ES2248284T3 - Oxazolidinontioamidas con sustituyentes piperazinamida. - Google Patents
Oxazolidinontioamidas con sustituyentes piperazinamida.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H, alquenilo C2-4, -(CH2)0-2-cicloalquilo C3-6, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F, 1-2 Cl o CN; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o alquilo C1- 2; y R4 es (a) -CO-CHPh-O-alcanoilo C1-4, (b) -CO-CH2-S(O)0-2-CH3, (c) -CS-alquilo C1-4, (d) -CO-CH2-O-CO2-(CH2)2-OCH3, (e) -CO-CH2-O-CO-NH-alquilo C1-3, (f) -CO-(CH2)0-1-CO-CH3, o (g) -CN.
Description
Oxazolidinontioamidas con sustituyentes
piperazinamida.
La presente invención se refiere a
oxazolidinontioamidas que poseen actividades contra bacterias gram
positivas y gram negativas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una clase de antimicrobianos con actividad potente contra un número
de patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias
aeróbicas gram positivas tales como estafilococos y estreptococos
con resistencias múltiples, organismos anaeróbicos tales como
especies de bacteroides y clostridia y organismos acidorresistentes
tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium
avium.
Sin embargo, las oxazolidinonas generalmente no
demuestran actividad a un nivel útil, contra los organismos gram
negativos aeróbicos. Así, su uso se limita a estados infecciosos
debidos a bacterias gram positivas.
El documento WO98/54161 describe agentes
antibacterianos de oxazolidinona que tienen una función
tiocarbonilo.
El documento WO93/23384 describe oxazolidinonas
que contienen un resto diamina sustituido y su uso como
antimicrobianos.
El documento WO95/07271 describe oxazin y tiazin
oxazolidinonas y su uso como antimicrobianos.
El documento WO99/12914 describe derivados de
tiourea antimicrobianos.
Los resúmenes de patente de Japón vol. 2000, n.º
02, 29 de febrero de 2000, y JP 11 322729 A, describen
oxazolidinonas y su uso como antimicrobianos.
Los compuestos novedosos de acuerdo con la
presente invención son de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en los
que
R_{1} es H, alquenilo
C_{2-4},
-(CH_{2})_{0-2}-cicloalquilo
C_{3-6}, o alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con 1-3 F,
1-2 Cl o CN;
R_{2} y R_{3} son independientemente H, F, Cl
o alquilo C_{1-2}; y
R_{4} es
(a)
-CO-CHPh-O-alcanoilo
C_{1-4},
(b)
-CO-CH_{2}-S(O)_{0-2}-CH_{3},
(c) -CS-alquilo
C_{1-4},
(d)
-CO-CH_{2}-O-CO_{2}-(CH_{2})_{2}-OCH_{3},
(e)
-CO-CH_{2}-O-CO-NH-alquilo
C_{1-3},
(f)
-CO-(CH_{2})_{0-1}-CO-CH_{3},o
(g) -CN.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, una
composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula I y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto
adicional, se usa un compuesto de la fórmula I para la fabricación
de un medicamento, para tratar una infección microbiana en un
mamífero.
Los compuestos de la invención pueden usarse para
tratar organismos gram positivos y gram negativos. En particular,
los compuestos de la invención aumentan el espectro de actividad de
los antimicrobianos de oxazolidinona de forma que incluye organismos
gram negativos tales como Haemophilus influenza y
Moraxella catarrhalis.
Se usan las siguientes definiciones, a no ser que
se indique lo contrario.
Los términos alquilo, alquenilo, etc. se refieren
tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un
radical individual tal como "propilo" incluye únicamente el
radical de cadena lineal, haciéndose referencia específica a un
isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
El contenido en átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que
designa el número máximo y mínimo de átomos de carbono en el resto,
es decir, el sufijo C_{i-j} indica un resto con
átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número
entero "j" inclusive. Así, por ejemplo, alquilo
C_{1-7} se refiere a alquilo de uno a siete átomos
de carbono, inclusive.
Mamífero se refiere a ser humano o animales.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura
IUPAC o CAS. Pueden usarse abreviaturas que son notorias para una
persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo
"Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo,
"h" por hora u horas y "ta" por temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos que se
listan a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son
únicamente a modo de ilustración; no excluyen otros valores
definidos ni otros valores en intervalos definidos para los
radicales y los sustituyentes.
Un valor específico de R_{1} es alquilo
C_{1-4}, por ejemplo etilo.
Un valor específico para cada uno de R_{2} y
R_{3} es H o F; por ejemplo, R_{2} es H y/o R_{3} es F.
Valores específicos para R_{4} son
C(=O)-CH(CH_{2}-fenil)(OH),
C(=O)-CH_{2}-SO_{2}-CH_{3},
C(=O)-CH(OH)(CH_{2}OH),
C(=O)-C(=O)-CH_{3},
C(=O)-CH(OH)(CH_{2}-O-CH_{3}),
C(O)-CH_{2}CH_{2}-OH,
C(=O)-CH_{2}-O-CO_{2}-(CH_{2})_{2}-OCH_{3},
C(=S)-CH_{3}, y CN.
Compuestos preferidos de la presente invención
son los de la fórmula Ia
Esta configuración absoluta es la configuración
(S) de acuerdo con el sistema de nomenclatura
Cahn-Ingold-Prelog. Los expertos en
la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención
pueden tener centros quirales adicionales y pueden aislarse en forma
ópticamente activa o racémica. La presente invención engloba
cualquier forma racémica, ópticamente activa, tautomérica o
estereoisomérica, o sus mezclas, de un compuesto de la
invención.
Compuestos específicos preferidos de la invención
se proporcionan en los Ejemplos y en las reivindicaciones
7 a 12.
7 a 12.
El Esquema I describe la preparación de
compuestos de la presente invención. Todos los materiales iniciales
se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o
mediante procedimientos que serían notorios para una persona de
experiencia ordinaria en la química orgánica. Las variables que se
usan en el Esquema I son tal como se definen a continuación o tal
como en las reivindicaciones. El material ópticamente puro podría
obtenerse bien mediante una de un número de síntesis asimétricas o
de forma alternativa mediante resolución a partir de una mezcla
racémica.
