ES2248302T3

ES2248302T3 - Utilizacion de cianoquinolinas para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos.

Info

Publication number: ES2248302T3
Application number: ES01918367T
Authority: ES
Inventors: Philip Frost; Carolyn M. Discafani-Marro
Original assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-06
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2021-03-06
Also published as: EP1263503A2; PL202873B1; PL363072A1; DE60114580T2; MXPA02008836A; KR20020092987A; HUP0300547A2; KR100817423B1; NO20024356L; CA2402742C; AU4545201A; DE60114580D1; DK1263503T3; CN1190197C; IL151249A; CN1429126A; NO20024356D0; HK1048775A1; KR20080009294A; HK1048775B

Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula I en la que X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino; n es 0-1; Y es -NH-, -O-, S-, o -NR-;R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;

Description

Utilización de cianoquinolinas para el tratamiento o la inhibición de pólipos colónicos.

La presente invención se refiere la utilización de ciertos compuestos de cianoquinolina para el tratamiento y la inhibición de pólipos colónicos.

Los pólipos colónicos aparecen tanto de forma familiar (Pólipos adenomatosos familiares (PAF)) como esporádica. Los PAF afectan a aproximadamente 25.000 pacientes en los EE.UU.; y se calcula que los pólipos adenomatosos esporádicos (PAE) aparecen en aproximadamente 2 millones de personas al año sólo en los EE.UU. Todos estos pacientes corren el riesgo de padecer adenocarcinoma de colon. En el caso de los PAF dicho riesgo es prácticamente 100%, y estos pacientes sufran generalmente colectomía en una edad temprana. Los pacientes con pólipos esporádicos se tratan con polipectomía y requieren exploración colonoscópica periódica debido al riesgo inherente de sufrir pólipos recurrentes. De hecho, los padres y los hermanos de dichos pacientes también corren un mayor riesgo de padecer cáncer colorrectal.

La base genética de los PAF ha sido relacionada con la presencia de mutaciones en el gen APC. Se han encontrado mutaciones similares en el gen APC en pacientes con pólipos esporádicos. Desde el punto de vista bioquímico, la mutación APC aparece junto con un aumento de la expresión de las enzimas de la ciclooxigenasa, especialmente la COX-2. Estas enzimas son esenciales para la producción de prostanoides, (prostaglandinas, (PG)) que participan en varias funciones intestinales, incluidas la motilidad, el tono vascular, la angiogénesis y la protección de la mucosa. También se cree que las PG tienden a reducir la apoptosis, lo que se ha propuesto como una explicación de la formación de pólipos.

El tratamiento de los PAF y los PAE se ha centrado en la inhibición de las enzimas COX. Existen considerables pruebas de la eficacia de los inhibidores de la COX en la reducción de la formación de pólipos. Estos inhibidores de la COX son predominantemente AINE tales como clinoril, sulindac, piroxicam y etodoloc, que parecen tener todos ellos una acción equivalente.

Un problema importante del tratamiento con AINE ha sido la aparición de efectos secundarios graves, incluidas úlcera péptica, hepatitis colestásica y necrosis papilar renal. Por tanto, la terapia a largo plazo con AINE para el tratamiento de pólipos se considera poco práctica.

Recientemente se ha propuesto que la activación y la sobreexpresión de COX-2 en pólipos adenomatosos se debe a la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La estimulación del EGFR por uno de sus ligandos, anfirregulina (AR), provoca la transferencia de COX-2 al núcleo, liberación de PG y mitogénesis subsiguiente en células epiteliales colónicas polarizadas. Se ha demostrado que los inhibidores de COX-2 previenen esta serie de acontecimientos.

Los documentos WO 98/43960 y US 6.002.008 describen la utilización de 3-cianoquinolinas para el tratamiento o la inhibición del crecimiento de una neoplasia, en el que la neoplasia se selecciona a partir del grupo formado por neoplasias de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula 1:

1

en la que:

: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;

: n es 0-1;

: Y es -NH-, -O-, -S-, o -NR-;

: R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;

: R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,

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5

: R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, o alquilo de 1-6 átomos de carbono;

: R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;

: R_{7} es cloro o bromo;

: R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquil-piperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;

: Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;

: m = 1-4, q = 1-3, y p = 0-3;

: cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, X no es 2-metilfenilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la inhibición de pólipos colónicos en un mamífero; con la salvedad adicional de que el medicamento no comprende un AINE.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares aceptables.

La porción alquilo de los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, alcanoilamino aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N,N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas. Las porciones cicloalquilo de los sustituyentes N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo y N,N-dicicloalquilaminoalquilo incluyen tanto carbociclos simples como carbociclos que contienen sustituyentes alquilo. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoílo se define como un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical R'' R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, y R' y R'' pueden ser iguales o distintos. Cuando X está sustituido, es preferible que esté monosustituido, disustituido o trisustituido, siendo monosustituido lo más preferido. Es preferible que, de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno, y lo más preferible es que dos o tres sean hidrógeno. Un sustituyente azacicloalquil-N-alquilo se refiere a un heterociclo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno átomo de nitrógeno que está sustituido con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente morfolino-N-alquilo es un anillo de morfolina sustituido en el átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente piperidino-N-alquilo es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente N-alquilpiperidino-N-alquilo sustituyente es un anillo de piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada y en el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de cadena lineal o ramificada.

Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico; en tales casos, los compuestos de la presente invención cubren el racemato y los enantiómeros R y S individuales, y en el caso de que exista más de un carbono asimétrico, los diastereómeros individuales, sus racematos y los enantiómeros individuales.

Tal y como se utiliza en la presente invención, el término proporcionar una cantidad eficaz significa bien administrar directamente dicho compuesto de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo, que dará lugar a una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención en el organismo.

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 5 se describe más adelante en el Diagrama de flujo A, en el que Y y n son como se ha descrito anteriormente y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono. R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 27 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono. Cualquiera de los sustituyentes R_{1}', R_{2}', R_{3}' o R'_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-. Según la secuencia de reacción presentada en el diagrama de flujo A, un éster del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 2 se hidroliza con una base, para proporcionar un ácido carboxílico de Fórmula 3. El grupo de ácido carboxílico de 3 se convierte en un acilimidazol por calentamiento con carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF), seguido por la adición de amoníaco, para dar la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético en piridina, pentóxido de fósforo en un disolvente inerte, o similares, proporciona las 3-cianoquinolinas 5 de la presente invención. En aquellos casos en que cualquiera de los intermediarios tenga un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. Los ésteres del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 2, los ácidos quinolina-3-carboxílicos de Fórmula 3 y las amidas del ácido quinolina-3-carboxílico de Fórmula 4, necesarios para preparar los compuestos de la presente invención, ya se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante procedimientos
conocidos en la técnica, como se detallan en las siguiente referencias: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); solicitud de patente WO 8908105; patente U.S. nº 4.343.804, patente U.S. nº 3.470.186.

Diagrama de flujo A

6

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 10 y la Fórmula 11 se describe más adelante en el Diagrama de flujo B, en el que Y, p, y n son como se ha descrito anteriormente. X'' se selecciona a partir del grupo formado por cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino. Cada grupo R_{9} es independientemente hidrógeno, fenilo o alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los grupos (R_{10})_{k} representan 1 a 3 sustituyentes en el anillo aromático, que pueden ser iguales o distintos, y se seleccionan independientemente a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de 2-12 átomos de carbono. R_{11} es un radical y se selecciona a partir del grupo:

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en el que q, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se ha definido anteriormente. R''' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, preferiblemente isobutilo. Según la secuencia de reacciones presentada en el diagrama de flujo B, la acilación de 6, bien con un cloruro de ácido de Fórmula 8 o con un anhídrido mixto de Fórmula 9 (que se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina o N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 11. En aquellos casos en que 8 o 9 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. La acilación de 6 con un anhídrido cíclico de Fórmula 7 en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador básico, tal como piridina o trietilamina, proporciona los compuestos de la invención de Fórmula 10. Los compuestos de Fórmula 6 con p = 0 pueden prepararse a partir de los compuestos aromáticos sustituidos con nitro, por reducción del grupo nitro con un agente reductor tal como hierro y cloruro de amonio en alcohol, hidrosulfito de sodio en una mezcla acuosa, o similares.

Diagrama de flujo B

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La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 18 se describe más adelante en el diagrama de flujo C, en el que X, Y, n, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son como se ha descrito anteriormente. La anilina sustituida de Fórmula 12 se calienta, con o sin un disolvente, con el reactivo 13, para dar el intermediario 14 en forma de una mezcla de isómeros. La termólisis de 14 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como éter difenílico a 200-350ºC da lugar a las 3-cianoquinolonas de Fórmula 15; estos intermediarios pueden existir también en la forma tautomérica de 4-hidroxiquinolina. En los casos en que R_{4}' es un átomo de hidrógeno, los intermediarios 15 pueden formarse como una mezcla de dos regioisómeros. Estos isómeros pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y métodos cromatográficos. Los isómeros separados pueden convertirse a continuación, independientemente, en los compuestos de la invención. Como alternativa, los isómeros pueden separarse en una etapa posterior de la síntesis. El calentamiento de los compuestos 15, con o sin disolvente, con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, proporciona las 4-cloro-3-cianoquinolinas de Fórmula 16. La condensación de 16 con un reactivo nucleófilo de amina, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol o alcohol de Fórmula 17 proporciona las 3-cianoquinolinas intermediarias de Fórmula 18. Esta condensación puede acelerarse calentando la mezcla de reacción o utilizando catalizadores básicos tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un disolvente inerte, alcóxidos de sodio o de potasio en disolventes alcohólicos, y similares. En aquellos casos en los que los sustituyentes X, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten un átomo de carbono asimétrico, los intermediarios pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En los casos en los que los sustituyentes X, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten más de un átomo de carbono asimétrico, pueden aparecer diastereómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos en la técnica, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y métodos cromatográficos.

Diagrama de flujo C

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La preparación del intermediario 21 (idéntico al intermediario 15 del Diagrama de flujo C) puede efectuarse también como se describe más adelante en el Diagrama de flujo D. El calentamiento de la anilina sustituida de Fórmula 19 con dimetilacetal de dimetilformamida, con o sin disolvente, proporciona los intermediarios de Fórmula 20. La reacción de 20 con uno a diez equivalentes de acetonitrilo utilizando una base tal como metóxido de sodio o similares en un disolvente inerte proporciona las 3-cianoquinolonas 21, o los tautómeros 3-ciano-4-hidroxiquinolina de las mismas, que pueden convertirse en los compuestos de la presente invención utilizando los procedimientos presentados anteriormente en el diagrama de flujo C.

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Diagrama de flujo D

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A continuación se presenta la Fórmula 22, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, y X' son como se ha definido anteriormente.

13

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo nitro, puede convertirse en el correspondiente grupo amino por reducción, utilizando un agente reductor tal como hierro en ácido acético.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, calentando en un disolvente inerte.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo metoxi, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un disolvente inerte, utilizando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina. Como alternativa, en el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenilsulfonamido mediante la reacción con un reactivo Cl-C(R'_{6})_{2}-CHR'_{6}SO_{2}Cl, en el que R'_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-4 átomos de carbono, en un disolvente inerte, utilizando un exceso de una base orgánica tal como trietilamina.

En el caso de que dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sean grupos metoxi contiguos, puede prepararse el correspondiente compuesto con grupos hidroxi contiguos utilizando un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente.

En el caso de que dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sean grupos hidroxi contiguos, pueden convertirse en el compuesto en el que dos grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} contiguos forman juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-, en el que R_{8} se ha definido anteriormente, mediante la reacción con un reactivo, J-C(R_{8})_{2}-J, en el que J es cloro, bromo o yodo, y cada J pueden ser iguales o distintos, utilizando una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente inerte y calentando, si es necesario.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con al menos un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente inerte con un reactivo halogenante, tal como tribromuro de fósforo, para dar un grupo bromometilo, o con pentacloruro de fósforo, para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con un cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un disolvente inerte.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con amonio, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente inerte.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo H_{2}N(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los correspondientes grupos:

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en los que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, por reacción con un fosgeno en un disolvente inerte tal como tolueno en presencia de una base tal como piridina, para dar un isocianato que, a su vez, se trata con un exceso del alcohol R_{5}-OH o de las aminas R_{5}-NH_{2} o (R_{5})_{2}NH, respectivamente.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los correspondientes grupos:

15

en los que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico, tal como piridina, con un cloroformato de alquilo o fenilo apropiado, R_{5}-OCOCl, isocianato sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-N=C=O, o cloruro de ácido carboxílico sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-COCl, respectivamente.

En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de Fórmula 22 sea un grupo HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en el correspondiente grupo:

16

en el que R_{5} y p son como se ha definido anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico, tal como piridina, con un reactivo (R_{5})_{2}NCOCl.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar o inhibir pólipos colónicos se demostró en un procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo como se describe a continuación. Se evaluó el compuesto del Ejemplo 399 en este procedimiento, que simula los pólipos adenomatosos familiares (PAF) en los seres humanos, como un compuesto representativo de la presente invención. El ratón Min utilizado en este procedimiento de análisis, el mejor modelo para PAF disponible en la actualidad, es una estirpe que ha perdido ambas copias del gen APC. Estos animales sufren múltiples pólipos intestinales (adenomas). Los pólipos que aparecen en los ratones Min expresan EGFR y tienen COX-2 activada. Los AINE tales como sulindac y etodoloc pueden reducir (pero no erradicar) la formación de pólipos intestinales en estos animales, lo que indica que la COX-2, y en última instancia la producción de PG, es probablemente responsable de estos efectos. A continuación se describe brevemente el procedimiento utilizado y los resultados obtenidos con este procedimiento estándar de análisis farmacológico.

Se mezcló el compuesto del Ejemplo 399 con pienso estándar para roedores y se permitió a lo animales acceso libre a los alimentos durante 60 días. Sobre la base de la ingesta de alimentos calculada, el compuesto del Ejemplo 399 se añadió a una concentración correspondiente a una ingesta por parte de los animales de 5 mg/kg/día o 150 mg/kg/día. En el día 61, se sacrificaron 10-15 animales de cada grupo de tratamiento + 10-15 animales testigos (alimentados sólo con pienso) correspondientes a cada grupo de tratamiento, y se evaluó el número de pólipos. La siguiente tabla resume los resultados.

Grupo de tratamiento	Media # de pólipos \pm D.T.	Valor de P vs. Testigo
Grupo I
\hskip0,5cm Testigo	32,6 \pm 19,1
\hskip0,5cm 5 mg/kg/día, Ejemplo 399	15,6 \pm 6,0	p = 0,01
Grupo II
\hskip0,5cm Testigo	19,5 \pm 14,1
\hskip0,5cm 150 mg/kg/día, Ejemplo 399	2,6 \pm 1,6	p < 0,001

Estos datos demuestran que los compuestos de la presente invención inhiben de forma eficaz la formación de pólipos en animales que tiene mutaciones en los genes APC. Sobre la base de los resultados obtenidos en este procedimiento estándar de análisis farmacológico, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición de la formación de pólipos colónicos.

La capacidad de un inhibidor de la EGFR-quinasa para tratar o inhibir los pólipos colónicos se demostró en un procedimiento estándar de análisis farmacológico in vivo como se describe a continuación, utilizando [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico como inhibidor representativo de la EGFR-quinasa. La preparación y la actividad de la [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico como inhibidor de la EGFR-quinasa se describen en la patente U.S. nº 6.002.008. Este potente inhibidor de la EGFR-quinasa, [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico, ha demostrado ser eficaz para reducir significativamente el número de pólipos en ratones.

El procedimiento descrito continuación simula los pólipos adenomatosos familiares (PAF) en los seres humanos, utilizando ratones Min (C57BL/6J-Min/+), que constituyen una estirpe de ratones que tiene una mutación en el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli). Estos animales sufren múltiples pólipos intestinales (adenomas) cuando se crían con una dieta rica en grasas, que en última instancia provoca la muerte antes de los 120 días de edad, debido a anemia y a obstrucción intestinal. Los pólipos que aparecen en los ratones Min expresan EGFR y tienen COX-2 activada. A continuación se describe brevemente el procedimiento utilizado y los resultados obtenidos en este procedimiento estándar de análisis farmacológico.

Los animales del ensayo se dividieron en dos grupos de tratamiento: Grupo I, testigo y Grupo II, [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico. El compuesto de prueba administrado al Grupo Il se mezcló con pienso para roedores AIN-93G (Bioserve, Frenchtown, NJ) y se permitió a los animales acceso libre al alimento, en cantidades correspondientes a dosis diarias aproximadas de 20 mg/kg de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico. Los animales se trataron durante 60 días. El alimento se pesaba una vez a la semana para determinar la ingesta, y también se medía el peso de los animales cada semana. En el día 61, se sacrificaron los animales por inhalación de CO_{2} y se extrajo todo el tracto intestinal desde el estómago hasta el ano. Al tracto intestinal se le inyectó fijador de Bouins, y se dejó fijándose durante varios días. Los tractos intestinales se abrieron después y se hizo el recuento del número de pólipos. El análisis estadístico se efectuó utilizando la prueba de la t de Student; un valor de p \leq 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

La siguiente tabla presenta el resumen de los resultados obtenidos.

Grupo de tratamiento	Número de pólipos	Valor de P
Grupo I	19,5 \pm 14,1
Grupo II	2,6 \pm 1,6	< 0,001

Los resultados obtenidos con este procedimiento estándar de análisis farmacológico demuestran que el tratamiento con la [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido (4-dimetilamino-but-2-enoico sola redujo el número de pólipos en 87 por ciento, en comparación con el testigo que incluía sólo la dieta con AIN-93G.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes, farmacéuticamente aceptables, para su administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, granulados o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.

La dosis concreta utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal del animal, administrados opcionalmente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total prevista es de aproximadamente 1 a 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1.000 mg del compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. También pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.

Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de aerosol.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable, pueden prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.

Las formas farmacéuticas aceptables para su uso en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina, y antiestrógenos tales como tamoxifeno.

A continuación se describe la preparación de ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 30,2 g (245,2 mmol) de 3-metoxianilina y 41,5 g (245,2 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en ausencia de disolvente hasta 140ºC durante 30 minutos. Al aceite resultante se le añadieron 1.200 ml de Dowtherm. La solución se sometió a reflujo con agitación en atmósfera de N_{2} durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexanos. El sólido se recristalizó en ácido acético, para dar 17 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 200,9.

Ejemplo 2 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 4,0 g (20 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 8,3 g (40 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se mezcló con salmuera y solución diluida de hidróxido de sodio y se extrajo varias veces con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 3,7 g de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e):M+H 218,9.

Ejemplo 3 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una solución de 2,97 g (13,6 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 4,67 g (27,2 mmol) de 3-bromoanilina en 76 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5 horas. La solución se enfrió y se diluyó con éter. El sólido se recogió y se lavó con éter. El sólido se agitó con una mezcla caliente de acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en una mezcla de cloroformo-acetato de etilo, para dar lugar a 1,6 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 354,1, 356,1.

Ejemplo 4 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

A una suspensión de 10 g (49,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo en 160 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 6 g (74,9 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 3 horas. La mezcla se agitó otras dos horas. Se eliminó el exceso de anhídrido a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 500 ml de agua. El sólido se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en 1000 ml de ácido acético hirviendo y la solución se trató con carbón descolorante. La mezcla se filtró y se concentró hasta un volumen de 300 ml. El enfriamiento dio lugar a un sólido, que se recogió, para dar lugar a 5,4 g de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 246.

Ejemplo 5 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,3 g (21,6 mmol) de 1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 9 g (43,2 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 700 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida fría de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 5,2 g de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido de color canela.

