ES2247134T3 - Procedimiento para secar amoxicilina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para secar amoxicilina, que comprende secar amoxicilina con un gas que es inerte a la amoxicilina en las condiciones del secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad relativa de 1, 5% a 4%.
Description
Procedimiento para secar amoxicilina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de secado de compuestos farmacéuticamente activos, por
ejemplo, amoxicilina y combinaciones de amoxicilina con un
inhibidor de \beta-lactamasa, por ejemplo, ácido
clavulánico.
La amoxicilina de fórmula
descrita, por ejemplo, en el Merck
Index, 12ª Edición, párrafo 617, se conoce como un ingrediente
activo antibacteriano. La amoxicilina se puede emplear, por ejemplo,
por sí sola o en combinación, por ejemplo, en combinación con un
inhibidor de \beta-lactamasa, tal como ácido
clavulánico, por ejemplo, descrito en el Merck Index 12ª Edición,
párrafo 2402. Se conoce una combinación de amoxicilina y ácido
clavulánico, por ejemplo, en una forma de dosificación
farmacéutica, tal como en forma sólida, por ejemplo en forma de
gránulos o en forma de un comprimido para administración oral, la
cual puede obtenerse comercialmente, por ejemplo, con el nombre
comercial Augmentin® (véase también Patel V. et al., Pharm.
Res. (1996) 13(4)
588-93).
Durante la preparación de una forma de
dosificación farmacéutica que contiene amoxicilina, con frecuencia
está implicado un procedimiento de secado del agua. Resulta
especialmente importante secar la amoxicilina en el caso de que esté
presente en una combinación con un compuesto sensible a la humedad,
por ejemplo con un inhibidor de \beta-lactamasa,
tal como ácido clavulánico, puesto que el compuesto sensible a la
humedad puede degradarse rápidamente en contacto con la humedad, por
ejemplo humedad del agua. Para el secado de amoxicilina se ha
empleado, por ejemplo, aire seco. En US 3 674 776 se describe un
procedimiento de secado de amoxicilina.
Se ha comprobado que en el secado de amoxicilina,
por ejemplo con aire seco, por ejemplo a temperatura ambiente,
pueden formarse porciones de un dímero de amoxicilina, por ejemplo
de fórmula
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente un
procedimiento para secar amoxicilina, en donde se puede reducir o
evitar la formación de un dímero de amoxicilina, por ejemplo de
fórmula II.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para secar amoxicilina, que comprende
secar amoxicilina con un gas, que es inerte a la amoxicilina bajo
las condiciones de secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad
relativa de 1,5% a 4%.
La amoxicilina incluye amoxicilina en cualquier
forma, por ejemplo en forma de un solvato, por ejemplo un hidrato,
tal como un trihidrato y amoxicilina en forma de una sal, por
ejemplo en forma de una sal sódica. La amoxicilina, tal como se
emplea aquí, incluye también amoxicilina por sí sola o en
combinación. La amoxicilina en combinación incluye amoxicilina en
combinación con un segundo compuesto activo, tal como:
- un compuesto farmacéuticamente activo; y/o
- un inhibidor de
\beta-lactamasa, el cual por sí mismo no es
farmacéuticamente activo, o solo lo es en un pequeño grado, pero que
inhibe la acción de una
\beta-lactamasa, por ejemplo de microorganismos
tales como bacterias y que, de este modo, puede mejorar la acción
de la amoxicilina o de un segundo compuesto farmacéuticamente
activo cuando esté presente.
La amoxicilina por sí sola o en combinación, tal
y como aquí se emplea, incluye también una combinación de
amoxicilina por sí sola o en combinación con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, incluyendo una composición
farmacéutica que comprende amoxicilina como ingrediente activo,
comprendiendo opcionalmente un segundo compuesto activo, con al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; por ejemplo en
forma sólida, por ejemplo en forma de un polvo, un granulado, en
forma cristalina, por ejemplo en forma comprimida, tal como un
gránulo o un comprimido, por ejemplo, un comprimido/gránulo
revestido o no con película, por ejemplo para administración oral.