En la etapa 1 del Esquema I, una piperazina
protegida de forma adecuada (II) se deja reaccionar con un derivado
de ácido carboxílico activado proporcionando los compuestos III. En
esta reacción, derivados de ácido carboxílico activados pueden
incluir haluros de acilo y anhídridos de ácidos o anhídridos mixtos
que se dejan reaccionar con II en presencia de una base de amina
terciaria tal como trietilamina o piridina en disolventes tales como
cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF) o piridina en exceso.
Las temperaturas en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 24ºC son generalmente adecuadas para esta reacción.
De forma alternativa, pueden usarse agentes de acoplamiento que son
notorios para las reacciones de formación de amidas con ácidos
carboxílicos apropiados en la etapa 1. Pueden usarse reactivos tales
como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) con agentes activadores tales como
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o
4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en esta reacción. Son
adecuados disolventes tales como THF o dimetilformamida (DMF) y
temperaturas en el intervalo de 0ºC a 24ºC. Los compuestos en los
que R_{4} es ciano se preparan permitiendo que los compuestos II
reaccionen con bromuro de cianógeno en disolventes tales como
metanol. Acetato sódico es una base adecuada para esta reacción que
puede realizarse a temperaturas en el intervalo de 0ºC a 24ºC (Véase
el Ejemplo 5). Los grupos protectores (P) se eligen por su
compatibilidad con otros grupos funcionales de la molécula.
Benciloxicarbonilo (Cbz) y terc-butoxicarbonilo
(Boc) son generalmente grupos protectores adecuados para estos
compuestos; sin embargo, a veces es necesario emplear otros grupos
protectores. El Ejemplo 1 ilustra el uso del grupo protector de
ftalimida. En este ejemplo, el sulfóxido es sensible a las
condiciones ácidas necesarias para la remoción del grupo Boc. La
ftalimida puede eliminarse en condiciones no ácidas con hidrazina
hidratada o meti-
lamina.
lamina.
En la etapa 2 del Esquema 1, el grupo protector
(P) se elimina proporcionando las aminas correspondientes (IV). Es
conveniente eliminar el grupo Boc con cloruro de hidrógeno en
dioxano de 0ºC a 24ºC; sin embargo, pueden emplearse otras
estrategias de desprotección. La desprotección de los grupos Cbz
puede lograrse generalmente mediante hidrogenación con un
catalizador de paladio.
En la etapa 3 del Esquema 1, las aminas (IV) se
convierten en los compuestos de la fórmula I. Las tioamidas se
preparan dejando reaccionar los compuestos IV con ditioésteres y una
base de amina terciaria tal como trietilamina. En esta reacción, a
menudo es conveniente emplear un exceso de la base de amina
terciaria con una sal de amina preparada mediante desprotección del
Boc en la etapa 2 sin aislar primero la base libre. Para esta
reacción pueden usarse disolventes tales como THF, cloruro de
metileno o preferiblemente metanol y temperaturas en el intervalo de
aproximadamente 24ºC a aproximadamente 50ºC. Pueden prepararse otros
compuestos de tiocarbonilo de la fórmula I de acuerdo con los
procedimientos que se describen en la publicación de patente
internacional PCT
WO 98/54161.
WO 98/54161.
Si se desea, R_{4} de los compuestos I o III
puede modificarse proporcionando compuestos adicionales de la
fórmula L. Esto se ilustra en el Ejemplo 4, en el que la acetamida
de 14 se deja reaccionar con el reactivo de Lawesson proporcionando
la tioamida 15, un compuesto de la fórmula I. En el Ejemplo 1, se
muestra en la etapa 3 que el sulfuro 3 puede oxidarse al sulfóxido 4
con peryodato sódico en metanol y agua. Este intermedio 4 puede
convertirse subsiguientemente en un compuesto de la fórmula L. La
reacción de los sulfóxidos tales como 4 (Ejemplo 1) con azida sódica
en ácido polifosfórico a temperaturas en el intervalo de 40ºC a 70ºC
proporciona intermedios de sulfoximina que también pueden
convertirse en los compuestos correspondientes de la fórmula I
(R_{4} es
-C(=O)-CH_{2}-S(=O)(=NR_{8})CH_{3}).
Otros análogos de sulfoximina pueden obtenerse tal como se describe
en el Caso 6295. En el Ejemplo 3 se muestra que el intermedio de
sulfuro 8 puede oxidarse a la sulfona 11 con tetróxido de osmio y
N-óxido de 4-metilmorfolina en acetona y agua. El
intermedio 11 puede convertirse subsiguientemente en el compuesto
13, un compuesto de la fórmula I. En el Ejemplo 6, se muestra que el
alcohol 19 reaccionará con isocianato metílico y un catalizador de
cloruro cuproso en DMF a 24ºC proporcionando 20 que puede
convertirse en 22, un compuesto de la fórmula I. Y en el Ejemplo 7,
la acilación del alcohol 23 con cloroformiato de
2-metoxietilo en piridina proporciona 24, un
compuesto de la fórmula I. De forma similar, usando reacciones
químicas conocidas en la técnica, pueden modificarse otros
sustituyentes R_{4} de compuestos I o III del Esquema I
proporcionando compuestos de la fórmula I
adicionales.
adicionales.
Esquema
I
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Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden prepararse combinando los compuestos de la fórmula I de esta
invención con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente
aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes
farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar y
convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que puede
funcionar también como un diluyente, agente aromatizante,
solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente
de disgregación de comprimidos y agente de encapsulado. Vehículos
sólidos inertes incluyen carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
materiales celulósicos, cera de punto de fusión reducido, manteca de
cacao y similares. Composiciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden
proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención
disueltos en agua y sistemas de agua y propilenglicol y de agua y
polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes colorantes,
agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes
convencionales.
convencionales.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en forma monodosis que
contiene cantidades eficaces o apropiadas del componente activo, es
decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta
invención.
