semi-sólido se reparte entre ácido clorhídrico acuoso 2 molar y acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 2 molar, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. El producto se filtra sobre una capa de sílice, usando 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo como disolvente. Se obtienen 15,5 g (35,20 mmol, rendimiento del 86%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Espectrometría de masas (IEN): 462/464 (M+Na^{+}), 440/442 (M+H^{+}).
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,70 (ciclohexano/acetato de etilo, 1:2).
^{1}H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,31 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,87 (2H, s), 3,82 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 2,72 (1H, dd), 2,39 (6H, s), 2,27 (3H, s).
Ejemplo 12.1.2
(2S)-3-(3'-Amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo
190
En una atmósfera de argón, una suspensión vigorosamente agitada de 25,0 g (56,77 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(4-bromofenil)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.1, 12,67 g (34,06 mmol, 1,2 equiv.) de ácido 3-aminofenilbórico hemisulfato y 1,2 g 1,70 mmol, 0,03 equiv.) diclorobis(trifenilfosfino)-paladio en 350 ml de dimetoxietano se trata con 62,5 ml (125 mmol) de una solución 2 molar de carbonato sódico en agua. La mezcla se calienta a reflujo. Después de tres horas, la reacción se completa y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purifica por filtración con succión sobre sílice usando 2:1 de ciclohexano/acetato de etilo como disolvente. Se obtienen 20,65 g (45,63 mmol, rendimiento del 80%) de un sólido amorfo blanco.
Espectrometría de masas (IEN): 905 (2M+H^{+}), 453 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,45 (ciclohexano/acetato de etilo, 1:2)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,29 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,08 (1H, t), 7,07 (2H, d), 6,84 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, d), 6,55 (1H, d), 5,10 (2H, s), 3,87 (1H, m), 3,40 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,10 (3H, s).
Ejemplo 12.1.3
(2S)-2-[(Mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metil-sulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo
191
Se calentaron a reflujo 9,13 g (55,24 mmol) de 2-nitro-1,1-di(tiometil)etileno y 2,50 g (5,52 mmol) de (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.2 en 450 ml de n-propanol durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (5+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético). El producto cristalizó en diclorometano/éter proporcionando 2,85 g (91%).
Espectrometría de masas (IEN): 569.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 9,77 min (Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,60 (diclorometano/éster etílico del ácido acético = 10+1).
Ejemplo 12.1.4
(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(Ciclopropilamino)-2-nitroetenil)-amino}[1,1'-bifenil-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propa- noato de metilo
192
Se disolvieron 2,5 g (4,38 mmol) de (2S)-2-mesitilsulfonilamino-3-(3'-{[(Z)-1-(metil-sulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo 12.1.3 en 60 ml de propanol y se añadieron 0,75 g de ciclopropilamina (reactivo de amina). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (10+1 de diclorometano/metanol) dando 2,2 g (86%).
Espectrometría de masas (IEN): 578.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,67 min (Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
Ejemplo 12.1.5
Ácido (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil)amino}-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]- propanoico
193
Se disolvieron 2 g (3,456 mmol) de (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil]-amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.4 en 90 ml de 1,2-dimetoximetano y 80 ml de agua. Después, se añadieron 2 g de LiOH y la solución se agitó durante una noche a ta. La mezcla se extrajo dos veces con éter y la fase acuosa existente se acidificó (ácido acético). El precipitado se recristalizó en diclorometano/metanol produciendo 1,3 g (66,6%).
Espectrometría de masas (IEN): 564.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,82 min (Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
p.f.: 149ºC.
Ejemplo 12.2.3
(2S)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)- propanoato de metilo
194
Se prepara (2S)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)amino]-3-(3'-{[(Z)-1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 12.1.1-12.1.3, con la excepción de que se usa cloruro de (S)-(+)-canfer-10-sulfonilo como agente de sulfonilación en lugar de cloruro de mesitilensulfonilo.
Ejemplo 12.2.4
(2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil]-amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)ami- no]propanoato de metilo
195
Se prepara (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)amino]-propanoato de metilo a partir del ejemplo 12.2.3 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 12.1.4.
Ejemplo 12.2.5
Ácido (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil)amino}-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)amino]-propanoico
196
Se saponificaron 0,25 g (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(ciclopropilamino)-2-nitroetenil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[((S)-canfer-10-il-sulfonil)amino]-propanoato de metilo 12.2.4 con LiOH como se ha descrito anteriormente produciendo 0,175 g (71%).
Espectrometría de masas (IEN): 597.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,42 min (Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
Tiempo de retención (CCF): R_{t} = 0,4 (4+1 de diclorometano/metanol).
Ejemplo 13
Esquema de síntesis general
197 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13.1.1
(2S)-3-{3'-[(2-etoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)-amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo
198
Se mezclaron 2 g de (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.2 con 0,75 g de 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona en 40 ml de 1-propanol y se calentaron a reflujo durante 20 h. La purificación por cromatografía ultrarrápida (10+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético) produjo 1,5 g del compuesto del título.
Ejemplo 13.1.2
(2S)-3-(3'-{[2-(Ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-ciclo-buten-1-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,2 g de (2S)-3-{3'-[(2-etoxi-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 13.1.1 en 10 ml de iso-propanol y se añadieron 0,24 ml de ciclopropilamina. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (10+1 de diclorometano/metanol) obteniendo 0,2 g del material del título.
Ejemplo 13.1.3
Ácido (2S)-3-(3'-{[2-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]-amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfo- nil)amino]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 70 mg de (2S)-3-(3'-{[2-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]-amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 13.1.2 en 1,6 ml de dimetoxietano y se añadieron 0,8 ml de agua y 70 mg de LiOH. El precipitado obtenido después de la acidificación se recogió y se purificó por cromatografía ultrarrápida (25+1 de diclorometano/metanol) produciendo 50 mg.
Espectrometría de masas (IEN): 573.