Ejemplo 6 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una solución de 5,2 g (19,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 3,7 g (21,7 mmol) de 3-bromoanilina en 130 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se lavó con agua y se secó con aire. El sólido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetato de etilo 9:1. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 1,2 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 399,0, 402,0.

Ejemplo 7 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 2,05 g (5,1 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 1,37 g (25,7 mmol) de cloruro de amonio, y 0,86 g (15,4 mmol) de hierro en polvo se agitó en condiciones de reflujo en 26 ml de agua y 26 ml de metanol, durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la mezcla caliente se filtró. La capa orgánica se separó del filtrado y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo y acetato de etilo. Las fracciones del producto se combinaron, para dar 1,3 g de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,1, 371,1.

Ejemplo 8 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida

A una solución de 1,44 g (17,14 mmol) de ácido 2-butinoico y 2,26 g (16,5 mmol) de cloroformato de isobutilo en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 3,1 g (3,4 mmol) de N-metilmorfolina. Esta solución del anhídrido mixto se añadió a una solución agitada de 1,13 g (3,06 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano en tres porciones durante un período de 24 horas. El disolvente se eliminó. El residuo se agitó con solución diluida de bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se lavó con agua y éter, y se recristalizó en 1-butanol. El sólido resultante se recogió en tetrahidrofurano caliente y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se concentró y se diluyó con hexanos, para dar 0,71 g de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida, en forma de polvo amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 437,1, 438,1.

Ejemplo 9 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-propenamida

A una solución de 1,5 g (4,06 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,45 ml de N-metilmorfolina en 30 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de N_{2}, con agitación, 0,42 g (4,7 mmol) de cloruro de acriloílo durante un período de 15 minutos. Después de 1 hora a 0ºC, la solución se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo-acetato de etilo, para dar 0,5 g del compuesto del título, en forma de sólido en polvo de color amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 423,1, 425,1.

Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico

Se mezclaron 4-nitroanilina (60,0 g, 0,435 mol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (73,5 g, 0,435 mol) mecánicamente en un matraz. La mezcla se calentó a 100ºC durante 0,5 h, después de haberse fundido y resolidificado. Una porción de 114 g del producto crudo se recristalizó en dimetilformamida, para dar 44,2 g de cristales amarillos; p.f. 227-228,5ºC.

Ejemplo 11 1,4-dihidroquinolina-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo

Una suspensión espesa de 25,0 g (95,8 mmol) del éster etílico del ácido 2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico en 1,0 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC en atmósfera de N_{2} durante 12,5 h. La reacción enfriada se vertió en 1,5 l de hexano. El producto se recogió, se lavó con hexano y etanol caliente y se secó en vacío. Se obtuvieron 18,7 g de un sólido de color marrón. Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en dimetilformamida/etanol: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 216.

Ejemplo 12 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 31,3 g (0,147 mol) de 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo y 160 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5,5 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se vertió en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío (50ºC). Se obtuvieron 33,5 g de un sólido de color canela; sólido: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 234.

Ejemplo 13 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 17,0 g (73,1 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 15,1 g (87,7 mmol) de 3-bromoanilina en 425 ml de etanol se sometió a reflujo durante 5 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado y después se eliminó todo el material volátil en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y el producto se recogió y se lavó con hexano. El producto crudo se lavó con agua y se secó en vacío (60ºC). Se obtuvieron 22,5 g de un sólido amarillo. Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en acetato de etilo; p.f. 258-259ºC.

Ejemplo 14 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 4,00 g (10,8 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 12,2 g (54,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 160 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1,3 h. Tras enfriar hasta 25ºC, se añadieron agua con hielo y bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 2 h. La extracción con cloroformo, el tratamiento con Darco, el secado (sulfato de magnesio) y la eliminación del disolvente dieron lugar a 3,9 g de cristales de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 339.

Ejemplo 15 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,788 g, 5,75 mmol) y N-metilmorfolina (0,581 g, 5,75 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,485 g (5,75 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 10 min, se añadió una solución de 1,50 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25ºC. Después se añadió un segundo equivalente del anhídrido mixto preformado. Después de 6 h, la reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y se lavó con acetato de etilo caliente y etanol, y se secó en vacío, para dar 0,638 g de un sólido amarillo; p.f. 283-285ºC (descompuesto).

Ejemplo 16 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-acetamida

Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de acetilo (0,277 mg, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de cloruro de metileno y 6 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. La recristalización en etanol dio lugar a 0,543 g de un sólido de color marrón; p.f. 258-261ºC (descompuesto).

Ejemplo 17 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-butanamida

Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de butirilo (0,380 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. El residuo se lavó con metanol hirviendo y se secó en vacío, para dar 0,773 g de polvo de color marrón; p.f. 276-277ºC (descompuesto).

Ejemplo 18 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida

Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de acriloílo (0,321 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. La recristalización en etanol dio lugar a 0,580 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 393, 395.

Ejemplo 19 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-cloroacetamida

Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,402 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua, y se recogió. La recristalización en metanol dio lugar a 0,540 g de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415, 417.

Ejemplo 20 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5 h. Se le añadió bicarbonato de sodio saturado y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó. El material insoluble se extrajo repetidamente con acetato de etilo hirviendo y la solución se filtró después a través de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar 3,80 g de un sólido verde: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 449.

Ejemplo 21 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 4,90 g (10,9 mmol) de 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 12,4 g (54,7 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 200 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1,5 h. Tras enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h. Después, esta solución se extrajo con cloroformo, se trató con Darco, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después del secado en vacío (40ºC), se obtuvieron 1,25 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 417, 419, 421.

Ejemplo 22 N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,984 g, 7,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,725 g, 7,18 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,604 g (7,18 mmol) de ácido 2-butinoico en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de 10 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,20 g (2,87 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó con EtOAC hirviendo y etanol, y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,651 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 485.

Ejemplo 23 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 10,6 g (45,7 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 8,82 g (54,8 mmol) de 3-(trifluoro-
metil)anilina en 270 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5 h. La reacción se diluyó con etanol, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se evaporó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó en vacío (60ºC), para dar 10,9 g de un sólido amarillo. Una muestra de 2,00 g se recristalizó en etanol, para dar 1,20 g de un sólido amarillo brillante; p.f. 260-261ºC.

Ejemplo 24 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una suspensión espesa de 6,00 g (16,8 mmol) de 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 18,9 g (83,3 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 240 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Después de enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h. El producto se extrajo con cloroformo, se trató con Darco, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se filtró a través de gel de sílice (metanol al 10% en cloroformo), se evaporó y se secó en vacío (40ºC), para dar 4,87 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 329.

Ejemplo 25 N-[4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (1,56 g, 11,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,15 g, 11,4 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,961 g (11,4 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 10 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,50 g (4,57 mmol) de 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a 25ºC durante toda la noche, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó 3 veces con pequeñas porciones de acetato de etilo caliente y después se secó en vacío (45ºC), para dar 0,831 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 395.

Ejemplo 26 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina

Una mezcla de 30,6 g de 4-aminoveratrol y 43,2 g de etoximetilenomalonato de dietilo se calentó a 100ºC durante 2 h y a 165ºC durante 0,75 h. El intermediario así obtenido se disolvió en 600 ml de éter difenílico y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por éter, y se secó, para dar el compuesto del título en forma de sólido de color marrón; p.f. 275-285ºC.

Ejemplo 27 3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxilquinolina

Una mezcla de 28,8 g de 3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina y 16,6 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 110ºC durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se trató con una mezcla de hielo e hidróxido de amonio. El sólido gris resultante se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó; p.f. 147-150ºC.

Ejemplo 28 Éster etílico del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico

Una mezcla de 14,8 g de 3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxilquinolina, 9,46 g de 3-bromoanilina, 4,05 ml de piridina y 150 ml de etanol se sometió a reflujo durante 30 min, se evaporó para eliminar el etanol, y se repartió entre diclorometano-bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un sólido blanco; p.f. 155-158ºC.

Ejemplo 29 Ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico

Una mezcla de 13 g del éster etílico del ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarboxílico, 15 ml de hidróxido de sodio 10 N y 300 ml de etanol se sometió a reflujo durante 2 h. Tras evaporar la mayor parte del etanol, el residuo se diluyó con agua y se acidificó con dihidrogenofosfato de sodio hasta pH 7. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó; p.f. 282-285ºC.

Ejemplo 30 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxamida

Una mezcla de 4,03 g de ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carboxílico, 3,24 g de carbonildiimiazol y 100 ml de dimetilformamida se calentó a 55ºC durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se saturó con amoníaco gaseoso. Tras calentar hasta 25ºC, la solución resultante se agitó durante 45 min, se calentó a 50ºC, y se evaporó para eliminar la dimetilformamida. El residuo se agitó con agua, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en acetona dio lugar a un sólido gris; p.f. 239-242ºC.

Ejemplo 31 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A una mezcla agitada de 3,02 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxamida, 2,43 ml de piridina y 22,5 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 3,18 ml de anhídrido trifluoroacético durante 3 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 60 min y se concentró. El residuo se disolvió en 38 ml de metanol. La solución resultante se trató con 15 ml de NaOH 5 N a 25ºC. Después de 5 min, la solución se acidificó con dióxido de carbono y se evaporó hasta quedar exenta de metanol. El residuo se repartió entre diclorometano-agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó, para dar un sólido blanco. La recristalización en acetato de etilo-hexano dio lugar a p.f. 224-228ºC.

Ejemplo 32 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato de etilo

Una mezcla de 7,66 g de 4-aminoveratrol, 8,49 g de etoximetilenocianoacetato de etilo y 20 ml de tolueno se calentó a 100ºC durante 90 min. El tolueno se evaporó, para dar un sólido; p.f. 150-155ºC.

Ejemplo 33 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 40 g de 2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato de etilo y 1,2 l de Dowtherm® A se sometió a reflujo durante 10 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por diclorometano, y se secó; p.f. 330-350ºC (descompuesto).

Ejemplo 34 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 20 g de 1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 87 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El residuo se agitó a 0ºC con diclorometano-agua mientras se añadía carbonato de sodio sólido hasta que la capa acuosa alcanzó pH 8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. La recristalización en diclorometano dio lugar a un sólido; p.f. 220-223ºC.

Ejemplo 35 4-[(3-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 1,00 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,89 g de 3-fluoroanilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido; p.f. 226-230ºC.

Ejemplo 36 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo

A una solución agitada de 7,56 g de antranilato de metilo en 50 ml de dimetilformamida a 0ºC se le añadieron 5,6 ml de oxicloruro de fósforo durante 15 min. La mezcla se calentó a 55ºC durante 45 min, se enfrió hasta 0ºC, y se diluyó con diclorometano. La mezcla se alcalinizó a 0ºC añadiendo lentamente NaOH 1 N frío hasta pH 9. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró hasta obtener un aceite.

Ejemplo 37 1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,03 g de 2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo, 0,54 g de metóxido de sodio, 1,04 ml de acetonitrilo y 10 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se trató con agua y se ajustó a pH 3 añadiendo HCl diluido. El sólido resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un sólido; p.f. 290-300ºC.

Ejemplo 38 4-(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una solución de 1,24 g (5 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo 1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) de ciclohexilamina y 0,4 ml (0,39 g) de piridina en 10 ml de metil-Cellosolve se sometió a reflujo en un baño de aceite a 148ºC durante 3 horas. La reacción se vertió en 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el sólido resultante se filtró. Este sólido se disolvió en cloruro de metileno y la solución se hizo pasar a través de Magnesol. Se añadieron hexanos al filtrado, y esta solución se evaporó en una placa calefactora hasta que se formaron cristales. El enfriamiento dio lugar a 1,54 g de 4-(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que fundía a 193-195ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 312,1.

Ejemplo 39 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo

Se mezclaron a conciencia 5,11 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 30,74 g de clorhidrato de piridina y después se calentaron en atmósfera de N_{2} a 207ºC durante una hora. Tras enfriar, la reacción se trató con aproximadamente 100 ml de agua y el sólido se filtró. Este sólido se digirió con metil-Cellosolve y se lavó con éter, para dar 3,00 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.

Ejemplo 40 8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo

Una mezcla de 2,17 g (6,09 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) de bromoclorometano y 2,98 g (9,14 mmol) de carbonato de cesio en 20 ml de N,N-dimetilformamida se calentó y se agitó durante 2 horas en un baño de aceite a 111ºC. La reacción se vertió en 75 ml de agua y se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se lavaron con varias porciones de agua. Esta solución se transformó en un aceite en vacío, y se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó repetidamente con agua, después con salmuera. La solución se secó con sulfato de magnesio anhidro y se transformó en un sólido en vacío, para dar 0,95 g de 8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo; p.f. 201-205ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 368,1, 370,1.

Ejemplo 41 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,51 g de 3-cloroanilina, 0,16 ml de piridina y 6 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2}, a la temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,37 g de 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 214-217ºC.

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Ejemplo 42 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 1,24 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,61 g de 3-trifluorometilanilina, 0,4 ml de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 1,34 g de 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 190-193ºC.

Ejemplo 43 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 1,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,22 g de 3,4-dimetoxianilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,96 g de 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 230-240ºC.

Ejemplo 44 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,86 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,86 g de N-metilanilina, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,54 g de 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 137-141ºC.

Ejemplo 45 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,47 g de 3-aminobenzonitrilo, 0,16 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 22 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar 0,59 g de 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 285-288ºC.

Ejemplo 46 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,5 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,44 g de 4-fluoroanilina, 0,16 ml de piridina y 6 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,59 g de 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 282-285ºC.

Ejemplo 47 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,36 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo, 0,32 ml de yoduro de etilo y 0,55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetilsulfóxido se agitó durante 3 horas en un baño de aceite, con calentamiento. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, para dar 0,23 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que, tras la recristalización en acetato de etilo, dio lugar a p.f. = 173-175ºC.

Ejemplo 48 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 1,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,98 g de alcohol 3-aminobencílico, 0,32 ml de piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se lavó con metanol caliente, para dar 1,16 g de 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido; p.f. 250-255ºC.

Ejemplo 49 4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,16 g de KOH al 88% y 1,73 g de 3-bromofenol a 50ºC se trató con 0,50 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo. La mezcla resultante se calentó hasta 170ºC durante 30 min, se enfrió y se trató a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con NaOH 0,5 N y agua, se secó y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en cloruro de metileno-hexano, para dar 4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido blanco; p.f. 187-190ºC.

Ejemplo 50 4-[(4-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A 1,89 g de 4-bromotiofenol a 25 en atmósfera de argón se le añadieron 0,16 g de KOH al 88%. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 15 minutos, se trató con 0,50 g de cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y se calentó a 140ºC durante 1 hora y a 160ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se agitó a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de metileno. La solución se lavó con NaOH 0,2 N y agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar 4-[(3-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en forma de sólido blancuzco; p.f. 173-175ºC.

Ejemplo 51 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida

y

Ejemplo 52 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida

Una mezcla de 3 g (28,2 mmol) de ácido cis-3-cloroacrílico y 3,3 ml (37,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 30 ml de cloruro de metileno que contenía una gota de dimetilformamida se agitó durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó, para dar el cloruro de ácido en forma de mezcla de isómeros cis y trans.

A una solución de 0,5 g (1,5 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,24 g (1,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de N_{2}, con agitación, 0,21 g (1,7 mmol) de una mezcla de isómeros de cloruro de 3-cloroacriloílo durante un período de 4 minutos. Después de 40 min a 0ºC, la solución se diluyó con éter. El sólido se recogió y se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con cloroformo-acetato de etilo. Se obtuvieron dos productos. El producto menos polar es la N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida: espectro
de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0. El producto más polar es la N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.

Ejemplo 53 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida

A una solución de 0,5 g (1,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,194 g (1,92 mmol) de trietilamina en 6 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de N_{2}, con agitación, 0,21 g (1,92 mmol) de cloruro de 2-metilacriloílo durante un período de 10 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua. El sólido se recogió y se secó con aire. El sólido se lavó con acetato de etilo hirviendo y se secó con aire, para dar lugar a 0,32 g de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 407, 409.

Ejemplo 54 N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida

A una solución de 0,75 g (1,79 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,22 g (2,15 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, gota a gota, 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de acriloílo. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua y el sólido se recogió. El producto crudo se lavó con acetato de etilo hirviendo y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de un sólido de color marrón: espectro de masas de alta resolución (m/e): 470,9457.

Ejemplo 55 N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 249 mg (1 mmol) de 3-ciano-4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina, 346 mg (2 mmol) de 3-amino-5-bromopiridina y 20 mg (aproximadamente 0,1 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 5 ml de 2-metoxietanol se agitó y se sometió a reflujo en un baño de aceite a 153ºC durante 7 horas. Tras enfriar durante toda la noche hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó con etanol, después con éter, para dar 287 mg (74,5%) de N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, que se fundió a 272-275ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H = 384,9, 386,8.

Ejemplo 56 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 0,36 g de 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo, 0,30 ml de éter 2-clorometilmetílico y 0,55 g de carbonato de potasio en 4 ml de dimetilformamida se agitó durante 6 horas a 0ºC. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua y el pH se ajustó a 8 con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, para dar 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.

Ejemplo 57 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,214 g, 1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,190 g, 1,88 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,336 g (1,57 mmol) de ácido 4-(ter-butil-dimetilsilaniloxi)-2-butinoico en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se transfirió a otro embudo taponado con lana de vidrio y se añadió, gota a gota, a una solución de 0,4 g (1,18 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. La solución de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y se purificó por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo al 60% en hexano), para dar 0,220 g de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butil-dimetilsilaniloxi)-2-butinamida, en forma de sólido amarillo (35%); EM con electronebulización m/z 535,1 (M+H^{+}); p.f.ºC (descompuesto).

Se disolvió N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butil-dimetilsilanil-oxi)-2-butinamida (0,120 g, 0,224 mmol) en una solución de 25 ml (ácido acético:tetrahidrofurano:agua = 3:1:1) y se agitó durante toda la noche a 25ºC. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,085 g de un sólido amarillo (90%); EM con electronebulización m/z 421,2 (M+H^{+}); p.f. 253-254ºC.

Ejemplo 58 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,161 g, 1,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,150 g, 1,48 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,250 g (1,48 mmol) de ácido 4-morfolino-2-butinoico en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió una solución de 0,250 g (0,74 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,096 g (27%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 490,1 (M+H^{+}); p.f. 112-115ºC.

Ejemplo 59 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,260 g, 1,91 mmol) y N-metilmorfolina (0,594 g, 5,88 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,370 g (2,94 mmol) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,144 g (21%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 448,0 (M+H^{+}); p.f. 114-118ºC.

Ejemplo 60 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,410 g, 3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,910 g, 9,0 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 0,680 g (6,0 mmol) de ácido 4-metoxi-2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,200 g (35%) de sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 435,1 (M+H^{+}); p.f. 198-202ºC.

Ejemplo 61 4-(3-bromofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,69 g, 2,5 mmol), 3-bromobencilamina (0,78 g, 3,5 mmol), diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,0 mmol) y 7,5 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió y se agitó durante 3 h con una mezcla de hexano y agua que contenía 0,4 g de carbonato de potasio. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en acetona-hexano proporcionó 0,73 g de un sólido blancuzco; p.f. 156-159ºC.

Ejemplo 62 4-(3-fenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con bencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 150-153ºC.

Ejemplo 63 4-(3,4-dimetoxifenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-dimetoxibencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 200-204ºC.

Ejemplo 64 4-(3,4-diclorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-diclorobencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 163-165ºC.