La cantidad de componente activo, es decir el
compuesto de la fórmula I de acuerdo con esta invención, en la
composición farmacéutica y su monodosis puede variarse o ajustarse
ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del
compuesto particular y la concentración que se desee. Generalmente,
la cantidad del componente activo variará entre 0,5% y 90% en peso
de la composición.
En el uso terapéutico para tratar, o combatir,
infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los
compuestos o sus composiciones farmacéuticas se administrarán por
vía oral, tópica, transdérmica, y/o parenteral con una dosis para
obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o
nivel en sangre de componente activo en el animal que se somente a
tratamiento que será antibacterianamente eficaz. Generalmente, tal
cantidad antibacterianamente eficaz de dosis del componente activo
estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100,
más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosis pueden
variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de
la infección bacteriana que se esté tratando, y el compuesto
particular que se esté usando. También debe entenderse que la dosis
inicial administrada puede aumentarse más allá del nivel superior
anterior para lograr rápidamente el nivel deseado en sangre o la
dosis inicial puede ser menor que la óptima y la dosis diaria puede
aumentarse progresivamente durante el transcurso del tratamiento
dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria
puede dividirse también en dosis múltiples para administrar, por
ejemplo, de dos a cuatro veces al día.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con
esta invención se administran por vía parenteral, es decir, mediante
inyección, por ejemplo, por inyección intravenosa o por otras vías
parenterales de administración. Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral generalmente contendrán una cantidad
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula
I en forma de una sal soluble (sal de acidión de ácido o de base)
disuelto en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal
como, por ejemplo, agua inyectable y un tampón proporcionando una
solución isotónica tamponada adecuadamente, por ejemplo, que tenga
un pH de aproximadamente 3,5-6. Agentes tamponadores
adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato
sódico, citrato sódico, N-metilglucamina,
L(+)-lisina y L(+)-arginina por
nombrar sólo unos pocos agentes tamponadores representativos. Los
compuestos de acuerdo con la fórmula I generalmente estarán
disueltos en el vehículo en una cantidad suficiente para
proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente
aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a
aproximadamente 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica
líquida resultante se administrará de modo que se obtenga la
cantidad de dosis antibacterianamente eficaz mencionada
anteriormente. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta
invención se administran ventajosamente por vía oral en formas
farmacéuticas sólidas y líquidas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de
esta invención tienen actividad útil contra una variedad de
organismos. La actividad in vitro de los compuestos de esta
invención pueden evaluarse por procedimientos de experimentación
estándar tales como la determinación de la concentración inhibidora
mínima (CIM) mediante dilución en agar tal como se describe en
"Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3ª
edición, publicada en 1993 por el Comité Nacional para Patrones de
Laboratorio Clínico, Villanova, Pensilvania, EE.UU. La actividad de
los compuestos de esta invención contra Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus
faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae se
muestra en la Tabla 1.
| Concentración inhibidora mínima de la actividad antibacteriana (\mug/ml) | ||||||||
| CIM | CIM | CIM | CIM | CIM | CIM | CIM | CIM | |
| para | para | para | para | para | para | para | para | |
| SAUR | SEPI | EFAE | SPNE | HINF | HINF | EFAE | MCAT | |
| 9213 | 30593 | 12712 | 9912 | 30063 | 30063 | 9217 | 30607 | |
| EJ. 1 | 4 | 1 | 2 | 0,05 | 2 | 8 | 1 | 8 |
| EJ. 2 | 2 | 1 | 1 | <0,5 | 1 | >64 | 1 | 4 |
| EJ. 3 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 8 | 0,5 | 2 |
| EJ. 4 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,125 | 1 | 0,5 | 1 |
| EJ. 5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | 2 | 0,25 | 1 |
| EJ. 7 | 2 | 1 | 2 | 0,25 | 0,25 | 4 | 2 | 4 |
| EJ. 8 | 2 | 1 | 2 | 0,5 | 0,5 | 16 | 1 | 2 |
| EJ. 9 | 4 | 2 | 4 | 1 | 1 | 32 | 2 | 4 |
| EJ. 10 | 4 | 2 | 2 | 1 | 1 | 16 | 1 | 4 |
| EJ. 12 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 8 | 1 | 2 |
| EJ. 13 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 8 | 1 | 2 |
| EJ. 14 | 4 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 32 | 1 | 2 |
| EJ. 15 | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 32 | 0,5 | 2 |
| EJ. 16 | 4 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 8 | 0,5 | 2 |
| EJ. 17 | 4 | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,5 | 8 | 0,5 | 2 |
| EJ. 18 | 4 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 32 | 2 | 4 |
| EJ. 19 | 2 | 2 | 2 | <0,5 | 1 | >64 | 2 | 8 |
| EJ. 20 | 1 | 1 | 1 | <0,5 | 1 | 64 | 1 | 4 |
| EJ. 21 | 4 | 1 | 2 | 1 | 2 | 64 | 2 | 4 |
| EJ. 22 | 8 | 4 | 4 | 2 | 4 | >64 | 4 | 8 |
Ejemplo
1
Etapa
1
Una mezcla de 1 (puede prepararse de acuerdo con
la patente de Estados Unidos n.º 5.547.950) (5,00 g, 8,95 mmol),
EtOH (150 ml), THF (150 ml), ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml)
y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (2 g) se hidrogena con
una presión inicial de 220,64 KPa (32 p.s.i.) durante 18 horas. La
mezcla se filtra y el sólido se lava con MeOH/CH_{2}Cl_{2}.