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,3 (diclorometano/metanol 4+1).
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,27 min ((Kromasil C18, HClO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
p.f.: 164ºC.
Ejemplo 14
Esquema de síntesis general
201 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14.1.1
3-[({3'-[(Aminocarbotioil)amino][1,1'-bifenil]-3-il}-sulfonil)amino]-3-fenil-propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,25 g de 3-{[(3'-amino[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 10.1.2 y 1,26 g de tiofosgeno en 50 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron 50 ml de tetrahidrofurano. Se burbujeó NH_{3} en la solución durante 30 min. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1+1 de éter de petróleo/éster etílico del ácido acético) y la cristalización (diclorometano) dieron 3,9 g del material del título.
Ejemplo 14.1.2
3-{[(3'-{[Imino(metilsulfanil)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,42 g de 3-[({3'-[(aminocarbotioil)amino]1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)-amino]-3-fenilpropanoato de etilo 14.1.1 en 80 ml de metanol y se añadieron 0,89 g de yodometano. Después de calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se cristalizó en éter obteniendo 3,1 g.
Ejemplo 14.1.3
3-[(3'-{[[(2,2-dietoxietil)amino](amino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,25 g de 3-{[(3'-{[imino(metilsulfanil)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoato de etilo 14.1.2 en 20 ml de n-propanol y a la solución en ebullición se le añadieron gota a gota 0,32 g de aminoacetaldehído-dietilacetal durante 6 h. La cromatografía ultrarrápida (4+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético) produjo 1,1 g.
\newpage
Ejemplo 14.1.4
Ácido 3-{[3'-(1H-imidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil}-3-fenil-propanoico
Ejemplo 14.1.5
Ácido 3-{[3'-(2-amino-1H-imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil}-3-fenil-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 1 g de 3-[(3'-{[[(2,2-dietoxietil)amino](imino)metil]amino}[1,1'-bifenil]-3-il)sulfonilamino]-3-fenil-propanoato de etilo 14.1.3 en 100 ml de HCl ac. 6 N a temperatura de reflujo durante 1 h. Después, la solución se hizo básica (NaOH), se extrajo con diclorometano y se acidificó (ácido acético). El material cristalino separado (230 mg) se separó por HPLC produciendo 94 mg del ácido 3-{[3'-(1H-imidazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil}-3-fenil-propanoico 14.1.4:
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,09 min; Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en Gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm)
y 38 mg del ácido 3-{[3'-(2-amino-1H-imidazol-1-il)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonil}-3-fenil-propanoico 14.1.5:
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 8,77 min; Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 15
Esquema de síntesis general 
\vskip1.000000\baselineskip
206 
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Ejemplo 15.1.1
3-Fenil-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-propanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 0,97 g de 3-[({3'-[(aminocarbotioil)amino][1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)-amino]-3-fenil-propanoato de etilo 14.1.1 y 0,48 g de 1,2-dicloroetiléter en agua y se añadió i-propanol de tal forma que se dio como resultado una solución transparente. Después de 1 h, se añadieron 100 mg más de de 1,2-dicloroetiléter y el calentamiento a reflujo se continuó durante 1 h.
Después del tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida, resultaron 0,62 g del compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 15.1.2
Ácido 3-fenil-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-propanoico
208
Se saponificaron 0,2 g de 3-fenil-3-{[3'-(1,3-tiazol-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]sulfonilamino}-propanoato de etilo 15.1.1 en 15 ml de dimetoxietano, 12 ml de agua y 0,2 g de LiOH. Después del tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (10 + 1 de diclorometano/metanol), se obtuvieron 65 mg.
Espectrometría de masas (IEN): 480.
p.f.: 130ºC (descomposición).
Ejemplo 16
Esquema de síntesis general
209
Ejemplo 16.1.1
(2S)-3-(3'-{[(2-Aminoanilino)carbotioil]amino}[1,1'-bifenil}-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo
210
Se disolvieron 0,91 g de (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo
12.1.2 en 20 ml de tolueno y se añadieron 0,23 de tiofosgeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se concentró, se redisolvió en 20 ml de tolueno y se añadió gota a gota a una solución de o-fenilendiamina en tolueno a 40ºC. La agitación durante 2 h dio como resultado un precipitado que se recogió produciendo 0,73 g del compuesto del título.
Ejemplo 16.1.2
(2S)-3-(3'-{[(2-Aminoanilino)carbotioil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo
211
Se disolvieron 0,4 g de (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbotioil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 16.1.1 en CHCl_{3} (30 ml) y se añadió HgO amarillo (0,14 g). Después de 8 h de calentamiento a reflujo, la purificación por cromatografía ultrarrápida (10+1 de diclorometano/éster etílico del ácido acético) produjo 336 mg del compuesto del título.
Ejemplo 16.1.3
Ácido (2S)-3-[3'-(1H-bencimidazo]-2-ilamino)[1,1'-bifenil]-4-il]-2-[(mesitilsulfonil)amino]propanoico
212
Se saponificaron 0,19 g de (2S)-3-(3'-{[(2-aminoanilino)carbotioil]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 16.1.2 en 15 ml de dimetoxietano, 12 ml de agua y 0,19 g de LiOH. El tratamiento acuoso y la recristalización (metanol) produjeron 0,13 g.
Espectrometría de masas (IEN): 554.
Tiempo de retención (HPLC): R_{t} = 7,1 min (Kromasil C18, H_{3}PO_{4} en gradiente de acetonitrilo, flujo: 0,5 ml/min, 210 nm).
p.f.: 190ºC (descomp.).
Ejemplo 17
Esquema de síntesis general
213
Ejemplo 17.1.1
(2S)-2-[(Mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[4-(metilsulfanil)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo
214
Se disolvieron 0,50 g de (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo
12.1.2 y 0,64 g de 1-óxido de 3,4-bis(metiltio)-1,2,5-tiadiazol (J. Am. Chem. Soc. 1982, 1375-80) en 10 ml de n-propanol y se calentaron a reflujo durante una noche. La purificación por cromatografía ultrarrápida (diclorometano/éster etílico del ácido acético = 10+1) produjo 0,258 g del compuesto del título.