Ejemplo 65 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico

A una solución de 1,0 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,57 g (4,42 mmol) de diisopropiletilamina a 0ºC se le añadieron, con agitación, 0,43 g (3,24 mmol) de cloruro de 4-metoxicrotonilo. Tras 1,5 h a 0ºC, la mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se recristalizó en 1-butanol, para dar lugar a 1,3 g de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 436,4, 438,9.

Ejemplo 66 Éster metílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-benzoico

Una mezcla de 102,4 g (411,7 mmol) de p-toluenosulfonato de 3-cloropropilo, 75 g (411,7 mmol) de éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxi-benzoico, 75,7 g (547,5 mmol) de carbonato de potasio y 1,66 g (4,1 mmol) de cloruro de metil-tricaprilo y amonio en 900 ml de acetona se agitó rápidamente en condiciones de reflujo durante 18 h. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó, para dar lugar a 106 g del compuesto del título, tras la recristalización en una mezcla de cloroformo-hexano.

Ejemplo 67 Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzoico

Utilizando un método idéntico al anterior, 77 g del éster metílico del ácido 4-hidroxi-5-metoxi-benzoico, 99,2 g de p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo, 77,7 g de carbonato de potasio y 1,7 g (4,1 mmol) de cloruro de metil-tricaprilo y amonio se convirtieron en 91,6 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,0.

Ejemplo 68 Éster metílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzoico

A una solución de 100 g (386,5 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-benzoico en 300 ml de ácido acético se le añadieron, gota a gota, 100 ml de ácido nítrico al 70%. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 1 h y después se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio diluido y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. Se añadió éter y la mezcla se agitó hasta que precipitó un sólido. El sólido se recogió por filtración, para dar lugar a 98 g del éster metílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzoico en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 303,8; 2M+NH_{4} 623,9.

Ejemplo 69 Éster metílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzoico

Utilizando un método idéntico al anterior se nitraron 85 g del éster metílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzoico, para dar 72 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M+NH_{4} 595,89.

Ejemplo 70 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-benzoico

Una mezcla de 91 g (299,6 mmol) del éster metílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzoico y 55,2 g (988,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 60,1 g cloruro de amonio, 500 ml de agua y 1300 ml de metanol durante 5,5 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con 300 ml de éter-hexano 2:1. Tras dejar reposar, se obtuvieron 73,9 g del compuesto del título en forma de sólido rosado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 2M-HCl+H 511,0; M+H 273,8.

Ejemplo 71 Éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzoico

Una mezcla de 68,2 g (235,4 mmol) del éster metílico del ácido 4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-2-nitro-benzoico y 52,6 g (941,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 62,9 g cloruro de amonio, 393 ml de agua y 1021 ml de metanol durante 15 h. La mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La solución se concentró hasta 200 ml y se diluyó con 250 de hexano caliente. Tras dejar reposar, se obtuvieron 47,7 g del compuesto del título en forma de sólido: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.

Ejemplo 72 7-(2-cloro-etoxi)-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 25 g (96,3 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-4-(2-cloro-etoxi)-5-metoxi-benzoico y 17,2 g (144,4 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida se calentó hasta reflujo durante 1,5 h. Se eliminó el exceso de reactivos a baja presión, dejando 30,3 g de un residuo, que se disolvió en 350 ml de tetrahidrofurano. En un matraz separado se añadieron, gota a gota, a una solución agitada de 80,9 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano en 300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, 8,3 g (202,1 mmol) de acetonitrilo durante 40 min. Después de 30 min, la solución de amidina anterior se añadió gota a gota durante 45 min a -78ºC. Tras 1 h, se añadieron 27,5 ml de ácido acético y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y se añadió agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 18,5 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 278,8.

Ejemplo 73 7-(3-cloro-propoxi)-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método anterior, y partiendo de 6,01 g de la correspondiente amidina, 1,58 g de acetonitrilo y 15,35 ml de solución de n-butil-litio, se obtuvieron 3,7 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.

Ejemplo 74 7-(3-cloro-propoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,5 g (12 mmol) de 7-(3-cloro-propoxi)-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 28 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. El exceso de reactivos se eliminó a baja presión. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido, enfriado con hielo, y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con una combinación de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 3,2 g del compuesto del título en forma de sólido rosado, que se utilizó tras purificación adicional.

Ejemplo 75 7-(3-cloro-etoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 8 g (28,7 mmol) de 7-(3-cloro-etoxi)-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 18,2 g (143,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 80 ml de cloruro de metileno que contenía 0,26 g de dimetilformamida se agitó en condiciones de reflujo durante 2,5 h. El disolvente se eliminó. El residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido frío y se extrajo varias veces con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para dar lugar a 6,0 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, que se utilizó sin purificación ulterior.

Ejemplo 76 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,1 g (9,96 mmol) de 7-(3-cloro-propoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 1,6 g (10,96 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-anilina y 1,2 g (10 mmol) de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol se agitó en condiciones de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo-éter, para dar 2,88 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco en polvo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 419,7.

Ejemplo 77 7-(2-cloro-etoxi)-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(2-cloro-etoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 1,37 g de 3-hidroxi-4-metil-anilina y 1,2 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 2,6 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 383,9.

Ejemplo 78 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(3-cloro-propoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2,35 g de metilcarbonato de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-anilina y 1,1 g de clorhidrato de piridina en 30 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 1,7 g del compuesto del título en forma de sólido cristalino: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 435,8, 437,8.

Ejemplo 79 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g de 7-(2-cloro-etoxi)-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2,46 g de metilcarbonato de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-anilina, y 1,18 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de 2-etoxietanol, se obtuvieron 2,2 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 421,9.

Ejemplo 80 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0,07 g de yoduro de sodio en 17,85 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 3,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se añadió éter. Tras dejar reposar, los cristales precipitaron, para dar lugar a 0,93 g del compuesto del título en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 428,9.

Ejemplo 81 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 3,1 g (35,7 mmol) de morfolina y 0,07 g de yoduro de sodio en 20 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se añadió éter-hexano. Tras dejar reposar, precipitaron los cristales, para dar lugar a 1,1 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 470,9.

Ejemplo 82 7-(2-dimetilamino-etoxi)-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 7-(2-cloro-etoxi)-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0,078 g de yoduro de sodio en 19,5 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:2,5, para dar lugar a 0,89 g del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 393,0; (M+2H)^{+2} 196,9.

Ejemplo 83 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de 7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 3,4 g (39 mmol) de morfolina y 0,08 g de yoduro de sodio en 22 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 34 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:2,5, para dar lugar a 1,05 del compuesto del título en forma de sólido de color anaranjado claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 435,0; (M+2H)^{+2} 218,0.

Ejemplo 84 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0,055 g de yoduro de sodio en 15,6 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 125ºC durante 2,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se trató con acetato de etilo-éter, con lo que precipitó un sólido, para dar lugar a 0,51 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 445,0; (M+2H)^{+2} 243,4.

Ejemplo 85 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-tetracloruro de carbono, para dar lugar a 0,63 del compuesto del título en forma de sólido de color canela claro: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 487,0; (M+2H)^{+2} 243,9.

Ejemplo 86 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(2-dimetilamino-etoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 0,11 g de yoduro de sodio en 16,1 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta 135ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 60:40:3, para dar lugar a 0,41 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 430,9; (M+2H)^{+2} 216,0.

Ejemplo 87 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(2-cloro-etoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml de éter dimetílico de etilenglicol se calentó en un tubo sellado a 135ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol-trietilamina 70:30:1, para dar lugar a 0,43 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 470,0; (M+2H)^{+2} 237,0.

Ejemplo 88 N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida

Una solución de 1,00 g (3,60 mmol) de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo en 12 ml de THF en atmósfera de N_{2} se enfrió en hielo. Se añadió trietilamina (0,436 g, 4,32 mmol), seguido por 0,393 g (4,32 mmol) de cloruro de acriloílo, y la reacción se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó con agua, se secó, se lavó con acetato de etilo caliente y se secó en vacío (50ºC). Así se obtuvieron 0,862 g de N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 333,1.

Ejemplo 89 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 0,500 g (2,00 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,332 g (2,41 mmol) de 3-nitroanilina en 6 ml de metil-Cellosolve se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 8 h. Se añadió metanol, seguido por NaHCO_{3} saturado (pH 8) y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogió por filtración y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 0,480 g de 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,0.

Ejemplo 90 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,788 g (4,58 mmol) de 3-bromoanilina en 20 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 7 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del producto crudo con hexano, se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 1,31 g de 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 397,9, 399,8.

Ejemplo 91 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 7,95 g (32,6 mmol) de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo y 50 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 h 40 min. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se formó una suspensión espesa del residuo con agua con hielo. Se añadió NaHCO_{3} sólido (pH 8) y el producto se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó en vacío (40ºC). El rendimiento fue 7,75 g de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 262,8, 264,8.

Ejemplo 92 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo

Una solución de 10,2 g (45,3 mmol) de 2-amino-5-etoxi-4-metoxi-benzoato de metilo y 10,8 g (90,7 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida en 50 ml de dimetilformamida se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar la formamidina en forma de jarabe de color morado. Se diluyó n-butil-litio (100 mmol) en hexano con 60 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se añadió una solución de 4,18 g (102 mmol) de acetonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano durante 15 min y la solución se agitó durante 20 min. La formamidina cruda se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a la solución fría durante 0,5 h. Tras agitar durante 2 h, la reacción se desactivó a -78ºC con 13 ml de ácido acético. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el material volátil se eliminó en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y el producto crudo se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Este material se lavó después con cloroformo y se secó, para dar 7,95 g de 6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M-H 243,2.

Ejemplo 93 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 17,0 g (66,7 mmol) de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 13,1 g (233 mmol) de hierro en polvo y 17,7 g (334 mmol) de cloruro de amonio en 95 ml de agua y 245 ml de metanol se sometió a reflujo durante 4,5 h. Se añadieron otros 13,1 g de hierro, seguido por tratamiento a reflujo durante 2,5 h. Después se añadieron otros 13,1 g de hierro y 17,7 g de cloruro de amonio y se continuó el tratamiento a reflujo durante 12 h. La reacción se filtró a través de Celite y el metanol se eliminó del filtrado. El filtrado se extrajo con cloroformo y los extractos se trataron con Darco, se evaporaron y se secaron en vacío (50ºC). El rendimiento fue 11,0 g de 2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,9.

Ejemplo 94 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo

Una mezcla de 15,0 g (74,1 mmol) de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en 45 ml de ácido acético se trató con 15 ml de ácido nítrico concentrado, añadido gota a gota durante 12 min. La reacción se mantuvo a 55ºC durante 45 min, se enfrió hasta 25ºC y se vertió en agua con hielo. El producto se extrajo en cloruro de metileno y los extractos se lavaron con agua e hidróxido de sodio diluido, se secaron y se evaporaron. El rendimiento fue 17,8 g de 5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 256,0.

Ejemplo 95 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 24,3 g (134 mmol) de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo, 36,8 g (267 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 31,4 g (201 mmol) de yoduro de etilo en 500 ml de dimetilformamida se agitó a 100ºC durante 5,5 h. Se añadió una cantidad adicional de yoduro de etilo (31,4 g) y carbonato de potasio (18,4 g) y se continuó el calentamiento durante 2 h más. La reacción se filtró y el material volátil se eliminó del filtrado en vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se filtró, para recoger el producto, que se lavó con agua y se secó. La recristalización en heptano proporcionó 15,6 g de 3-etoxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales blancos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 210,9.

Ejemplo 96 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo

Una solución de 30,8 g (183 mmol) de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 600 ml de metanol se sometió a reflujo durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se eliminó y el resto de la solución se vertió en 600 ml de agua que contenía 25 g de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en éter, se trató con Darco, se secó y se evaporó. El rendimiento fue 31,8 g de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo en forma de cristales de color amarillo pálido.

Ejemplo 97 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de 4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo y 0,563 g (4,58 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina en 20 ml de etanol se sometió a reflujo en v durante 8 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del producto crudo con hexano, se filtró, se lavó con agua y etanol frío, y se secó. La recristalización en etanol proporcionó 0,632 g de 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.

Ejemplo 98 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico

Una solución de 1,65 gramos (0,01 moles) de ácido 4-bromocrotónico (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167, 1930) en 15 ml de diclorometano se trató con 1,74 ml (0,02 moles) de cloruro de oxalilo y 1 gota de N,N-dimetilformamida. Después de una hora, los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El aceite residual se recogió en 25 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron, gota a gota, 3,39 gramos de 6-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano. Después se añadieron, gota a gota, 1,92 ml (0,011 moles) de diisopropiletilamina. Tras la adición de 25 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se transformó en un sólido en vacío. Este sólido se digirió durante una hora con acetato de etilo en condiciones de reflujo, y después se filtró del acetato de etilo mientras permanecía caliente. Así se obtuvieron 3,31 gramos (68%) de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico.

Ejemplo 99 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

Se enfriaron quince mililitros de una solución 2 molar de dimetilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo añadiendo 25 ml de agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con porciones de 2-25 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:4. Se obtuvieron 381 mg (56%) de [4-(3-[bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico, que fundía a 209-211ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,5, 226,2.

Ejemplo 100 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

Una solución de 3,15 ml (30 mmol) de dietilamina en 15 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo y se le añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:4, para dar 367 mg (51%) de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico. El compuesto fundía a 141-145ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 478,0, 480,0.

Ejemplo 101 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilamino-but-2-enoico

Se enfriaron quince mililitros de una solución 2 molar de metilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se le añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de [4-(3-[bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron 25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a 1:1. Se obtuvieron 210 mg (32%) de [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilamino-but-2-enoico, que se transformó lentamente en un alquitrán en el intervalo de 194-202ºC: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 437,9; M+2H 219,5.

Ejemplo 102 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico

Una mezcla de 2-metil-4-nitroanilina (38,0 g, 250 mmol), (etoximetileno)-cianoacetato de etilo (50,8 g, 300 mmol) y 200 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 24 h, se enfrió, se diluyó con éter-hexano 1:1, y se filtró. El sólido blanco resultante se lavó con hexano-éter y se secó, para dar 63,9 g; p.f. 180-210ºC.

Ejemplo 103 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 64 g (230 mmol) de éster etílico del ácido 2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico y 1,5 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC durante 12 h, se enfrió, se diluyó con hexano y se filtró. El sólido gris así obtenido se lavó con hexano y se secó, para dar 51,5 g; p.f. 295-305ºC.

Ejemplo 104 4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo (47 g, 200 mmol) y 200 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC y se trató con una suspensión espesa de hielo y carbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. La solución se secó y se concentró hasta un volumen de 700 ml. El producto se precipitó añadiendo hexano y enfriando hasta 0ºC. El sólido blanco se separó por filtración y se secó, para dar 41,6 g; p.f. 210-212ºC.

Ejemplo 105 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (14,8 g, 60 mmol), 3-bromoanilina (12,4 g, 72 mmol), clorhidrato de piridina (6,93 g, 60 mmol) y 180 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se vertió en una mezcla agitada de agua y una cantidad de carbonato de sodio, para obtener un pH de 8-9. El sólido amarillo resultante se filtró, se lavó con agua, se secó, se digirió en éter hirviendo, se filtró y se secó, para dar 22,6 g; p.f. 263-267ºC.

Ejemplo 106 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbo-nitrilo (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) de dimetilaminopiridina, 40 ml de anhídrido acético y 80 ml de piridina se sometió a reflujo durante 3 h y se concentró a 50ºC en vacío. El residuo se agitó con cloruro de metileno y HCl 0,1 N. Tras la filtración a través de Celite, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con ácido acético al 1% en cloruro de metileno, para dar 11,2 g de un cristal de color ámbar, RMN (CDCl_{3}) \delta 2,29 (grupo N-acetilo).

Ejemplo 107 8-bromometil-4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (10,6 g, 25
mmol), N-bromosuccinimida (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y 200 ml de tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 h, se trató con otros 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y se sometió a reflujo durante otras 2,5 h, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se agitó con bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. La solución se secó y se evaporó, para dar 15 g de una espuma blanca, RMN (CDCl_{3}) \delta 5,19 (dd, CH_{2}Br).

Ejemplo 108 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

A una solución agitada de dimetilamina en THF (2,0 M; 115 ml; 230 mmol) a 0ºC se le añadió una solución de 8-bromometil-4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (11,6 g, 23 mmol) en 115 ml de THF durante 15 min. Tras calentar hasta 25ºC, la mezcla se agitó durante 2 h. El THF se eliminó por evaporación y el residuo se sometió a reflujo en 230 ml de metanol con 12,7 g (92 mmol) de carbonato de potasio durante 1 h. La mezcla se enfrió, se saturó con CO_{2} y se concentró. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar 6,0 g de un sólido amarillo; p.f. 223-226ºC.

Ejemplo 109 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo (5,98 g, 14,1 mmol), hierro en polvo (2,76 g, 49 mg-átomos), ácido acético (5,67 ml, 99 mmol) y 70 ml de metanol se sometió a reflujo durante 2 h y después se evaporó para eliminar el metanol. El residuo se agitó con agua durante 10 min y el sólido anaranjado se separó por filtración y se lavó con ácido acético al 2%. El filtrado total se alcalinizó hasta pH 10 con hidróxido de sodio 5 N. El precipitado resultante se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar 3,34 g de un sólido de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 396,2, 398,1.

Ejemplo 110 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetil-aminometil-6-quinolinil}-2-butinamida

A una mezcla agitada de ácido 2-butinoico (0,42 g, 5,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,66 ml, 6,0 mmol) en 4,0 ml de THF a 0ºC se le añadió cloroformato de i-butilo (0,52 ml, 4,0 mmol) durante 10 min. Tras 10 min, se le añadió una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,79 g, 2,0 mmol) en 4,0 ml de THF durante 60 s. La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 2 h y se diluyó con agua. El pH se ajustó a 9-10 con carbonato de potasio, y el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se agitó con cloruro de metileno y se filtró. Éste último filtrado se concentró, para dar un sólido que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar un sólido de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 462, 464.

Ejemplo 111 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetil-aminometil-6-quinolinil}-2-propenamida

A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,20 g, 0,50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en 3,4 ml de THF a 0ºC se le añadió cloruro de acriloílo (0,045 ml, 0,55 mmol) durante 5 min. Tras agitar durante 3 h a 0ºC la mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina, para dar un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 449,9, 452,0.

Ejemplo 112 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetil-aminometil-6-quinolinil}acetamida

A una mezcla agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo (0,20 g, 0,50 mmol) y 1,5 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 0,14 ml de (1,5 mmol) de anhídrido acético. Tras 60 min, el material volátil se eliminó por evaporación en vacío. El residuo se agitó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en isopropanol-hexano, para dar un sólido amarillo claro; p.f. 162-167ºC.

Ejemplo 113 N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina

A una solución agitada de 15,7 g (50 mmol) de 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)-benzoato de etilo (Patente WO 96130347, concedida a Pfizer) en 50 ml de DMF a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (5,6 ml, 60 mmol) durante 15 min. La solución resultante se calentó a 55ºC durante 45 min, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se trató a 0ºC con 200 ml de hidróxido de sodio N/1 durante 2 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se evaporó, en presencia de tolueno añadido, para dar 18,4 g de un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) \delta 3,02 (s, Me_{2}N).

Ejemplo 114 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (44 ml de 2,5 M en hexano; 110 mmol) en 65 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (5,85 ml, 112 mmol) en 110 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina en 75 ml de THF durante 20 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla agitada se trató con ácido acético (14,3 ml, 250 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, para dar 10,7 g; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 319,2.

Ejemplo 115 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo (9,68 g, 30,4 mmol) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5 h. La solución resultante se concentró en vacío y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC mientras se añadían agua con hielo y carbonato de sodio hasta que el pH de la mezcla alcanzó 8-9. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 337,1, 339,1.