La concentración del filtrado combinado
proporcionó un sólido que se agita durante 18 horas con una mezcla
de NaHCO_{3} (100 ml) y EtOAc (100 ml), se recoge por filtración,
se lava con agua y se seca. Se disuelve en MeOH al
20%/CH_{2}Cl_{2}, se seca (MgSO_{4}) y se concentra
proporcionando 1,94 g del compuesto 2.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de 2 (1,70 g, 4,01 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT, 650 mg, 4,81
mmol), ácido (metilito)acético (419 \mul, 4,81 mmol) y DMF
(38 ml) se enfría a 0ºC y se trata con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 1,54 g, 8,02 mmol). Se mantiene a 0ºC durante dos días y se
concentra a vacío a 50ºC. El residuo se mezcla con agua y se extrae
con EtOAc. El extracto se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La
cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} que contenían MeOH al 1-2%
proporcionó 1,75 g del compuesto 3.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla helada, en agitación de 3 (1,70 g,
3,32 mmol) en MeOH (17 ml) y agua (8,5 ml) se trata con peryodato
sódico (1,06 g, 4,98 mmol) y se mantiene en el baño de hielo durante
4 horas y a temperatura ambiente (24ºC) durante 4 días. Se concentra
a vacío, se mezcla con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El
extracto se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del
residuo en gel de sílice con MeOH al 5% - CH_{2}Cl_{2}
proporcionó 1,22 g del compuesto 4.
\newpage
Etapa
4
Una mezcla en agitación de 4 (964 mg, 1,82 mmol),
hidracina hidratada (177 \mul, 3,64 mmol) y MeOH (16 ml) se
calienta a 80ºC durante 6 horas y se mantiene a temperatura ambiente
durante 4 días. Se concentra a vacío. La cromatografía del residuo
en gel de sílice con MeOH al 10% - NH_{4} al 1% - CH_{2}Cl_{2}
proporcionó 630 mg
del compuesto 5.
del compuesto 5.
Etapa
5
Una mezcla en agitación de 5 (326 mg, 0,815
mmol), trietilamina (0,91 ml, 6,55 mmol) y ditiopropionato metílico
(393 mg, 3,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml) y THF (8 ml) se
mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 18 horas, se mezcla
con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca
(MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo en gel de
sílice con mezclas de MeOH/CH_{2}Cl_{2} que contenían MeOH al
2,5-5% proporcionaron el producto que se
recristaliza de MeOH proporcionando 257 mg del compuesto 6. Anal.
calc. para C_{10}H_{27}FN_{4}O_{4}S_{2}: C, 51,05; H,
5,78; N, 11,91. Hallada: C, 50,82; H, 5,85; N, 11,80.
Ejemplo
2
Etapa
1
Una solución, helada, en agitación de 7 (puede
prepararse de acuerdo con la publicación de patente internacional
PCT WO 98/54161) (3,00 g, 7,61 mmol), HOBT (1,13 g, 2,79 mmol) y
ácido metiltioacético (0,66 ml, 2,54 mmol) en DMF (69 ml) se trata
con EDC (3,21 g, 5,58 mmol) y se dejan calentar lentamente a
temperatura ambiente (24ºC) durante aproximadamente 18 horas. Se
concentra a vacío a 50ºC y el residuo se mezcla con agua y se extrae
con EtOAc. El extracto se lava con agua y salmuera, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra. La cristalización del residuo de
MeOH/EtOAc/heptano proporcionó 2,36 g del compuesto 8.
Etapa
2
Una muestra de 8 (1,00 g, 2,07 mmol) se enfría en
un baño de hielo, se trata con HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se agita
en el baño durante 1,5 horas a temperatura ambiente (24ºC) durante 1
hora. La mezcla se concentra y el residuo se mezcla con tres
porciones de CH_{2}Cl_{2} concentrando después de cada adición
proporcionando 9.
Etapa
3
Una mezcla en agitación del compuesto 9 (578 mg,
1,38 mmol), trietilamina (1,5 ml, 11,0 mmol), ditiopropionato
etílico (0,76 ml, 5,52 mmol), CH_{2}Cl_{2} (15,5 ml) y THF (15,5
ml) se mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 18 horas y se
concentra a vacío. El residuo se agita con una mezcla de agua (30
ml) y EtOAc al 10% - heptano (30 ml) durante 2 horas y el sólido se
recoge por filtración, se lava con agua, se seca y se cristaliza de
EtOAc-MeOH-heptano. El sólido
resultante se cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2% -
CH_{2}Cl_{2} y el producto se cristaliza de MeOH/EtOAc
proporcionando 465 mg del compuesto 10: EM (IE) m/z 454 (M+).
Anal. calc. para C_{20}H_{27}FN_{4}O_{3}S_{2}: C, 52,84;
H, 5,99; N, 12,32. Hallada: C, 52,83; H, 6,02; N, 12,23.
Ejemplo
3
Etapa
1
\newpage
Una mezcla en agitación del compuesto 8 (100 mg,
0,207 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (73 mg,
0,621 mmol), acetona (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se trata con una
solución al 2,5% de tetróxido de osmio en
2-metil-2-propanol
(17 \mul) y se mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 18
horas. Después se trata con NaHSO_{3} acuoso al 10% (60 ml) y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavan con NaHCO_{3}
al 10%, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. La cristalización del
residuo de EtOAc-heptano proporcionó 96 mg de 11: EM
(IE) m/z 514 (M^{+}).
Etapa
2
Tal como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2, el
compuesto 11 se trata con HCl 4 N en dioxano proporcionando 12: EMAR
(BAR) calc. para C_{17}H_{24}FN_{4}O_{5}S:
(M+H^{+}) 415,1451, hallada 415,1445.
Etapa
3
Tal como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3 el
compuesto 12 se deja reaccionar con ditiopropionato etílico y
trietilamina proporcionando 13 que se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice con MeOH al 1%- CH_{2}Cl_{2} y
cristalización de MeOH-EtOAc: EM (IE) m/z 486
(M^{+}); EMAR (BAR) calc. para
C_{20}H_{28}FN_{4}O_{5}S_{2}: (M+H^{+}) 487,1485,
hallada 487,1494. Anal. calc. para
C_{20}H_{27}FN_{4}O_{5}S_{2}: C, 49,37; H, 5,59; N, 11,51.