Un inhibidor de \beta-lactamasa incluye, por
ejemplo, ácido clavulánico, por ejemplo en forma de una sal, por
ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de potasio.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para secar una combinación de
amoxicilina y un segundo compuesto activo, tal como un inhibidor de
\beta-lactamasa, o para secar una formulación
farmacéutica que comprende amoxicilina como ingrediente activo,
comprendiendo además opcionalmente un segundo compuesto activo, y
un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende secar dicha
combinación o dicha formulación farmacéutica con un gas, que es
inerte a los ingredientes de dicha combinación o de dicha
formulación farmacéutica, en las condiciones del secado, y cuyo gas
tiene un contenido en humedad relativa de 1,5% a 4%.
La amoxicilina se encuentra preferentemente en
forma de un trihidrato. Una combinación de amoxicilina con un
segundo compuesto activo es preferentemente una combinación de
amoxicilina y ácido clavulánico. El ácido clavulánico se encuentra
preferentemente en forma de una sal potásica. La amoxicilina o
amoxicilina en combinación con un segundo compuesto activo se
encuentra en forma de una formación farmacéutica que comprende
además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La
fórmula farmacéutica es una forma de dosificación sólida. La forma
de dosificación sólida es una forma de dosificación oral, por
ejemplo un polvo, comprimido o gránulo, más preferentemente un
comprimido. Con preferencia, la amoxicilina se encuentra en forma
de un trihidrato, en combinación con ácido clavulánico en forma de
una sal potásica, y formulada como una forma de dosificación oral,
por ejemplo un comprimido.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para secar una composición
farmacéutica que comprende amoxicilina en forma de un trihidrato y
ácido clavulánico en forma de una sal potásica en combinación con al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende
secar dicha formulación farmacéutica con un gas que es inerte a los
ingredientes de dicha formulación farmacéutica en las condiciones
del secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad relativa de 1,5%
a 4%.
El procedimiento según la presente invención se
puede efectuar mediante el secado de amoxicilina que contiene
humedad, por ejemplo humedad de agua, por ejemplo procedente de un
procedimiento de formulación, tal como granulación, con un gas que
no está seco pero que tiene un contenido en humedad relativa mayor
de cero. Es esencial que el gas empleado para el secado no se
utilice en estado seco. El contenido en humedad relativa del gas es
preferentemente de 2% a 4%, por ejemplo 3% (aproximadamente). El
contenido en humedad relativa del gas corresponde al contenido en
agua del gas utilizado. El gas que se puede emplear para el secado
es un gas que es inerte a la amoxicilina, a un segundo compuesto
farmacéutico y a los excipientes de una formulación farmacéutica en
las condiciones del secado y preferentemente es aire. La temperatura
del gas utilizado tras el secado no es crítica y es mayor de 0ºC y
menor de 100ºC, con preferencia entre 10ºC y 50ºC, por ejemplo la
temperatura ambiente. Durante el secado, el agua de hidratación
ligada en la amoxicilina preferentemente no se elimina.
El secado se puede realizar poniendo en contacto
la amoxicilina con el gas que tiene un contenido en humedad
relativa mayor de cero hasta que se ajusta un contenido deseado de
humedad en equilibrio en la forma en la cual se seca la amoxicilina.
Un contenido deseado de humedad en equilibrio en la forma en la
cual se seca la amoxicilina incluye un contenido de humedad en
equilibrio de 5% o menos, por ejemplo 3% y menos, por ejemplo 1% y
menos, tal como 0,05%, por ejemplo 0,05% a 5%, por ejemplo si la
amoxicilina está presente en forma de un hidrato, por ejemplo un
trihidrato.
El contenido de humedad en equilibrio es una
medida del agua que se encuentra disponible libremente en la
amoxicilina y que queda expuesta para su intercambio con la
atmósfera. Por tanto, el contenido de humedad en equilibrio no es el
contenido real de agua de la amoxicilina. Por ejemplo, la porción
de agua de hidratación/cristalización, por ejemplo en amoxicilina
trihidratada, no interviene en la cantidad del contenido de humedad
en equilibrio. El contenido deseado de humedad en equilibrio en la
amoxicilina en forma de un trihidrato excluye, por ejemplo, el
contenido en agua de la amoxicilina en forma de un trihidrato de
alrededor de 12,9% e incluye la humedad de la forma en la cual está
presente la amoxicilina tras el secado, por ejemplo 5% y menos.
La separación del agua de
hidratación/cristalización durante el secado de amoxicilina en
forma de un trihidrato, puede ser indeseable. Se ha comprobado que
cuando se emplea un gas que tiene un contenido en humedad relativa
mayor de cero, prácticamente no se puede separar agua de
hidratación/cristalización de la amoxicilina en forma de un
trihidrato, mientras que cuando se emplea un gas seco, tal como aire
seco, el agua de hidratación/cristalización puede ser separada. La
separación del agua de hidratación ligada puede acelerar la
formación del dímero de amoxicilina.