Ejemplo 17.1.2
(2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[4-(ciclo-propilamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1, 1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,24 g de (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[4-(metilsulfanil)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo 17.1.1 en n-propanol y se calentaron a 50º junto con 0,23 g de ciclopropilamina durante 2 h. La cromatografía ultrarrápida (diclorometano/éster etílico del ácido acético) produjo 214 mg del compuesto del título.
Ejemplo 17.1.3
Ácido (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[4-(ciclopropilamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoico 
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216 
\vskip1.000000\baselineskip
Se saponificaron 190 mg de (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-{[4-(ciclopropilamino)-1-oxo-1H-1[lambda]4,2,
5-tiadiazol-3-il]amino}[1,1'-bifenil]-4-il)-propanoato de metilo 17.1.2 en 20 ml de dimetoxietano y 20 ml de agua. Mediante la adición de 0,19 mg de LiOH, la acidificación (ácido acético) y la cristalización (éster etílico del ácido acético) produjeron 97 mg de cristales amarillos.
Espectrometría de masas: 594, p.f. 180ºC (descomposición).
\newpage
Ejemplo 18
Esquema de síntesis general
217
Ejemplo 18.1.1
(2S)-3-(3'-Formil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo
218
En una atmósfera de argón, una suspensión vigorosamente agitada de 10,0 g (22,71 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(4-bromofenil)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.1, 3,75 g (24,98 mmol, 1,1 equiv.) de ácido 3-formil-fenil-bórico y 0,48 g (0,68 mmol, 0,03 equiv.) de dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio en 120 ml de dimetoxietano se trata con 13,67 ml (27,34 mmol, 1,2 equiv.) de una solución 2 molar de carbonato sódico en agua. La mezcla se calienta a reflujo. Después de cinco horas, la reacción se completa y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purifica por filtración con succión sobre sílice usando 4:1 de ciclohexano/acetato de etilo como disolvente. Se obtienen 9,6 g (20,62 mmol, rendimiento del 91%) de un sólido incoloro de tipo vidrio.
Espectrometría de masas (IEN): 488 (M+Na^{+}), 466 (M+H^{+}).
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,20 (ciclohexano/acetato de etilo, 4:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}) \delta = 10,11 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,15 (1H, pseudo-t), 7,98 (1H, pseudo-td), 7,89 (1H, pseudo-td), 7,69 (1H, pseudo-t), 7,50 (2H, d), 7,18 (2H, d), 6,81 (2H, s), 3,91 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,00 (1H, dd), 2,82 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,03 (3H, s).
Ejemplo 18.1.2
(2S)-2-Mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(2-piridinil-amino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoato de metilo
219
Una solución de 9,20 g (19,76 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(3-formil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 18.1.1 y 3,72 g (39,52 mmol, 2,0 equiv.) de 2-aminopiridina en una mezcla de 18 ml de ácido acético y 250 ml de metanol se agita a temperatura ambiente. Después de cinco horas, se añaden 4,97 g (79,04 mmol, 4,0 equiv.) de cianoborohidruro sódico y la mezcla se mantiene en agitación durante una noche. Con precaución, (¡HCN!), se añaden 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 molar. La mayor parte del disolvente se retira en un rotavapor a 80ºC. El residuo se neutraliza con hidróxido sódico acuoso 2 molar. El producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el producto bruto se purifica por filtración con succión sobre sílice con 4:1 de diclorometano/acetato de etilo como disolvente. El producto obtenido de esta manera se purifica además por recristalización en éter dietílico con una cantidad mínima de acetato de etilo. Se obtienen 5,4 g (9,93 mmol, rendimiento del 50%) de un sólido blanquecino.
Espectrometría de masas (DCI/NH_{3}): 544 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,11 (diclorometano/acetato de etilo, 5:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,30 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,58 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,41-7,29 (5H, m), 7,11 (2H, d), 7,04 (1H, t), 6,78 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,54 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,38 (6H, s), 2,01 (3H, s).
Ejemplo 18.1.3
Ácido (2S)-2-mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(2-piridinilamino)-metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoico
220
Una solución de 100 mg (0,184 mmol) de (2S)-2-mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(2-piridinilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoato de metilo 18.1.2 en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano e hidróxido sódico acuoso 2 molar se agita a temperatura ambiente. Después de 20 horas, se añade ácido clorhídrico diluido hasta que se alcanza pH 3-4. El producto precipita, se recoge por filtración y se lava con tetrahidrofurano acuoso. Se obtienen 86 mg (0,162 mmol, rendimiento del 88%) de un sólido blanco.
Espectrometría de masas (IEN): 530 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,20 (acetato de etilo/metanol, 4:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 7,97 (1H, dd), 7,57 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,40-7,27 (6H, m), 7,12 (2H, d), 7,02 (1H, t), 6,81 (2H, s), 6,53 (1H, d), 6,47 (1H, dd), 4,53 (2H, d), 3,52 (1H, m), 2,97-2,82 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,06 (3H, s)
Ejemplo 18.2.2
(2S)-2-Mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoato de metilo 
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221 
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Una solución de 500 mg (1,074 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(3'-formil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 18.1.1, 118,3 mg (1,181 mmol, 1,1 equiv.) de 2-aminotiazol y 100 mg de piperidina en 5 ml de tetrahidrofurano se calienta a 90ºC en un baño de aceite. Después de alcanzar esta temperatura, el disolvente se retira cuidadosamente al vacío (14 Torr) y la mezcla de reacción se mantiene durante cuatro horas a 90ºC y a 14 Torr. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material se disuelve en 50 ml de metanol y se añaden 675 mg (10,74 mmol, 10,0 equiv.) de cianoborohidruro sódico. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retira en un rotavapor y el residuo se recoge con acetato de etilo y se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5% y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:1 de ciclohexano/etil acetato). Se obtienen 240 mg (0,437 mmol, rendimiento del 41%) de un sólido blanco.