Hallada: C, 49,25; H, 5,63; N, 11,47.
Ejemplo
4
Una mezcla en agitación de 14
((S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-acetil-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propantioamida
(puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en la
publicación de patente internacional PCT WO 98/54161) (0,53 g, 1,3
mmol), reactivo de Lawesson (0,53 g) y dioxano (27 ml) se somete a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos, se enfría y se
concentra a vacío. La cromatografía del residuo en gel de sílice con
MeOH al 2%- CH_{2}Cl_{2} proporcionó el producto que se decolora
con carbono activado y se cristaliza de acetonitrilo proporcionando
0,303 g de 15: pf 209-210ºC. Anal. calc. para
C_{19}H_{25}FN_{4}O_{2}S_{2}: C, 53,75; H, 5,93; N, 13,20.
Hallada: C, 53,69; H, 6,00; N, 13,25.
Ejemplo
5
Etapa
1
Una mezcla en agitación helada de 7 (0,488 g,
1,24 mmol) y acetato sódico (0,55 g, 6,7 mmol) en MeOH (40 ml) se
trata durante 1 minuto, con una solución en MeOH (10 ml) de bromuro
de cianógeno 5 M en CH_{2}Cl_{2} (0,35 ml, 1,48 mmol) y se
mantiene en el baño de hielo durante 2 horas. Después se concentra a
vacío y el residuo se mezcla con NaHCO_{3} diluido y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con agua, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo en
gel de sílice con MeOH al 2% - CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,42 g
de 16: EM (IE) m/z 420 (M+H^{+}).
Etapa
2
Una suspensión helada en agitación de 16 (0,42 g,
1,0 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno se trata
gota a gota con HCl 4 N helado en dioxano (10 ml), se mantiene en el
baño de hielo durante 2 horas y se concentra a vacío. El residuo se
seca a vacío durante 18 horas proporcionando 17: EM (IE) m/z
320 (M+H^{+}).
Etapa
3
Una mezcla en agitación de 17 (0,25 g, 0,64 mol)
y trietilamina (0,178 ml) en MeOH (5 ml), en atmósfera de nitrógeno
se calienta a 50ºC durante 30 minutos, se mantiene a 50ºC durante 30
minutos y se enfría en un baño de hielo. El sólido se recoge por
filtración y se cristaliza de EtOH proporcionando 18: pf
182-184ºC; EMAR (BAR) calc. para
C_{18}H_{23}FN_{5}O_{2}S: (M+H^{+}) 392,1556, hallada
392,1550.
\newpage
Ejemplo
6
Etapa
1
Una mezcla helada en agitación de un (publicación
de patente internacional PCT WO 98/54161) (0,20 g, 50,7 mmol),
acetona (1500 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml) se
trata durante 20 minutos, con una solución de cloruro de
benciloxiacetilo (9,5 ml, 60,8 mmol) en acetona (150 ml). La mezcla
se deja calentar lentamente a temperatura ambiente (24ºC) y se deja
reposar durante 18 horas. Se extrae con Et_{2}O y el extracto se
lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra
proporcionando 25,4 g del producto b.
Etapa
2
Una mezcla de 2 (25,0 g, 46,1 mmol), MeOH (1700
ml) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (6,25 g) se
hidrogena a una presión inicial de 241,33 KPa (35 psi) durante 4
días. Se añade catalizador adicional (6,25 g) y la hidrogenación se
continúa durante 1 día. La mezcla se filtra y el filtrado se
concentra. La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al
2,5% - CH_{2}Cl_{2} proporcionó el producto que se cristaliza de
acetona-CH_{2}Cl_{2} proporcionando 13,7 g de
3.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de 19 y cloruro cuproso
(0,075 g) en DMF (4 ml) se trata con isocianato metílico (0,081 ml),
se mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 60 minutos y se
concentra a vacío. El residuo se mezcla con agua y Et_{2}O
proporcionando un sólido que se recoge por filtración y se
cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2,5% - CH_{2}Cl_{2}
proporcionando 0,28 g de 20.
Etapa
4
Una mezcla helada en agitación de 20 (0,37 g,
0,726 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno se trata,
gota a gota, con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (8 ml). La
mezcla se mantiene en el baño de hielo durante 1 hora y 15 minutos y
a temperatura ambiente (24ºC) durante 1 hora. Se diluye con dioxano
adicional (10 ml), se mantiene a temperatura ambiente durante 30
minutos, a 0ºC durante 18 horas y a temperatura ambiente durante 6
horas. Se concentra a vacío proporcionando 21: EM (IE) m/z
410 (M+H^{+}).
Etapa
5
Una mezcla en agitación de 21 (0,20 g, 0,416
mmol), ditiopropionato etílico (0,17 ml) y trietilamina (0,5 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (5 ml) se mantiene, en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente (24ºC) durante 21 horas y se
concentra en una corriente de nitrógeno. La cromatografía del
residuo en gel de sílice con MeOH al 2%- CH_{2}Cl_{2}
proporcionó 22: EMAR (BAR) calc. para
C_{21}H_{29}FN_{5}O_{5}S: (M+H^{+}) 482,1873, hallada
482,1873.
Ejemplo
7
Una mezcla helada en agitación de 23 (puede
prepararse de acuerdo con el procedimiento que se describe en la
publicación de patente internacional PCT WO 98/54161) (0,212 g,
0,496 mmol) y piridina (0,2 ml, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml)
y THF (5 ml) se trata, gota a gota, con cloroformiato
2-metoxietílico (0,069 g, 0,5 mmol) y se mantiene en
el baño de hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente (24ºC)
durante 2 horas. Se añade cloroformiato
2-metoxietílico adicional (0,07 ml); la mezcla se
mantiene a temperatura ambiente durante 3 horas y de nuevo se trata
con cloroformiato 2-metoxietílico adicional (0,1
ml). Esta mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 18
horas. Se mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lava con agua y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo en
gel de sílice con MeOH 21,5%-CH_{2}Cl_{2} proporcionó el
producto que se cristaliza de EtOAc proporcionando 0,185 g de 24: pf
150-151ºC. Anal. calc. para
C_{23}H_{31}FN_{4}O_{7}S: C, 52,46;H, 5,93; N, 10,64.