Ejemplo 116 4-[(3-etinilfenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (2,52 g, 7,5 mmol), clorhidrato de piridina (0,87 g, 9,0 mmol), 3-etinilanilina (1,06 g, 9,0 mmol) y etoxietanol (22 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se diluyó con agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH\sim9, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó bien con agua, se secó y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido blancuzco; p.f. 150-153ºC.

Ejemplo 117 4-[3-dimetilaminofenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (0,67 g, 2,0 mmol), piridina (0,39 ml, 4,8 mmol), diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina (0,50 g, 2,4 mmol) y etoxietanol (6,0 ml) se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió, y se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH \sim 9-10. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol, para dar un cristal de color ámbar; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 437,0.

Ejemplo 118 4-[(3-acetilfenil)amino]-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 116, se hizo reaccionar 4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con 3-aminoacetofenona, para dar el compuesto del título; se recristalizó en etanol, para dar un sólido blancuzco; p.f. 250-253ºC (descompuesto).

Ejemplo 119 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de metilo

Una mezcla agitada de isovainillato de metilo (22,6 g, 124 mmol), N-(3-cloropropil)-morfolina (25,4 g, 155 mmol), carbonato de potasio (18,8 g, 136 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0,92 g, 2,5 mmol) y 248 ml de 2-butanona se sometió a reflujo durante 20 h. La 2-butanona se eliminó por evaporación y el residuo se agitó con agua a 0ºC. El sólido blanco resultante se separó por filtración, se lavó sucesivamente con agua y hexano, y se secó; p.f. 90-94ºC.

Ejemplo 120 4-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-propoxi))-2-nitrobenzoato de metilo

A una solución agitada de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de metilo (30,9 g, 100 mmol) en 100 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 50 ml de ácido nítrico al 70% durante 30 min. La solución se calentó hasta 45ºC y en ese momento comenzó la reacción, que se autoalimentó a dicha temperatura. Tras un total de 1,5 h a 45-50ºC la mezcla se enfrió hasta 0ºC, se trató con agua con hielo y 240 g (1,75 mol) de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido amarillo; p.f. 78-82ºC.

Ejemplo 121 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de metilo

Una solución de 4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propoxi))-2-nitrobenzoato de metilo (32,5 g, 91,7 mmol) en 110 ml de metanol y 220 ml de acetato de etilo se hidrogenó a 55 psi en presencia de 2,0 g de catalizador de Pd al 10% en carbono a 25ºC. Tras 4 h, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en acetona-hexano, para dar un sólido de color canela; p.f. 78-82ºC.

Ejemplo 122 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de etilo

Una mezcla de 2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de metilo (6,49 g, 20 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (4,25 ml, 30 mmol) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Se eliminaron todos los materiales volátiles por evaporación directa a 70ºC, para dar un jarabe; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 380,5.

Ejemplo 123 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 26 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (1,85 ml, 45 mmol) en 4 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-il-propoxi))benzoato de etilo (7,6 g, 20 mmol) en 30 ml de THF durante 20 min. Tras 90 min a -78ºC, la mezcla se trató con dióxido de carbono, mientras se calentaba lentamente hasta 25ºC, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre n-butanol (200 ml) y solución semisaturada de NaCl (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaCl y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se trituró sucesivamente con acetona hirviendo y metanol, se filtró y se secó, para dar un sólido de color canela; p.f. 255-260ºC.

Ejemplo 124 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml de DMF y 55 ml de cloruro de tionilo se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó por evaporación a 30ºC y el residuo se agitó a 0ºC con una mezcla de cloruro de metileno y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH 9-10. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color marrón; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 362,4, 364,4.

Ejemplo 125 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolina-carbonitrilo (1,8 g, 5,0 mmol), 3-cloro-4-fluoroanilina (0,87 g, 6,0 mmol), clorhidrato de piridina (1,15 g, 10 mmol) y 15 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se agitó con hexano y agua que contenía carbonato de potasio, para dar pH 10. El sólido de color marrón resultante se separó por filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó. La recristalización en etanol proporcionó un sólido blancuzco; p.f. 240-244ºC.

Ejemplo 126 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 3-bromoanilina, para dar el compuesto del título; que se recristalizó en metanol, para dar un sólido blancuzco; p.f. 208-212ºC.

Ejemplo 127 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina, para dar el compuesto del título; se recristalizó en metanol, para dar un sólido blancuzco; p.f. 207-212ºC.

Ejemplo 128 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo reaccionar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi))-3-quinolinacarbonitrilo con 3-hidroxi-4-metilanilina, para dar el compuesto del título; se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido de color ámbar; p.f. 222-227ºC (descompuesto).

Ejemplo 129 N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 500 mg (1,29 mmol) de 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbo-nitrilo en 1,0 ml de DMF y se añadió 6 ml de THF. Se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2} y se añadieron 200 \mul (1,43 mmol) de trietilamina y 120 \mul (1,44 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. Después de 1,5 horas se eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del residuo con agua y bicarbonato de sodio diluido. Se recogió, se lavó con agua, se secó con aire. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo. Los sólidos se separaron por filtración, el disolvente se eliminó del filtrado y se secó en vacío, para dar lugar a 391 mg de un sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 441,1.

Ejemplo 130 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 6,70 g (16,1 mmol) de 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 300 ml de etanol y 18,2 g (80,5 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas, se añadió agua con hielo. Se añadió bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH básico, para formar una mezcla espesa de color amarillo. Se agitó durante 2,5 horas. Se extrajo con cloroformo, se agitó la porción orgánica con Darco y se filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 3,48 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 387,0.

Ejemplo 131 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 3,10 ml de (25,7 mmol) de 3-yodoanilina, 200 ml de etanol y 5,00 g (21,4 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2} durante 3,5 horas. Se enfrió y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, y se recogió. Se secó con aire, los sólidos se lavaron con agua y se secaron en vacío. Los sólidos se disolvieron en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró y el disolvente se eliminó. Los sólidos se secaron en vacío, para dar 7,38 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 417,0.

Ejemplo 132 N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 597 mg (7,10 mmol) de ácido 2-butinoico en 25 ml de THF en atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 950 \mul (7,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 780 \mul (7,10 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 778 mg (2,84 mmol) de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, secando el sólido gomoso brevemente en vacío. El sólido se hirvió en acetato de etilo y se recogió. Se recristalizó en DMF, utilizando etanol para triturar el producto, y se secó en vacío, para dar lugar a 401 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 341,2.

Ejemplo 133 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron 253 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de N_{2}, y se cubrió el catalizador con 140 ml de etanol. Después se añadieron 2,49 g (8,18 mmol) de 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 640 \mul (20,4 mmol) de hidracina anhidra. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas y 15 minutos y se filtró en caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 2,455 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 275,2.

Ejemplo 134 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 2,75 ml (25,7 mmol) de 3-toluidina se calentó hasta reflujo durante 4,5 horas. Se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH básico. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa con hexano, se recogió, y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar 4,82 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 305,2.

Ejemplo 135 N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 430 mg (1,46 mmol) de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbo-nitrilo en 4 ml de DMF, se añadieron 10 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 224 \mul (1,60 mmol) de trietilamina y 133 \mul (1,60 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos, habiéndose completado la reacción en ese momento, pero se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se añadió bicarbonato de sodio diluido al residuo y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 200 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 349,0, 351,0.

Ejemplo 136 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 6,30 g (19,4 mmol) de 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 300 ml de etanol y 21,9 g (97 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 2,5 horas, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se filtró; el disolvente se eliminó y el residuo se secó en vacío, para dar lugar a 5,74 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 295,1, 297,1.

Ejemplo 137 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 10,0 g (42,9 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 260 ml de etanol y 5,40 ml de 3-cloroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 4 horas, se enfrió hasta 25ºC y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH básico. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió el sólido, y se secó con aire. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en vacío. Se disolvió en acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y el residuo se secó en vacío, para dar lugar a 6,5 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 325,0, 327,0.

Ejemplo 138 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 264 \mul (1,90 mmol) de trietilamina y 158 \mul (1,90 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. El disolvente se eliminó a las 2 horas. Se lavó el residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron el sólidos, se lavaron con agua, y se secaron con aire. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 288 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 345,2.

Ejemplo 139 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 362 mg (4,31 mmol) de ácido en 20 ml de THF en atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 560 \mul (4,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 475 \mul (4,31 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente y se añadieron 10 ml de THF. Se añadió esta solución al anhídrido mixto, gota a gota, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos, y se secaron con aire. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 270 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 357,1.

Ejemplo 140 N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida

Se disolvieron parcialmente 1,21 (7,22 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 955 \mul (8,67 mmol) de N-metilmorfolina y 750 \mul (5,78 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó durante 40 minutos y se añadió una solución de 840 mg (2,89 mmol) de 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo disueltos en 10 ml de piridina caliente. A las 2 horas, se vertió en agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen, que se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 10% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 970 mg de sólido de color verde: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 440,1.

Ejemplo 141 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron 325 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de N_{2}, y se cubrió con 165 ml de etanol. Se añadieron 3,29 g (10,3 mmol) de 4-[(3-metoxifenil)-amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 800 \mul de hidracina anhidra y se calentó la mezcla hasta reflujo. A las 1,5 horas, se filtró en caliente a través de Celite, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 2,876 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 291,2.

Ejemplo 142 4-[(3-metoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,0 ml (26,0 mmol) de m-anisidina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 4,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa con hexano y se recogieron los cristales. Se lavó con agua, se secó en vacío. Se disolvieron 5,94 g del producto crudo en 320 ml de acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a aproximadamente 5 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 291,1.

Ejemplo 143 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 336 mg (4,00 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 520 \mul (4,00 mmol) de cloroformato de isobutilo y 440 \mul (4,00 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 500 mg (1,60 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se lavó con agua, se recogió y se secó en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar a 148 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 379,1, 381,1.

Ejemplo 144 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvió 1,00 g (3,20 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 490 \mul (3,52 mmol) de trietilamina y 295 \mul (3,52 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se eliminó el disolvente a las 1,5 horas. Se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar a 215 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 367,1, 369,1.

Ejemplo 145 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida

Se disolvieron 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 50 ml de THF, se añadieron 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2} atmósfera de N_{2}. Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromo-but-2-enoílo y, después de 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a 10 ml de una solución 2 M (19 mmol) de dimetilamina en THF enfriada hasta -78ºC. A las 2 horas, se añadieron otros 5 ml (9,5 mmol) de solución de dimetilamina y se calentó hasta 25ºC. Tras 1 hora, se vertió en una solución fría de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, se redujo a un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 70% /acetato de etilo; el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 427 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 424,0, 426,0.

Ejemplo 146 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida

Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Tras 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a 1,26 ml (24 mmol) de dietilamina en 11 ml de THF enfriado hasta -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición, y a las 2 horas y 45 minutos se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 35% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 292 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 452,4, 454,4.

Ejemplo 147 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida

Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de 4-bromobut-2-enoílo a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Tras 1 hora se añadió la mezcla, gota a gota, a 2,09 ml (24 mmol) de morfolina en 10 ml de THF a 0ºC. Se retiró el baño de hielo tras completarse la adición, y a las 3 horas se vertió la reacción en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice,
se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 798 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 466,4, 468,4.

Ejemplo 148 N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida

Se disolvieron parcialmente 1,37 g (8,00 mmol) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 50 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 1,06 ml (9,6 mmol) de N-metil-morfolina y 833 \mul (6,4 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó a 0ºC durante 1 hora y se le añadió una solución de 1,00 g (3,20 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 5 ml de piridina. Se agitó durante toda la noche a 25ºC. Se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó hasta obtener un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 1% /acetato de etilo; el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 139 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =465,8, 468,0.

Ejemplo 149 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,360 g (15,6 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 17,67 g (78,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 1,5 horas y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se añadió salmuera al embudo de separación para facilitar la separación de las capas. Se agitó la capa orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,460 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 312,9, 315,0.

Ejemplo 150 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,75 g (25,8 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la mezcla. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos, se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvieron los sólidos en 250 ml de acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 6,036 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 343,1, 345,1.

Ejemplo 151 N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbo-nitrilo en 1 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 226 \mul (1,62 mmol) de trietilamina y 135 \mul (1,62 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 1,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 194 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 393,1, 395,1.

Ejemplo 152 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 3,10 g (8,40 mmol) de 4-[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolina-carbonitrilo, 155 ml de etanol y 9,47 g (42,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Tras 4 horas, se interrumpió el calentamiento y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 2,265 g de un sólido amarillo-marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 339,0, 341,0.

Ejemplo 153 4-[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 4,42 g (25,8 mmol) de p-bromoanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2} durante 3 horas. Se interrumpió el calentamiento y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se secaron con aire. Se lavaron con agua y se secaron en vacío. Se hirvieron en 1,4 litros de acetato de etilo y, sin disolverse completamente todos los sólidos, se agitaron con Darco y se filtraron. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 3,524 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 369,
370,9.

Ejemplo 154 N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvió 1,00 g (3,37 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 517 \mul (3,71 mmol) de trietilamina y 310 \mul (3,72 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 3,5 horas se eliminó el disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Se recogieron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron con aire. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 332 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 351,1.

Ejemplo 155 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 4,53 g (13,9 mmol) de 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolina-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 15,72 g (69,4 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 1,5 horas, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 3,660 g de sólido amarillo verdoso: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 297,1.

Ejemplo 156 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 2,55 ml (25,8 mmol) de 3,4-difluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,02 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 327,1.

Ejemplo 157 N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 314 mg (3,72 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF en atmósfera de N_{2}, se enfrió hasta 0º y se añadieron 409 \mul (3,72 mmol) de N-metilmorfolina y 485 \mul (3,72 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución preparada disolviendo 1,00 g (2,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en2,0 ml de DMF caliente y añadiendo 20 ml de THF. Se agitó la mezcla durante 15 minutos a 0ºC y durante toda la noche a 25ºC. Para completar la reacción se añadieron 1,24 mmol del anhídrido mixto (104 mg de ácido, 136 \mul de NMM y 161 \mul de cloroformato de isobutilo) en 15 ml de THF. Se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se secó en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 284 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 469,2, 471,2.

Ejemplo 158 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 6,753 g (15,6 mmol) de 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 17,66 g (78,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas, se añadió un gran volumen de agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y, siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 5,996 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 403,1, 405,1.

Ejemplo 159 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 6,07 g (25,6 mmol) de 3-cloro-4-tiofenoxianilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento aproximadamente a las 8 horas, se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado, los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió casi completamente en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco
y se filtró. El disolvente se eliminó y se hirvió en hexano para eliminar el exceso restante de anilina. Se secó en
vacío, para dar lugar a 6,90 g de un sólido rojo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 433,1, 435,1.

Ejemplo 160 N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 729 mg (2,56 mmol) de 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 392 \mul (2,81 mmol) de trietilamina y 234 \mul (2,81 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo tras 15 minutos y el disolvente se eliminó a las 2 horas. Se lavó el residuo con agua y se recogieron los sólidos. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó
en vacío, para dar lugar a 318 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 340,1.

Ejemplo 161 N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida

Se disolvieron parcialmente 1,46 g (8,75 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 1,16 ml (10,5 mmol) de N-metilmorfolina y 911 \mul (7,00 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,00 g (3,50 mmol) de 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina. A las 3,5 horas se vertió en un baño de hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 7% /acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,008 g de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): 435,0.

Ejemplo 162 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron 100 mg de paladio al 10% en carbono a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de N_{2}, y se cubrió con 50 ml de etanol. Se añadió 1,00 g (3,17 mmol) de 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 250 \mul (7,39 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta reflujo. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas y se filtró en caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 887 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 286,2.

Ejemplo 163 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,04 g (25,8 mmol) de 3-aminobenzonitrilo se calentó hasta reflujo. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se secó con aire. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se hirvió en un gran volumen de acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 5,15 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): 316,0.

Ejemplo 164 N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 370 mg (4,40 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 484 \mul (4,40 mmol) de N-metilmorfolina y 572 \mul (4,40 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 500 mg (1,76 mmol) de 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 494 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 350,9.

Ejemplo 165 N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvió 1,00 g (3,52 mmol) de 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 539 \mul (3,87 mmol) de trietilamina y 322 \mul (3,87 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y el disolvente se eliminó a las 1,5 horas. Se formó una suspensión espesa del residuo en agua, se recogieron los sólidos y se secaron con aire durante toda la noche. Se recristalizó en acetato de etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 302 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): 339,1.

Ejemplo 166 N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida

Se disolvieron parcialmente 1,03 g (6,16 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 70 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 812 \mul (7,38 mmol) de N-metilmorfolina y 640 \mul (4,92 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras 0,5 horas de agitación, se añadió una solución de 700 mg (2,46 mmol) de 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo disuelto en 5 ml de piridina. Tras 1 hora, se vertió en baño de hielo y se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se redujo hasta obtener un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al 8% en acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 641 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 434,2.

Ejemplo 167 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 2,00 g (6,36 mmol) de 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolina-carbonitrilo, 100 ml de etanol y 7,19 g (31,8 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió agua con hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,737 g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 285,2.

Ejemplo 168 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,82 g (32,6 mmol) de 3-etinilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,544 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 315,1.

Ejemplo 169 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida

Se disolvieron parcialmente 1,23 g (7,37 mmol) de ácido 4-piperidino-2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 973 \mul (8,4 mmol) de N-metilmorfolina y 768 \mul (5,9 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó durante 10 minutos y se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y a las 5 horas se añadieron otros 2,95 mmol de anhídrido mixto (0,493 g de ácido, 487 \mul de NMM, y 384 \mul de cloroformato de isobutilo), se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se recogieron los sólidos. Se hirvió en acetato de etilo y se recogió. Se disolvió en metanol al 20% /cloroformo y se absorbió en 5 g de gel de sílice. Se sometió a cromatografía rápida con metanol al 20% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 122 mg de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 488,0, 489,9.

Ejemplo 170 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida

Se disolvieron parcialmente 1,28 g (7,0 mmol) de ácido 4-dipropilamino-2-butinoico en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 974 \mul (8,85 mmol) de N-metilmorfolina 768 \mul (5,90 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina. A las dos horas, se desactivó con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se redujo a un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 764 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 504, 506,4.

Ejemplo 171 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida

Se disolvieron parcialmente 1,26 g (7,37 mmol) de ácido 2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 810 \mul (7,37 mmol) de N-metilmorfolina y 950 \mul (7,37 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,5 ml de DMF y 20 ml de THF. El disolvente se eliminó a las 2 horas, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 334 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 492, 494,3.

Ejemplo 172 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida

Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromo-but-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una solución de 5,62 ml de dimetilamina 2,0 M en THF (11,2 mmol) a -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición. Tras 2 horas, se vertió en una solución fría de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 50% /acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 386 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 467,9, 469,9.

Ejemplo 173 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida

Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromo-but-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF, 3 ml de DMF (no se disolvió en amina) y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se retiró el baño de hielo a los 20 minutos. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una solución de 1,2 ml (11,2 mmol) de dietilamina en 4,4 ml de THF enfriada hasta -78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición, y se agitó durante 3 horas. Se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 30% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 321 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 496,0, 497,9.

Ejemplo 174 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida

Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de 5-bromo-but-2-enoílo mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en 10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, 50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Tras 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a una solución de 1 ml (11,2 mmol) de morfolina en 4,5 ml de THF enfriada hasta 0ºC. Tras completarse la adición, se retiró el baño de hielo y a las 2 horas se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 369 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 509,9, 511,9.