El secado se puede efectuar en la forma que
resulte más adecuada, por ejemplo mediante un procedimiento
convencional en donde un sólido se trata con un gas con el fin de
secarlo. Preferentemente, la amoxicilina se pone en contacto con el
gas que tiene un contenido en humedad relativa mayor de cero en un
recipiente que tiene una abertura de entrada y una abertura de
salida para la introducción y retirada del gas, por ejemplo, el gas
se pasa a través del recipiente en el cual se encuentra la
amoxicilina. En una modalidad particular, se emplea un recipiente
que tiene un doble fondo. El gas se introduce entre los dos fondos,
fluye a través del recipiente y se retira de nuevo por la parte
superior del recipiente. El gas que tiene un contenido en humedad
relativa mayor de cero, por ejemplo, con un contenido en humedad
relativa específico, se puede preparar del modo que resulte más
adecuado, por ejemplo mediante un proceso convencional. Con
preferencia, se pasa una corriente de gas a través de agua, por
ejemplo en una cámara de humidificación, y se mezcla con una
segunda corriente de gas seco. De este modo, se puede obtener un gas
que tiene un contenido de humedad relativa específico y
deseado.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un recipiente para secar compuestos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo amoxicilina, que comprende un doble fondo
con una entrada por donde se introduce un gas de secado que tiene un
contenido en humedad mayor de cero y un salida en la parte superior
del recipiente por donde se retira el gas, caracterizándose en
recipiente porque está provisto de medios para proporcionar un gas
de secado que tiene un contenido en humedad mayor de cero. Los
medios para proporcionar un gas de secado que tiene un contenido en
humedad mayor de cero consisten, por ejemplo, en una cámara de
humidificación como antes se ha mencionado.
Igualmente, se ha comprobado que la formación del
dímero de amoxicilina, por ejemplo de fórmula II es independiente de
la velocidad del flujo del gas que tiene un contenido en humedad
relativa mayor de cero. En particular, con el fin de producir
formas de dosificación oral tales como comprimidos, que contienen
amoxicilina, un inhibidor de \beta-lactamasa y
uno o más ingredientes activos farmacéuticamente aceptables,
referidos de aquí en adelante como comprimidos AmoxC, generalmente
es necesario un contenido de humedad en equilibrio de >5%
durante la producción. Por otro lado, se ha comprobado que con el
fin de lograr una estabilidad satisfactoria en almacenamiento de los
comprimidos AmoxC, puede resultar óptimo un contenido de humedad en
equilibrio de 5% y menos, dado que el ácido clavulánico se puede
degradar en formulaciones que tienen un contenido de humedad en
equilibrio de >5%. De este modo, los comprimidos AmoxC han de ser
secados después de la producción para lograr una estabilidad
satisfactoria en almacenamiento de 5% y menos. Por tanto, el
procedimiento de la presente invención resulta especialmente
adecuado para secar comprimidos AmoxC. Igualmente se ha comprobado
de manera sorprendente que de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención, para obtener un contenido deseado de humedad en
equilibrio, por ejemplo de 5% y menos, cuando se emplea la
amoxicilina en forma de un hidrato, por ejemplo un trihidrato, la
amoxicilina puede ser secada de manera que tras el secado
prácticamente no se produce dímero de amoxicilina, por ejemplo de
fórmula II, por ejemplo 1% y menos, tal como 0,6% y menos, por
ejemplo 0,55% a 1%. Una de las ventajas del procedimiento según la
presente invención con respecto a los procedimientos convencionales
puede ser que durante el secado prácticamente no se elimina agua de
cristalización/hidratación de la amoxicilina en forma de un
hidrato, por ejemplo trihidrato, cuando se ajusta un contenido
deseado de humedad en equilibrio.