Espectrometría de masas (IEN): 550 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,20 (diclorometano/acetato de etilo, 7:3)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,29 (1H, d), 8,07 (1H, t), 7,60 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,11 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,79 (2H, s), 6,61 (1H, d), 4,52 (2H, d), 3,88 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,97 (1H, dd). 2,79 (1H, dd), 2,40 (6H, s), 2,02 (3H, s).
\newpage
Ejemplo 18.2.3
Ácido (2S)-2-mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(1,3-tiazoI-2-ilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoico 
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222 
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A una solución de 125 mg (0,227,mmol) de (2S)-2-mesitilsulfonilamino-3-{3'-[(1,3-tiazol-2-ilamino)metil][1,1'-bifenil]-4-il}-propanoato de metilo 18.2.2 en 8 ml de tetrahidrofurano se le añaden 8 ml de hidróxido sódico acuoso 2 molar. La mezcla se agita vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente. Después, el pH se ajusta a 3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 6 molar. El producto precipitado se aísla por filtración y se lava con agua y una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. Se obtienen 110 mg (0,205 mmol, rendimiento del 90%) de un sólido blanco.
Espectrometría de masas (IEN): 536 (M+H^{+}), 558 (M+Na^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,16 (acetato de etilo/metanol, 3:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,04 (1H, t), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,17 (2H, d), 7,01 (1H, d), 6,92 (2H, s), 6,89 (1H, ancho), 6,60 (1H, d), 4,51 (2H, d), 3,30 (1H, m, oscurecido por la señal de agua), 3,02 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 2,51 (6H, s, oscurecido por la señal de dimetilsulfóxido), 2,16 (3H, s)
Ejemplo 19
Esquema de síntesis general 
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223 
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Ejemplo 19.1.1
(2S)-3-{3'-[(1H-Imidazol-2-ilcarbonil)amino[1,1'-bifenil]-4-il}-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo
224
A una solución de 200 mg (0,44 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 12.1.2 en 10 ml de tetrahidrofurano seco se le añaden 140 \mul (1,77 mmol, 4,0 equiv.) de piridina y una suspensión de 46 mg (0,24 mmol, 1,1 equiv.) de 5H,10H-diimidazo[1,2-a:1,2-d]pirazin-5,10-diona en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de N,N-dimetilformamida. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y después se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 1:1). Se obtienen 18,1 mg (0,33 mmol, rendimiento del 74%) de un sólido blanquecino.
Espectrometría de masas (IEN): 1093 (2M+H^{+}), 547 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,53 (ciclohexano/acetato de etilo, 1:2)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 13,21 (1H, s ancho), 10,40 (1H, s), 8,32 (1H, d), 8,13 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,45-7,32 (5H, m), 7,16 (2H, d), 7,11 (1H, s), 6,82 (2H, s), 3,89 (1H, m), 3,44 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,03 (3H, s).
Ejemplo 19.1.2
Ácido (2S)-3-{3'-[(1H-imidazoI-2-ilcarbonil)amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-[(mesitilsulfonil)amino)-propanoico
225
Se añaden 8 ml de hidróxido sódico acuoso 2 molar a una solución de 130 mg (0,24 mmol) de (2S)-3-{3'-[(1H-imidazol-2-ilcarbonil)amino][1,1'-bifenil]-4-il}-2-mesitilsulfonilamino-propanoato de metilo 19.1.1 en 8 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla se concentra a presión reducida. El pH se ajusta a 5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 molar. El producto precipita después de la acidificación y se retira por filtración. Se lava con agua y una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. Se obtienen 101 mg (0,19 mmol, rendimiento del 80%) de un sólido blanquecino.
Espectrometría de masas (IEN): 533 (M+H^{+}).
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,10 (diclorometano/metanol, 10:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 13,27 (1H, s ancho), 12,70 (1H, muy ancho), 10,47 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,13 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,45-7,32 (5H, m), 7,17 (1H, s), 7,11 (2H, d), 6,78 (2H, s), 3,79 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,40 (6H,s), 1,98 (3H, s).
Ejemplo 20
Esquema de síntesis general 
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226 
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Ejemplo 20.1.1
Ácido 3-[(5-nitro-2-piridinil)amino)-fenilbórico 
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227 
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Una mezcla de 2,0 g (5,377 mmol, 1,0 equiv.) del ácido 3-aminofenilbórico hemisulfato, 1,7 g (10,75 mmol, 1,0 equiv.) de 2-cloro-5-nitropiridina y 2,28 g (21,51 mmol) de carbonato sódico en 20 ml de N-metilpirrolidinona seca se calienta a 100ºC en una atmósfera de argón. Después de 5 horas, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añaden dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5% y éter y la mezcla heterogénea se agita durante un rato. El producto precipita y se recoge por filtración. Se lava con agua y éter. Se obtienen 2,0 g (7,721 mmol, rendimiento del 72%) de un sólido amarillo que es puro aproximadamente al 90% y se usa para la siguiente etapa purificación adicional.
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,24 (diclorometano/metanol, 100:5)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 10,05 (1H, s), 9,02 (1H, d), 8,27 (1H, dd), 8,02 (2H, s ancho), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, t), 6,89 (1H, d).
Ejemplo 20.1.2
Ácido 3-[(5-amino-2-piridinil)amino]-fenilbórico 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
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Una solución de 1,50 g (5,791 mmol) del ácido 3-[(5-nitro-2-piridinil)amino]-fenilbórico 20.1.1 en 50 ml de etanol se hidrogena a temperatura ambiente y a presión ambiental en presencia de 70 mg de paladio sobre carbón (al 10%). Después de 20 horas, la mezcla se filtra sobre una capa de celite y la solución se concentra a sequedad. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo/metanol, 9:1) produciendo 0,85 g (3,711 mmol, rendimiento del 64%) de un sólido blanquecino.