Ejemplo 175 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida

Se prepararon 2,07 mmol de cloruro de 5-bromo-but-2-enoílo mezclando 363 \mul (2,07 mmol) de 4-bromo-but-2-enoato de trimetilsililo, 8 ml de cloruro de metileno, 270 \mul (3,10 mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. El disolvente se eliminó al cesar la formación de burbujas, y se disolvió en 10 ml de THF. La solución cloruro de ácido se añadió a una mezcla de 800 mg (2,07 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo, 50 ml de THF y 721 \mul (4,14 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. A las 1,5 horas se añadió esta mezcla a una solución de 900 \mul (10,4 mmol) de morfolina en 4,3 ml de THF a 0ºC. Se calentó hasta 25ºC tras completarse la adición, y a las 2 horas se añadieron otros 900 \mul de morfolina. A las 3 horas, se vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 287 mg de un sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 539,9, 541,9.

Ejemplo 176 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo, 20 ml de etanol y 250 \mul (2,28 mmol) de 3-bromoanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 3 horas, se le añadieron 103 \mul (0,95 mmol) y 10 ml de etanol y se sometió a reflujo durante toda la noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos, y se secaron. Se lavó con agua y se secó en vacío, para dar lugar a 554 mg de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 398, 399,8.

Ejemplo 177 7-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo, 30 ml de etanol y 281 mg (2,28 mmol) de 3-hidroxi-4-metilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2} durante toda la noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se formó una suspensión espesa del residuo en hexano. Se recogieron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron en vacío, para dar lugar a 364 mg de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 349,9.

Ejemplo 178 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Se mezclaron 122 mg (0,50 mmol) de 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carbonitrilo y 2,0 ml de cloruro de metileno en atmósfera de N_{2} y se mantuvo la temperatura cerca de 25ºC. Se añadieron 218 \mul (2,5 mmol) de cloruro de oxalilo y 10 \mul (0,125 mmol) de DMF. Se agitó durante toda la noche, se diluyó con cloroformo y se agitó en bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Se separaron las capas y se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 117 mg de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 262,8, 264,8.

Ejemplo 179 7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron 54,0 ml (135 mmol) de n-butil-litio a 150 ml de THF y se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron gota a gota, durante 20 minutos, 7,05 ml (135 mmol) de acetonitrilo en 200 ml de THF. Se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de 17,99 g (64,2 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)-benzoato de metilo en 150 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. Se dejó agitándose durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadieron 11,0 ml (193 mmol) de ácido acético y se calentó gradualmente hasta 25ºC. Tras 2,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 13,025 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 245,2.

Ejemplo 180 4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo

Una mezcla de 15,056 g ( 66,9 mmol) de 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo y 14,1 ml (100 mmol) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se calentó hasta 100ºC en atmósfera de N_{2}. A las 4,5 horas se añadieron otros 4,7 ml (33,3 mmol) de DMF/DMA y se interrumpió el calentamiento a las 5 horas. El disolvente se eliminó, se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar lugar a 18,211 g de un sólido de color marrón grisáceo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 281,3.

Ejemplo 181 2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 24,110 g (94,5 mmol) de 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo, 15,81 g (283 mmol) de hierro en polvo, 25,28 g (472 mmol) de cloruro de amonio, 135 ml de agua y 350 ml de metanol se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 3 y 5,5 horas se le añadió la misma cantidad de hierro y cloruro de amonio. Se interrumpió el calentamiento a las 6,5 horas, se añadió acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de Celite y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 17,594 g de un sólido rosado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 226,2.

Ejemplo 182 4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo

Se disolvieron 5,00 g (23,7 mmol) de 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo en 25 ml de ácido acético en atmósfera de N_{2} y se añadieron 6,1 ml (95,1 mmol) de ácido nítrico al 69%, gota a gota, durante 30 minutos. Se calentó hasta 50ºC durante 1,5 horas y se vertió en un baño de hielo. Se extrajo con cloroformo, se lavó con solución diluida de hidróxido de sodio y se filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 5,268 de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 255,8.

Ejemplo 183 4-etoxi-3-metoxibenzoato de metilo

Una mezcla de 25,0 g (137 mmol) de vainillato de metilo, 38,87 g (274 mmol) de carbonato de potasio, 500 ml de DMF y 16,5 ml (206 mmol) de yoduro de etilo se calentó hasta 100ºC en atmósfera de N_{2}. A las 2,5 horas, se enfrió y se eliminaron los sólidos. El disolvente se eliminó, y se repartió entre agua y cloruro de metileno. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 25,85 g de un sólido blanco: espectro de masas (EI m/e): M = 210,0.

Ejemplo 184 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-(Z)-2-butenamida

Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida y 6 mg de catalizador Lindlar en 10 ml de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 30% en acetato de etilo. El producto se secó, para dar 0,018 g (36%) de un sólido amarillo pálido; EM de alta resolución m/z 423,1270 (M^{+}).

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Ejemplo 185 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-(Z)-2-butenamida

Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida y 6 mg de catalizador Lindlar en 15 ml de metanol se hidrogenó a temperatura ambiente durante 5,5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó, para dar 0,05 g (99,7%) de un sólido amarillo; EM de alta resolución m/z 410,0928 (M^{+}).

Ejemplo 186 Ácido 4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-amino]-2-metileno-4-oxo-butanoico

Se añadió anhídrido itacónico (0,14 g, 1,25 mmol) en porciones a una solución de 0,1 g (0,30 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de acetato de etilo en atmósfera de N_{2}. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la solución de reacción se añadió a agua con hielo y hexano. El producto se recogió, se lavó con agua, éter y hexano, y se secó en vacío, para dar 0,09 g (68%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con electronebulización m/z 451,2 (M+H^{+}).

Ejemplo 187 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,261 g, 1,91 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0,456 g, 2,94 mmol) y N-metilmorfolina (0,294 g, 2,94 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min se añadió, gota a gota, una solución de 0,5 g (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,2 g (28,5%) de un sólido de color amarillo verdoso pálido; EM con electronebulización m/z 476,2, 478,2 (M+H^{+}); p.f. 133-135ºC.

Ejemplo 188 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(N-etilpiperazino)-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-etilpiperazino)-2-butinoico (1,75 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,3453 g, 13,3 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 1,07 g (46%) de un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización m/z 517,1, 519,1 (M+H^{+}); p.f. 161ºC (descompuesto).

Ejemplo 189 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,061 g, 0,448 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dietilamino-2-butinoico (0,104 g, 0,672 mmol) y N-metilmorfolina (0,068 g, 0,672 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 0,1 g (0,32 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1,5 ml de piridina, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,046 g (32%) de un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización m/z 450,2, (M+H^{+}); p.f. 117-120ºC.

Ejemplo 190 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(N-metilpiperazino)-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-metilpiperazino)-2-butinoico (1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,36 g, 13,3 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,37 (16%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 503, 505, (M+H^{+}); p.f. 190ºC (descompuesto).

Ejemplo 191 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(N-isopropil-N-metilamino)-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-(N-isopropil-N-metilamino)-2-butinoico (1,4 g, 8,84 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,65 (31%) de sólido de color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 476,0, 478,0 (M+H^{+}); p.f. 124-126ºC.

Ejemplo 192 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-diisopropilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g, 5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-diisopropilamino)-2-butinoico (1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1,5 g (4,42 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 1,08 (48%) de un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización (m/z) 504,1, 506,1 (M+H^{+}); p.f. 130ºC (descompuesto).

Ejemplo 193 N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico (1,85 g, 14,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,5 g, 14,8 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,79 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,47 (23%) de un sólido de color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 422,0 (M+H^{+}); p.f. 225ºC (descompuesto).

Ejemplo 194 N-[4-[-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-metoxi-2-butinoico (1,1 g, 9,6 mmol) y N-metilmorfolina (1,02 g, 10 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g (4,79 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,73 (37%) de un sólido de color marrón amarillento claro; EM con electronebulización m/z 409 (M+H^{+}); p.f. 170-171ºC).

Ejemplo 195 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 3,8 g (16,33 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 3,7 g (20 mmol) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 200 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 h. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio. El producto se recogió en forma de sólido amarillo pálido, 6,5 g (71%); EM con electronebulización m/z 387,3, 389,2; p.f. 269-270ºC (descompuesto).

Ejemplo 196 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 8 g (20,67 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 4 g (72,35 mmol) de hierro en polvo y 8,9 g (165,36 mmol) de cloruro de amonio en 240 ml de metanol y agua (relación 2:1) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se filtró en caliente y se lavó con metanol y agua. El producto precipitó del filtrado al enfriar. El sólido se recogió y se secó en vacío, para dar 5,8 g (79%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con electronebulización m/z 356,8, 358,8; p.f. 210-212ºC.

Ejemplo 197 N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,373 g, 2,73 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico (0,8 g, 6,3 mmol) y N-metilmorfolina (0,658 g, 6,5 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 10,65 g (2,1 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,33 (33%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 465,9, 467,9 (M+H^{+}); p.f. 228-231ºC.

Ejemplo 198 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 1,9 g (5,1 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 5,3 ml (31 mmol) de base de Hunig en 110 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF que contenía 5,7 g (31 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas tras la adición. Se añadieron a la mezcla de reacción 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 40 ml de solución de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 1,4 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 480,0 y 481,9.

Ejemplo 199 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 0,5 g (1,36 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 0,48 ml de (2,7 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF que contenía 0,50 g (2,7 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas tras la adición y después se añadió a una solución de 4,2 ml (40,8 mmol) de dietilamina en 50 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 0,2 g de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 508,1 y 510,8.

Ejemplo 200 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-[ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico

A una mezcla de 0,69 g (1,87 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 0,98 ml (5,6 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 0,86 g (5 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 4,89 ml (56 mmol) de morfolina en 50 ml de THF a 0ºC. La solución se agitó durante otras 0,5 horas y después la mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El residuo se cromatografió, para dar 0,38 g de un sólido gris: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 521,9 y 523,8.

Ejemplo 201 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4,4 g (16,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 2,67 g (18,3 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina en 110 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 372,9.

Ejemplo 202 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4,88 g (13 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 5,2 g (97,5 mmol) de cloruro de amonio y 3,3 g (58,5 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 60 ml de agua y 60 ml de metanol durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3,38 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,4.

Ejemplo 203 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 1,08 g (3,1 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-quinolina-3-carbonitrilo y 1,7 ml de (9,7 mmol) de base de Hunig en 30 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 1,99 g (9,3 mmol) de cloruro de 4- bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se separó y se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 31 ml de solución de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. Tras la adición, la solución se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y el residuo se cromatografió, para dar 0,86 gramos de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e):

Ejemplo 204 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 1,1 g (3,2 mmol) de 4-[3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 2,24 ml (12,8 mmol) de base de Hunig en 40 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,34 g (12,8 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo gota a gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se añadió a una solución de 6,6 ml (64 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a 0ºC. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El residuo se cromatografió y después se recristalizó, para dar 0,62 gramos de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 482,0.

Ejemplo 205 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico

A una mezcla de 1,2 g (3,5 mmol) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-quinolina-3-carbonitrilo y 2,44 ml (14 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que contenía 2,57 g (14 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otra hora a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a una solución de 4,58 ml (52,5 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante toda la noche a 0ºC. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 0,83 gramos de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 496,0.

Ejemplo 206 4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,52 g (9,7 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 2,0 g (10,7 mmol) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 150 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 416,8 y 418,8.

Ejemplo 207 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,9 g (6,95 mmol) de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 6,5 g (121,6 mmol) de cloruro de amonio y 4,05 g (73 mmol) de hierro en 50 ml de agua y 50 ml de metanol durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, después se secó la capa orgánica con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 2,11 g de un sólido amarillo claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 386,7 y 388,8.

Ejemplo 208 [4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de 4-(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-quinolina-3-carbonitrilo y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que contenía 2,2 g (12 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 15 ml de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, y se obtuvieron 0,55 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 498,0 y 500,0.

Ejemplo 209 [4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-quinolina-3-carbonitrilo y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,2 g (12 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de NaCl, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a una solución de 3,1 ml (30 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, para dar 0,4 g de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 525,9 y 527,9.

Ejemplo 210 7-etoxi-4-hidroxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 10 g (73 mmol) de 3-etoxianilina y 12,3 g (73 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 90 ml de Dowther a 140ºC durante 7 horas. A esta mezcla se le añadieron 250 ml de Dowtherm. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 12 horas, con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 9,86 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 214,7.

Ejemplo 211 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 5 g (23 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxi-quinolina-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 5,5 g (69 mmol) de nitrato de amonio durante un período de 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de anhídrido se eliminó a baja presión a 45ºC. El residuo se agitó con 300 ml de agua. El sólido se recogió y se trató con etanol hirviendo, para dar 3,68 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.

Ejemplo 212 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,45 g (13 mmol) de 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 5,55 g (26 mmol) de pentacloruro de fósforo y 10 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,1 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 277,7.

Ejemplo 213 4-(3-bromo-fenilamino)-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,1 g (7,6 mmol) de 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,91 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 100 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y el sólido se recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,6 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 412,8 y 414,9.

Ejemplo 214 6-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,5 g (6 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 2,4 g (45 mmol) de cloruro de amonio y 1,5 g (27 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y se recogieron 1,5 de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 382,8 y 384,8.

Ejemplo 215 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico

A una mezcla de 1,34 g (3,5 mmol) de 4-[3-bromo-fenil)amino]-7-etoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 3,66 ml (21 mmol) de base de Hunig en 80 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 3,85 g (21 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se separó el agente de secado por filtración. Esta solución se utilizó sin caracterización ulterior.

Ejemplo 216 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a 8,75 ml (17,5 mmol) de dimetilamina a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,32 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 494,0 y 496,0.

Ejemplo 217 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,81 ml (17,5 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y 524,0.

Ejemplo 218 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,57 ml (18 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,37 g de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 535,9 y 538,0.

Ejemplo 219 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 12,6 g (75 mmol) de 2-metoxi-4-nitroanilina y 12,7 g (75 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 100 ml de Dowther a 120ºC durante toda la noche y a 180ºC durante 20 horas. A esta mezcla se le añadieron 300 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 12 horas con eliminación periódica del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 12 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 245,8.

Ejemplo 220 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4 g (16 mmol) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 6,66 g (32 mmol) de pentacloruro de fósforo y 15 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,05 g de un sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 263,7.

Ejemplo 221 6-nitro-4-(3-bromo-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 1,9 g (7,6 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo y 0,86 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 95 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con cloruro de sodio. La solución se concentró y el sólido se recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,3 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 398,8 y 400,8.

Ejemplo 222 6-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,15 g (5 mmol) de 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 1,95 g (37,5 mmol) de cloruro de amonio y 1,26 g (22,5 mmol) de hierro se agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y se recogieron 0,43 de un sólido de color amarillo oscuro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 368,9 y 370,9.

Ejemplo 223 [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico

A una mezcla de 1,05 g (2,8 mmol) de 4-[3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo y 3,9 ml (22,4 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC, con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 4,11 g (22,4 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0ºC. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se separó el agente de secado por filtración. Esta solución se utilizó sin caracterización ulterior.

Ejemplo 224 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 7 ml (14 mmol) de dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 480,0 y 482,0.

Ejemplo 225 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,4 ml (14 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 95 mg de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 509,9 y 511,0.

Ejemplo 226 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico

Se añadió una porción de un tercio de la solución del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,2 ml (14 mmol) de morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,21 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y 524,0.

Ejemplo 227 [4-(3-bromo-fenil-amino)-3-ciano-7-metoxi-quinol-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-inoico

Se añadieron 6,9 ml (5,4 mmol) de cloroformato de isobutilo y 1,19 ml (10,8 mmol) de N-metilmorfolina a una solución, enfriada con hielo, de 1,37 g (10,8 mmol) de ácido 4-dimetilamino-2-butinoico en 60 ml de THF. Tras agitar durante 10 minutos, se le añadió una solución de 1 g (2,7 mmol) de 4-[(-3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 0ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó en bicarbonato de sodio diluido. La solución se extrajo después con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó y se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, para dar 0,18 g de un sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización, m/e) 478,0 y 480,0.

Ejemplo 228 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,0 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,46 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0,925 g de clorhidrato de piridina y 125 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 2,61 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 139-141ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 357,9.

Ejemplo 229 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 2,98 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 1,85 g de 5-amino-o-cresol, 1,39 g de clorhidrato de piridina y 200 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 3,27 g de 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 222-224ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 335,1269.

Ejemplo 230 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4,82 g de 3,4,5-trimetoxiantranilato de metilo en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. El producto crudo de amidina se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. A 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 17,6 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Después se añadieron 2,35 ml de acetonitrilo en 45 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución de la amidina cruda en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, después se le añadieron 5,7 ml de ácido acético. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se le añadieron 100 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 4,14 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 280ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 261,2.

Ejemplo 231 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 1 gota de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó para eliminar el material volátil. El residuo se agitó con 20 ml de alcohol metílico al 5% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó, para dar 1,12 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 161-163ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 278,0452.

Ejemplo 232 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,23 g de diclorhidrato de N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina, 0,2 ml de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,251 g de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 142-144ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 378,1685.

Ejemplo 233 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,148 g de 5-amino-o-cresol y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,279 g de 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 200ºC (descompuesto); espectro de masas (EI, m/e): M 365,1356.

Ejemplo 234 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,177 g de 4-cloro-2-fluoroanilina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró en vacío. El sólido así obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo, 9:1 a 2:1. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 0,261 g de 4-4-(cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: p.f. 166-168ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 387,0777.

Ejemplo 235 Éster metílico del ácido 2-(dimetilamino-metilenoamino)-3,6-dimetoxi-benzoico

Una mezcla de 3,46 g de ácido 2-amino-3,6-dimetoxi-benzoico (Manouchehr Azadi-Ardakani y Timothy
W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, nº 18, págs. 5939 a 5952, 1988) en 20 ml de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. Al residuo se le añadieron 180 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró y se añadieron 200 ml de hexanos al filtrado. La mezcla se concentró después hasta 100 ml. El producto se recogió y se secó, para dar 3,25 g del éster metílico del ácido 2-(dimetilamino-metilenoamino)-3,6-dimetoxi-benzoico en forma de sólido; p.f. 81-83ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 266,1263.

Ejemplo 236 4-hidroxi-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

A 12,5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 8,8 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Después se añadieron, gota a gota, 1,18 ml de acetonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico en 62 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después se calentó hasta la temperatura ambiente en 15 minutos. Se añadió ácido acético (3 ml), seguido por 200 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 1,57 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 300-305ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 230,0685.

Ejemplo 237 4-cloro-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla agitada de 1,30 g de 4-hidroxi-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 10 ml de oxicloruro de fósforo y 2 gotas de N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante 10 minutos y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El residuo se agitó con 50 ml de agua. El producto se recogió y se secó, para dar 1,74 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 165-167ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 248,0346.

Ejemplo 238 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,102 g de 4-cloro-2-fluoroanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta alcanzar pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,168 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 197-199ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 329,7609.

Ejemplo 239 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,087 g de 5-amino-o-cresol y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,168 g de 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 240-242ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 335,1260.

Ejemplo 240 4-(3-bromo-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura d reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,213 g de 4-(3-bromo-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 72-74ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 383,0265.

Ejemplo 241 4-(3-bromo-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,167 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,212 g de 4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonittrilo en forma de sólido; p.f 211-213ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 413,0377.

Ejemplo 242 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,148 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,146 g de diclorhidrato N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina, 0,2 ml de piridina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 0,160 g de 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 103-105ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 348,1588.

Ejemplo 243 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,223 g de 4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,22 g de carbonato de metilo y 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó, para dar 0,237 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 373,9.

