ES2244818T3 - Sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetraciclico sustituido. - Google Patents

Abstract

Sal de mandelato de un compuesto según la fórmula (I) las formas de N-óxido y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, alquilo C1-6 define radicales hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono y halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.

Description

Sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetracíclico sustituido.

La presente invención se refiere a sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetracíclico sustituido según la fórmula (I).

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las formas de N-óxido y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, además de composiciones farmacéuticas que comprenden sales de mandelato según la invención, sales de mandelato según la invención para su uso como un medicamento, un procedimiento para preparar las sales de mandelato según la invención y el uso de las sales de mandelato y composiciones farmacéuticas que comprenden sales de mandelato según la invención para el tratamiento o la prevención de trastornos del SNC, trastornos cardiovasculares y trastornos
gastrointestinales.

Se conocen compuestos según la fórmula (I) a partir de los documentos W099/19317 y W097/38991. También se conocen a partir de dichas referencias sales de adición de ácidos de los compuestos según la fórmula (I), que comprenden sales a base de ácido tartárico (formas D y L), ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido málico. Sin embargo, las formas de adición de ácidos conocidas según la técnica anterior de un compuesto según la fórmula (I) tienen la desventaja de que se encontró que su estabilidad fisicoquímica era escasa. En el almacenamiento o la formulación de dichas sales conocidas se observó una descomposición progresiva y de manera conjunta un aumento en la cantidad y número de impurezas. Obviamente, este problema se agrava adicionalmente en condiciones ambientales rigurosas tales como luz, calor, humedad, acidez, basicidad y oxígeno. Los documentos W099/19317 y W097/38991 no mencionan nada sobre la estabilidad de los compuestos dados a conocer en estos documentos ni sobre la manera de obtener o mejorar la estabilidad en conjunto.

De manera inesperada, se ha encontrado ahora que el problema mencionado anteriormente puede resolverse usando la sal de mandelato de los compuestos según la fórmula (I), las formas de N-óxido y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. La sal de mandelato no es sensible a la luz y es mucho más estable que las sales de la técnica anterior a temperatura ambiente, con aumento de la temperatura y a humedades relativas altas y en medios acuosos.

Los compuestos de la presente invención pueden representarse generalmente por la fórmula (II)

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las formas de N-óxido y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno. En las definiciones anteriores, alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo y hexilo.

En las definiciones anteriores, halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos preferidos son compuestos en los que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.

Los compuestos preferidos son compuestos en los que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o flúor.

En particular, se prefieren los compuestos en los que:

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R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b] furan-2-metanamina);

\bullet

R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);

\bullet

R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es flúor (sal de mandelato de 5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);

\bullet

R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);

\bullet

R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina).

Las formas de N-óxido de los compuestos según la formula (I) y (II) pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que el átomo de nitrógeno se oxida al denominado N-óxido.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza en el presente documento define todas las formas isoméricas posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I) y (II). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos divalentes (parcialmente) saturados pueden tener o bien la configuración cis o bien la trans.

Obviamente se pretende englobar las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) y (II) dentro del alcance de esta invención.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral numerado más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*, R*] o [R* S*], en los que R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*, R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de distinta quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral numerado más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoquímico se especificaría como S-[R*, S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema cíclico que tiene el número de anillo más bajo siempre está arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema cíclico. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema cíclico con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad del átomo de referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema cíclico, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema cíclico.

No se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de fórmula (I) y (II) y de productos intermedios usados en su preparación. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente mediante, por ejemplo, su rotación óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un experto en la técnica puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Por ejemplo, un compuesto que tiene un descriptor estereoquímico A-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) indica que el enantiómero puro tiene o bien (a) la configuración [2R-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha)], en la que el átomo de carbono 2 es el átomo de referencia que tiene la configuración R y el sustituyente -CH_{2}-NR^{1}R^{2} está en el lado \alpha del plano medio, el átomo de carbono 3a tiene la configuración S ya que el sustituyente de hidrógeno está en el otro lado del plano medio con respecto al sustituyente -CH_{2}-NR^{1}R^{2}, y el átomo de carbono 12b tiene configuración R ya que el sustituyente de hidrógeno está en el mismo lado del plano medio con respecto al sustituyente -CH_{2}-NR^{1}R^{2}, o bien (b) la configuración [2S-(2\alpha,3\alpha\beta,12b\alpha)] en la que el átomo de carbono 2 tiene la configuración S, el átomo de carbono 3a la configuración R y el átomo de carbono 12b la configuración S.