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,30 (acetato de etilo/metanol, 9:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,21 (1H, s), 7,80 (2H, s), 7,66 (1H, dd), 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,93 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 4,61 (2H, s ancho).
Ejemplo 20.1.3
Ácido 3-(2-piridinilamino)-fenilbórico 
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229 
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Una solución de 219 mg (3,165 mmol, 1,45 equiv.) de nitrito sódico en 5 ml de agua se añade gota a gota a una solución de 500 mg de ácido 3-[(5-amino-2-piridinil)amino]-fenilbórico 20.1.2 en 10 ml de ácido clorhídrico acuoso al 18% a 0ºC. Después de 15 minutos a 0ºC, se añaden 10 ml de ácido fosfínico y la agitación se continúa a 0ºC durante 30 minutos más. Después, el pH de la mezcla se ajusta a 5-6 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso al 45%. El producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto se purifica por cristalización en éter con una cantidad mínima de acetato de etilo. Se obtienen 165 mg (0,771 mmol, rendimiento del 35%) de un sólido blanco.
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,57 (acetato de etilo/metanol, 4:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,85 (1H, s), 8,11 (1H, dd), 7,88 (2H, s), 7,83 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,52 (1H, dt), 7,33 (1H, d), 7,22 (1H, t), 6,82 (1H, d), 6,69 (1H, dd).
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Ejemplo 20.1.4
(2S)-2-[(Mesitilsulfonil)amino]-3-[3'-(2-piridinil-amino)[1,1'-bifenil]-4-il]propanoato de metilo
230
En una atmósfera de argón, una suspensión vigorosamente agitada de 417 mg (0,946 mmol, 1,0 equiv.) de (2S)-3-(4-bromofenil)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-propanoato de metilo 20.1.3, 243 mg (1,135 mmol, 1,2 equiv.) de ácido 3-(2-piridinilamino)fenilbórico y 33 mg (0,047 mmol, 0,05 equiv.) de diclorobis(trifenilfosfino)paladio en 15 ml de dimetoxietano se trata con 0,62 ml (1,25 mmol) de una solución 2 molar de carbonato sódico en agua. La mezcla se calienta a reflujo. Después de seis horas, la reacción se completa y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 3:1). Se obtienen 84 mg (0,159 mmol, rendimiento del 14%) de un sólido amarillento.
Espectrometría de masas (IEN): 530 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,54 (acetato de etilo/metanol, 4:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): 9,06 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,37 (2H, d), 7,33 (1H, t), 7,12 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,83 (2H, s), 6,74 (1H, dd), 3,89 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,98 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 2,42 (6H, s), 2,04 (3H, s)
Ejemplo 20.1.5
Ácido (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-(3'-(2-piridinilamino)-[1,1'-bifenil]-4-il]-propanoico
231
Una solución de 84 mg (0,159 mmol) de (2S)-2-[(mesitilsulfonil)amino]-3-[3'-(2-piridinilamino)[1,1'-bifenil]-4-il]-propanoato de metilo 20.1.4 en una mezcla de 3,5 ml de tetrahidrofurano y 3,5 ml de hidróxido sódico acuoso 2 molar se agita a temperatura ambiente. Después de 20 horas, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico a pH 4-5. El producto precipita y se aísla por filtración. Se lava con agua y tetrahidrofurano. Se obtiene un sólido amarillento pálido: 53 mg (0,103 mmol, rendimiento del 65%).
Espectrometría de masas (IEN): 516 (M+H^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,20 (acetato de etilo/metanol, 4:1)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 12,70 (1H, s ancho), 9,07 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,58 (1H, dt), 7,32 (1H, t), 7,31 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,87 (1H, d), 6,80 (2H, s), 6,75 (1H, dd), 3,80 (1H, m), 2,98 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,41 (6H, s), 2,00 (3H, s).
Ejemplo 20.2.1
3-{[(5-Bromo-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo
232
A 0ºC, una solución de 10,73 g (37,59 mmol, 1,0 equiv.) de cloruro de (5-bromo-2-metoxifenil)sulfonilo en 20 ml de tetrahidrofurano seco se añade a una solución de 8,51 g (39,47 mmol, 1,05 equiv;) de clorhidrato de 3-amino-3-fenilpropionato de metilo y 30,4 ml (375,9 mmol, 10 equiv.) de piridina en 40 ml de tetrahidrofurano seco. Después de que se complete la adición, el baño de refrigeración se retira y la agitación se continúa durante una noche. Se forma un precipitado blanco. La mayor parte del disolvente y de la piridina se retiran en un rotavapor. El residuo se acidifica con ácido clorhídrico diluido y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purifica por cristalización en acetato de etilo produciendo 13,33 g (31,12 mmol, rendimiento del 78%) en forma de un sólido blanco.
Espectrometría de masas (DCI/NH_{3}): 445/447 (M+NH_{4}^{+})
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,48 (diclorometano/metanol, 100:2)
^{1}H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 8,15 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,09 (5H, m), 6,81 (1H, d), 4,62 (1H, cuadr.), 3,71 (3H, s), 3,48 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,68 (1H, dd).
Ejemplo 20.2.2
Ácido 3-[(3-nitro-2-piridinil)amino]-fenilbórico
233
Una mezcla de 2,0 g (11,53 mmol, 1,0 equiv.) de clorhidrato del ácido 3-aminofenilbórico, 1,83 g (11,53 mmol, 1,0 equiv.) de 2-cloro-3-nitropiridina y 2,44 g (23,07 mmol, 2,0 equiv.) de carbonato sódico en 20 ml de N-metilpirrolidino-
na seca se calienta a 100ºC en una atmósfera de argón. Después de cinco horas, la reacción se completa y la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de éter dietílico y dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%. El producto precipita y se recoge por filtración. Se lava con pequeñas cantidades de agua y éter. Se obtienen 2,25 g (8,686 mmol, rendimiento del 75%) de un sólido amarillo que es de una pureza de aproximadamente el 90% y se usa para la siguiente etapa como tal.