Hallada: C, 52,45; H, 6,05; N, 10,61.
Ejemplo
8
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de
(S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato
metílico (25) (5,0 g, 0,031 mol) en ácido acético (10 ml) y agua
(2,5 ml) se mantiene a temperatura ambiente durante 72 horas y se
concentra a vacío proporcionando (S)-26.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de (S)-26 (1,0 g)
de la Etapa 1 y yoduro metílico (20 ml), en atmósfera de nitrógeno
se trata con óxido de plata (1,3 g) y tamices moleculares de
3\ring{A} (2 g) y se calienta a 43ºC durante 90 minutos. Se enfría
y se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía
en gel de sílice con mezclas de MeOH y CH_{2}Cl_{2} que
contienen MeOH al 2-4%. Los productos eluidos de la
columna son (S)-27 (0,15 g), (S)-28 (0,08 g) y
(S)-29 (0,28 g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de (S)-28 (0,08 g,
0,6 mmol) y MeOH (3,0 ml) en atmósfera de nitrógeno, se trata con
hidróxido de litio 1 M (0,57 ml) y se mantiene a temperatura
ambiente (24ºC) durante 3 horas y en una corriente de nitrógeno
durante 18 horas. Después se concentra a vacío proporcionando
(S)-30.
\newpage
Etapa
4
Una mezcla en agitación de 7 (0,237 g, 0,601
mmol), el producto ((S)-30) de la Etapa 3, 0,095 g (0,703
mmol) de HOBT y DMF (4 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata con
EDC (0,26 g, 1,36 mmol), se mantiene a temperatura ambiente (24ºC)
durante 2,5 horas y se concentra a vacío. El residuo se
cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2,5% - CH_{2}Cl_{2}
proporcionando 0,18 g de 31: EM (IE) m/z 497 (M+H^{+}).
Etapa
5
Una mezcla helada en agitación de 31 (0,17 g,
0,342 mmol) en dioxano (10 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata
gota a gota durante 3 minutos con HCl 4 N frío en dioxano (10 ml) y
se mantiene en el baño de hielo durante 50 minutos, a temperatura
ambiente (24ºC) durante 90 minutos y a 0ºC durante 18 horas. Después
se concentra a vacío proporcionando 32: EM (IE) m/z 397
(M+H^{+}).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de 32 de la Etapa 5,
trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol), CH_{2}Cl_{2} (10 ml y THF (7
ml), en atmósfera de nitrógeno se trata, gota a gota con
ditiopropionato etílico (0,33 ml, 1,71 mmol) y se mantiene a
temperatura ambiente (24ºC) durante 72 horas. Se añade
ditiopropionato etílico adicional (0,22 ml) y la mezcla se mantiene
a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentra. El residuo
que todavía contiene 32 se mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), THF
(7 ml), trietilamina (0,75 ml) y ditiopropionato etílico (0,35 ml),
se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentra.
La cromatografía del residuo en gel de sílice con MeOH al 2,5% -
CH_{2}Cl_{2} proporcionó 0,0457 g de 33: pf
190-191ºC (dec.). Anal. calc. para
C_{21}H_{29}FN_{4}O_{5}S: C, 53,83; H, 6,24; N, 11,96.
Hallada: C, 53,59; H, 6,35; N, 11,83.
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 el éster
((S)-27, preparado en la Etapa 2) se hidroliza con hidróxio
de litio y se acopla con 7. La amida resultante se desprotege y se
deja reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El
producto se purifica por cromatografía en gel de sílice con MeOH
2,5% - CH_{2}Cl_{2} y se cristaliza de
EtOAc-hexano proporcionando 34: pf
140-142ºC (dec.). Anal. calc. para
C_{22}H_{31}FN_{4}O_{5}S: C, 54,76; H, 6,47; N, 11,61.
Hallada: C, 54,53; H, 6,54; N, 11,50.
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8, el éster
((S)-29, preparado en la Etapa 2) se hidroliza con hidróxido
de litio y se acopla con 7. La amida resultante se desprotege y se
condensa con ditiopropionato etílico. El producto se purifica por
cromatografía en gel de sílice con MeOH 2,5% - CH_{2}Cl_{2}
proporcionando 35. Anal. calc. para
C_{21}H_{29}FN_{4}O_{5}S: C, 53,83; H, 6,24; N, 11,96.
Hallada: C, 53,71; H, 6,32; N, 11,85.
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), la sal de litio del ácido acetilacético se
acopla con 7 y la amida resultante se desprotege y se deja
reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto
se purifica por cromatografía en gel de sílice proporcionando 36: EM
(IE) m/z 451 (M+H^{+}), 473 (M+Na^{+}).
\newpage
Ejemplo
12
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido pirúvico se acopla con 7 y la amida
resultante se desprotege y se deja reaccionar con ditiopropionato
etílico y trietilamina. El producto se purifica por cromatografía en
gel de sílice con MeOH al 2% - CH_{2}Cl_{2} y se cristaliza de
EtOAc-hexano proporcionando 37: pf
173-175ºC (dec); EM (IE) m/z 437 (M+H^{+}),
459 (M+Na^{+}). Anal. calc. para
C_{20}H_{25}FN_{4}O_{4}S\cdot0,1 EtOAc: C, 54,97; H, 5,84;
N, 12,57. Hallada: C, 55,05; H, 6,15; N, 12,12.
Ejemplo
13
Etapa
1
Una solución helada en agitación de alcohol
bencílico (4,0 ml, 0,0386 mol) en THF (20 ml), en atmósfera de
nitrógeno se trata, en porciones durante 40 minutos con una
dispersión al 60% en aceite de hidruro sódico (1,6 g, 0,04 mol), se
mantiene en el baño de hielo durante 20 minutos y se trata durante 5
minutos con una solución de cloruro de
3-cloropropionilo (1,50 ml, 0,0157 mol) en THF (3
ml). La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente (24ºC),
se mantiene durante 23 horas, se mezcla con cloruro de amonio
saturado (15 ml) y agua con hielo y se extrae con EtOAc. El extracto
se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra proporcionando 38: EM (IE) m/z 293
(M+Na^{+}).