De manera similar, un compuesto que tiene el descriptor estereoquímico A-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta) indica que el enantiómero puro tiene o bien (a) la configuración [2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] en la que el átomo de carbono 2 es el átomo de referencia que tiene la configuración R y el sustituyente -CH_{2}-NR^{l}R^{2} está en el lado \alpha del plano medio, el átomo de carbono 3a tiene la configuración R y el átomo de carbono 12b tiene la configuración S, o bien (b) la configuración [2S-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] en la que el átomo de carbono 2 tiene la configuración S, el átomo de carbono 3a la configuración S y el átomo de carbono 12b la configuración R.

Se observa que el resto de furano en la fórmula (I) comprende tres átomos de carbono estereogénicos, respectivamente en las posiciones 2, 3a y 12b. Por tanto, la fórmula (I) comprende 8 isómeros diferentes. Los isómeros indicados como (2\alpha, 3a\alpha, 12b\beta) son los más particularmente preferidos.

Debido a que el ácido mandélico existe en dos formas isoméricas (la forma R y la S), se entiende que las sales de ambas formas isoméricas, incluyendo cualquier mezcla de las mismas, están englobadas en el alcance de esta invención. Se prefiere particularmente la forma S de la sal de mandelato.

Los compuestos de la presente invención muestran afinidad por los receptores 5-HT_{2}, particularmente por los receptores 5-HT_{2A} y 5-HT_{2C} (nomenclatura tal como la describe D. Hoyer en "Serotonine (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" editado por M. D. Ferrari y publicado en 1994 por la Comisión de Boerhaave de la Universidad de Leiden). Las propiedades antagonistas de la serotonina de los presentes compuestos pueden demostrarse por su efecto inhibidor en la "5-hydroxytryptophan Test on Rats", "prueba de 5-hidroxitriptofano en ratas" que se describe en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Además, las sales de mandelato según la presente invención muestran una actividad farmacológica interesante en la "Mcpp Test on Rats", "prueba de mCPP en ratas" que se describe en el documento W099/19317, y en la "Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats", "prueba combinada de apomorfina, triptamina y norepinefrina (ATN) en ratas" que se describe en Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977).

Por tanto, la presente invención también se refiere a sales de mandelato según la invención tal como se definieron anteriormente para su uso como un medicamento, en particular, los compuestos de fórmula (II) que pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del SNC, tales como ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, migraña, trastornos del sueño y las propiedades adictivas de las drogas.

En particular, las sales de mandelato según la invención son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión leve, trastornos bipolares, trastornos del sueño y sexuales, psicosis, prepsicosis, esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales infantiles, agresividad, trastornos de la memoria y trastornos de la actitud en personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y trastornos similares.

En particular, las sales de mandelato según la invención también pueden utilizarse como ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos, agentes antimigrañosos y como agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas de las drogas.

Las sales de mandelato según la invención también pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar las sales de mandelato según la invención en combinación con agentes terapéuticos clásicos para tales trastornos.

Las sales de mandelato según la invención también pueden servir en el tratamiento o la prevención del daño al sistema nervioso producido por traumatismos, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas y similares; trastornos cardiovasculares como hipertensión arterial, trombosis, accidente cerebrovascular y similares; y trastornos gastrointestinales como disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y similares.

En vista de los usos anteriores de las sales de mandelato según la invención, se deduce que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que padecen tales enfermedades, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto de fórmula (II), una forma de N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, eficaz en el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente, en particular, en el tratamiento de la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, migraña, trastornos del sueño y propiedades adictivas de las drogas.

Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentadas más adelante en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal.

Para facilitar la administración, los compuestos objeto pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en una forma farmacéutica oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Las disoluciones inyectables que contienen las sales de mandelato según la invención pueden formularse en un aceite para acción prolongada. Los aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de aumento de la penetración y/ un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no producen ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden permitir la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como "spot-on" (pipeta para la aplicación en la piel) o como una pomada. Las sales de mandelato, que son sales de adición de ácidos de compuestos de formula (I), son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma básica o ácida correspondiente.

Con el fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (II) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha, \beta o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. También pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (II) codisolventes tales como alcoholes en composiciones farmacéuticas.