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,39 (diclorometano/metanol, 100:5)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 9,96 (1H, s), 8,55-8,50 (2H, m), 8,03 (2H, s), 7,87 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,58 (1H, d), 735 (1H, t), 6,98 (1H, dd).
Ejemplo 20.2.3
3-[({4-Metoxi-3'-[(3-nitro-2-piridinil)amino][1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)amino]-3-fenilpropanoato de metilo
234
En una atmósfera de argón, una suspensión vigorosamente agitada de 100 mg (0,386 mmol, 1,0 equiv.) del ácido 3-[(3-nitro-2-piridinil)amino]-fenilbórico 20.2.2, 165 mg (0,386 mmol, 1,0 equiv.) de 3-{[(5-bromo-2-metoxifenil)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo 20.2.1 y 14 mg (0,019 mmol, 0,05 equiv.) de diclorobis(trifenilfosfino)paladio en 5 ml de dimetoxietano se trata con 0,24 ml (0,48 mmol) de una solución 2 molar de carbonato sódico en agua. La mezcla se calienta a reflujo. Después de cuatro horas, la reacción se completa y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se lava sucesivamente con dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtienen 85 mg (0,151 mmol, rendimiento del 39%) de un sólido amarillo.
Espectrometría de masas (IEN): 585 (M+Na^{+}), 563 (M+H^{+}).
Tiempo de retención (CCF): R_{f} = 0,47 (ciclohexano/acetato de etilo, 1:2)
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta 10,04 (1H, s), 8,57-8,51 (2H, m), 7,98 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,71-7,66 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,12-7,00 (6H, m), 6,92 (1H, d), 4,68 (1H, cuadr.), 3,77 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,89 (1H, dd), 2,70 (1H, dd).
Ejemplo 20.2.4
Ácido 3-({4-metoxi-3'-[(3-nitro-2-piridinil)amino][1,1'-bifenil]-3-il}sulfonilamino)-3-fenil-propanoico
235
Una solución de 75 mg (0,133 mmol) de 3-[({4-metoxi-3'-[(3-nitro-2-piridinil)-amino][1,1'-bifenil]-3-il}sulfonil)amino]-3-fenilpropanoato de metilo 20.2.3 en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de hidróxido sódico acuoso 2 molar se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade ácido clorhídrico diluido hasta que se alcanza pH 3-4. El producto precipita y se aísla por filtración. Se lava con agua y una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. Se obtienen 40 mg (0,073 mmol, rendimiento del 52%) de un sólido amarillento pálido.
Espectrometría de masas (DCI/NH_{3}): 549 (M+H^{+})
^{1}H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d_{6}): \delta = 12,15 (1H, s ancho), 10,02 (1H, s), 8,56-8,50 (2H, m), 7,92 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,79 (1H, d), 7,70-7,61 (2H, m), 7,49 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,11-7,00 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,63 (1H, cuart.), 3,77 (3H, s), 2,79 (1H, dd), 2,61 (1H, dd).
De acuerdo con los diversos procedimientos descritos anteriormente pueden prepararse los siguientes ejemplos adicionales:
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\newpage
Procedimientos por CCF:
A:
10:2 de diclorometano/metanol
B:
10:1 de diclorometano/metanol
C:
4:1 de éster etílico del ácido acético/metanol
D:
3:1 de éster etílico del ácido acético/metanol
E:
2:1 de éster etílico del ácido acético/metanol
F:
1:1 de éster etílico del ácido acético/metanol
G:
10+1 de diclorometano/metanol
H:
4+1 de diclorometano/metanol
desc. = descomposición
Investigaciones biológicas a) Unión al receptor \alpha_{v}\beta_{3}
Se purificó \alpha_{v}\beta_{3} de células A375 humanas de acuerdo con un procedimiento descrito por Wong y col. (Molecular Pharmacology, 50, 529-537, 1996). 10 \mul de \alpha_{v}\beta_{3} (5 ng) en TBS, pH 7,6, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, n/octilglucopiranósido al 1%; 10 \mul de la sustancia a ensayar en TBS, pH 7,6, dimetilsulfóxido (DMSO) al 0,1% y 45 \mul de TBS, pH 7,6 CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM se incubaron cada uno durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 25 \mul de perlas SPA con WGA (Amersham, 4 mg/ml) y 10 \mul de equistatina (0,1 \muCi, Amersham), marcada con cloramina-T por pocillo. Después de 16 horas a temperatura ambiente, las sondas se midieron con ayuda de un aparato de medición de escintilación (Wallac 1450). Los resultados del ensayo de una selección de compuestos se muestran en la Tabla 1 que se muestra más adelante.
b) Ensayo de migración de células del músculo liso (SMC)
Se usaron células del músculo liso de seres humanos o ratas. La migración de las células se determinó en una disposición de medición horizontal (Falcon).