Etapa
2
Una solución helada en agitación de 38 de la
Etapa 1 en MeOH (50 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata con
hidróxido potásico (0,94 g, 0,0168 mol) y se mantiene en el baño de
hielo durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 1 hora y a
-20ºC durante 18 horas. Se trata con hidróxido potásico adicional
(0,98 g), se mantiene a temperatura ambiente durante 8,5 horas y a
-20ºC durante 18 horas y se concentra a vacío. El residuo se mezcla
con agua con hielo, se enfría en un baño de hielo y se trata con HCl
2 N a pH 3. Se extrae con EtOAc. El extracto se lava con NaOH 2 N y
agua y el lavado se vuelve a acidificar con HCl 2 N y se extrae con
EtOAc. El extracto se concentra proporcionando 1,48 g de 39: EM (IE)
m/z 181 (M+H^{+}), 203 (M+Na^{+}).
Etapa
3
Una solución en agitación de 7 (0,5 g, 1,26 mmol)
y piridina (6 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata con
4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 8 mg), EDC (0,243 g, 1,26
mmol) y una solución de 39 (0,228 g, 1,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(2 ml) y se mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 2 horas y
20 minutos. se concentra a vacío y el residuo se mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera,
se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo
en gel de sílice con MeOH al 2,5% - CH_{2}Cl_{2} proporcionó
0,43 g de 40: EM (IE) m/z 557 (M+H^{+}), 579
(M+Na^{+}).
Etapa
4
Una solución helada en agitación de 40 (0,43 g,
0,772 mmol) en dioxano (12 ml), en atmósfera de nitrógeno se trata
con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml), gota a gota durante
3 minutos. Se calienta a temperatura ambiente (24ºC) durante 90
minutos, se mantiene durante 3 horas y 30 minutos y se concentra
proporcionando 0,43 g de 41.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 41 (0,21 g), catalizador de paladio
al 10% sobre carbono (0,17 g) y EtOH (50 ml) se hidrogena a una
presión inicial de 303,38 KPa (44 psi) durante 90 minutos, se trata
con catalizador adicional (0,1 g) y se hidrogena a una presión
inicial de 275,80 KPa (40 psi) durante 22 horas. Se filtra y el
sólido se lava con MeOH. Los filtrados se concentran y el residuo se
cromatografía en gel de sílice con mezclas de
MeOH-NH_{4}OH-CH_{2}Cl_{2} que
contenían MeOH al 5-7,5% y NH_{4}OH al
0,25-0,5% proporcionando 0,07 g de 42: EM (IE)
m/z 367 (M+H^{+}).
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla en agitación de 42 (0,07 g, 0,19
mmol), CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y THF (8 ml) se trata con
trietilamina (0,20 ml) y ditiopropionato etílico (0,08 ml) y se
mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 24 horas, a 45ºC
durante 7,5 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. Después
se concentra y el residuo se cromatografía en gel de sílice con
mezclas de MeOH y CH_{2}Cl_{2} que contienen MeOH al
2-3,5%. El producto (43) suponía 0,057 g; EMAR
(BAR) calc. para C_{20}H_{28}FN_{4}O_{4}S:
(M+H^{+}) 439,1815, hallada 439,1812.
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido
1-hidroxi-1-ciclopropancarboxílico
se acopla con 7 y la amida resultante se desprotege y se deja
reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto
se purifica por cromatografía en gel de sílice con mezclas de MeOH y
CH_{2}Cl_{2} que conteníanMeOH al 2-12% y
mediante cristalización de MeOH-EtOAc proporcionando
44: pf 185-186ºC (dec); EM (IE) m/z 451
(M+H^{+}), 473 (M+Na^{+}). Anal. calc. para
C_{21}H_{27}FN_{4}O_{4}S: C, 55,99; H, 6,04; N, 12,44.
Hallada: C, 55,78; H, 6,09; N, 12,18.
Ejemplo
15
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución helada en agitación de 7 (0,5 g,
1,26 mmol) y trietilamina (0,385 ml, 2,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata gota a gota con una
solución de cloruro de fenoxiacetilo (0,35 ml, 2,52 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se mantiene en el baño de hielo durante 2
horas y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cristalización del
residuo de MeOH-EtOAc proporcionó 0,53 g de 45: EM
(IE) m/z 529 (M+H^{+}), 551 (M+Na^{+}).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (etapa 5),
el compuesto 45 se desprotege con cloruro de hidrógeno en dioxano
proporcionando 46: EM (IE) m/z 429 (M+H^{+}).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapa 6) el
clorhidrato de amina (46) se deja reaccionar con ditiopropionato
etílico y trietilamina en CH_{2}Cl_{2}-THF. El
producto se cromatografía en gel de sílice con MeOH 2,5% -
CH_{2}Cl_{2} y se cristaliza de EtOAc proporcionando 47: pf
171-172ºC; EM (IE) m/z 501 (M+H^{+}), 523
(M+Na^{+}). Anal. calc. para C_{25}H_{29}FN_{4}O_{4}S: C,
59,98; H, 5,84; N, 11,19. Hallada: C, 59,59; H, 5,89; N, 11,03.
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), sal cálcica dihidratada del ácido
L-glicérico se acopla con 7 y la amida resultante se
desprotege y se deja reaccionar con ditiopropionato etílico y
trietilamina. El producto se purifica por cromatografía en gel de
sílice con MeOH al 7,5%- EtOAc proporcionando 48: pf 142ºC (dec); EM
(IE) m/z 455 (M+H^{+}), 477 (M+Na^{+}). Anal. calc. para
C_{20}H_{27}FN_{4}O_{5}S\cdot0,3 EtOAc: C, 52,94; H, 6,15;
N, 11,65. Hallada: C, 52,75; H, 6,02; N, 11,53.