Ejemplo 244 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,279 g de 4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,22 g de carbonato de metilo y 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30 ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al 28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó, para dar 0,162 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6,7,8- trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 223-225ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 403,0731.

Ejemplo 245 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,174 g de 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 255-257ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.

Ejemplo 246 4-(2-hidroxi-6-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 2-amino-m-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,216 g de 4-(2-hidroxi-6-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 245-247ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 336,1363.

Ejemplo 247 3-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-benzamida

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,136 g de 3-aminobenzamida, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,321 g de 3-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-benzamida en forma de sólido; p.f. 253-255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M 349,1301.

Ejemplo 248 4-(3-bromo-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,186 g de 3-bromo-4-metilanilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,286 g de 4-(3-bromo-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 292-294ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 397,0446.

Ejemplo 249 4-(3-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,144 g de 4-amino-2-clorofenol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,256 g de 4-(3-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 230-232ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 355,0719.

Ejemplo 250 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,139 g de 2-(metilmercapto)anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,184 g de 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 245-247ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 351,1051.

Ejemplo 251 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de metilo

A una solución agitada de 2-amino-4,5-dietoxibenzoato de metilo (4,79 g, 20 mmol) en 20 ml de DMF a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24 mmol) durante 15 min. La mezcla se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 45 min. La solución resultante se diluyó con cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 80 ml de hidróxido de sodio N/1, previamente enfriado, durante 5 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se concentró, para dar un aceite de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) \delta 3,00(s, Me_{2}N).

Ejemplo 252 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo

A una solución agitada de n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en hexano; 44 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución de acetonitrilo (2,35 ml, 45 mmol) en 44 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una solución de 2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato de etilo (5,83 g, 19,8 mmol) en 30 ml de THF durante 30 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla se trató con 5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y se evaporó hasta sequedad. El residuo se agitó en agua y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 4,01 g de un sólido blancuzco; RMN (DMSO-d_{6}) d 8,58(s, 2-H).

Ejemplo 253 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 115, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido rosado; p.f. 170-175ºC.

Ejemplo 254 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(feniltio)anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 88-94ºC.

Ejemplo 255 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-(feniltio)anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 124-130ºC.

Ejemplo 256 4-[3-cloro-4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-cloro-4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 194-198ºC.

Ejemplo 257 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3-aminoacetofenona proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 191-194ºC.

Ejemplo 258 4-(N-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con N-metilanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 153-155ºC.

Ejemplo 259 4-(fenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 168-170ºC.

Ejemplo 260 4-(4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 177-181ºC.

Ejemplo 261 4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoro-3-metilanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 105-108ºC.

Ejemplo 262 4-(3-clorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 188-190ºC.

Ejemplo 263 4-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 192-195ºC.

Ejemplo 264 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (3,73 g, 15 mmol), 1,3-diaminobenceno (4,86 g, 45 mmol), piridina (1,21 ml, 15 mmol) y 45 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 30 min, se enfrió, y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó un sólido de color marrón; p.f. 222-228ºC.

Ejemplo 265 4-(3-acetamidofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A una solución agitada de 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,96 g, 3,0 mmol) en 9,0 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron 0,85 ml (9,0 mmol) de anhídrido acético. Tras 2 h, la solución se evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con metanol. Esta solución se evaporó y el residuo se recristalizó en etanol, para dar 0,50 g de un sólido de color ámbar; p.f. 147-150ºC.

Ejemplo 266 4-[3-(2-butinoilamino)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,26 ml, 2,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,22 ml, 2,0 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de ácido 2-butinoico (0,21 g, 2,5 mmol) en 8,5 ml de THF. Tras 10 min, se añadió una suspensión de 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (0,32 g, 1,0 mmol) en 6,5 ml de THF y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 16 h y se diluyó con agua. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en metanol, para dar 0,12 g de un sólido blancuzco; p.f. 193-196ºC.

Ejemplo 267 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (7,46 g, 0 mmol), alcohol 3-aminobencílico (7,39 g, 60 mmol), piridina (2,43 ml, 30 mmol) y 90 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió y se agitó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización en metanol proporcionó un sólido de color marrón; p.f. 250-255ºC

Ejemplo 268 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A 14 ml de DMF se le añadió tricloruro de fósforo (0,70 ml, 8,0 mmol), con agitación, a 25-30ºC. Tras 60 min, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se le añadió una suspensión de 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,34 g, 4,0 mmol) en 6 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó 15 min, volvió a enfriarse en un baño de hielo, y se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar 1,15 g de un sólido de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) \delta 4,79(s, CH_{2}Cl).

Ejemplo 269 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A una solución agitada de 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo (0,97 g, 2,7 mmol) en 5,4 ml de DMF se le añadió tioacetato de potasio (0,93 g, 8,1 mmol) a 25ºC. Tras 30 min, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,43 g de un sólido amarillo; p.f. 172-177ºC.

Ejemplo 270 4-[3-(tiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo (1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml de hidróxido de amonio concentrado, 63 ml de etanol y 32 ml de DMF se calentó a 85ºC durante 2,5 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol, para dar un sólido blancuzco; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 352,1.

Ejemplo 271 Éster metílico del ácido 2-(dimetilamino-metilenoamino)-3-metoxi-benzoico

Una mezcla de reacción de 5,0 g (29,9 mmol) de ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico en 25,0 ml de DMF-DMA se calentó a 100-105ºC durante 2,5 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un aceite viscoso de color morado. Tras dejar reposar en un refrigerador el aceite solidificó, para dar 5,8 g del producto en forma de sólido de color rojo morado, con un rendimiento del 82,8%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 236,9.

Ejemplo 272 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo

A 35,0 ml de THF se le añadieron 26,6 ml (66,4 mmol) de solución de n-BuLi durante 5 min a -78ºC. A la solución agitada se le añadió una solución de 3,55 ml (67,9 mmol) de CH_{3}CN en 65 ml de THF durante 10 min, momento en el que la solución se convirtió en una suspensión blanca, y después se continuó la agitación durante 15 min a -78ºC. A la suspensión se le añadió una solución de 5,8 g (24,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxi-benzoico en 45 ml de THF durante 30 min, y después se continuó la agitación durante 30 min a -78ºC, período durante el cual la mezcla se volvió gradualmente transparente. La solución se desactivó con 8,5 ml de HOAc. La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras evaporar la mayor parte del disolvente, el residuo se diluyó con agua fría. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Tras secar en vacío, se obtuvieron 3,8 g del producto en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 77,6%; p.f. 270ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 201,1.

Ejemplo 273 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 3,8 g (19 mmol) de 1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo y 40 ml de oxocloruro de fósforo y 5 gotas de DMF se sometió a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con hexanos. El sólido se recogió y se mezcló con solución diluida, fría, de carbonato de sodio, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La eliminación del disolvente proporcionó 3,8 g de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 91%, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 219,1.

Ejemplo 274 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una solución de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 309,7 mg (1,8 mmol) de 3-bromoanilina y 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina en 15 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 0,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua, seguido por neutralización hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió y se lavó con éter y se secó en vacío, para dar 476,1 mg (89,6%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. 210-212ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 353,8, 355,8.

Ejemplo 275 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 240,0 mg (1,7 mmol) de 2-fluoro-4-cloro-anilina en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 431,3 mg (87,9%) del producto en forma de sólido blancuzco; p.f. 127ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 327,8, 329,9.

Ejemplo 276 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 203,2 mg (1,7 mmol) de 3-hidroxi-4-metil-anilina en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 407,7 mg (89,4%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. 148-150ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 306,9.

Ejemplo 277 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 273,3 mg (3,0 mmol) de piridina y 261,4 mg (1,25 mmol) de clorhidrato de 3-dimetilaminoanilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El tratamiento proporcionó 294,8 mg (73,4%) del producto en forma de sólido de color amarillo-verdoso intenso; p.f. 222-225ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 319,0.

Ejemplo 278 4-(4-bromo-3-hidroxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 131,7 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de piridina y 286,7 mg (1,3 mmol) de 4-bromo-3-hidroxi-anilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El tratamiento proporcionó 374,1 mg (88,6%) del producto en forma de sólido rosado; p.f. 146ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,9.

Ejemplo 279 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 140,6 mg (1,0 mmol) de 5-amino-2-metoxi-fenol en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. El tratamiento proporcionó 261,6 mg (89,0%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso; p.f. 138-140ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 321,9.

Ejemplo 280 8-metoxi-4-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol) de 4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 148,6 mg (1,0 mmol) de 2,4,6-trifluoro-anilina en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. El tratamiento proporcionó 112,6 mg (37,4%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. 297ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 330,0.

Ejemplo 281 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 200 mg (0,91 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo y 135,5 mg (1,10 mmol) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 105,6 mg (0,91 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH 7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 277 mg (99%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 305,9.

Ejemplo 282 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina y 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol. Se obtuvo un residuo oleaginoso rojo. Al residuo se le añadieron 10 ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH (28-30%). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 min, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadió agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Tras el secado en vacío, se obtuvieron 142,1 mg (41,4%) del producto en forma de sólido de color marrón; p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,9, 345,8.

Ejemplo 283 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg (1 mmol) de 4-cloro-6 metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 174,7 mg (1,2 mmol) de 4-cloro-2-fluoro-anilina y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol. Se obtuvieron 319,8 mg del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 325,9, 327,9.

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Ejemplo 284 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolina-carbonitrilo y 147,8 mg (1,20 mmol) de 5-amino-o-cresol en 10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH 7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 278,3 mg (91%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 305,9.

Ejemplo 285 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 282 con 218,6 mg (1,0 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina (núm. de catálogo: 800906) en 10 ml de 2-etoxietanol y se le añadieron 115,6 mg (1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. Se obtuvo un residuo oleaginoso oscuro. Al residuo se le añadieron 10 ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH (28-30%). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 min y después el disolvente se eliminó y el residuo se trituró con agua y éter en un baño de hielo. El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 83,2 mg (24,2%) del producto en forma de sólido de color marrón claro; p.f. 228-230ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,8, 345,8.

Ejemplo 286 4-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 213,6 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,6-diclorofenol y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1 h. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter/acetato de etilo (1:1). Tras secar en vacío se obtuvieron 346,7 mg (88,8%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 389,8, 391,8.

Ejemplo 287 4-(2-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 6-amino-m-cresol, para dar 287,5 mg (85,8%) del producto en forma de sólido de color marrón claro; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.

Ejemplo 288 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 164,6 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,5-dimetilfenol, para dar 232,9 mg (66,7%) del producto en forma de sólido de color marrón claro; p.f. 234-236ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.

Ejemplo 289 4-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-benzamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 163,4 mg (1,2 mmol) de 4-aminobenzamida, para dar 255,7 mg (73,4%) del producto en forma de sólido amarillo claro; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.

Ejemplo 290 4-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 172,3 mg (1,2 mmol) de 2-aminoclorofenol, para dar 326,4 mg (91,9%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 355,8.

Ejemplo 291 4-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 320,3 mg (1,2 mmol) de 4-amino-2,6-dibromofenol, para dar 427,1 mg (89,2%) del producto en forma de sólido gris; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 479,7, 481,6.

Ejemplo 292 4-(4-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 4-amino-m-cresol, para dar 304,6 mg (90,9%) del producto en forma de sólido de color salmón; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.

Ejemplo 293 6,7-dimetoxi-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 112,9 mg (1,2 mmol) de 3-aminopiridina, para dar 60,6 mg (19,8%) del producto en forma de sólido anaranjado; p.f. 231-233ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 306,8.

Ejemplo 294 6,7-dimetoxi-4-(3-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,1 mg (1,2 mmol) de 3-(metiltio)anilina, para dar 134,1 mg (38,2%) del producto en forma de sólido blancuzco; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,9.

Ejemplo 295 4-(2-hidroxi-5-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de 2-amino-p-cresol, para dar 315,0 mg (94,0%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f. 198-200ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,8.

Ejemplo 296 4-(2-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 270,1 mg (1,5 mmol) de 4-amino-3-clorofenol, para dar 299,2 mg (84,3%) del producto en forma de sólido de color marrón claro; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 355,8, 357,8.

Ejemplo 297 2-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-benzamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 177,0 mg (1,3 mmol) de antranilamida, para dar 292,4 mg (84,0%) del producto en forma de sólido de color amarillo intenso; p.f. 238-240,5ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.

Ejemplo 298 6,7-dimetoxi-4-(4-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 181,0 mg (1,3 mmol) de 4-(metilmercapto)-anilina, para dar 334,1 mg (95,2%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. 235-237ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.

Ejemplo 299 4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de alcohol 4-aminofenetílico, para dar 327,8 mg (93,9%) del producto en forma de sólido de color amarillo blancuzco; p.f. 208-210ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.

Ejemplo 300 4-(2,4-dihidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 210,0 mg (1,3 mmol) de 4-aminoresorcinol, para dar 330,4 mg (98,0%) del producto en forma de sólido de color morado intenso; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 337,9.

Ejemplo 301 4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 286 se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de alcohol 2-aminofenetílico, para dar 218,4 mg (64,4%) del producto en forma de sólido rosado; p.f. 159-162ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.

Ejemplo 302 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo (15,4 g, 40 mmol) y 100 g de clorhidrato de piridina se calentó a 210ºC durante 20 min, se enfrió hasta 0ºC, se trató con 100 ml de hidróxido de amonio concentrado y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con 1 l de agua, y el sólido de color ámbar resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 356,1, 358,1.

Ejemplo 303 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-propoxi-3-quinolinacarbonitrilo

A una mezcla agitada de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,07 g, 3,0 mmol), carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) y 12 ml de DMF a 0ºC se le añadió 1-yodopropano (1,17 ml, 12,0 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 5 h y después se repartió, a 0ºC, entre acetato de etilo y agua que contenía HCl, para dar pH \sim 8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-ácido acético, para dar un sólido amorfo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 440,2, 442,2.

Ejemplo 304 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una solución de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (1,78 g, 5,0 mmol), dimetilaminopiridina (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml de anhídrido acético y 10 ml de piridina se agitó a la temperatura de reflujo durante 1,5 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con 50 ml de metanol, 5 ml de agua y bicarbonato de sodio (2,1 g, 25 mmol) a 25ºC durante 16 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se agitó con agua que contenía ácido acético, para dar pH \sim 4-5 y el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Se hizo pasar una solución del sólido resultante en THF a través de una almohadilla de gel de sílice; el filtrado se concentró, para dar un sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M-H 396,3, 398,3.

Ejemplo 305 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-butoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla agitada de 4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo (0,40 g, 1,0
mmol), 1-bromobutano (0,41 g, 3,0 mmol), carbonato de potasio (0,30 g, 2,2 mmol) y 2,0 ml de DMF se agitó a 65-70ºC durante 5 h, se concentró hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía ácido acético, para dar pH \sim 6. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se agitó con carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmol) y 10 ml de metanol a la temperatura de reflujo durante 60 min y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua saturada con dióxido de carbono (pH \sim 8-9). La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y se concentró. Una solución del residuo en heptano-acetato de etilo-acético 60:30:1 se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó, para dar un sólido amorfo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 467,9, 469,9.

Ejemplo 306 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 115, el tratamiento de 1,4-dihidroquinolin-7-metoxi-4-oxo-3-carbonitrilo con oxicloruro de fósforo dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido de color canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 219,2, 221,2.

Ejemplo 307 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 274, la reacción de 4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 4-cloro-2-fluoroanilina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color ámbar; p.f. 208-210ºC.

Ejemplo 308 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 302, la reacción de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo con clorhidrato de piridina a 210ºC dio lugar al compuesto del título; p.f. 295-305ºC.

Ejemplo 309 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-N-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 304, la peracetilación de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina, seguido por la des-O-acetilación con bicarbonato de sodio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color ámbar; p.f. 182-191ºC.

Ejemplo 310 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 305, la alquilación de 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-N-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con yoduro de etilo en presencia de carbonato de potasio en DMF, seguido por la des-N-acetilación con carbonato de potasio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido blanco; p.f. 221-224ºC.

Ejemplo 311 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 305, la alquilación de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con éter 2-bromoetilmetílico en presencia de carbonato de potasio en DMF dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido amarillo claro; p.f. 135-138ºC.

Ejemplo 312 4-(4-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,3 g del derivado 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 g de 4-amino-m-cresol, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de 2-etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se añadió a una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio, se agitó durante 15 minutos. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó, para dar lugar a un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (95:5 a 90:10), para dar 0,23 g del compuesto del título, en forma de sólido de color canela; p.f. 120-126ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 449.

Ejemplo 313 4-(3-bromo-fenilamino-6 metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,3 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 ml de 3-bromoanilina, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8), para dar 0,22 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 115-118ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H 499.

Ejemplo 314 6-metoxi-4-(2-metilsulfanil-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,3 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,14 ml de 2-(metilmercapto)-anilina, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice [cloruro de metileno/metanol (96:4)], para dar 0,16 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 179-180ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H 465.

Ejemplo 315 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo

Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como 0,25 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,12 ml de 4-amino-2,5-dimetil-fenol, 0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8), para dar 0,20 g del compuesto del título, en forma de espuma de color canela; p.f. 122-125ºC; espectro de masas (ES, m/e):M+H 481.

Ejemplo 316 4-(2-aminofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 2-aminobencilamina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco; p.f. 173-177ºC.

Ejemplo 317 4-(3,4-difluorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 61, la reacción de 4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo con 3,4-difluorobencilamina dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color canela; p.f. 167-169ºC.

Ejemplo 318 [4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico

A una solución de 1 g (3,17 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo y 0,6 g de disopropiletilamina en 21 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 0,47 g (3,5 mmol) de cloruro de 4-metoxicrotonoílo a 0ºC con agitación. Después de 1,5 h a 0ºC, se añadieron otros 0,15 g de cloruro de ácido. La mezcla se diluyó con 75 ml de tetrahidrofurano y se agitó con una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. La recristalización en 1-butanol dio lugar a 1,25 g de un polvo amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415,0 y 415,9.

Ejemplo 319 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,25 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,195 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0,116 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,327 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido, descompuesto >260ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 373,9.

Ejemplo 320 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

A una solución agitada de 26,9 ml de n-butil-litio (2,5 M en hexano) en 50 ml de THF a -78ºC se le añadieron 3,51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 30 min, la mezcla se trató con 10 g de L17741-150 (B. Floyd) en 20 ml de THF durante 5 min. Después de 15 min a -78ºC la mezcla agitada se calentó hasta 0ºC durante otros 30 min. Después se trató con 5 ml de ácido acético, se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blancuzco resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y éter. Tras secar, se obtuvieron 4,5 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, descompuesto >255ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 307.

Ejemplo 321 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

A una suspensión agitada de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 5 ml de cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 min y se le añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso hasta que cesó la formación de burbujas. Tras la separación de las capas, la capa orgánica se evaporó hasta obtener un pequeño volumen, después se hizo pasar a través de un tapón de Magnesol. La elución con 50 ml de cloruro de metileno, seguido por la evaporación, dio lugar a 0,6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido amarillo pálido; p.f. 282-284ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 325.

Ejemplo 322 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,200 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,108 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0,071 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,150 g de clorhidrato de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 241-243ºC ; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 433,9.

Ejemplo 323 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)- propoxil-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,35 g de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolina-carbonitrilo, 0,188 g de 4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina, 0,112 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,210 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenil-amino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxil-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 125-128ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 487,0.

Ejemplo 324 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 274, la reacción de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo con 3-aminoacetofenona dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido de color canela; p.f. 204-206ºC.

Ejemplo 325 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-metoximetil-3-quinolinacarbonitrilo

De la manera descrita en el Ejemplo 305, el tratamiento de 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con carbonato de potasio y éter clorometílico en dimetilformamida dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido amarillo: p.f. = 113-116ºC.