La migración horizontal se determinó en placas de 6-pocillos recubiertas con vitronectina (1 \mug/cm^{2}). Las células se suspendieron en un medio (DMEM:F12/0, BSA al 12%-células del músculo liso de rata o MCDB 131 con BSA al 0,2%-células del músculo liso humanas), se inocularon y se dejaron crecer hasta una confluencia. Después se raspó la mitad del césped de las células del músculo liso, y las células se trataron con diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. Las mezclas se incubaron durante 24 horas a 37ºC en presencia de CO_{2} al 5%. Después de la incubación, la migración de células del músculo liso se determinó por la medición de la distancia de migración y la densidad celular de las células migradas. Los resultados del ensayo de una selección de compuestos se muestran en la Tabla 1 que se muestra más adelante.
c) Modelo de lesión por balón de la carótida de rata
Se expusieron quirúrgicamente la arteria carótida externa y la arteria carótida común derecha de ratas Wistar macho anestesiadas. Después una arterioctomía, se introduce un catéter de embolectomía Fogarty 2F a través de la carótida externa en arteria carótida común y se avanza hasta el arco aórtico. El balón se infla con solución salina fisiológica y se retira con una suave resistencia para retirar el endotelio. Después de repetir este procedimiento tres veces, el catéter balón se retira, la arteria carótida externa se une, se restablece el flujo sanguíneo en la arteria carótida común, y la herida del cuello se cierra quirúrgicamente. Se deja que los animales se recuperen hasta sacrificarlos lo que normalmente ocurre catorce días después de la lesión. Durante este período a los animales se les trata con compuestos de ensayos por vía oral, subcutánea o intraperitoneal mediante inyecciones unitarias o mediante infusión intraperitoneal a través de minibombas osmóticas. En el momento del sacrificio, los vasos lesionados se extirpan y se procesan histológicamente para la evaluación morfométrica del lumen, de la capa neoíntima y media. El parámetro principal es el área de la capa neoíntima de la sección transversal. (Lit.: C. Gerdes, V. Faber-Steinfeld, Ó. Yalkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Vol 16, Nº 10, 1996, 1306-1311). Los resultados del ensayo de una selección de compuestos se muestran en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo CI_{50} de avb3 CI_{50} de SMC
1.5 5 nM 480 nM
1.13 1,2 nM 390 nM
4.1 33 nM 300 nM
7.1 1,2 nM
8.1 48 nM 300 nM
1.73 2 nM 3-40 nM
18.1.3 9 nM 35-80 nM
19.1.2 1 nM 80 nM

Claims (22)

1. Un compuesto de fórmula general (1)
304
en la que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol, un resto alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos o un resto heterocíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, o un resto heterocíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado del grupo que contiene pirrol, piridina, tetrahidrofurano, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tiooxazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, pirimidina, imidazol, tiazol, pirazol, isoxazol y benzotiadiazol;
U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-;
cada uno de A y B es independientemente uno del otro un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente pudiendo tener cada uno opcionalmente más sustituyentes,
W es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
C es un enlace directo o
305
R^{3} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o se conecta a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o se conecta a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino opcionalmente sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'}, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{6} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo o arilcarbonilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, R^{4} Y o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6}está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
con la condición de que si A es un grupo fenileno y V es -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-, C no sea un enlace directo y X no sea N; y sus sales fisiológicamente aceptables y estereoisómeros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluoro-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromo-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo o un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
306
307
U es un enlace directo,
V es un grupo alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi o halógeno;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-4} opcionalmente sustituido;
C es un enlace directo o
308
R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, dialquilamino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4},
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316
en la que
Z es hidrógeno,NO_{2} o -NH_{2},
o R^{3} está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-butilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{3} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2},CHCNO, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'} o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-aminoalquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluoro-fenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromo-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo o un grupo de fórmula
317 
\vskip1.000000\baselineskip
318
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es -NR^{2'}SO_{2}R^{2''} o -NR^{2'}COOR^{2'};
R^{2'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{2''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 1,1,1-trifluorobutilo, alilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, 4-etilfenilo, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3}, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxi-fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-trifluoro-metoxifenilo, 4-cloro-2-trifluorofenilo, 2-trifluorometoxi-4-bromofenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 8-quinolinilo, un grupo de fórmula
319 
\vskip1.000000\baselineskip
320
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta 2 residuos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
C es un enlace directo o
321 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5} está ausente, es -NO_{2}, -CN, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}- o -CHR^{7}(CH_{2})_{1-4}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''}, -NR^{7'}COOR^{7'}, -NR^{7'}COR^{7'}, -NR^{7'}CONR^{7'}_{2} o -NR^{7'}CSNR^{7'}_{2};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butil-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo u 8-quinolinilo,
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo;
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es -NR^{7'}SO_{2}R^{7''} o -NR^{7'}COOR^{7''};
R^{7'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos como, por ejemplo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo;
R^{7''} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, -C_{6}H_{2}(CH_{3})_{3},
2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, canfer-10-ilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-alquilsulfonilfenilo, 2-arilsulfonilfenilo, 3-(N-acetil-6-metoxi)anilino, 2-metoxicarbonilfenilo, 4-N-acetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 1-naftilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo u 8-quinolinilo,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta 2 restos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
\newpage
C es un enlace directo o
322
W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-
X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es un grupo alquileno C_{1-5} que está opcionalmente sustituido con uno o más restos R^{7} que se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico del mismo saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido o un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
U es un enlace directo,
V es -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido,
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un metoxi o hasta dos restos fluoro
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
C es un enlace directo o
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323
W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-
X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 2.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, un derivado sustituido o un análogo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, del mismo, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
V es -NR^{8}CO- o -NR^{8}SO_{2}-;
R^{8} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo, feniletilo, fenilpropilo, fenoxietilo o un derivado sustituido de los mismos;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- ó 2,5-tienileno de enlace puente que están no sustituido o tiene al menos un resto alcoxi o halógeno;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente que está no sustituido o tiene al menos un resto alquilo;
W es un enlace directo o un grupo alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido;
C es
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324 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{4}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metil-propilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-butilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}; uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O o S;
Y es un enlace directo o un grupo metileno o metino sustituido o no sustituido;
R^{5} está ausente;
R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, perfluoroalquilo C_{1-4}, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 5-metil-2-hexilo, alilo, propinilo, fenilo, bencilo, tolilo, benzoílo o un derivado sustituido de los mismos, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, perfluoroalquil C_{1-2}-alquilo C_{1-4}, uno de los restos (a1) a (a51) o está conectado a uno de R^{3}, Y o R^{4}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9,
U es un enlace directo o -CHR^{7}-;
R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, tolilo o un derivado sustituido de los mismos, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido o piridilo;
A es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o hasta dos restos fluoro;
B es un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente opcionalmente sustituido con metilo;
W es un enlace directo o un grupo -CH_{2}-;
C es
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325 
\vskip1.000000\baselineskip
X es O o S;
Y es un enlace directo
R^{5} está ausente
y los demás sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 9.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que
A es un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente que no está sustituido o tiene al menos un resto alcoxi y los demás sustituyentes son como se han definido anteriormente.