Otras maneras convenientes de aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en el documento WO97/44014.

Más en particular, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (II), y

(b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (a diferencia de un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente en todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en la termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "una disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos ya que sus componentes están rápidamente biodisponibles para los organismos a los se administran.

El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes su totalidad o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando está disuelto en una disolución acuosa al 2% a 20ºC.

Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución de metoxilo de desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución de metoxilo se refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.

Pueden prepararse las partículas tal como se definieron anteriormente en el presente documento preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y luego triturando o moliendo opcionalmente esta dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión de masas fundidas, secado por pulverización y evaporación de una disolución, prefiriéndose la extrusión de masas fundidas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas farmacéuticas unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Las sales de mandelato según la fórmula (II) pueden prepararse generalmente disolviendo la base libre de los compuestos según la fórmula (I) en un disolvente adecuado, opcionalmente calentando la mezcla, añadiendo una cantidad suficiente de ácido mandélico, enfriando la mezcla de reacción y recogiendo el material cristalino. Las sales correspondientes así obtenidas pueden refinarse adicionalmente mediante recristalización en un disolvente adecuado.

El término disolvente adecuado tal como se utiliza en el presente documento en relación con la preparación de las sales de mandelato y la recristalización define cualquier disolvente de cetona o alcanol inferior en el que el compuesto según la fórmula (I) es soluble e incluye alcoholes primarios, secundarios y terciarios y las cetonas correspondientes de desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Disolventes de alcanol inferior adecuados incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1,1-dimetil-etanol, ciclohexanol y similares. Las mezclas de dos o más de los disolventes mencionados anteriormente también pueden utilizarse eficazmente en la preparación de las sales de mandelato según la invención, además de disoluciones de dichos disolventes o mezclas de los mismos con agua. En particular, el agua puede comprender hasta aproximadamente del 25% al 35% en volumen de dicha disolución. Preferiblemente, el disolvente utilizado es un alcanol inferior, particularmente 2-propanol.

Los compuestos según la fórmula (I) pueden prepararse según procedimientos descritos en los documentos W099/
19317 y W097/38991 y esos procedimientos se describen en el presente documento como referencia.

Generalmente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en el que W es un grupo saliente adecuado tal como halógeno. En los productos intermedios (III) y (IV), R^{l} a R^{4} son tal como se definieron en los compuestos de fórmula (I). Dicha N-alquilación puede llevarse a cabo convenientemente en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, metilisobutilcetona, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, y opcionalmente en presencia de una base adecuada. La agitación y las temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo, puede aumentar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha N-alquilación también puede realizarse utilizando el procedimiento descrito por Monkovic y col. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), págs. 403-407) que supone el uso de un recipiente de reacción a presión.

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Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica.

Además, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía líquida y similares.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de formula (I) que son suficientemente básicos o ácidos pueden convertirse en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado, respectivamente, con una base quiral adecuada. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante un álcali o ácido. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los productos intermedios mencionados anteriormente están o bien disponibles comercialmente o bien pueden producirse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula (III) pueden prepararse según el procedimiento descrito por Monkovic y col. (J. Med. Chem. (1973), 16 (4), págs. 403-407).

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la presente invención.

Parte experimental A. Preparación de compuestos intermedios

a) Se añadió gota a gota LiAlH_{4} (0,0686 mol) a una suspensión de AlCl_{3} (0,0718 mol) en tetrahidrofurano (75 ml), se enfrió en una baño de hielo y bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (0,0653 mol y preparada tal como se describe en el documento DE 3.644.462) en tetrahidrofurano (75 ml) y la mezcla de reacción resultante se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Entonces, se agitó la mezcla de reacción y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 13,16 g (96%) de 2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (producto intermedio 1)

b) Se disolvió ácido metacloroperbenzoico (0,0501 mol) en CHCl_{3} (40 ml). Se secó la disolución orgánica, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a una disolución del producto intermedio 1 (0,0417 mol) y 1,4-bencenodiol (0,26 g) en CHCl_{3} (70 ml), se agitó a 60ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a 60ºC, entonces se enfrió en un baño de hielo, se lavó con una disolución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, produciendo 10,42 g de 3-fluoro-6,10b-dihidro-laH-dibenzo-[3,4:6,7] ciclohept[1,2-b]oxireno (compuesto intermedio 2)

c) Se añadió gota a gota bromo-2-propenil-magnesio (0,0542 mol) a una disolución del producto intermedio 2 (0,04956 mol) en tetrahidrofurano (120 ml) bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se extinguió con disolución de NH_{4}Cl al 20% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó y se separó en dos regioisómeros mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexanos/acetato de etilo 9/1). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente produciendo 4,79 g (36%) de (\pm)-trans-8-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol (producto intermedio 3) y 2,52 g (19%) de (trans)-2-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ol (producto intermedio 4).