Ejemplo 326 N-[4-(3-bromo-fenilamino]-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(E)-acrilamida

y

Ejemplo 327 N-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(Z)-acrilamida

A una solución de 0,5 g (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y 0,24 g (1,8 mmol) de diisopropiletilamina en 3 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 0,21 g (1,7 mmol) de cloruro de 3-cloroacriloílo (mezcla cis/trans) en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de 40 min a 0ºC, la mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo éter. La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, para dar lugar a 0,16 g de N-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(E)-acrilamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0; y 0,12 g de N-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(Z)-acrilamida: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.

Ejemplo 328 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,161 g, 1,18 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-morfolino-2-butinoico (0,25 g, 1,48 mmol) y N-metilmorfolina (0,15 g,1,48 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 025 g (0,74 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 6 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,096 g (27%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e) 490,1, 492,1 (M+H^{+}); p.f. 145-148ºC.

Ejemplo 329 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,342 g,2,5 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de 4-ácido dimetilamino-2-butinoico (0,9 g, 3,8 mmol) y N-metilmorfolina (0,384 g, 3,8 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 0,644 g (1,9 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,144 g (21%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 447,9, 450,2 (M+H^{+}); p.f. 180ºC (descompuesto).

Ejemplo 330 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,432 g, 3,2 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-metoxi-2-butinoico (0,72 g, 6,32 mmol) y N-metilmorfolina (0,959 g, 9,78 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 0,5 g (1,58 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en cloroformo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,27 g (41%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 435,1, 437,0 (M+H^{+}); p.f. 197ºC (descompuesto).

Ejemplo 331 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida

Se añadió cloroformato de isobutilo (0,214 g,1,57 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido 4-t-butildimetilsiloxi-2-butinoico (0,336 g, 1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,19 g, 1,88 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se añadió, gota a gota, a una solución de 0,4 g (1,18 mmol) de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina y se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano. El producto se recogió, y se secó en vacío, para dar 0,22 g (35%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 535,1189 (M^{+}.).

Ejemplo 332 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida

Se disolvió N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida (60 mg, 0,122 mmol) en una solución de ácido acético, tetrahidrofurano y agua (3:1:1) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El acetato de etilo se concentró, para dar 42,2 mg (90%) de un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e): 421,0311 (M ^{+}.).

Ejemplo 333 4-(3-hidroximetil-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,151 g (1,1 mmol) de alcohol 3-amino-2-metilbencílico, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 6 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,32 g (91,5%) del producto deseado en forma de cristales de color canela claro. P.f. 123-125ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 349,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 334 4-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,410 g (3,0 mmol) de 4,5-dimetil-1,2-difenilenodiamina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3}1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,587 g del producto deseado (impuro). El producto impuro se digirió con 50 ml de cloroformo y 50 ml de acetato de etilo durante 0,5 horas, se recogió, se lavó con cloroformo y se secó, para dar 0,307 g (88%) del producto puro deseado, en forma de cristales amarillos. P.f. 260-262ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 348,1582 (Alta resolución).

Ejemplo 335 4-(4-etilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,14 ml (1,1 mmol) de 4-etilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3}1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,325 g (97,5%) del producto deseado en forma de cristales de color crema claro. P.f. 248-250ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 333,1462.

Ejemplo 336 4-(4-cloro-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,156 g (1,1 mmol) de 4-cloro-2-metilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 24 horas, siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Después de 24 horas, se le añadieron otros 0,156 g de 4-cloro-2-metilanilina y se continuó la agitación durante 24 horas. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El sólido gomoso se disolvió en cloroformo y se hizo pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado. El líquido se concentró en vacío y el residuo se trituró 5 veces con hexano. El precipitado resultante se recogió, se lavó con hexano, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,250 g (71%) del producto deseado en forma de cristales de color marrón. P.f. 227-229ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 353,8(M+H)^{+}.

Ejemplo 337 6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,204 g (1,1 mmol) de 3-fenoxianilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 3 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,309 g (78%) del producto deseado en forma de cristales de color crema. P.f. 253-254ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 397,0(M+H)^{+}.

Ejemplo 338 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo, 0,215 g de 4-cloro-3-trifluorometilanilina, 0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de 2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a 138-140ºC durante 1,5 horas; siguiendo el transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,266 g (65,5%) del producto deseado en forma de cristales de color crema. P.f. 265-267ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): 408,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 339 4-(3-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,7 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,38 g de 3-aminofenol se convirtieron en 0,83 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 321,9, 322,8 (M+H)^{+}.

Ejemplo 340 4-(4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,7 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo y 0,317 g de 4-metilfenol se convirtieron en 0,79 g del compuesto del título: P.f. = 128-130ºC.

Ejemplo 341 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,28 g de 3-hidroxi-4-metilfenol se convirtieron en 0,3 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 350,9, 351,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 342 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,25 ml de 4-cloro-2-fluorofenol se convirtieron en 0,08 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 372,8, 374,8 (M+H)^{+}.

Ejemplo 343 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105, 0,5 g de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 0,31 g de 3-hidroxi-4-metoxi-fenol se convirtieron en 0,21 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 366,9, 367,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 344 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196, 0,2 g de 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 0,1 g de hierro se convirtieron en 0,14 g del compuesto del título: P.f. = 227ºC (descompuesto).

Ejemplo 345 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196, 0,1 g de 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo y 0,09 g de hierro se convirtieron en el compuesto del título: P.f. = 215ºC (descompuesto).

Ejemplo 346 N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida

Utilizando el método descrito en el Ejemplo 172, y sin hacer reaccionar con dimetilamina, una porción de 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo se convirtió en el compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 532,8, 534,8, 536,8 (M+H)^{+}.

Ejemplo 347 N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenamida

En el método descrito en el Ejemplo 198 se aisló un producto secundario que resultó ser el compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e): 471,25, 473,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 348 N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 275 mg (3,27 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 420 \mul (3,23 mmol) de cloroformato de isobutilo y 355 \mul (3,24 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,30 mmol) de 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo y, después de 15 minutos, se retiró el baño de hielo y se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se lavó con agua y los sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 228 mg de sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 453,1.

Ejemplo 349 N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvieron 500 mg (1,82 mmol) de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 1,0 ml de DMF y 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 280 \mul (2,00 mmol) de trietilamina y 166 \mul (2,00 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y, tras 1 hora, el disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Los cristales se recogieron y se lavaron con agua. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 238 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 329,1.

Ejemplo 350 N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 310 mg (3,68 mmol) de ácido 2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 480 \mul (3,68 mmol) de cloroformato de isobutilo y 410 \mul (3,72 mmol) de N-metilmorfolina. Se agitó durante 20 minutos y se añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo después de 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 341 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 405,1, 407,1.

Ejemplo 351 N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvió 1,00 g (2,48 mmol) de 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF y 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 380 \mul (2,73 mmol) de trietilamina y 227 \mul (2,73 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y, a las 1,5 horas, se eliminó el disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido. Los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 293 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 457,3, 459,3.

Ejemplo 352 N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 425 mg (5,06 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 556 \mul (5,06 mmol) de N-metilmorfolina y 658 \mul (5,06 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,37 mmol) de 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF caliente y 20 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 735 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 363,3.

Ejemplo 353 N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 428 mg (5,09 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 560 \mul (5,09 mmol) de N-metilmorfolina y 662 \mul (5,09 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,39 mmol) de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2 ml de DMF y 20 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y los sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 975 mg de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 361,1, 363,2.

Ejemplo 354 N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida

Se disolvieron 695 mg (8,27 mmol) de ácido 2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 1,08 ml (8,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 910 \mul (8,27 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,31 mmol) de 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo en 2,0 ml de DMF y 15 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se recogió el sólido. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 329 mg de un sólido amarillo verdoso: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 369,2.

Ejemplo 355 N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida

Se disolvió 1,00 g (3,31 mmol) de 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolina-carbonitrilo en 2,0 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 507 \mul (3,64 mmol) de trietilamina y 303 \mul (3,64 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y después de 1 hora se eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 366 mg de un sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =357,1.

Ejemplo 356 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Se añadieron 0,5 g de paladio al 10% en carbono a un matraz, en atmósfera de N_{2}, y se cubrió con 250 ml de etanol. Después se añadieron 4,818 g (14,5 mmol) de 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo y 1,14 ml (36,2 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta reflujo. Después de 1,5 horas, se filtró la mezcla caliente a través de Celite, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,30 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 303,1.

Ejemplo 357 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,48 g (25,8 mmol) de 3-isopropilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 4 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y los sólidos se recogieron. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró a través de Celite, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,289 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 333,1.

Ejemplo 358 4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Se disolvieron 0,64 g (3,69 mmol) de dimetilacetal de 3-(pirrolidin-1-il)propionaldehído en 10 ml de agua y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado. Se calentó hasta 40ºC durante 90 minutos, se interrumpió el calentamiento y se neutralizó con bicarbonato de sodio. Se disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 100 ml de etanol y se añadió ácido acético hasta que el pH fue 3 a 4. Se añadió el aldehído desprotegido a la solución de amina y se agitó a 25ºC durante 0,5 horas. Se añadieron gradualmente 94 mg (1,47 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó, se repartió entre cloroformo y agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, primero con metanol al 10% /cloroformo, después con metanol al 20% /cloroformo/hidróxido de amonio al 1%. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 143 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 450, 452,1.

Ejemplo 359 4-(3-azido-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Se disolvieron 643 mg (2,00 mmol) de 4-(3-amino-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en 25 ml de ácido acético al 80% en agua. Se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 152 mg (2,21 mmol) de nitrito de sodio en 2,2 ml de agua. Después de 10 minutos, se añadieron 144 mg (2,21 mmol) de azida de sodio en 2,2 ml de agua. A las 1,5 horas se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo caliente. Se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y volvió a disolverse en acetato de etilo al 60% /cloruro de metileno, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 526 mg de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 347,1.

Ejemplo 360 6-amino-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 500 mg (1,34 mmol) de 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 20 ml de etanol y 1,52 ml (6,71 mmol) de cloruro de estaño dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 3 horas, se interrumpió el calentamiento, se añadió agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante varias horas y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 350 mg de un sólido verde: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 342,9, 344,8.

Ejemplo 361 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,017 g (19,0 mmol) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 2,55 ml 22,8 mmol) de 4-cloro-2-fluoroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 3,5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco, se filtraron, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 6,54 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 372,8, 374,8.

Ejemplo 362 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol y 4,17 g (25,6 mmol) de 3,4-dicloroanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 3,5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco, se filtraron, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 2,106 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 359,1, 361,0.

Ejemplo 363 6-amino-4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 4,55 g (13,5 mmol) de 4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 250 ml de etanol, 0,46 g paladio al 10% en carbono y 1,06 ml (33,8 mmol) de hidracina anhidra se calentó hasta reflujo. A las 4 horas, se añadieron 0,5 equivalentes de hidracina, y a las 5 horas se filtró la mezcla caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,068 g de un sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 307,1.

Ejemplo 364 4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,18 ml (25,8 mmol) de 3-metilsulfanilanilina se calentó hasta reflujo en atmósfera de N_{2}. A las 2 horas se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se secó con aire. Se lavó el residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco y el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,848 g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 337,1.

Ejemplo 365 4-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de 4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo, 200 ml de etanol y 3,4 ml (25,3 mmol) de 3-trifluorometoxianilina se calentó hasta reflujo. A las 5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió y se lavó con agua. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,537 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 374,8.

Ejemplo 366 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una porción de 1,25 gramos (5 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo y una porción de 1,05 gramos (5 mmol) de N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina en 10 ml de 2-metoxietanol se sometieron a reflujo durante 2 horas en un baño de aceite a 154ºC. El enfriamiento dio lugar a un sólido, que se recristalizó en agua, para dar 0,4 gramos (19%) de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo, que fundía a 246-249ºC: espectro de masas (electronebulización m/e): (M+H)= 349,2, (M+2H)^{+2} =174,9.

Ejemplo 367 6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo, 164,6 mg (1,2 mmol) de 4-metoxi-2-metilanilina y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 3 h. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH 7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El precipitado se filtró y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío se obtuvieron 250,2 mg (71,7%) del producto en forma de sólido rojizo; p.f. >131ºC (descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 349,9.

Ejemplo 368 Ácido 3-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-2-metil-benzoico

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 196,5 mg (1,3 mmol) de ácido 3-amino-2-metilbenzoico, para dar 89,6 mg (24,7%) del producto en forma de sólido de color gris; p.f. 242-245ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 364,0.

Ejemplo 369 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,0 mg (1,2 mmol) de 5-amino-2-metoxifenol, para dar 313,3 mg (89,3%) del producto en forma de sólido de color gris; p.f. 254-256ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 351,2.

Ejemplo 370 4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3 carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 170,0 mg (1,2 mmol) de 2-cloro-4-amino-tolueno, para dar 350,9 mg (99,4%) del producto en forma de sólido amarillo; p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 353,9, 355,8.

Ejemplo 371 6,7-dimetoxi-4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 222,3 mg (1,2 mmol) de 4-fenoxianilina, para dar 283,0 mg (71,3%) del producto en forma de sólido amarillo claro; p.f. 239-241ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 397,9.

Ejemplo 372 4-(5-cloro-2-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 189,1 mg (1,2 mmol) de 5-cloro-o-anisidina, para dar 240,5 mg (65,0%) del producto en forma de sólido de color crema; p.f. 200-202ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 369,9, 371,8.

Ejemplo 373 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dihidroxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,358 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo y 3 g de clorhidrato de piridina se agitó en atmósfera de N_{2} a 210-220ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de solución de hidróxido de amonio al 3%. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,302 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dihidroxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 270-272ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 329,0363.

Ejemplo 374 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,174 g de 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 255-257ºC; espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.

Ejemplo 375 4-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,158 g de 3-cloro-p-anisidina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,324 g de 4-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-6-7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 278-280ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 369,0860.

Ejemplo 376 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-quinolina 3-carbonitrilo

Una mezcla de 0,249 g de 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo, 0,322 g de 4-(trifluorometil)anilina, 20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de N_{2} a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,268 g de 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido; p.f. 116-118ºC; espectro de masas (EI, m/e): M 373,1031.

Ejemplo 377 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 5 h. Se le añadió NaHCO_{3} saturado y el material volátil se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y H_{2}O, y se secó. El material insoluble se extrajo repetidamente con EtOAc hirviendo y la solución se filtró después a través de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para dar 3,80 g de 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color verde: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 448,9.

Ejemplo 378 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 6,0 g (16,8 mmol) de 6-nitro-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo y 18,9 g (83,8 mmol) de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O en 240 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1 h. Se le añadió agua con hielo, seguido por NaHCO_{3} hasta pH 8. La mezcla se agitó durante 2 h y después se extrajo con CHCl_{3}. Se añadió Darco y los extractos se filtraron a través de MgSO_{4} anhidro y se evaporaron. El residuo se filtró a través de gel de sílice con MeOH al 10% en CHCl_{3}. La evaporación del disolvente y el secado en vacío (40ºC) dio lugar a 4,87 g de 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 329,1.

Ejemplo 379 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 4,90 g de 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 12,4 g de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O, de la misma manera descrita en el Ejemplo 378. Se obtuvieron 1,25 g de 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3- carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 416,9, 418,9.

Ejemplo 380 N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida

Se trató 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo (0,750 g, 1,79 mmol) en 10 ml de THF con 0,217 g (2,15 mmol) de Et_{3}N y 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de acriloílo a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el disolvente se evaporó y se formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. El residuo se hirvió dos veces con EtOAc y después se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida, en forma de sólido de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): 470,9, 472,9.

Ejemplo 381 N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida

Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,359 g de Et_{3}N y 0,328 g de cloruro de propionilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida fue 0,722 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 395,1, 397,0.

Ejemplo 382 [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido (E)-but-2-enoico

Una solución de 0,637 g (7,40 mmol) de ácido E-but-2-enoico en 25 ml de THF en atmósfera de N_{2} se enfrió en hielo. Se le añadieron cloroformato de isobutilo (1,01 g, 7,40 mmol) y N-metilmorfolina (0,747 g, 7,40 mmol) y la solución se agitó en frío durante 10 min. Se le añadió una suspensión espesa de 1,00 g (2,96 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en 15 ml de THF y la mezcla se agitó a 25ºC durante toda la noche. La mezcla se evaporó y se formó una suspensión espesa del residuo en agua, se recogió y se secó. El residuo se hirvió dos veces con EtOAc y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,965 g de [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]amida del ácido (E)-but-2-enoico, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 406,9, 408,9.

Ejemplo 383 N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida

Preparado a partir de 0,500 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,194 g de Et_{3}N y 0,202 g de cloruro de metacriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. Se obtuvieron 0,317 g de N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 406,8, 408,8.

Ejemplo 384 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo y 2,86 g de 3-fluoroanilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se disolvió en un gran volumen de EtOAc, se trató con Darco y se filtró a través de Celite. La eliminación del disolvente y el secado en vacío (50ºC) dieron lugar a 5,77 g de 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 309,2.

Ejemplo 385 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 5,04 g de 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-6-carbonitrilo y 18,5 g de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O, de la misma manera descrita en el Ejemplo 378. No fue necesaria la filtración a través de sílice. Se obtuvieron 4,30 g de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de cristales de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 279,1.

Ejemplo 386 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,38 g de diclorhidrato de 3-dimetil-aminoanilina y 5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se recogió en EtOAc, se trató con Darco, se filtró a través de Celite, se evaporó y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 4-(3-dimetil-aminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo fue 5,62 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.

Ejemplo 387 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 5,00 g de 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo, 5,38 g de diclorhidrato de 4-dimetilaminoanilina y 5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 386. El rendimiento de 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo fue 5,58 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.

Ejemplo 388 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 5,00 g (15,0 mmol) de 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 1,20 g (37,5 mmol) de hidracina anhidra y 0,5 g de Pd al 10% /C en 250 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 1,3 h. La reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOH y el filtrado y los lavados se combinaron. La evaporación del disolvente y el secado en vacío (50ºC) dieron lugar a 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido de color marrón rojizo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 303,9.

Ejemplo 389 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (5,00 g), 1,20 g de hidracina anhidra y 0,500 g de Pd al 10% /C, de la misma manera descrita en el Ejemplo 388 155179. Tras lavar primero con MeOH (desechado), el producto se eluyó con DMF. Este último disolvente se recogió de modo independiente, se evaporó y el residuo se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 6-amino-4-(4-dimetilaminofenil-amino)quinolina-3-carbonitrilo fue 4,00 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 303,9.

Ejemplo 390 [4-(3-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico

Preparado a partir de 0,756 g de ácido but-2-inoico, 1,23 g de cloroformato de isobutilo, 0,908 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de 4-(3-(fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 1,07 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): 345,1.

Ejemplo 391 N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida

Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 88. El rendimiento de N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida fue 0,880 g en forma de sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 358,1.

Ejemplo 392 N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida

Preparado a partir de 1,00 g de 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida fue 0,990 g de sólido marrón-anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): 358,2.

Ejemplo 393 [3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico

Preparado a partir de 0,694 g de ácido but-2-inoico, 1,13 g de cloroformato de isobutilo, 0,833 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de [3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 0,967 g en forma de sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 370,2.

Ejemplo 394 [3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico

Preparado a partir de 0,694 g de ácido but-2-inoico, 1,13 g de cloroformato de isobutilo, 0,833 g de N-metilmorfolina y 1,00 g de 4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de 3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico fue 1,13 g, en forma de sólido de color rojo ladrillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 370,2.

Ejemplo 395 Clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 0,400 g de 4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 3-bromoanilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se hirvió dos veces con EtOAc y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo fue 0,621 g, en forma de polvo marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 366, 368,9.