12. Un procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
326
que comprende las etapas
a) reacción de un derivado de ácido carboxílico de fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
327 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
P es un grupo protector convencional, una fase sólida usada para realizar una reacción de fase sólida o R^{1} es como se define en la reivindicación 1;
A es un grupo fenileno que está 1,3- o 1,4-sustituido o un grupo tienileno que está 2,4- o 2,5-sustituido con respecto a V y L y opcionalmente tiene más restos;
L es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N_{2}^{+} o un resto organometálico; y los demás restos son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto fenilo de fórmula (3)
\vskip1.000000\baselineskip
(3)M - B - W - D -
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
M es -H, -I, -N_{2}^{+}, -COOCOBNO_{2} o un resto organometálico;
B es un grupo fenileno que está 1,3- o 1,4-sustituido con respecto a M y W-D y opcionalmente tiene más restos;
W es como se define en la reivindicación 1;
D es -NO_{2}, -NH_{2} o -CHO;
dando un compuesto bifenilo o tienil-fenilo de fórmula (4)
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328 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos son como se han definido anteriormente;
b) conversión del residuo D en el correspondiente grupo amino, si D no es -NH_{2}; y
c) si es apropiado, derivación de los átomos de nitrógeno presentes en los momentos preferidos dentro del procedimiento de preparación y/o la conversión del compuesto obtenido en el ácido libre y/o la conversión del compuesto obtenido en una de sus sales fisiológicamente aceptables por reacción con una base o ácido inorgánico u orgánico.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
todas las etapas durante la unión del derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) se realizan en una fase sólida.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
un derivado de ácido carboxílico de fórmula (2), en la que
L es -F, -Cl, -Br o -I
y los demás restos son como se han definido en la reivindicación 12,
se hace reaccionar con un compuesto fenilo de fórmula (3), en la que
M es un resto organometálico;
y los demás restos son como se han definido en la reivindicación 12,
en presencia de un compuesto paladio y de un fosfano.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
el derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) contiene un grupo sulfonamida o carbamato que se formó por la reacción de un grupo amino del correspondiente precursor del derivado de ácido carboxílico de fórmula (2) con un haluro de sulfonilo o un haluro de carbamoílo.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
si D es -NO_{2} en el compuesto de fórmula (4), la conversión de D en un grupo amino se realiza en presencia de un compuesto de estaño (II).
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
Si D es -CHO en el compuesto de fórmula (4), la conversión de D en un grupo amino se realiza por reacción con una amina se realice en condiciones reductoras.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que
el compuesto de fórmula (4) en la que D es un grupo amino se convierte en una unidad urea o tiourea, donde R^{4} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 12, por una reacción de este grupo amino con un derivado de ácido carbónico o derivado de ácido tiocarbónico y una posterior reacción con una amina de fórmula NHR^{4}R^{6}.
19. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos reivindicados en una de las reivindicaciones 1 a 11.
20. El uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para la producción de composiciones farmacéuticas que tienen acción antagonista de integrina.
21. El uso de compuesto de fórmula general (1)
329
en la que
R^{1} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquenilo opcionalmente sustituido, un resto alquinilo opcionalmente sustituido, -NR^{2'}SO_{2}R^{2''}, -NR^{2'}COOR^{2'}, -NR^{2'}COR^{2'}, -NR^{2'}CONR^{2'}_{2} o -NR^{2'}CSNR^{2'}_{2};
R^{2'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
R^{2''} es un resto alquilo, alquenilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido;
U es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
V es un grupo alquileno sustituido o no sustituido, -NR^{2'}CO- o -NR^{2'}SO_{2}-;
cada uno de A y B es independientemente uno del otro un grupo 1,3- o 1,4-fenileno de enlace puente o un grupo 2,4- o 2,5-tienileno de enlace puente, pudiendo tener opcionalmente cada uno más sustituyentes,
W es un enlace directo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido;
C es un enlace directo o
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330 
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R^{3} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{4}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{3} está unido, y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{4} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{5} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{4} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
X es CHNO_{2}, CHCN, O, N o S;
Y es un enlace directo o un grupo alquileno o alquino opcionalmente sustituido;
R^{5} está ausente, o es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, -NO_{2}, -CN, -COR^{5'}, -COOR^{5'}, o está conectado a uno de R^{3}, Y, R^{4} o R^{6}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye X y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{5'} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo sustituido o no sustituido o un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
R^{6} es hidrógeno, un resto alquilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido, un resto arilo o arilcarbonilo sustituido o no sustituido, un resto heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, un resto alquilamina, un resto alquilamida o está conectado a uno de R^{3}, R^{4}, Y o R^{5}, si están presentes, con la formación de un sistema de anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que incluye el átomo de nitrógeno al que R^{6} está unido y puede estar saturado o insaturado y/o puede contener más heteroátomos;
y sus sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, para la producción de una composición farmacéutica para la inhibición de la angiogénesis y/o para la terapia y profilaxis del cáncer, enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis, arteriosclerosis, reestenosis, artritis reumatoide y trastornos oftálmicos.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21,
en el que
una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 se emplea para la producción de una composición farmacéutica para la inhibición de la angiogénesis y/o para la terapia y profilaxis del cáncer, enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis, arteriosclerosis, reestenosis, y trastornos oftálmicos.
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