d) Se añadió tribromuro de piridinio (0,0175 mol) en porciones a una disolución del producto intermedio 3 (0,0175 mol) en CHCl_{3} (80 ml), enfriada en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se agitó durante 5 min. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: hexanos/CH_{2}Cl_{2} 4:1, luego 1:1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 5,02 g (83%) de (\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) + (2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-2-(bromometil)-1l-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano (producto intermedio 5).

De manera similar se prepara:

(\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) + (2\alpha,3a\beta,12b\beta)]-2-(bromometil)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano (producto intermedio 6), (\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) + (2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] -2-(bromometil)-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano (producto intermedio 7) y (\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) + (2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-2-(bromometil)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano (producto intermedio 8).

e) Se calentó una mezcla del producto intermedio 5 (0,073 mol), gas de dimetilamina (170 g) y CaO (26 g) en THF (400 ml) durante 16 horas a 125ºC (autoclave) (reacción x 2). La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietil éter y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol (pH < 4). Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 2-propanona en ebullición, se separó por filtración y se secó. Produciendo: 20,5 g de (\pm)-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) -11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 9).

f) Se evaporó el disolvente de las aguas madres. El residuo se purificó mediante cromatográfica líquida de alta resolución sobre RP-18 (eluyente: (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/gradiente de elución de CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Produciendo: 0,400 g de (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-ll-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 10).

g) Se separó el producto intermedio 10 (0,00128 mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralpak AD (eluyente: hexano/2-propanol 97/3). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente. Produciendo: 0,201 g de A-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8, 12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 11) y 0,170 g de B-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8, 12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 12).

Análogos al producto intermedio 10, también se prepararon los siguientes productos intermedios: (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 13), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8, 12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 14) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a, 8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 15).

h) Usando metilamina (gas) en lugar de N,N-dimetilamina (gas), se prepararon de manera similar los equivalentes de monometilo de los productos intermedios 13, 14 y 15, produciendo (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 16), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 17), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]
furan-2-metanamina (producto intermedio 18) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:
6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 19).

B. Preparación de las sales de mandelato

Compuesto 1

Se disolvieron 0,00025 mol del enantiómero B del producto intermedio 16 y 0,00025 mol del ácido S-mandélico en 4 ml de 2-propanol, luego se dejó cristalizar. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío, 50ºC). Produce: 0,096 g de sal de mandelato (compuesto 1). Se recristalizaron 5 mg del compuesto 1 en 1 ml de 2-propanol, incluyendo 3 gotas de etanol con el fin de obtener una muestra adecuada para el análisis por rayos X.

De manera similar se prepararon las sales de mandelato de los enantiómeros B de los productos intermedios 12, 13, 14, 15, 17, 18 y 19.

Pruebas de estabilidad

Se analizaron las siguientes sales: sal de tartrato, sal de ditoluenotartrato, sal de citrato, sal de malonato, sal de succinato y sal de mandelato (compuesto 1) de B-(2\alpha,3a\alpha, 12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina. Se probaron las sales para determinar su comportamiento de adsorción/desorción de agua, su estabilidad cristalográfica y su estabilidad química.

a. Adsorción y desorción de agua

Se investigó la adsorción y desorción de agua a 25ºC en diferentes condiciones de humedad relativa en una cantidad de \pm10 mg de cada sal. Se registra el cambio de peso como una función de la humedad relativa. Los resultados se presentan en la figura 1. La sal de mandelato es estable frente a la captación de humedad en todo el intervalo de humedad. La sal de malonato, sal de succinato, sal de tartrato y la sal de (+) ditoluenotartrato son menos estables, pero el cambio de peso como una función de la humedad relativa es muy pequeño. La sal de citrato de higroscópica y se licua a humedad relativa alta.

b. Estabilidad cristalográfica

Se estudia la estabilidad de la estructura cristalina de la sal después del almacenamiento de los compuestos durante un periodo de dos semanas a temperatura ambiente (TA) con humedad relativa (HR) del 5%, 75% y 25ºC/60%. Las muestras se analizaron por termogravimetría (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopía infrarroja (IR).