Ejemplo 396 Clorhidrato de 6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 0,400 g de 4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo y 0,256 g de 3-metoxianilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 395. El rendimiento de 6-dimetil-amino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo fue 0,532 g de polvo marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 318,9.

Ejemplo 397 2-bromo-N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida

Preparado a partir de 1,50 g de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo, 0,538 g de trietilamina y 1,08 g de bromuro de bromoacetilo, de la misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de 2-bromo-N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida fue 1,55 g, en forma de sólido de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 458,9, 460,9.

Ejemplo 398 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo

Preparado a partir de 1,00 g de 4-cloro-6-yodoquinolina-3-carbonitrilo y 0,469 g de 3-metoxianilina, de la misma manera descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se filtró a través de gel de sílice con EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}, se evaporó y se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo fue 1,09 g, en forma de cristales amarillos: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 401,9.

Ejemplo 399 [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico 5-metoxi-2-metil-4-nitroacetanilida

Una solución de 182,1 g (1,0 mol) de 5-metoxi-2-metil-4-nitroanilina en 400 ml de ácido acético se calentó hasta reflujo. A la solución caliente se le añadieron 320 ml de anhídrido acético. La mezcla se sometió a reflujo durante ½ h y después se vertió en hielo. El sólido se recogió y se lavó dos veces con agua y una vez con NH_{4}OH concentrado (esta etapa convierte cualquier diacetato en mono-acetato). Después, el sólido se secó con aire. El sólido se disolvió en 1.400 ml de cloroformo hirviendo, se trató con MgSO_{4} y Norite, y se filtró en caliente. El filtrado se hirvió y se añadieron 500 ml de hexanos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. El sólido se recogió, para dar lugar a 145,9 g (65%) del producto en forma de sólido de color anaranjado.

5-etoxi-2-metil-4-nitroacetanilida

Una mezcla de 186 g (830 mmol) de 5-metoxi-2-metil-4-nitroacetanilida y 105,5 g (2,49 mol) de LiCl en 1115 ml de DMF se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo durante 12 h sin utilizar un condensador. La solución de color anaranjado oscuro se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y después se dejó reposar durante toda la noche. A la solución agitada se le añadieron 114,65 g (830 mmol) de K_{2}CO_{3} en polvo y 265,4 ml (3,32 mol) de yoduro de etilo. La mezcla se calentó lentamente mientras se agitaba. A aproximadamente 70ºC se produce un rápido desprendimiento de gases (probablemente de cloruro de etilo). Tras cesar la mayor parte del desprendimiento de gases, se continúa el calentamiento hasta la temperatura de reflujo. La mezcla se mantiene a reflujo durante 5 h y después se vierte en agua con hielo. El sólido se recoge, se lava varias veces con agua, y se seca con aire. El sólido se disuelve en 2 l de cloroformo hirviendo, se trata con MgSO_{4}, y se filtra en caliente. El filtrado se hierve y se diluye con 1,5 l de hexanos. La mezcla se enfría y el sólido se recoge, para dar lugar a 105 g de un sólido de color amarillo (53%).

Ácido 2-acetilamino-4-etoxi-5-nitro-benzoico

Una solución de 217,3 g de permanganato de potasio y 75,23 g de sulfato de magnesio en 5.000 ml de agua se calentó hasta 80ºC. Después se le añadieron 119 g (0,5 moles) de 5-etoxi-2-metil-4-nitroacetanilida, de una vez. Se continuó el calentamiento en condiciones de reflujo. Después de aproximadamente 45 minutos (la desaparición del color del permanganato) se añadieron 37,62 g de sulfato de magnesio y después 108,65 g de permanganato de potasio. Después de otros aproximadamente 45 minutos en condiciones de reflujo (la desaparición del color del permanganato) la reacción se filtró en caliente. La pasta de dióxido de manganeso se apartó. La acidificación del filtrado con ácido clorhídrico concentrado dio lugar al producto. El dióxido de manganeso apartado se hirvió con 2.000 ml de agua, y se filtró. La acidificación del filtrado dio lugar a más producto. Los producto se combinaron y se secaron, para dar lugar a 68,19 g (50,8%) del producto deseado. Pudo extraerse material de partida de la pasta de dióxido de manganeso utilizando acetona.

3-etoxi-4-nitroanilina

A 600 ml de H_{2}O se le añadieron lentamente 400 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. A la mezcla caliente se le añadieron 118,5 g (0,44 mol) de ácido 2-acetilamino-4-etoxi-5-nitro-benzoico. La mezcla se calentó hasta 110-112ºC con agitación. Inicialmente se observó un vigoroso desprendimiento de gases. Después de 1 h, la mezcla se vertió en hielo. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de amonio concentrado (dando lugar a una reacción exotérmica). La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó varias veces con porciones de 500 ml de agua, y después se secó en vacío y se extrajo varias veces con acetato de etilo caliente. Los extractos se filtraron y el disolvente se eliminó, para dar lugar a 57,8 g (71%) del producto.

Ácido 2-(2-ciano-2-etoxicarbonil-vinilamino)-4-etoxi-5-nitro-benzoico

Una mezcla de 58,96 g (0,324 moles) de 3-etoxi-4-nitroanilina y 77,22 g (0,456 moles) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo en 210 ml de tolueno se sometió a reflujo durante aproximadamente 16 horas, (durante toda la noche). La reacción se enfrió en un baño de hielo y el producto se filtró. Se lavó con tres porciones de éter, después se secó, para dar lugar a 94,33 g (95,8%) del producto deseado, que puede cristalizarse con un rendimiento de aproximadamente 80% en metil-Cellosolve.

7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

El material de partida de color amarillo, ácido 2-(2-ciano-2-etoxicarbonil-vinilamino)-4-etoxi-5-nitro-benzoico (37,5 g, 0,123 mol), que se había recristalizado en 2-metoxietanol, se añadió en forma de sólido a 2,5 l de (256ºC) Dowtherm en condiciones de reflujo, en un matraz de tres bocas de 5 l equipado con agitador mecánico y un termómetro, en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a esta temperatura durante 1,25 h, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La espesa mezcla de reacción se diluyó con 2 l de éter, se filtró y se lavó con éter, para dar lugar a 24,2 g del producto ciclado, 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 76%.

El filtrado se evaporó para eliminar el éter y después se trató con hexano. El precipitado amarillo resultante se recogió y se lavó con hexano, para dar lugar a 10 \sim 15% de material de partida que no había reaccionado, que pudo reciclarse para generar más producto ciclado. El filtrado resultante se evaporó para eliminar el hexano, y después se hizo pasar a través de una almohadilla delgada de gel de sílice para eliminar las impurezas coloreadas y regenerar el Dowtherm para otras reacciones de ciclación.

4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

En un matraz de fondo redondo de 1 l, el compuesto nitro, 7-etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (20 g, 77 mmol), se sometió a reflujo con 120 ml de oxicloruro de fósforo en atmósfera de N_{2} durante 2,5 h. La TLC (acetato de etilo: hexano=1:1) mostró que no quedaba material de partida. Los reactivos volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y se eliminaron después por tratamiento azeotrópico con tolueno a 50ºC. El matraz que contenía el residuo sólido se enfrió en un baño de hielo, y se añadieron 600 ml de cloruro de metileno para disolver el residuo. La solución enfriada resultante de cloruro de metileno se añadió a una solución vigorosamente agitada de 250 ml carbonato de potasio saturado enfriado con hielo (53,3 g, 5 eq) y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó, se lavó y se secó, para dar lugar a 18,58 g de 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo con un rendimiento del 86,9%.

4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo

Se sometieron a reflujo 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (26,8 g, 96,5 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (14,05 g, 96,5 mmol) en 900 ml de iso-propanol en atmósfera de N_{2} durante 3,5 h. La TLC (acetato de etilo: hexano=1:1) mostró que no quedaba material de partida. Tras reposar a temperatura ambiente durante toda la noche, la sal de clorhidrato se separó por filtración y se lavó con isopropanol y éter, para dar lugar a 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo, 38,6 g (95%) en forma de sal de clorhidrato de color amarillo.

6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo

Se mezcló el clorhidrato de 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo (38,6 g 91,2 mmol) con 35,7 g (638 mmol) de hierro en polvo. Se añadió una solución de 43,9 g (820 mmol) de cloruro de amonio en 280 ml de agua, seguido por 985 ml de metanol. La mezcla se sometió a reflujo con agitación mecánica en atmósfera de N_{2} durante 4 h, después de lo cual la TLC indicó una reducción completa. La mezcla de reacción se filtró en caliente y los sólidos se lavaron con 500 ml de metanol hirviendo. Tras evaporar el filtrado combinado, el residuo se repartió entre 1,5 l de acetato de etilo caliente y 700 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se trató con Norite, se filtró y se evaporó, para proporcionar un sólido que se recristalizó en CHCl_{3}-hexanos, dando lugar a 29,0 g (89%) de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color verde claro.

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico

A 14,98 g (63,17 mmol) de 4-bromo-2-butenoato de trimetilsililo (prep.: Synthesis 745, 1983) en 36 ml de cloruro de metileno se le añadieron 8,82 g (69,5 mmol) de cloruro de oxalilo, seguido por 1 gota de DMF seca. Tras agitar la solución durante 2 h, el disolvente se evaporó, y después se sometió a destilación azeotrópica con tetracloruro de carbono, para dar lugar al cloruro de ácido.

Se mezcló 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo (19,6 g, 54,9 mmol) con 11,46 ml (65,91 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 366 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2} en un baño de hielo. Se añadió una solución del cloruro de ácido, preparado anteriormente, en 183 ml de THF durante 15 minutos, y después se agitó durante media hora a 0ºC. El recipiente de reacción se selló y se guardó en el congelador durante toda la noche.

La solución de reacción se sometió a evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó con sulfato de magnesio y se hizo pasar a través de una capa fina de gel de sílice, para dar lugar a 32 g del producto crudo en forma de sólido de color anaranjado. El producto crudo se sometió a reflujo con 400 ml de metanol durante media hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se recogió y se lavó con metanol, seguido por hexano, para dar lugar a 21,3 g de un sólido de color beige con un rendimiento del 76,5%. Se trata de una mezcla de los compuestos bromo y cloro. Pudo aislarse más producto a partir del licor madre.

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

Los compuestos de bromo/cloro (19,88 g, 39,53 mmol) se disolvieron en 800 ml de THF a 0ºC y se añadieron 2 equivalentes de dimetilamina 2 M (39,54 ml, 79,07 mmol) en THF, de una vez. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió otro equivalente de dimetilamina. Tras agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, sólo el 10% del compuesto de cloro no había reaccionado.

La solución de reacción se sometió a evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de potasio saturado. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó, para dar lugar a 17 g de un cristal anaranjado. El producto crudo se recogió en acetona y se purificó por cromatografía en columna, utilizando acetona como eluyente. Las principales fracciones se mezclaron y se evaporaron, para dar lugar a 9,8 g de un cristal amarillo, que se disolvió en 350 ml de acetato de etilo caliente y se evaporó hasta obtener una solución concentrada. Se añadieron algunas gotas de metanol para facilitar la recristalización. Tras reposar a temperatura ambiente durante toda la noche, los cristales de color beige se filtraron, para dar lugar a 7,09 g de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico, en forma pura (p.f. 196-198ºC), con un rendimiento del 38,7%. Un lote del producto permaneció en los licores madre en las etapas de cromatografía y recristalización, y pudo ser aislado. El rendimiento esperado es aproximadamente 60%.

Claims

1. Utilización de un compuesto de fórmula

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en la que:

: n es 0-1;

: Y es -NH-, -O-, -S-, o -NR-;

: R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;

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: R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;

: R_{7} es cloro o bromo;

m = 1-4, q = 1-3, y p = 0-3;

: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, X no es 2-metilfenilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la inhibición de pólipos colónicos en un mamífero,

: con la salvedad adicional de que el medicamento no comprende un AINE.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que Y es -NH- y n = 0, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que X es fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I se selecciona a partir de

4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

[4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico;

[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;

N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida;

[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes:

a): 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

b): 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

c): 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

d): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida;

e): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-propenamida;

f): 4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

g): 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

h): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;

i): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-acetamida;

j): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-butanamida;

k): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;

l): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-cloroacetamida;

m): 4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

n): 6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

o): N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;

p): 6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

q): 6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

r): N-[4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;

s): 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

t): 4-[(3-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

u): 4-(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

v): 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;

w): 8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo;

x): 4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

y): 4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

z): 4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

aa): 4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

bb): 4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

cc): 4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

dd): 4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

ee): 4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

ff): 4-[(4-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

gg): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida;

hh): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida;

ii): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida;

jj): N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;

kk): N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

ll): 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;

mm): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;

nn): N-4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;

oo): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;

pp): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;

qq): 4-(3-bromofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

rr): 4-(3-fenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

ss): 4-(3,4-dimetoxifenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

tt): 4-(3,4-diclorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

uu): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico;

vv): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ww): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

xx): 7-(2-dimetilamino-etoxi)-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

yy): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo; o

zz): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(3-dimetilamino-propoxi)-6- metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

o se proporciona una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes:

a): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

b): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-(2-dimetilamino-etoxi)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

c): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

d): N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;

e): 6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

f): 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;

g): 6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;

h): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

i): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

j): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-metilamino-but-2-enoico;

k): 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

l): 4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

m): 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo;

n): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-butinamida;

o): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-propenamida;

p): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-acetamida;

q): 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;

r): 4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;

s): 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;

t): 4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;

u): N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

v): 6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

w): 4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

x): N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

y): 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

z): 6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

aa): N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;

bb): 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

cc): 4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

dd): N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

ee): N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

ff): N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;

gg): 6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

hh): 4-[(3-metoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

ii): N-{4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;

jj): N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;

kk): N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;

ll): N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;

mm): N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;

nn): 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

oo): 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

pp): N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;

qq): 6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

rr): [(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

ss): N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

tt): 6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

uu): 4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

ww): N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;

xx): 6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

yy): 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo; o

zz): N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes:

a): N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;

b): 6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

c): 4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

d): N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

e): N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

f): N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;

g): 6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo;

h): 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

i): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;

j): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida;

k): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;

l): N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida;

m): N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;

n): N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;

o): N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;

p): 4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

q): 7-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

r): N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-(z)-2-butenamida;

s): N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-(z)-2-butenamida;

t): Ácido 4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]amino]-2-metileno-4-oxo-butanoico;

u): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;

v): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-etilpiperazino)-2-butinamida;

w): N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;

x): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-metilpiperazino)-2-butinamida;

y): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-isopropil-n-metilamino)-2-butinamida;

z): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-diisopropilamino-2-butinamida;

aa): N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;

bb): N-[4-[-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;

cc): 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

dd): 6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

ee): N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;

ff): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

gg): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico;

hh): 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

ii): 6-amino-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

jj): 4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

kk): 6-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ll): [4-(3-bromo-4-fluoro-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

mm): 4-(3-bromo-fenilamino)-7-etoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

nn): 6-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-7-etoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

oo): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico;

pp): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico;

qq): 6-nitro -4-(3-bromo-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

rr): 6-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ss): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico;

tt): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico;

uu): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-dietilamino-but-2-enoico;

vv): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-8-metoxi-quinolin-6-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-il-but-2-enoico;

ww): [4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-7-metoxi-quinol-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-inoico;

xx): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

yy): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo; o

zz): 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

o se proporciona una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

9. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes

a): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

b): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

c): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

d): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

e): 4-(3-bromo-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

f): 4-(3-bromo-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

g): 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

h): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-5,8-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

i): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6,7,8-trimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

j): 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

k): 4-(2-hidroxi-6-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

l): 4-(3-bromo-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

m): 4-(3-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

n): 6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

o): 1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo;

p): 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

q): 4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

r): 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

s): 4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

t): 4-(n-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

u): 4-(fenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

v): 4-(4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

w): 4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

x): 4-(3-clorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

y): 4-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

z): 4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

aa): 4-(3-acetamidofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

bb): 4-[3-(2-butinoilamino)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

cc): 4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-;

dd): 4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

ee): 4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

ff): 4-[3-(tiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

gg): 4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

hh): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ii): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

jj): 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

kk): 4-(4-bromo-3-hidroxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ll): 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

mm): 8-metoxi-4-(2,4,6-trifluoro-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

nn): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

oo): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

pp): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

qq): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

rr): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ss): 4-(3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

tt): 4-(2-hidroxi-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

uu): 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

vv): 4-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ww): 4-(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

xx): 4-(4-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

yy): 6,7-dimetoxi-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo; o

zz): 6,7-dimetoxi-4-(3-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

o se proporciona una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

10. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes:

a): 4-(2-hidroxi-5-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3 carbonitrilo;

b): 4-(2-cloro-4-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3 carbonitrilo;

c): 6,7-dimetoxi-4-(4-metilsulfanil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

d): 4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

e): 4-(2,4-dihidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

f): 4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

g): 4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;

h): 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-propoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

i): 4-[(3-bromofenil)-n-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolina-carbonitrilo;

j): 4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-butoxI-3-quinolinacarbonitrilo;

k): 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

l): 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;

m): 4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-n-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;

n): 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

o): 4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolina-carbonitrilo;

p): 4-(2-aminofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

q): 4-(3,4-difluorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolina-carbonitrilo;

r): [4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida del ácido 4-metoxi-but-2-enoico;

s): 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

t): 4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxil-quinolina-3-carbonitrilo;

u): N-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(e)-acrilamida;

v): N-[4-(3-bromo-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-3-cloro-(z)-acrilamida;

w): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;

x): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;

y): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida;

z): N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;

aa): 4-(3-hidroximetil-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;

bb): 4-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;

cc): 4-(4-etilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;

dd): 4-(4-cloro-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;

ee): 6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

ff): 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;

gg): 4-(3-hidroxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

hh): 4-(4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

ii): 4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

jj): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

kk): 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo;

ll): 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metil-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

mm): 6-amino-4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-8-metoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

nn): N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida;

oo): N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenamida;

pp): N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

qq): N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

rr): N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;

ss): N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;

tt): N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

uu): N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;

vv): N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;

ww): N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;

xx): 6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

yy): 4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo; o

zz): 4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes:

a): 4-(3-azido-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

b): 6-amino-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;

c): 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

d): 4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

e): 6-amino-4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;

f): 4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

g): 4-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;

h): 4-(3-dimetilamino-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

i): 6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

j): 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

k): 4-(3-cloro-4-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

l): 6,7-dimetoxi-4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

m): 4-(5-cloro-2-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3 carbonitrilo;

n): Ácido 3-(3-ciano-6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilamino)-2-metil-benzoico;

o): 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-6,7-dihidroxi-quinolina-3-carbonitrilo;

p): 4-(3-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

q): 4-(3-cloro-4-metoxi-fenilamino)-6,7-dimetoxi-quinolina-3-carbonitrilo;

r): 6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;

s): 4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;

t): 6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

u): 6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

v): N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;

w): N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida;

x): [4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido (e)-but-2-enoico;

y): N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida;

z): 4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;

aa): 6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

bb): 4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;

cc): 4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;

dd): 6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

ee): 6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

ff): [4-(3-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido but-2-inoico;

gg): N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;

hh): N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;

ii): [3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico;

jj): [3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida del ácido but-2-inoico;

kk): Clorhidrato de 4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo;

ll): Clorhidrato de 6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

mm): 2-bromo-n-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida;

nn): 6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;

oo): 4-(4-hidroxi-2-metil-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

pp): 4-(3-bromo-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

qq): 6-metoxi-4-(2-metilsulfanil-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo; o

rr): 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;

o se proporciona una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.