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), sal cálcica dihidratada del ácido
D-glicérico se acopla con 7 y la amida resultante se
desprotege y se deja reaccionar con ditiopropionato etílico y
trietilamina. El producto se purifica por cromatografía en gel de
sílice con MeOH al 7,5%-CH_{2}Cl_{2} y se cristaliza de
EtOAc-hexano propionando 49: pf 132ºC (dec); EM (IE)
m/z 455 (M+H^{+}), 477 (M+Na^{+}). Anal. calc. para
C_{20}H_{27}FN_{4}O_{5}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 51,88; H,
6,09; N, 12,09; H_{2}O 3,88. Hallada: C, 51,77; H, 6,09; N, 11,96;
H_{2}O 3,85.
\newpage
Ejemplo
18
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido
2,2-bis(hidroximetil)propionico se
acopla con 7 y la amida resultante se desprotege y se deja
reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto
se purifica por cromatografía en gel de sílice con mezclas de MeOH
al 5% y CH_{2}Cl_{2} y se cristaliza de
MeOH-EtOAc-hexano proporcionando 50:
pf 202-203ºC (dec); EM (IE) m/z 483
(M+H^{+}), 502 (M+Na^{+}). Anal. calc. para
C_{22}H_{31}FN_{4}O_{5}S: C, 54,76; H, 6,47; N, 11,61.
Hallada: C, 54,38; H, 6,54; N, 11,43.
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido
L-3-fenilacético se acopla con 7 y
la amida resultante se desprotege y se deja reaccionar con
ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto se purifica por
cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2,5% y CH_{2}Cl_{2} y
se cristaliza de EtOAc-hexano proporcionando 51: pf
174-175ºC (dec); Anal. calc. para
C_{26}H_{31}FN_{4}O_{4}S: C, 60,68; H, 6,07; N, 10,89.
Hallada: C, 60,56; H, 6,17; N, 10,68.
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido
D-3-fenilacético se acopla con 7 y
la amida resultante se desprotege y se deja reaccionar con
ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto se purifica por
cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2,5% y CH_{2}Cl_{2} y
se cristaliza de EtOAc-hexano proporcionando 52: pf
128-130ºC (dec); Anal. calc. para
C_{26}H_{31}FN_{4}O_{4}S: C, 60,68; H, 6,07; N, 10,89.
Hallada: C, 60,50; H, 6,17; N, 10,80.
\newpage
Ejemplo
21
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido (R)-(-)-mandélico
se acopla con 7 y la amida resultante se desprotege y se deja
reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto
se purifica por cromatografía en gel de sílice con mezclas de MeOH y
CH_{2}Cl_{2} que contienen MeOH al 2-3,5%
proporcionando 53: EMAR (BAR) calc. para
C_{25}H_{30}FN_{4}O_{4}S: (M+H^{+}) 501,1971, hallada
501,1980.
Ejemplo
22
Tal como se describe en el Ejemplo 8 (Etapas
4-6), ácido
(S)-(+)-O-acetilmandélico se
acopla con 7 y la amida resultante se desprotege y se deja
reaccionar con ditiopropionato etílico y trietilamina. El producto
se purifica por cromatografía en gel de sílice con MeOH al 2% -
CH_{2}Cl_{2} proporcionando 54: EMAR (BAR) calc. para
C_{27}H_{32}FN_{4}O_{5}S: (M+H^{+}) 543,2077, hallada
543,2063.
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que
R_{1} es H, alquenilo
C_{2-4},
-(CH_{2})_{0-2}-cicloalquilo
C_{3-6}, o alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con 1-3 F,
1-2 Cl o CN;
R_{2} y R_{3} son independientemente H, F, Cl
o alquilo C_{1-2}; y
R_{4} es
(a)
-CO-CHPh-O-alcanoilo
C_{1-4},
(b)
-CO-CH_{2}-S(O)_{0-2}-CH_{3},
(c) -CS-alquilo
C_{1-4},
(d)
-CO-CH_{2}-O-CO_{2}-(CH_{2})_{2}-OCH_{3},
(e)
-CO-CH_{2}-O-CO-NH-alquilo
C_{1-3},
(f)
-CO-(CH_{2})_{0-1}-CO-CH_{3},o
(g) -CN.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la configuración óptica de la fórmula Ia
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R_{1} es alquilo
C_{1-4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que R_{1} es etilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} y R_{3} son
independientemente H o F.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R_{2} es H y R_{3} es F.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-(metilsulfinil)acetil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,
3-oxazolidin-5-il]metil}propan-
tioamida,
tioamida,
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-(metilsulfanil)acetil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,
3-oxazolidin-5-il]metil}propan-
tioamida,
tioamida,
\newpage
N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-(metilsulfonil)acetil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,
3-oxazolidin-5-il]metil}propan-
tioamida.
tioamida.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
N-({(5S)-3-[4-(4-ciano-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
N-({(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-(metilaminocarboniloxi)acetil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)propantioamida,
til)propantioamida,
N-({(5S)-3-(3-fluoro-4-{4-[2-[(2-metoxietoxi)carboniloxi]acetil]-1-piperazinil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}
metil)propantioamida,
metil)propantioamida,
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-acetoacetil-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-piruvoil-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
N-({(5S)-3-[4-(4-etantiolil-1-piperazinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-((2S)-2-acetoxi-2-fenilacetil)-1-piperazinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]propantioamida.
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento
para tratar una infección microbiana en un mamífero.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
medicamento es para administrar por vía oral, parenteral,
transdérmica o tópica.
16. El uso de la reivindicación 14 o de la
reivindicación 15, en el que el compuesto es para administrar en una
cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del mamífero/día.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que la
cantidad es de 1 a 50 mg/kg de peso corporal del mamífero/día.
18. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que la infección es una infección de
la piel.
19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
14 a 17, en el que la infección es una infección ocular.
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