Los resultados de las pruebas se notifican en la tabla 1.

TABLA 1 Resultados para la estabilidad cristalográfica

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No se observa cambio para la sal de tartrato, la sal de ácido mandélico y la sal de (+)ditoluenotartrato durante el almacenamiento a diferentes humedades relativas. El especto IR y las curvas de DSC permanecen siendo iguales antes y después del almacenamiento. Esto indica que los productos son cristalográficamente estables. La sal de citrato es amorfa y licua a TA/75% de HR.

c. Estabilidad química

En el programa de prueba de la estabilidad química, las sales se almacenan durante periodos de 2, 4 y 8 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones son 40ºC/75% de HR, 50ºC, luz del día, TA/5% de HR, TA/75% de HR, 25ºC/60% de HR y luz artificial. La sal de mandelato y la sal de ditoluenotartrato también se almacenan 8 horas en 0,3 da de luz ICH. Los compuestos se analizan después del almacenamiento mediante HPLC y mediante inspección visual.

Los resultados de las pruebas se notifican en la tabla 2.

TABLA 2 Resultados para la estabilidad química.

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El estudio de estabilidad química de las diferentes formas dio como resultado las siguientes observaciones:

La sal de tartrato mostró sensibilidad a 40ºC/70% de HR y a la luz, a medida que la suma de las impurezas aumenta después del almacenamiento a 40ºC/70% de HR y en las dos condiciones de luz. La sal de citrato muestra degradación en todas las condiciones investigadas.

La sal de (+) ditoluenotartrato muestra sensibilidad a la temperatura y la luz, a medida que la suma de las impurezas aumenta después del almacenamiento a 50ºC y en las dos condiciones de luz. La sal de mandelato es químicamente estable en todas las condiciones investigadas.

En resumen, la sal de tartrato muestra un buen perfil de adsorción-desorción, es cristalográficamente estable pero muestra sensibilidad a humedades superiores y luz. La sal de citrato es higroscópica y se licua con una humedad relativa alta durante la prueba de adsorción-desorción. La sal de citrato es amorfa y químicamente no estable. Es sensible a la degradación en todas las condiciones de almacenamiento. La sal de (+) ditoluenotartrato muestra un buen perfil de adsorción-desorción, es cristalográficamente estable pero muestra sensibilidad a la temperatura y a la luz. Por otro lado, la sal de mandelato muestra un buen perfil de adsorción-desorción y es cristalográfica y químicamente estable.

También se encontró que la estabilidad de las sales aumentaba con el aumento de la pureza. Por tanto, las sales de la técnica anterior eran difíciles de preparar con un alto grado de pureza mientras que la sal de mandelato podía prepararse siempre con un alto grado de pureza. Por tanto, la sal de mandelato es la mejor elección cuando se decide elegir sales con una estabilidad suficiente.

Claims (10)

1. Sal de mandelato de un compuesto según la fórmula (I)

8

las formas de N-óxido y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono y halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.

2. Sal de mandelato según la reivindicación 1, caracterizada porque R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.

3. Sal de mandelato según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o flúor.

4. Sal de mandelato según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es la sal de mandelato de:

11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1, 2-b]furan-2 metanamina;

3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2 metanamina;

5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina;

11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina; o

3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina.

5. Sal de mandelato según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el compuesto según la fórmula (I) es un isómero (2\alpha,3a\alpha,12b\beta).

6. Sal de mandelato según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la sal de mandelato tiene la forma S.

7. Sal de mandelato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para tratar la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, migraña, trastornos del sueño y propiedades adictivas de las drogas.

9. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de mandelato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

10. Procedimiento para preparar una sal de mandelato según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado por disolver la base libre de un compuesto según la fórmula (I) en un disolvente adecuado, opcionalmente calentar la mezcla, añadir una cantidad suficiente de ácido mandélico, enfriar la mezcla de reacción y recoger el material cristalino, opcionalmente refinar la sal de mandelato mediante recristalización en un disolvente adecuado.