Una composición farmacéutica, tal como un
comprimido, que contiene amoxicilina en forma de un trihidrato,
ácido clavulánico en forma de una sal potásica y al menos un
excipiente farmacéutico, en donde el contenido en dímero de
amoxicilina, por ejemplo de fórmula II, en la amoxicilina es de 1%
y menos, por ejemplo 0,6% y menos, por ejemplo 0,55% a 1% y que
tiene, por ejemplo, un contenido de humedad en equilibrio de 5% y
menos, es nueva.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una forma de dosificación farmacéutica oral, tal como un
comprimido, que comprende amoxicilina en forma de un trihidrato,
ácido clavulánico en forma de una sal potásica y al menos un
excipiente farmacéutico, que se caracteriza porque dicha amoxicilina
en dicha composición farmacéutica contiene menos de 1% de un dímero
de amoxicilina, tal como de fórmula II, y que tiene, por ejemplo,
un contenido de humedad en equilibrio de 5% y menos.
El contenido en dímero de amoxicilina de fórmula
II de la amoxicilina se puede determinar según resulte más adecuado,
por ejemplo mediante HPLC. El contenido en humedad relativa de un
gas y el contenido de humedad en equilibrio en polvos, gránulos y
comprimidos, se pueden determinar según resulte más adecuado, por
ejemplo, incluyendo un procedimiento convencional.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan
de modo alguno la presente invención.
Se introducen 50-500 kg de
comprimidos revestidos con película, comprendiendo cada uno de ellos
1004,3 mg de amoxicilina trihidratada y 148,9 mg de sal potásica de
ácido clavulánico, correspondientes a 875 mg de amoxicilina y 125 mg
de ácido clavulánico, en un recipiente de secado que está equipado
con un doble fondo, una entrada de aire en la parte inferior, una
salida de aire en la parte superior, una cámara de humidificación
para el aire y una unidad de regulación electrónica para ajustar la
humedad relativa del aire de secado.
Los comprimidos se inundan en el recipiente con
aire comprimido seco ajustado para tener una humedad relativa de
2,5 \pm 0,5% a una velocidad de flujo de 12 m^{3}/h hasta que
la humedad relativa en equilibrio de los comprimidos se encuentra
por debajo de 5% a 25ºC.
El contenido en amoxicilina dímera, determinado
por HPLC después del proceso de secado, es de 0,9% en peso
(contenido en amoxicilina dímera del material de partida: 0,5% en
peso).
Ejemplo
Comparativo
Se lleva a cabo el mismo procedimiento que el
descrito anteriormente en el Ejemplo 1 en donde el aire comprimido
seco se emplea directamente sin humidificación, es decir con una
humedad relativa de 0%. El contenido en amoxicilina dímera
determinado por HPLC después del proceso de secado es de 4% en peso
(contenido en amoxicilina dímera del material de partida: 0,5% en
peso).
Claims (7)
1. Procedimiento para secar amoxicilina, que
comprende secar amoxicilina con un gas que es inerte a la
amoxicilina en las condiciones del secado y cuyo gas tiene un
contenido en humedad relativa de 1,5% a 4%.
2. Procedimiento para secar una combinación de
amoxicilina con un compuesto farmacéuticamente activo y/o un
inhibidor de \beta-lactamasa, que comprende secar
dicha combinación o dicha formulación farmacéutica con un gas que es
inerte a los ingredientes de dicha combinación en las condiciones
del secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad relativa de
1,5% a 4%.
3. Procedimiento para secar una formulación
farmacéutica que comprende amoxicilina como ingrediente activo,
comprendiendo además opcionalmente un compuesto farmacéuticamente
activo y/o un inhibidor de \beta-lactamasa, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende secar dicha
formulación farmacéutica con un gas que es inerte a los
ingredientes de dicha composición farmacéutica en las condiciones
del secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad relativa de 1,5%
a 4%.
4. Procedimiento para secar una composición
farmacéutica que comprende amoxicilina en forma de un trihidrato y
ácido clavulánico en forma de una sal potásica en combinación con
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende
secar dicha formulación farmacéutica con un gas que es inerte a los
ingredientes de dicha formulación farmacéutica en las condiciones
del secado y cuyo gas tiene un contenido en humedad relativa de
1,5% a 4%.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el gas es aire.
6. Una composición farmacéutica que se encuentra
en una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende
amoxicilina en forma de un trihidrato, ácido clavulánico en forma
de una sal potásica y al menos un excipiente farmacéutico,
caracterizada porque la forma de dosificación farmacéutica
tiene un contenido de humedad en equilibrio de 5% o menos y dicha
amoxicilina en dicha composición farmacéutica contiene menos de 1%
de un dímero de amoxicilina de fórmula:
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en donde la forma de dosificación farmacéutica
oral es un comprimido.
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